JPS5890583A - ３−（１−置換−４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソオキサゾ−ル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、単独でかま九は精神病を治療するための不活
性な補助剤と組合わせて精神病を治療するために有用で
ある式１ 〔九だし式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシま九はヒドロキシであｐｓｍれ０．１を九は２で
あり、モしてＲは式 （九だし式中、ｎは２ま九は５である）の基、（ただし
式中、ｎは２ｔｆｃ、は３である）の基、式 （ただし式中％ｎは２または５である）の基、（ただし
式中ｓ　Ｒ１およびＲ２はそれぞｎａ立して水素または
低級アルキルであり、Ｒ１は水素、ハロゲンま次は低級
アルキルであシ、そしてｎは２または３である）の基、
式 （ただし式中％Ｒ４は水Ｘま友は低級アルキルであり、
Ｒ５は水素、ハロゲンまたは低級アル中ルアあυ、そし
てｎは２または５である）の基、および式 の基である〕の５−（１−ｆｔ換−４−ピ堅リジル）　
−１，２−ベンズイソオキサゾール、それらの光学的対
掌体ｔたはそれらの栗学的に＃’Ｆ容しうる酸付加塩に
関する。

本明細書中で筐用される場合、「アルキル」という用語
は不飽和を含まず、そして１〜１０個の炭Ｘ厘子を有す
る直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基たとえばメチル、
エチル、１−プ覧ピル、２−プロピル、１−−エチル、
１−（メチル、２−にメチル、３−ヘキシル、４−ヘフ
チル、２−オ、クテル、３−ノニル、４−デシルなどを
表わし、「アルコキシ」という用語はエーテル酸素を介
して結合しているアルキル基から成シ、そしてそのエー
テル酸素からの遊離原子価結合を有する１価の置換基九
とえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、１
．１−ジメチル−エトキシ、ペントキシ、３−メチルは
ントキシ、２−エチルペントキシ、２−メチルオクトキ
シ、オクトキシ、デコ、キシなどを表わし、「アルカノ
ール」という用語はアルキル基およびヒドロキシ基の結
合によシ生成された化合物を表わす・アルカノールの例
はメタノール、エタノール、１−および２−プロパツー
ル、２．２−ジメデルエタノール、ヘキサノール、オク
タツール、デカノールなどである。「アルカン酸」とい
う用語はカルボキシル基が水素原子ま九はアルキル基と
結合することにより生成された化合物を表わす。アルカ
ン酸の例は蟻酸、酢酸。

プロパン酸、２，２−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オク
タン酸、デカン散などである。「ハロゲン」という用語
は弗素、塩素、臭素ま九は沃素から成る群の一つを表わ
す、「アルカノン」という用語はカルボニル基および２
個のアルキル基との結合により生成された化合物を表わ
す、アルカノンの例はアセトン、２−ブタノン、３−ペ
ンタノン、５−ヘキサノンなどである。上記の基のいず
れかに適用される「低級」という用語は６個までの炭素
原子を含む炭素骨格を有する基を表わす。

対称の要素を有しない本発明の化合物は光学的対掌体と
して、そしてそのラセミ形として存在する。光学的対掌
体はたとえば塩基性アぐ一ノ基の存在を特徴とする本発
明の化合物および光学活性の酸とのジアステレオマー塩
の分５ｔ−ｔめて標準的か光学分割の技術により対応す
るラセミ形から製造できるか、または光学活性の前駆体
からの合成によシ製造することができる。

本発明−には本明細書中に開示され且つ特許の請求をさ
れ良化合物のすべての光学異性体およびそ°れらのラセ
ミ形、およびそれらのすべての幾何異性体が含まれる０
本Ｖ！ＡＪｉｆｌ書中に示され良化合物の弐にはそのよ
うに描写され良化合物のすべての可能な幾何異性体およ
び光学異性体が含まれるものとする。

式１０新規な５−（１−置換−４−ピペリジル）　−１
，２−ベンズイソオキサゾールすなわち本発明の化合物
は以下に記載された方法によシ製造さｎる。

ビＩ　ＩＪジノ環の窒素原子１／Ｃ＠合され九４−フル
オロ（ンゾイルアルキル基を有する３−（４−ピはリジ
ル）　−１，２−ベンズイソオキサゾールを製造するた
めには、式２ （ただし式中、Ｘは水素、ハロゲン、アルキル、アルコ
キシまたはヒドロキシである）の３−（１−置換−４−
ピペリジル）　−１，２−ベンズイソオキサゾールを式
３ （ただし式中、Ｙは塩素または臭素であｐ、そしてｎは
２または３である）の４−フルオロ−ベンゾイルアルキ
ルハライドエチレングリコールケタールと縮合させて式
４ （ただし式中、Ｘおよびｎは上記のとお〕である）の５
−（１−（４−フルオロベンゾイルアルキル）−４−ピ
ペリジル）　−１，２−ベンズイソオキサゾールエチレ
ンケタールを得、　場＊によシそれを加水分解して式５ （ただし式中、！およびｎは上記のとおりである）の３
−（１−（４−フルオロベンゾイルアルキル）−４−ビ
ベＩＪ！ｕル）　−１，２−ベンズイソオキサゾールを
得る。

その縮合は酸受容体、置換促進剤および適当な溶媒の存
在下でＨ−非置換ピリジン２をハライド５で処理すると
とＫよシ容易に行われる。

酸受容体のうちではアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ
金属炭酸水軍塩たとえば炭酸ナトリウムおよびカリウム
および炭酸水素ナトリウムおよびカリウムを記載するこ
とができる０脚酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムが
好ましい。

置換促進剤のうちで蝶アルカリ金属ハロゲン化物たとえ
ば沃化ナトリウムおよびカリウムおよび臭化ナトリウム
およびカリウムを記載することができる。沃化カリウム
が好ましい・適当な溶媒のうちでは非プロトン性の極性
物質たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドおよびヘキサメチルホスホルアミドを記載すること
ができる。ジメチルホルムアミドが好ましい・縮合が行
われる温度は厳密には臨界的ではない−しかしながら適
度の変換速度を確実に得るためには約り０℃〜約１５０
℃の範囲内の温度で反応を行うのが望ましい。約８０℃
〜１１０℃の範囲内の反応温度が好ましい。

式３ｔ−有する好ましい４−フルオロベンゾイルアルキ
ルハライドエチレングリコールケタールはＹが塩素であ
る場合の化合物である。

式４を有するベンズイソオキサゾールのエチレンケター
ル部分の加水分解はたとえばアルカノールたとえばメタ
ノール中周囲温度でか筐たは高められた温度で九とえば
その反応系の還流温度で鉱酸たとえば塩酸との相互作用
を含めて通常の方法によシ便利忙行われる。

同様ＫＳ−Ｃ１−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−アルキル）−４−ピはリジル）−ｔ
＋ｚ−ベンズイソオキサゾールすなわちＲが （ただし式中％ｎは上記のとおりである）である場合の
式１の化合物を製造する九めＫは、式２の３−（１−非
置換−４−ピはリジル）−１，２−ベンズイソオキサゾ
ールを酸受容体としてのアルカリ金属炭ａ！塩またはア
ルカリ金属炭酸水Ｘ塩好ましくは炭酸カリウムまたは炭
酸水素ナトリウム、および反応促進剤としてのアルカリ
金属ハロゲン化物好ましくは沃化カリウムの存在下で非
プロトン性の極性溶媒好ましくはジメチルホルムアミド
中、好ましくは約り０℃〜約１００℃の範囲内の縮合温
度で式６ （ただし式中、Ｙは臭素または塩素であシ、セしてｎは
上記のとおりである）の３−（ω−）１０アルキル）−
６−フルオロ−１，２−にンスインオキサゾール、好ま
しくはＹが塩素である場合の式６の／％　ｌ：ｌアルキ
ルベンズイソオキテゾールと縮合させる。

インドール−３−イルアルキル基を導入するためには、
すなわち式１〔ただし式中、Ｒは式２ （ただし式中％　Ｒｌｈ　Ｒ７、Ｒ５およびｎは上記の
とおりである）の基である〕の５−（ω−〔４−（１，
２−ベンズインオキサゾール−３−イル）ピペリジルコ
アルキル）インドールを製造するためには式２（ただし
式中、Ｘは上記のとおりである）の３−（１−非置換−
４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソオキサゾールを
式７〔ただし式中、２は式 （次だし式中％Ｒは水素またはアルキルであり、そして
Ｒ１、Ｒ２％　Ｒ４およびｎは上記と同様である）の基
である〕の３−（フェニルスルホニルアルキル）インド
ールまたは５−（アルキルフェニルスルホニルアルキル
）インドールで処理する・７のフェニルスルホニル基の
置換を含む反応扛非プロト／性の極性溶媒たとえばジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびヘキサ
メチルホスホルア建ド中でかまたはアルカノンたとえば
アセトン、２−ブタノン、３−はブタノンなど（ジメチ
ルホルムア（ドおよび２−ブタノンが好ましい）の中で
酸捕捉剤たとえばアルカリ金属炭酸塩（縦酸ナトリウム
またはカリウム）またはアルカリ金属炭酸水素塩（炭酸
水素ナトリウムまたはカリウム）、好ましく社炭酸カリ
ウムおよび炭酸水素す）　ＩＪウムの存在下で約り０℃
〜約１１０℃の温度で好ましく鉱非プロトン性の極性溶
媒が使用される場合には９０℃の温度で、モしてアルカ
ノールが溶媒として使用さｎる場合にはその反応系の還
流温度付近でＮ−非置換ピペリジン２をスルホニル化合
物７で処理することＫよシ行われる。

（フェニルスルホニルアルキル）インドールすなわちＲ
４が水素である場合の式７の化合物は好ましい反応相手
である。

１．３−ジヒドロ−２−オキノー２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−イル−アルキル基の存在を特徴とする３−（
４−ピはリジル＞　−１’、２−ベンズイソオキサゾー
ルすなわち式１〔ただし式中、５ （次だし式中ｓ　Ｒ４％　Ｒ５およびｎは上記のとお夛
である）である〕の化合物を製造するためには、式２の
Ｈ−非置換ピペリジンを適□当な溶媒中塩基の存在下で
弐８ （友だし式中、Ｙは臭素または塩素であシ、Ｒ４、Ｒ５
およびｎは上記のとおシである）の１−（ω−ハロアル
キル）−Ｌ２−ｕヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オンと接触させる。塩基にはアルカリ金属炭酸項九
とえば炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムおよびアルカ
リ金属炭酸水素塩たとえば炭酸水素ナトリウムおよび炭
酸水素カリウムが含まｎる・炭酸ナトリウムおよびカリ
ウムが好ましい、適当な溶媒にはアルカノンたとえはア
セトン、２−ブタノンおよび４−メチル−２−ペンタノ
ンなどが含まれる。４−メチル−２−ペンタノンが好ま
しい・その置換反応を促進するためには促進剤たとえば
、アルカリ金属ハロゲン化暢たとえば沃化ナトリウムま
念はカリウムが便用される・その反応は中程度の温度で
容易に進行するが、適度の変換速度を確実に得るために
高められた温度九とえは反応系の還流温度で反応を行う
ことができる。

１−（３−クロロアルキル）−１，２−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オンすなわちＹが塩素であ
る場合の８の化合物は好ましい反応基質である。

同様の方法で４．４−ビス−（４−フルオロフェニル）
−１−７’チル基を３−（１−非置換−４−ピペリジル
）　−１，２−ベンズイソオキサゾールに導入するため
には、すなわち式９（友だし式中、Ｘは上記のとおりで
ある）の化合物を製造するためには、式１（ただし式中
、Ｘは上記のとおりである）の３−（１−非置換一４−
ピペリジル’）　−１，２−ベンズイソオキサゾールを
非プロトン性の極性溶媒たとえばジメチルホルムアミド
、ジメチルア竜ドア建ドおよびヘキサメチルホスホルア
ミド中で、酸受容体たとえばアルカリ金属炭酸塩たとえ
ば炭酸ナトリウムまたはカリウムまたはアルカリ金属炭
酸水素塩たとえば辰酸水累ナトリウムｔ７ｔ＃′ｉカリ
ラムの存在下で式１０ （ただし式中５ｙＦｉ塙累または臭素である）の４．４
−　ヒス−（４−フルオロフェニル）フチルハライドで
処理する。ジメチルホルムアミドは好ましい溶媒であｐ
、そして炭酸カリウムおよび戻゛醍水累ナトリウムは好
ましい駿受容体である０反応を促進するために首換促進
剤たとえばアルカリ金属ハロメン化物たとえば沃化ナト
リウムを次はカリウムを使用することができる。

その反応温度は臨界的ではないが反応を促進する念めに
約り０℃〜約１２０℃の範囲内の高めらｎた温度を使用
することもできる。

式３の４−フルオロベンゾイルアルキルハライドエチレ
ノグリコールケクールすなわち式４（Ｚ）３−（１−（
４−フルオロベンゾイル）−丁ルキルー４−ピはリジル
）−Ｃ２−にンゾイソオキサゾールエチレンケタールお
よび式５の３−〔１−Ｃ４−フルオロインジイルアルキ
ル）−４−ビはリジル）　−１，２−ベンズイソオキサ
ゾールを製造するための基質は式１１ （ただし式中−Ｙは塩素または臭素であり、そしてｎは
２または３である）を有する商業的に入手可能なｒ−ハ
ロー４−フルオロ−ブチロフェノンから当業者において
よく知らｎている方法によシ製造さｎる。たとえばＲ，
Ｂ、ＷａｇｎｅｒおよびＨ，Ｄ、Ｚｏｏｋ両氏（ｒＥＩ
ｙｎｔｈｅｔｔｃ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｏｈｅｍｉｓｔｒ
ｙＪ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｔｏｌ　８ｏｎｓ社１
９５３年発行）第２６２および２６５１Ｌ参照〕によシ
記載された方法でｒ−クロ°ロー４−フルオローブチ四
フェノンを鉱１１１２九とえは硫酸の存在下でエチレン
グリコールを用いて処理するとγ−クロロー４−フルオ
四ブチロフェノンエチレンケタールが得うｎ　ｂ　６式
１の３−（１−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオ
キサゾール−３−アルキル）−４−ピば１７　’）ｋ　
）　−１，２−はンズインオキサゾールを合成するため
の出発物質の一つである式６の３−（３−ハロアルキル
）−６−フルオロ−１，２−ペンズイソオキサゾールは
米国特許出願路２５７、６９８号明細番に開示さｎた製
造法に従って得られる・ 式７の３−（フェニルスルホニルアルキル）インドール
および３−（アルキルフェニルスルホニルアルキル）イ
ンドール、すなわち式１０％式％ ） ドールを製造するための前駆体はフィッシャーのインド
ール合成の条件下（Ｒ，Ｂ、ＷａｇｎｅｒおよびＨ，Ｄ
、Ｚｏｏｋ両氏著「Ｂｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　ＯｈｅｍｉｓｔｒｙＪ（Ｊｏｈｏｎ　Ｗｉｌｅｙ　
ａｎ４　Ｂｏｎ＠社ニューヨーク１９５５年発行第８４
４Ｊｊ）で式１２（九だし式中、Ｒ２は水Ｘまたはアル
キルであシ、そしてＲＳは水素、ハロゲンまたはアルキ
ルである）のヒト２ジンおよび式１３（次だし式中、ｕ
ｌは水１／Ｌまたはアルキルであシ、そしてｎは２ｔた
は３である）のケト酸またはアルデヒド酸との相互作用
を含めて通常の方法により製造さｎて式１５（友だし式
中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ１およびｎは上記のとおりであｐｌ
そしてＲ６はアルキルである）のインドール−３−イル
−アルカン酸エステルを生成し、つぎに式１５の化合物
のエステル基を水素化アルミニウムリチウムで還元する
と式１６（友だし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１およびｎは上
記のとおシである）のインドール−３−イルーアルカノ
ールが得ら３　（Ｒ，Ｂ、ＷａｇｎｅｒおよびＨ，Ｄ、
Ｚｏｏｋ両氏の上記文献第１５５ｊｉｉ）、つぎに式１
７（−ｆｉ−だし式中、Ｒ７Ｕフェニルまたはアルキル
フェニルであシ、そしてＶは塩素ま危は臭素である）の
スルホニルハライドを用いてそｎをスルホニル鰐導体１
８に変換する（　Ｒ，Ｂ、ＷａｇｎｅｒおよびＨ，Ｄ。

Ｚｏｏｋ両氏の上記文献１！８２３頁）（反応経路表参
照）。

８１６ ただし式中、　Ｒ１およびＲ２Ｆｉそれぞれ独立して水
素を次はアルキルであ夛ｓ　Ｒｓは水素、ノ・ロゲンま
たはアルキルであシ、そしてｎは２または３である。

弐８の１−（３−ハロアルキル）　−１，２−ジヒドＥ
ｌ−２Ｈ−にンズイよダシ−ルー２−オンすなわち式１
の５−　（１−（１，３−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ
−ペンズイ建ダシールー１−イルアルキル〕−４−ピは
リジル）　−１，２−ぺ／ズイソオキナゾールを合成す
るための反応成分は［Ｊ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｏ、Ｊ第５１
４頁（１９６０年）ｔそして米国特許第４．０６４７７
２号明細書に記載さｒｔた方法によシ製造さｎる。

式１の３−　（１−（４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−１−アルキルツー４−ピペリジル）　−１１２
−ベンズイソオキサゾールを製造するための前駆体、す
なわち式１０のハロー１．１−ビス（４−フルオロフェ
ニル）アルカンハ米国特許第４２３８．２１６号明細書
および「ｏｈｅｍ、ムｂ−０」第６５巻＠８９２２ｆ頁
（１９６６年）Ｋ開示さｎ九方法により製造される・た
とえば以下に示されるようにエチルシクロプロピルカル
ボキシレート１９を４−フルオロブロモベンゼン２０の
グリニヤ試薬で処理するとカルビノール２１が％　ら３
．それをチオニルノ１ライドで処理するとブテニルハラ
イド２２が得られる。ブテニルハライド２２を接触的に
水素添加すると４．４−ビス（４−フルオロフェニル）
フチルハライド２５が得られる（反応経路Ｂ参照）。

式２の化合物はたとえばつざの反応によシ製造すること
ができる０式 （ただし式中、Ｒは低級アルキルである）の４−クロロ
−Ｈ−アルキルビはリジンを通常のグリニヤ反応の方法
により式 （ただし式中、Ｘはアルキル、アルコキシ、）１０ゲン
またはとドロキシであり、ｍは０．１ｔたは２であり、
そして２はノ・ロゲ／である）のベンゾニトリルと縮合
させ１そのようにして得らｎた式 Ｒ の４−はンゾイルーＮ−アルキルビはリジンを適当なｆ
ＩＩ媒中でヒドロキシルアミン（その塩基との塩の形で
）で処理することによシこの化合物ｔ−環化すると式 ％式％） −ペンズイソオキサゾールが得らｎる。３−（１−非置
換−４−ピペリジル）　−１，２−ベンズイソオキサゾ
ールは上記の化合物の脱アルキル化によシ製造さｎる。

脱アルキル化は１−アルキルーピＡリジンをフェニルハ
ロホルメートで処理することにより容易に行わｎ式 の第４級ピはリジニウム塩が得らｎる・それを単離する
ことなく式 のヒ堅リジンカルボン酸フェニルエステルに変換するー
そのようにして得らｎた化合物を加水分解すると式２の
化合物が得られる。

本発明の５−（１−非置換−４−ピペリジル）−１，２
−ベンズイソオキサゾールはそれらが嘩乳動物において
神経弛緩応答を引き起こす効力を有するために摺神病を
治療するのに有用であるＯ 神経弛緩活性は「Ｐｓｙｏｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ
第５０巻第１貢（１９７６年）およびｊｌｃｕｒ、、７
ｊＰｈａｒｍａｃｏ１．Ｊ第５０巻＃！３９頁（１９７
８年）に記載されたのと同様の方法によ抄マウスのよじ
のぼり検定において測定される。

被検体である０Ｋ−１系雄性マウス（２５〜２７ｔ）を
標準的な実験室での条件下でグループごとにかごに入れ
る。マウスを棒状の金網のかと（４”Ｘ４”Ｘ　１０’
りに別々に入れ、そして新しい積項に適応させ且つそこ
を探索させるために１時間放置する。つぎにアポモルフ
イン１．５１１９／ｍＶすなわち５０分間にすべての被
検体においてよじのぼｐｔｎ発する量を皮下注射する。

アポモルフインを投与する５０分前に神経弛緩活性に対
して試験さｎる化合物ｔ　１０１９　／　ｋｇのスクリ
ーニノグ量で腹腔内注射する。

よじのぼシを計測するためにはアポモルフイン投与の１
０．２Ｇおよび５０分後につぎ０尺度に従って５回読み
取シを行う。

底に４本の肢をつけているマウス（よしのぼシなし）　
　０壁に２本の肢をつけているマウス（うしろ立ち）　
　　　１壁に４本の肢をつけているマウス（完全なよじ
のぼシ）２アポモルフインを注射するまえに常によじの
ぼっているマウスは除外する。

アポモルフインのよじのホシ作用が充分に発現した場合
にはむしろ戴かずに長時間かどの壁にぶらさがっている
。こｎとは対照的に単なる運動刺激によるのぼυは通常
数秒間しか続かないＯ よじのぼりの得点を別々に合計しく最高得点は６回の読
みでマウスＩＤ６であろ）、対照群（ベヒクルを腹腔内
投与し、アポモルフインを皮下投与する）の合計得点ｔ
”１００％とする。

本発明の数種の４−ピペリジル−１，２−ペンズイソオ
キサゾールならびに標準的−な神経弛緩剤の線形回帰分
析にょシ計算された、９５％信頼限界を有するＫＤｇ　
Ｑ値は表に示される。

表 ル臭化水木酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　江５
８サゾール臭化水Ｘ＃塩　　　　　　　　　　　　　ｚ
７ａｌ塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
α１６ハロペリＶ−ル（標準物質）　　　　　　　　　
　　１１１１スルピリド（標準物質’）　　　　　　　
　　　１４．５本発明の化合物にはりぎの化合物も含ま
れる。

（ａ）　　５−　［１−（４−フルオロベンゾイルプロ
ピル）−４−ピペリジル］　−１，２−ベンズイソオキ
サゾール。

（ｂ）　　３−　［１−（６−フルオ０−１．２−（ン
ズイソオキナゾール−５−−１ｍ♂に’）−４−’はリ
ジル）　−１，２−はンズイソオキナゾール。

（ｃ）　　！５−（３−（４−（１，２−ベンズイソオ
キサゾール−５−イル）ビイリジル〕エチル）−２−メ
チルイアドール、 （ｄ）　　５−（３−（４−（１，２−ベンズインオキ
サゾール−５−イル）ピはリジル〕プロピル）インドー
ル、 （・Ｉ　　５−（３−（４−（１，２−ベンズインオキ
サ７’−ルー３−イル）ヒバリジル〕プロピル）−１−
メチルインドール、 （ｆｌ　　５−（５−（４−（１，２−（ンズインオキ
サゾールー３−イル）ピペリジルコプロピル−５−メチ
ルイ／ドール、 （ｇ）　　３−（５−（４−（１，２−ベンズくソオキ
サゾールー３−イル）ピペリジルコプロビル）−６−ク
ロロインドール、 （ｂＪ　　！−（１−（１，３−ジヒドａ−５−メチル
−２−オキノー２Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルプ
ロピルクー４−ピＡリジル）　−１，２−ベンズイソオ
キサゾール、 （ｉｌ　　３−（１−（１，５−ジヒドロ−６−クロロ
−２−オキンー２に一ベンズイミダゾールー１−イルプ
ロピル〕−４−ビイリジル）　−１，２−ベンズインオ
キサゾール、 （ｊｌ　　３−　（１−（Ｌ３−ジヒドロ−５−メチル
−２−オキソ−２Ｒ−インズイ建ダシールー１−イルプ
ロピル〕−４−ビイリジル）−１，２−ベンズイソオキ
サゾール、および （ｋｌ　　３−　（１−（４−フルオロベンゾイルプロ
ピル）−４−ピはリジルツー５−メチル−１，２−ベン
ズイソオキサゾール・ 抗精神反応（リスポンス）は本発明の３−（１−［換−
４−ピペリジル）　−１，２−ベンズイソオキサゾール
を１日あ危り体重ｋＰあ九りα０１〜５０ｍ１ＩＦの有
効な経口的、非経口的または静脈内投与量でそのような
治療を必要とする対象に投与した場合に得らｎる。特に
好ましい有効量は１日あたり体重ｋｐあ友夛約２５１１
である。しかしながら特定の患者に対しては個人的な要
求および上記の化合物を投与するかｔたはその投与を指
示する人の専門的な判断によ＃）％定の投与量範囲を調
節すべきであることを理解しなけｎばならない、さらに
本明細書中に記載された投与量は例としてのみ示さｎた
ものであ夛、本発明の範囲または実施をいかなる程度に
も限定するものではないことを理解すべきである。

有効量の本発明の化合物は種々の方法のいすｎかくよシ
たとえばカプセル剤または錠剤として経口的和か、滅菌
された溶液または懸濁物Ｏ形態で非経口的にか、またあ
る場合には滅菌された溶液の形態で静脈内的に患者に対
与することができる。最終生底物である遊離塩基はそれ
自体有効であるが、安定性、結晶化の便利さ一溶解度が
大きいことなどのためにそれらの薬学的に許容しうる付
加塩の形態で処方し且つ投与することができる。

好ましい薬学的に許容しうる付加塩には鉱酸たとえば塩
酸、硫酸、硝酸などの塩、−塩基性カルボン陳皮とえは
酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カルボン酸たと
えばマレイン酸ｔフマール酸などの塩および三塩基性カ
ルボン酸たとえばカルボキシこはく酸、くえん酸などの
塩が含ま扛る。

本発明の活性化合物はたとえば不活性な希釈剤または食
用担体とともに経口的に投与することができる。七ｎら
はゼラチンカプセル中に封入するか、を几は圧縮して錠
剤にすることができる。治療上経口的に投与するためＫ
は上記の化合物を賦形剤と混合し、そして錠剤、トロー
チ、カプセル剤、エリキシール剤、懸濁物、シロツー／
　Ｎｊ　、ウェーファー、チューインガムなどの形態で
便用することができる。これらの製剤は少なくとも０５
％の活性化合物を含有すべきであるが、特定の形態によ
り変えることができ、そして便利には単位の４〜約７５
重量％を占めることができる。そのような組成物におけ
る本発明の化合物の量は適当な薬量が得らｎるような量
である。本発明による好ましい組成物および製剤は経口
的薬蓋率位形態が１．０〜３００１９の活性化付物を含
有するように製造される。

錠剤、火剤、カプセル剤、トローチなどはまたつぎの成
分を含有することもできる・すなわち結曾剤たとえば微
晶性セルロース、トラガカントまたはゼラチン、賦形剤
たとえば殿粉ま次は乳糖、崩壊剤たとえばアルギン酸、
とうもろこし殿粉など、潤滑剤たとえばステアリ／＊マ
グネシウムまたは滑沢剤たとえばコロイド状二酸化珪素
および甘味剤皮とえば蔗ｍｔたはサッカリンまたは香味
剤たとえば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味
を加えることができる。薬量単位形態がカプセル剤であ
る場合にはそれは上記の種類の物質に加えて液状担体次
とえば脂肪油を含有することができる。他の薬量単位形
態は薬量単位の物理的形態を変更するような他の種々の
物質九とえはコーティングを含有することができる。た
とえば錠剤または火剤は糖、シェラツクまたは他の腸溶
剤皮で被徨することかで亀る。シロップ剤は活性化合物
に加えて甘味剤としての蔗糖およびある澹の防腐剤、染
料および着色剤および香味剤を含有することができる。

これらの種々の組成物を１Ｉｌｌ＃ｉする際ＫＷ用さｎ
る物質は薬学的に純粋であｐ、そして便用される量にお
いて無毒性であるべきである・ 治療上非経口的に投与する九めＫは本発明の活性化合物
は溶液または懸濁物中に混入することができる。これら
の製剤は少なくとも１１％の上記の化合物を含有すべき
であるが、その１５〜約５０％の間で変えることができ
る。そのような組成物中の活性化合物の量拡適轟な薬量
が得られるような量である１本発明による好ましい組成
物および製剤は非経口的薬量単位が活性化合物０５〜１
００　Ｑを含有するように製造さｎる。

溶液または懸濁物はま九つぎの成分を含有することがで
きる。すなわち滅菌された希釈剤皮とえは注射用水、食
塩浴液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン
、フロピレングリ；−ルまたは他の合成溶媒、抗菌剤比
とえばベンジルアルコールま九はメチルパツベン、酸化
防止剤たとえばアスコルビン１！ｌまたは酸性亜硫酸ナ
トリウム、キレート剤たとえばエチレンジアミン四酢酸
、緩衝剤たとえば酢酸塩、くえん酸塩または燐ＷＩ壇お
よび浸透圧調節剤皮とえば塩化ナトリウムまたはデキス
トロースを含有することができる。非経口的製剤はアン
プル、便い捨ての注射器またはガラスま九はプラスチッ
ク製の多数回投与用のバイアル中に封入することができ
る一 本発明をさらＫよく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明は七ｎらＫより限定されるも
のではない、温度は摂氏（℃）で表わさｎる。半飽和塩
化ナトリウム溶液は飽和塩化す）　ＩＪウム浴液に％容
量の水を加えることにより製造される。

実施例　１ ３−（１−（４−フルオロベンゾイルプロピル）−４−
ピペリジル）　−１，２−ベンズイソオキサゾール塩ｌ
Ｉ塩 ジメチルホルムアミド９０ＩＩｔ中４−ピペリジル−１
，２−ベンズイノオキサゾール４．３　ｆ　、炭酸水素
ナトリウムＳ、Ｓｔ、沃化カリウム＆ＯｆおよＵｒ−ク
ロロ−４−フルオロブチロフェノンエチレングリコール
ケタールＳ、７Ｆの懸濁物を８０℃で２０時間攪拌する
。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｐ遇し、水１を中
に注ぎ、そしてエーテルで（５回）抽出する。エーテル
を減圧下で除去し、残留物をメタノール１０〇−および
３Ｎ塩酸５〇−中室源で１５分間攪拌する。その反応混
合物を濾過する。固体分をエーテルに浴解しｔそしてそ
：ｒＬＫ塩化水塩化軟Ｘ込む。沈殿ｔ濾過し、そしてエ
タノールから２回再結晶すると生成物１０ｆｃ５７％、
ｍ、ｐ、２３１〜２５３℃）が得られる。

元素分析（ｃ２２ａ２５ｙＮ２ｏ２Ｈｏｚとして）計算
値：　６５．８５　６．００　４９６実側値：　６５．
７７　５．９９　７．００実施例　２ ３−（１−（４−フルオロベンソイルプロピル）−４−
ビはリジル〕−６−フルオロー１．２−ベンズイソオキ
サゾール塩酸鴫 ａ、ジメチルホルムアミド８１ｄ中３−（４−ビｏリジ
ル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール
五９５ｔ１炭酸水素ナトリウム５ｆ、沃化カリウム２．
７ｆおよびｒ−クロロ−４−フルオロブチロフェノンエ
チレンクリコールケタール５．２ｆの混合物を８０〜９
０℃で２０時間攪拌し、Ｐ遇し、そして水１．２　ｔ　
、飽和塩化ナトリウム浴液３０　（ｌｄおよびエタノー
ル４０ｍ１の混合物中に注ぐ、油状物を集取し、ジクロ
ロメタン５０−に溶解し、そしてその溶液を炭酸カリウ
ム浴液１００−および水２００ｍで洗−浄する。蒸発さ
せると３−（１−（４−フルオロベンゾイルプロピル）
−４−に’ヘリジルノー６−フルオロ−１，２−にンズ
イシオキサゾールエチレンケタール７．８　Ｆが油状物
として得らｎる。

ｂ、メタノール５００ｍおよび塩酸１５０Ｗ１を中上紀
のケタール７、８　ｆの混合物を室温で１５分間、そし
て還流下で１５分間攪拌する。２０分後に約３００艷の
メタノール−水を蒸留する。

熱湯（８０℃％２．５ｔ）を同量ずつ加え且つ傾瀉によ
シ分離する操作を３回くシ返す、この懸濁物をＰ遇し、
エーテル約１６００ｍで３回抽出するー水相を水酸化ナ
トリウム溶液でアルカリ性となし１七してジクロロメタ
ン２ｔで３回抽出すると溶媒を蒸発させたのちに残留物
が得られる・イソプロパツールから再結晶すると生成物
２．１ｒ（，５１，３％、ｍ、ｐ、１０１〜１０３℃）
が遊離塩基として得らｎる。

Ｃ０上記の塩基の試料五１ｔをメタノール８〇−に溶解
し、そして濃塩酸１．５ｍを加える。５分後にその溶液
を真空下で蒸発させ、そしてベンゼン８０１ｄを加える
。ベンゼンを蒸発させたのち残留物をエーテル１００−
で摩砕し、そしてメタノール１００ｄ／イソプロパツー
ル４〇−から再結晶すると上記の塩酸塩２．５　Ｓ　Ｆ
（ｍ、ｐ。

２２４〜２２５℃）が得られる。母液からさらＫＯ，４
２ｆが得らｎる。総収量２．９５ｆ（３９，２％）。

元素分析（０２２１（２２１Ｆ２Ｎ２０２　Ｈｏｔとし
て）０％　　８％　８％　０２％ 計算ｉ：　６２．８０　５．２７　６．６５　　ａ４２
実測値：　６２．３５　５．５０　６．５６　　ａ２１
実施例　３ ５−（１−（４−フルオロベンゾイルプロピル）−４−
ビイリジル〕−６−クロロ−１，２−にンズインオキサ
ゾール壇酸塩 ジメチルホルムアミド４５−中３−（４−ピはリジル）
−６−クロロ−１，２−にンズイソオキサゾール４．２
ｂｆｓ無水炭酸カリウム２．３ｆおよびｒ−クロロ−４
−フルオロブチロフェノンエチレンケタール６．３ｆＯ
混合愉を１００〜１１０℃で５５時間攪拌し、２０℃に
冷却し、そしてジメチルホルムアミド３５−を真空下で
蒸留する。残留物を半飽和塩化ナトリウム溶液８００−
およびエタノール４０−に加える。油状物を集取し、水
６００−で５回摩砕し、そしてジクロロメタン３００ｄ
Ｋ＠解する。その溶液を半飽和塩化す）　ＩＪウム溶液
３５０−および水で洗浄し、そしてジクロロメタン２０
０ｓｄで抽出する。すべての抽出液から゛合し九ジクロ
冒メタンを蒸留すると５−（１−（４−フルオロベンゾ
イルプロピル）−４−ピはリジルツー６−クロロ−１，
２−にンズイソオキサゾールエチレンケタール９．７ｆ
が得らｎるｅメタノール８０−１水１５−および濃塩酸
７．５ｍｇ中の上記のケタールの試料９．７ｔを１時間
加熱還流する＠メタノールおよび水を蒸留する。にノゼ
ン（８〇−）を加えて蒸留する。残留物をエーテル１０
〇−で２回摩砕する。残留物をイソプロパツール２００
ｍ１およびメタノール１５０ｔＫ溶解する。

溶媒を徐々に蒸留して最終容量的１００ｍＫすると上記
の塩酸塩が沈殿する。１８時間後に固体分を集取し、イ
ソプロパツールで洗浄し、そして乾燥する。イソプロパ
ツール５０ｍ／メタノール２０ｄ、およびイソプロノセ
ノール３０ｄ／エタノール２０ｍ／エーテル１００−か
ら２回再結昌すると生成物４．５ｆ（５７２％、ｍ＊ｐ
ｍ２５４〜２３５℃）が得らｎる・ 元素分析（０２２Ｈ２３ＦＯＬ２Ｎ２０２として）０％
　　　　　Ｈ％　　　　Ｎ％ 計算値：６α４１　５．３０　４４５ 実測値：６α６５　５．４１　　４２９実施例　４ ５−　（１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
−１−ブチルツーす−ピ堅リジル）　−１，２−ベンズ
イソオキサゾール塩ｌＩ！壇 ３−（４−ピペリジル）　−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール塩酸塩＆９４１．４−クロロ−１，１−ビス（４
−フルオロフェニル）ブタン４．６Ｏｆ、無水炭酸カリ
ウム４．９５ｆ、沃化カリウムの結晶数個およびジメチ
ルホルムア建ドＢ５ｄＣ）混合物を９０＠で８時間攪拌
し且つ加熱し、つぎに周囲温度で週末を通じて攪拌する
。

この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルおよび飽和塩化ナト
リウム溶液で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、そして溶媒を真空下で除去すると油状物が得られる。

この油状物を無水ジエチルエーテルＫＩＷ解し、そして
飽和の塩化水素−エーテル溶液を滴加するとガム状物が
沈殿する。このガム状物を酢酸エチル−エーテルから再
結晶すると固体分が得らｎる。母液を濃縮するとさらに
固体分が得られる。その固体−分を合し、そして酢酸エ
チル−エーテルから２回再結晶すると生成物２．３５ｆ
（２９，５％、ｍ−１）、１５６〜１５７”）が得られ
る。

元素分析（０２ｓＨ２ｅＦ２Ｎ２０　）１０４として）
計算値：　６９．６５　　＆０５　５．８０実測値：　
６９．６５　６．１０　５．９４実施例　５ ６−フルオロ−３−（１−（４，４−ビス−（４−フル
オロフェニル）−１−ブチル）−４−ビはリジル）　−
１，２−ベンズイソオキサゾール臭化水素Ｓ！塩 ６−フルオロ−３−（４−ピペリジル）−１，２−ベン
ズイソオキサゾール塩酸項五９ｆ％４−クロロ−１，１
−ビス（４−フルオロフェニル）ブタンＳ、Ｓ　ｔ、無
水炭酸カリウムＳ、５ｆおよびジメチルホルムアはド４
５ＩＩｌｏ混合物を１００＠で８時間攪拌し且つ加熱す
る・その反応混合物を水に注ぎ、水性混合物をエーテル
で抽出する・エーテル抽出液を水洗しｔ無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そしてエーテルを減圧下で除去する
と油状物が得られる。この油状物をエーテルに＃解し、
そして塩化水素を加えるとガム状物が沈殿し、それを酢
酸エチルで摩砕すると固体分が得られる。その塩を遊離
塩基に変換しく水酸化ナトリウム溶液）、溶出剤として
り■ロホルムを使用してシリカゲル１００ｔのクロマト
グラフィーに付す。得らｎｌ油状物を無水エーテルＫｆ
ｌ！、解し、そして沈殿生成が完結するまで飽和のエタ
ノール−臭化水素溶液を加える・この生成物をエタノー
ル−エーテルから再結晶すると生成物２．２ｆ（２６，
８％ｓ　ｍ−ｐ−２０２〜２０４つが得らｎる― 元素分析（０２６Ｈ２７１Ｆ５Ｎ２０　ＨＢｒとして）
０％　　　　　Ｈ％　　　　　Ｎ％ 計算値：６１．６５　５．１７　５．１４実測値：　６
１．６１　　５．２５　４．９９実施例　６ ５−　（１−（４，４−ビス−（フルオロフェニル）−
１−ブチルツー４−ピはリジル−５−フルオロ−１，２
−ベンズイソオキサゾール塩酸塩５−フルオロ−３−（
４−ビはリジル）−１，２−ベンズイソオキサゾール塩
酸塩５．５Ｆ、４−クロロ−１，１−ヒス−（４−フル
オロフェニル）ブタン五９ｆ、無水炭酸カリウム＆９ｆ
、沃化カリウムの結晶数個およびジメチルホルムアさド
ロ５ｍＯ混合物を窒素下９０°で８時間攪拌する。この
反応混合物を水に注ぎ、そしてその水性懸濁物を酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水、食塩水で洗浄し、つぎに
無水硫酸！グネシウム上で乾燥する。溶Ｉ！Ｘｔ−蒸発
させると油状物が得られ、そｎをエーテル−塩化水素で
塩酸塩に変換する。その塩をエタノール−エーテルカラ
２回、そしてつぎにエタノールから再結晶すると生成’
ｄｌ１２．１ｆｃ５２．５％ｓ　ｍ−ｐｍ　１９０〜１
９２’　）が得らｎる。

元素分析（０２７Ｅｚ７１’５Ｎ２０　ａｏｚとして）
計算＠［：６７．１２　　＆６３　５．５９実測値：　
６６．４５　５，６２　５．９７実権例　７ ５−　（１−（４，４−ビス（４−フルオロ７エ二ル）
−１−ブチルツー４−ピはリジル）−５−メトキシ−１
，２−にンズイソオキサゾール臭化水素酸塩 ５−メトキシ−３−（４−ビイリジル）−１，２−ベン
ズインオキサゾール塩酸塩Ａ５Ｐ％４−クロロ−１，１
−ヒス（４−フルオロフェニル）ブタン”ｈ　９　ｆ　
ｓ無水炭酸カリウム１９　ｆ、沃化カリウムの結晶数個
およびジメチルホルムアミドロ５ｍの混合物を９０”で
８時間攪拌し且つ加熱する。この反応混合物を水圧注ぎ
、そしてその水性混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、モして溶媒を減
圧下で除去すると油状物が得らｎる。溶出剤としてアセ
トンを使用してこの油状物をシリカゲルのカラム（９０
ｔ）Ｋ通して一過する。その油状物を無水エーテルに溶
解し、そして飽和の臭化水素−エーテルｆＩ＃液を加え
ると上記の塩がｔＪｌ殿する。その塩をメＩノール−エ
ーテルから２回再結晶すると生成物２．８ｆ（３ａ８％
、ｍ、ｐ、２１４〜２１６”　）が得られる。

元素分析（０２９Ｈ５０７２Ｎ２０２　ＨＢｒとして）
計算値：　６２．４８　５．６１　　５．０３実測値：
　６２．４７　５，６７　５．０３実施例　８ Ｓ　−（１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
−１−ブチル〕−４−ピペリジル）−５−ヒドロキシ−
１，２−ベンズイソオキサゾール塩酸塩 ５−ヒドロキシ−５−（４−ピペリジル）−１，２−は
ンズイソオキサゾール臭化水ｚａｉ塩１、５　ｔ　ｓ炭
酸水素ナトリウムｒ：１．８４ｆ、ジメチルホルムアミ
ド２５ｄ、沃化カリウムの結晶数個および４−クロロ−
１，１−ビス（４−フルオロフェニル）ブタン１．４ｔ
の混合物を９０＠で８時間攪拌する１周回議度まで冷却
したのちこの混合物を水に注ぎ、そしてその水性混合物
を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを水および食塩水
で洗浄し、そして溶媒を真空下で除去すると固体分が得
らｎる。その固体分をエーテルで摩砕し−そしてＰ遇す
る。濾過ケークを１部エタノールに溶解し、そして飽和
のメタノール−塩化水素溶液を加え、ついで加温すると
溶液が得られる。エーテルを加えることＫよりその塩を
沈殿させる・エタノール−エーテルから２回再結晶する
と生成物１，０ｆ（４０％、ｍ、ｐ、２５４〜２５６°
）が得られる・ 元素分析（０２８Ｈ２ＳＦ２Ｎ２０２　ＨＣｌとして）
０％　　　　　　８％　　　　Ｎ％ 計算値：　６７．５？　　５．８６　５．６２実測値：
　６７．２４　５．８６　５．４４実施例　９ ６−クロロ−５−（１−（４，４−ビス（４−フルオロ
フェニル）−１−ブチル〕−４−ビイリジル）−ｔ、ｚ
−ベンズイソオキサゾール塩酸基６−クロロ−５−（４
−ピはリジル’）　−１，２＋バンズイソオキサゾール
１＆５Ｆ、４−クロロ−１，１−ビス（４−フルオロフ
ェニル）ブタン２２．４ｆ％辰酸カリウム２２．Ｏｆお
よびジメチルホルムアミド２００ｓｄ（Ｚ）混合物を７
５°で５時間攪拌し且つ加熱する。この反応混合智を放
冷し、そして−過する・Ｐ液を真空下で濃縮すると油状
物が得らｎ、それをエーテルＳ０〇−に溶解し、そして
同量の食塩水で洗浄する。エーテル層を無水硫酸す）　
ＩＪウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮すると油状物
が得られる・この油状物をエタノール６５Ｗ１ｔＫ溶解
し、その溶液を冷却し、そして塩化水系で飽和し喪エー
テル２０−を滴加する。エーテル（４００ｍ）を加える
と濁シを生ずる。その混合物に結晶の種を植え、つぎに
Ａ時間攪拌すると塩を生成する・エタノール／エーテル
（３：５）’８００−から再結晶すると生成物１１．３
ｆ（収率５１％、ｍ、ｐ。

２０５〜２０７’　）が得らｎる。

元素分析（ｏ２ＢＨ２，ｏｔｖ２Ｎ２ｏ　Ｈｃｔとして
）計算値：　６４．９９　５．４５　５．４１実側値：
　６４．７５　５．４５　５．５１実施例　１０ ５．６−シメトキシー３−　（１−（４，４−ビス（４
−フルオロフェニル）−１−ブチル】−４−ピペリジル
）　−１，２−ベンズイソオキサゾール臭化水ＸｒＩＲ
塩 ５．６−シメトキシー３−（４−ピペリジル）−１，２
−ベンズイソオキサゾール臭化水素酸塩２．６０ｆ、炭
酸カリウム１５０１．沃化カリウム０．２５Ｆ、４−ク
ロロ−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−ブタ７
２．２　Ｏｆおよびジメチルホルムアミド７５−の攪拌
された混合物を９０６で８時間加熱し、そして周囲温反
で一夜保持する。この反応ａ−ｆ物を水５００−に注ぎ
、エーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、そして溶媒を真空下で除去すると油状物が得られる。

この油状物を溶出剤としてジクロロメタンを使用してシ
リカゲルのカラム（２５：１）に通して一過することＫ
よシ精製する。浴出液を蒸発させ、残留物をエーテルに
溶解し、そして飽和の臭化水素−エーテル溶液を滴加す
ると塙が沈殿する。その塩を集取し、そしてエーテル３
．Ｏｆで洗浄する。トルエン／エーテルから再結晶する
と生成物２．２ｆ（４＆３％％ｍ、ｐ、１９５〜１９７
＠）が得られる。

元素分析（Ｃ！５（ＩＪ２１Ｆ２Ｎ２０５　ＨＢｒとし
て）計算値：　６１．５４　５．４５　４．７７実測値
７６１．１８　５．６６　４．６５実施例　１１ ５−　（３−（４−（１，２−にンズイソオキサゾール
ー３−イル）ピはリジル〕プロピル）−２−メチシイ／
ドール ３−（４−ビぼリジル）　−１，２−にンズインオキサ
ゾール塩酸塩１．６７Ｆ、２−メチル−３−（フェニル
スルホニルプロピル）インドール２．４７ｆ、ジメチル
ホルムアミド４０＋ｗｊおよび炭酸カリウム５．Ｏｆの
混合物を窒素下９０＠で４時間（資拌する。この反応混
合物を水圧注ぐ、沈殿を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ルを食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、そして溶媒を真空下で除去すると油状物が得らｎる。

この油状物を以前に製造された物質１８３９ｔと合し％
セしてその試料を溶出剤として１％メタノール−クロロ
ホルムを便用してシリカゲル１２０ｔのクロマトグラフ
ィーに付す、溶出液を蒸発させ、そして残留物をエタノ
ール−水から２回再結晶すると上記の生成物１．６０　
ｆ（１５，４％％　ｍ、ｐＡ　１０〜１１２”）が得ら
れる。

元素分析（０２４Ｈ２７ＮｘＯとして）計算値ニア７．
１８　７．２３　１１２５実測値：　７６．８６　７．
２９　１１．０９実施例　１２ ！５−（５−（４−（６−フルオロ−１，２−にンズイ
ソオキサゾールー３−イル）ピペリジル〕プロピル）−
２−メチルインドール ２−メチル−３−（３−フェニルスルホニルプロピル）
インドール５．１ｔ％６−フルオロ−６−（４−ピペリ
ジル）　−１，２−ベンズイソオキサゾール塙酸堪２．
１ｙ、炭酸カリウム６、．５ｔおよび２−ブタノン５０
ｍの攪拌された混合物を２４時間加熱Ｈｖｔする。この
反応混合物を水に注ぎ、そしてその水性混合物をジクロ
ロメタンで抽出する。このＶ機抽出液を水洗し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、セして溶媒を減圧下で除去
する。傅らｒた油状物をイソプロピルエーテルで琴砕し
、そして固体分を集取する。

この固体分を以前に製造され次物質の試料１．６ｔと合
し、合した試料を溶出剤として２％メタノール−クロロ
ホルムを使用してシリカゲル１００ｆのクロマトグラフ
ィーに何丁、浴出液を蒸発させ、固体分をトルエン１２
５ｗｔに溶解し、そしてもはや沈殿が生成しなくなるま
で飽和の塩化水累−トルエン溶液を加える。沈殿を一過
し、そして乾燥する。ア竜トンから再結晶すると生成物
２．７ｆＣ５１，５％、！Ｅ１．Ｐ、２０８〜２１０つ
が得られる・ 元素分析（ｏ２４Ｈ２６１１ＰＮｇｏ　ａｃｚとして）
計算値：６７．５６　６．３６　９．８２実測値：　６
７．３０　４４０　９．６０実施例　１５ ３−（３−（４−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオ
キサゾール−６−イル）ピはリジル〕プロピル）−２−
メチルインドール メチルエチルケトン５０〇−中３−（４−ピペ＋ｌｊル
ー６−クロロ−１，２−にンズイソオキサゾール２７．
Ｏｆ、２−メチル−３−（５−フェニルスルホニルプロ
ピル）インドール５１．３ｔおよび無水炭酸カリウム２
７．６　Ｆの窒素下で攪拌さｎた混合物を６時間加熱還
流するｅこの混合物を冷却し、そして水１５０−で処理
する。

有機相を分離し、水で抽出し、そして濃縮すると油状残
留物が得られる。この残留物を酢酸エチル５０ｉｄＫ溶
解し、そして酢酸エチル中で充填されたシリカゲル５０
０ｆｔ含有するクロマトグラフィーのカラムに吸着させ
る・酢酸エチルで浴出し、ついで溶出液を濃縮し、エー
テルで摩砕すると生成物１２．１　ｔ　（収率′５１％
）が得らｎる。少量のトルエンから再結晶すると分析用
試料（ｍ、ｐ、１０８〜１１０°）が得らｎる。

元素分析Ｃ０ｚｓＨｔ６０ＬＮ５０として）０％　　　
　　８％　　　　　Ｎ％ 計算値ニアα６６　６．４２　１ａ３０実測値；７α７
６　６．４５　　１（Ｌ２５実施例　１４ ３−（３−（４−（５−メトキシ−１，２−イ／ズイソ
オ中サシールー３−イル）ピペリジルコプロピル）−２
−メチルインドール塩１Ｉ２ｔ１に２−メチル−３−（
３−フェニルスルホニルプロピル）インドール４０ｆ％
５−メトキシ−３−（４−ピペリジル”）−Ｌ２−ベン
ズインオキサゾール塙酸塩五〇２、炭酸カリウムａｏｆ
および２−ブタノン７０−の混合物ｔｓ１累下で攪拌し
ながら１６時間加熱還流する。この反応混合物を水に注
ぎそして水性懸濁物を酢酸エチルで抽出する。不溶性物
質を集取し、そして希水酸化す）　リウムで洗浄すると
固体分が得らｎる。酢酸エチル抽出液を水洗し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去
するとさらに固体分が得られる。−＆シた固体分を飽和
の塩化水素−トルエン溶液で処暑すると＋１の壇が得ら
れる。その塩をア七トンで摩砕し、そしてエタノール−
エーテルから再結晶するとエタルレート（ｍ、ｐ、１６
３〜１６５″″（発泡）〕が得られる。そのアルコレー
トをアセトニトリルから再結晶し、つぎＫその試料を１
００＠で且つ約１ｍで乾燥すると生成物１．６０ｒ（３
３％、ｍ、ｐ。

１５０〜１３２°）が得らｎる。

元素分析（ＯｓＨｖＮ５０ｚ　ＨＯＬとして）計算値：
　６ａ２４　６．８７　９．５５実側値：６８．１６　
７，０１　　９．３１実施例　１５ ３−（３−（４−（５−ヒドロキシ−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール−５−イル）ピペリジル〕プロピルー２
−メチルインドール塩酸塩５−ヒドロキシ−３−（４−
ピペリジル）−１，２−ばンズイノオキナゾール塩酸塩
＆４ｆ。

炭酸水素ナトリウム２．５ｆおよび２−メチル−３−（
フェニルスルホニルプロピル）インドール４．１ｆ（１
０１３モル）およびジメチルホルムアきド５０−の混合
物を窒素下９０″で４時間攪拌する。この反応混合物を
水に注ぎ、そして固体分を集取する。その固体分を酢酸
エチルで摩砕し、そしてその酢醪エチルにエーテル性塩
化水木を加えると塙＃ｌ！、塩が沈殿する。その塩をエ
タノール−エーテルから再結晶し、そして酢酸エチルで
摩砕すると生成物１．６ＰＣ３４０％、Ｉｎ　−ｐ　ｍ
２３０〜２　Ｓ　２＠）が得られる。−元素分析（０２
４Ｈ２７Ｎ５０２Ｈｏｔとして）計算値：６７．６７　
　＆６３　　ρ８７実測値：　６７．２９　６．５７　
９．７４実施例　１６ Ｓ　−（１，５−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ペンズ
イｉダシールー１−イルプロピル〕−４−ピペリジル）
　−１，２−ベンズイソオキサゾール・（素気流中で攪
拌された混合物に３−（４−ビはリジル）−１，２−イ
ンズイソオキサゾールａＯｆ％メチルイソブチルケトン
５００ｄ、沃化カリウムＱ、４１　ｆ、炭酸水素ナトリ
ウム５．２５ｆおよび１−（５−クロロプロピル）　−
１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ペンズイ建ダシールー２−オ
ン４、９５　ｆ　ｔ−加える。この混合物を６時間加熱
還流し、そして周囲温度で一夜攪拌する。この混合’Ｊ
を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾録し、そして真空下で溶媒を除去すると固
体分が得らｎる。この固体分を臭化水素散塩に変換し、
そして遊離塩基を再生Ｔる。試料五１０ｔを酢酸エチル
から２回再結晶すると生成物２．ＩＣ１（２２，６％％
　ｍｍｐｍ１８４〜１８６＠）が得らｎる。

元素分析（０２２Ｈ２４Ｎ４０２として）０％　　　　
　Ｈ％　　　　　ｙ％ 計算値：　７０．１９　６．４５　１４．８８実測値−
７１２７４４４１４，８１ 実施例　１７ ３−　（１−（１，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イルエチルツー４−ピペリジ
ル）　−１，２−ベンズイソオキサゾール臭化水素酸塩 窒素下で攪拌された混合物に３−（４−ピペリジル）　
−１，２−はンズイソオキサゾールＳ、Ｏｒ、１−（３
−クロロエチル）　−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン４．６０？、無水炭販カリウム
５．２５　ｆ、沃化カリウムの結晶数個および４−メチ
ル−２−に／タノン３００ｍ１ｇを加える。この反応混
合物を水５００ｊＩ１ｇＫ注キ、そしてジクロロメタン
で抽出する・ジクロロメタンＪ−を食塩水で洗浄し、セ
して溶媒を真空下で除去すると油状物が得られる。この
油状物をエタノールに溶解し、そしてエーテル−臭化水
素溶液を滴加すると固体分が得られる。エタノール−エ
ーテルから、そしてメタノールから再結晶すると生成物
２．２０　ｆ（２０，１％、ｍ、ｐ、２４４〜２４５＠
）が得られる。

元素分析（０２１Ｈ２２Ｎ４０２　ＨＢｒとして）計算
値：　５６．８９　５．２３　１２．６４実測値：　５
６．６２　５．１０　　１２．４９実施例　１８ ６−クロロ−５−（１−（１，３−ジヒドロ−２−オキ
ノー２Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イループロピル〕
−４−ピペリジル）　−１，２−ベンズイソオキサゾー
ル臭化水素酸塩 ２−メチル−４＋＋　６．タノン１０００ａｄ中５−（
４−ピペリジル）−６−クロロ−１，２−ベンズイソオ
キサゾール１ａ９１Ｆ、１−（３−クロロプロピル）　
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン１６．９ｔ％無水炭酸ナトリウム１７．　Ｏｆおよ
び粉末状沃化カリウム１．３３ｔの窒素下で攪拌された
１合物を６時間加熱還流する・溶媒を除去し、そして残
留物をジクロロメタン５００−および水２５０ｄＫ分配
する。

有機相を分離し、食塩水で５回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして最初Ｋ　１００＠の浴中アスピ
レータの圧力で、つぎに高度真空ホップにａ続して濃縮
すると油状物が得られる―この油状物をエタノール１５
０＋ｄＫ溶解する。

その溶液を冷却し且つ攪拌しながら気体状の臭化水素で
新たに飽和さｎたエタノール５０−を５分間かけて加え
る・冷却しながらさらに１時間攪拌したのち塩を集取し
、濾過し、エタノールで２回洗浄し、そして乾燥すると
生成物１６．Ｏ？〔５５％、ｍ、ｐ、２３１〜２３７°
（分解）〕が得らｎるＯ元素分析（Ｑ２２Ｈ２５０１Ｍ
４０２　ＨＢｒとして）計算値：　５５．７５　４．９
２　１１．３９実劇値：　５．５，４７　４．９４　１
１．１６実施例　１９ ６−クロロ−５’−（１−（１，３−ジヒドロ−２−オ
キノー２Ｈ−ベンスイミダゾール−１−イルーエチル〕
−４−ピペリジル］　−１，２−ベンズイノオキサゾー
ル１ｆＩ酸塩 ２−メチル−４−ａ’！：７タノン５００＃Ｉｌ中３−
（４−ビはリジル）−６−りｃｙ　ｏ　−１，２−ベン
ズイソオキサゾールＩＱ、７Ｆ、１−（２−クロロエチ
ル）　−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズインダゾール
−２−オンａ５ｆ％無水炭酸ナトリウム９５４ｆおよび
粉末状沃化カリウム０７５１０９木下で攪拌された混合
物を６時間加熱還流し、つぎに溶媒を除去する。残留物
をジクロロメタン５００−および水３００−に分配する
。

有機相を分離し、食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして最初に１００・の浴中アスピレ
ータ圧で、つぎに高度真空ボ／プに接続して濃縮すると
油状物が得られる。この油状物をエタノール７０ＷＩｔ
に加温しながら溶解する。その溶液を冷却し、且つ攪拌
しながら飽和のエーテル性基化水素５０ｄｔ１０分間か
けて加える。さらにエーテル１５０ｓａｆｅ加える。

塩を集取し、エタノール／エーテル（１：４）で２回、
エーテルで２回、ヘキサンで２回洗浄し、そして乾燥す
ると生成物ａ１ｒ（４２％ｈ　ｍ、ｐ。

２５２〜２５４＠）が得られる。メタノールから再結晶
すること釦よシ製造された分析用試＠はｍ　ｓ　ｐ　ｍ
２５５〜２５５＠である・ 元素分析（０２１Ｈ２１０ｔＮ４０２　ＨＯｔとして）
０％　　　　　　８％　　　　　Ｎ％ 計算値：５ａ２１　５．１２　１２．９５実測ｉ　：　
５ａ０６　５．２０　　１２．９７実施例　２０ ５−フルオロ−５−（１−（１，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ，＝ば／グイミダゾール−１−イルプロピル
〕−４−ピペリジル）　−１，２−ベンズイソオキサゾ
ール ５−フルオロ−５−（４−ビはリジル）−１，２−ベン
ズイノオキサゾール５．９？、１−（３−クロロプロピ
ル＞−１＋Ｓ−Ｖヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オン五８ｔｓ炭酸ナトリウム２．７ｆ％沃化カリク
ムの結晶数個および２−１ｆｋ−４−はンタノン１４０
−の混合物含窒素下で８時間攪拌し且つ加熱還流する０
周曲温度で１２時間攪拌したのちこの混合物を一過し、
そして濾過ケークを水２００−とともに攪拌する。固体
弁を集取し、そして乾燥する。メタノール−ジメチルホ
ルムアミド−水から再結晶すると生成物２．５　ｆ　（
３５，８％）が得られる。

この生成物をもう１回の操作により得られ穴もの１．Ｏ
ｆと合せると合計＆５Ｆの生成物（ｍ−ｐ−２０２〜２
０４＠）が得られる。

元素分析（０２２Ｈ２５ＦＮ４０２として）０％　　　
　８％　　　　Ｎ％ 計算値：　６６．９９　５−８８　１４．２１実測値：
　６６．９１　　６ＣＩ３　１４．１０実施例　２１ ６−フルオロ−５−（１−（：　１．３−ジヒドロ−２
−オキソ−２Ｈ−：ンズイミダゾールー１−イループロ
ピル〕−４−ピペリジル）　−１，２−ベンズイソオキ
サゾール ６−フルオロ−３−（４−ピペリジル）−１，２−ベン
ズイソオキサゾールＳ、　Ｏｒ　、炭酸ナト１ノウム４
．８　ｔ　ｓ沃化カリウムの結晶数個および２−メチル
−４−（ンタノ／１７５−の混合物を１２時間加熱還流
する。この混合物を水に注ぎ、そして有機相を分離する
。その水性混合物をジクロロメタンで抽出し、そして先
に分離した有機相に加える。この有機抽出液を水洗し、
無水値（ｐｉ−ｒグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を
真空下で除去すると固体弁が得られる。この固体弁をウ
ォーターズ・プレプ５００　（ｌｌｒａｔｅｒｓ　Ｐｒ
ｏｐＳｏＯ，２本のシリカゲルカラム）のクロｉトゲラ
フイーに付し、そして５％メタノール−ジクロロメタン
で溶出すると固体弁が得らｎる・エタノール−水から、
つぎにエタノール（辰末処理）から再結晶すると生成物
２．４　ｆ　（ｍ−ｐ−１７５〜１７７°）が得らｎる
。

元素分析（０２２Ｈ２５ＦＮ４０２として）計算値：　
６＆９９　５．８８　　１４２１実測値：６＆９５　５
．９４　　１五８８実施例　２２ ６−メドキシーＳ　−（１−（１，！ｉミージヒドロ−
２−オキソ−２−ばンズイｉダシールー１−イルプロピ
ル〕−４−ピペリジル）　−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール ６−メドキシー６−（４−ピペリジル）−１，２−ベン
ズイノオキサゾール４．１Ｆ、１−（３−クロロプロピ
ル）　−Ｌ５−　ジヒドロ−２１−ベンズイミダゾール
−２−オン＆７ｔ、炭酸ナトリウム５−１ｔ　ｓ沃化カ
リウムの結晶数個および２−メチル−４−／’？ンタノ
ン１２５−の混合物を窒素下で１６時間攪拌し且つ加熱
還流する・この反応物上水５ＯＯｄに注ぎ一階“を分離
し、そして水層をジクロロメタンで２回抽出する。有機
層を合し、水洗し、無水硫酸ｉグネシウム上で乾燥し１
七して溶媒を真空下で除去すると波状物が得らｎる層こ
の袖秋物をエーテルで摩砕し、そして固体分を集取する
。この固体分をトルエンから２回再結晶すると生成物２
．７ＦＣ３７，７％、！！１ａｐｓ　１７　ｂ〜１７Ｂ
＠）が得られる。

元素分析（０２ｇＨｚ６Ｎ４０ｇとシテ）計算値：６７
．９６　　６．４４　　１５７８実測値：６ａ５２　６
．４８　１五５７実施例　２３ ３−（１−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキナ
シ−ルー５−プロピル）−４−ピペリジル）−１，２−
ベンズイソオキサゾール臭化水素酸塩 ５−（４−ピペリジル）　−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール塩酸塩１．５５Ｆ、　３−　（５−クロロプロピ
ル）−６−フルオロ−１，２−べ／ズイソオキサゾー、
Ａ／２．００　ｆ　ｓ炭酸カリウム１．９５　ｆおよび
沃化カリウムの結晶数個の混合物を９０゜で８時間、そ
して周囲温度で一夜攪拌する。この反応混合物を水１０
０ｄＫ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。エーテル抽
出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を
真空下で除去すると波状物が得られる。この波状物を溶
出剤としてクロロホルムをデ用してシリカゲルｉｏ；１
）のカラムクロマトグラフィーに付す、溶媒を真空下で
除去すると波状物が得らｎる。その波状物をエーテルに
溶解し、そしてエーテル−臭化水素の溶液を滴加すると
塩が得らレル、この塩をメタノール−エーテルから再結
晶すると生成物（ｍ、ｐ、２４２〜２４４−℃）が得ら
れる。

元素分析（０２２Ｈ２２Ｎ５０２ＩＦ　ｌｌｌＢｒとし
て）計算値：　５７．４０　５．００　　？、１４実測
値：　５７３３　５．０３　９．１１実施例　２４ ３−（１−（６−フルオ０−１１２−ベンズイソオキサ
ゾール−５−プロピル）−４−ピペリジルツー５−フル
オロ−１，２−ベンズインオキサゾール塩Ｗ塙 ５−フルオロ−５−（４−ビイリジル）−Ｌ２−ベンズ
イソオキサゾール塩酸塩６．０Ｆ％５−（５−クロロプ
ロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズインオキサゾ
ール７、６　ｆ　（純度８０％）、炭酸カリウム７．５
ｔおよびジメチルホルムアミド７５ｍの混合物を１００
°で４時間攪拌する。

この冷却された混合物を水２５０ｓｔに注ぎ、そしてそ
の水性懸濁物を酢誠エチルで２回抽出する。この抽出液
を水および食塩水で洗浄し、そして無水値ａｌ−ｗグネ
シウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で除去すると固体分
が得られ、それをエーテル［８％し、そしてエーテル−
塩化水素溶液を加えることにょシ塩に変換する。この塩
をジメチルホルムア建ドーエーテルから２回再結晶する
と生成物＆１ｆｉ１．Ｏ％、ｍ、ｐ、２４４〜〜２４５
”　）が得らｎる。

元素分析＜ｏ２２Ｈ２１”２Ｎ５ｏｘ　ＨＯｌとシテ）
計算Ｉ［：６α８９　５．１１　　９．６８実測値＝６
α５２　５．１０　９．８２実織例　２５ ３−（５−（４−（５−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）ピはリジル〕プロピルー２−
メチルインドール ５−フルオロ−３−（４−ビイリジル）−１，２−はン
ズイソオキサゾール塩酸塩Ｓ、ａｔ、炭酸カリウム１４
．０？％２−メチルー５−（３−フェニルスルホニルプ
ロピル）インドール７、　Ｏｆおよびジメチルホルムア
建ドア５−の混合物を９素下９０°で１４時間攪拌する
。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出
する・抽出液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去すると固体
分が得られる。その固体分をエーテルで摩砕し、そして
エタノール−水から２回再結晶すると生成物５．５９（
４Ａ４％、ｍ、ｐ−１４４〜１４６＠）が得られる。

元素分析（０２４Ｈ２ｉ５ＦＮ５０として）計算値：　
７に６５　６．７０　１０．７３実＃Ｊ（［ニア五６２
　６．７１　１α８４実ＩＩＩＡ例　２６ ３−（１−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−プロピル）−４−ビイＩ）リル〕−６−フ
ルオロ−１，２−にンズイソオキサゾール塩酸塩 ジメチルホルムアミド２０ｍ中３−（４−ピペリジル）
−６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール２．
２１ｆ％次酸水素ナトリクム６．１５ｆｓ沃化カリウム
の結晶数個および３−（５−クロロプロピル）−６−フ
ルオ”　−ｔｓ２ベンズイノオキサゾール２．１５？Ｏ
ｆｉ合物を９０〜１００’で２時間攪拌する。この反応
混合物を濾過し、そして濾過ケークをジクロロメタン５
０−で洗浄する。溶媒を真壁下で蒸発させ、残留物をエ
タノール３０−に溶解し、セして牛飽和の塩化ナトリウ
ム浴液４　ｖ　ＱＪＩｊに加える。

沈殿を集取し、水４０＋ｄで２回洗浄し、セして五酸化
燐上で真空乾燥する。沈殿をエーテル−ジイソプロビル
エーテルで摩砕する。その沈殿をエタノール５０１１ｔ
Ｋ溶解し、そして濃塩酸ａ７１Ｉｌを加える。６０°に
加熱したのち溶媒を真空下で蒸発させる。ベンゼン（６
０ｍ）を残留物に加え、そして真空下で蒸留する。！！
Ｉ留物をエーテルで摩砕し、−過し、そしてイソプロパ
ノ−ルーメタノール−エーテルから再結晶すると生成物
１６２（３＆Ｏ％、ｍ、ｐ、２２０°）が得られる。

元素分析（ＯｚｚＨｚｌｏｔＰｚＮｇＯｚとして）計算
値：６α８９　５．１１　　９．６８実測値：　６ＣＬ
５５　５．０？　　９．７８実施例　２７ ！−（１−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキデ
シ−ルー５−プロピル）−４−ピペリジル）−５−／）
キシ−１，２−インズイソオキサゾール臭化水′ｌＡＩ
＄２塩 ５−メトキシ−５−（４−ピはリジル）−１，２−ベン
ズイソオキサゾール塩酸塩２．５　ｆ、炭酸カリウム２
．８　ｔ、ジメチルホルムア建ド４０帽沃化カリウムの
結晶数個および５−（５−クロロプロピル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソオキサゾール２．２ｔの混合
物を窒素下１００・で８時間攪拌する。周囲温度まで冷
却したのちこの反応混合物を水に注ぎ、その水性混合物
をエーテル（１００−で３回）で抽出する。エーテル抽
出液を合し、水をよび食塩水で洗浄踵そして無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。減圧下でエーテルを蒸発させ
ると油状物が得らｎる。この油状物′ｔ−溶出剤として
ジクロロメタン−メタノール（２％）を愛用してシリカ
ゲル（ｔ２８ｆ）のカラムクロマトグッフイーク付スと
油状物質が得らｎる・この油状物質を無水エーテルＫ１
１ｌ解し、そしてエーテル中臭化水素の飽和溶液を加え
て壇を沈殿させる。その虐をエタノールから再結晶する
と生成物１．５Ｆ（４ＣＬ７％、ｍ−ｐ−１９２〜１９
４°）が得らｎ、６゜元素分析（０２５Ｈ２４ＦＮ５０
５ＨＢｒとして）計算値：　５６．３３　５．１４　　
ａ５７実測値：　５６，５９　５．１３　　ａ５７実施
例　２８ ３−（１−（６−フルオロ−１，２−インズイソオキブ
ゾールー５−プロピル）−４−ピペリジルコ−６−クロ
ロ−１，２−ペンズイソオキナゾール塩酸頃 ６−クロロ−５−（４−ビイリジル）　−１，２−ベン
ズイソオキサゾール１６．５ｆ％３−（ｒ−クロロプロ
ピル）−６−フルオｃ１−１．２−ベンズイソオキサゾ
ール１７．　Ｏｒ　、炭酸カリウム２ａＯｆ、沃化カリ
ウムα４ｔおよびジメチルホルムアンド２００ｍｏ混合
物８０°で５時間攪拌し且つ加熱する。この反応混合物
を放冷し、そして−過する。Ｐ液を真空下で濃縮すると
油状物が得られ、それをエーテル５００ｍｇＫ溶解し、
そして同量の食塩水で洗浄する。エーテル層を無水硫識
マグネシウム上で乾課し、そして真空下で濃縮すると油
状物が得られ、そｎは放置すると固化する。この固体分
を最少量のエタノールに溶解する。そのエタノール溶液
を水浴上で冷却し、そして塩化水素で飽和したエーテル
４０ｍ１を資力口する。この溶液を２５０−まで１）ａ
Ｌ、そして氷上で冷却する。結晶の種ｔ−植え、そして
エーテル３００−を加えると塩が得られる・その塩をエ
ーテル−エタノール（２：　１）から再結晶すると生成
＊ＩＱ、０ｆｉ２％、ｍ、ｐ。

２２０〜２２２つが得られる。

元素分析（ｏ２２ｍ２１ｃｔｖＮ５ｏ２　Ｈａｔとして
）計算値：　！１６Ｂ　　４．９２　９．５５実欄値：
　！１８４　４．８５　９．５６実施例　２９ エチル（２−メチルインドール−３−イル）フロビオネ
ート フェニルヒドラジン塩９＆塩５７８ｆ、４−７セテル酪
＃３４０　ｖ、浸硫［１６−および無水エタノール９０
ｄの混合物を窒素気流中で５時間加熱還流する。この反
応混合物を放冷し、水４００−に注ぎ、そしてその懸濁
物をエーテル３００−ずつで５回抽出する。合したエー
テル抽出液を希水酸化す）　ＩＪウム溶液、水で洗浄し
、そしてエーテル層を無水硫酸ｉグネシウム上で乾燥す
る・その混合物を一過し、そしてＰ液を減圧下で蒸発さ
せる・残留物をα１５■で蒸留すると生成物４１６ｆ（
６１％、ｔ）、１＞、１４５〜１５４つが得られる。

実施例　３０ ２−メチルインドール−５−イルプロパツールエチル（
２−メチルインドール−３−イル）プロ″ビオネート２
７．３　Ｆおよびナト２ヒートロアラン１００−の溶液
を水素化アルミニウムリチウム４．３ｔおよびテトラヒ
ドロ７２ン１２〇−の懸濁物に攪拌しなから徐々に加え
る。添加完了後その反応混合物を２時間加熱還流し、そ
して水浴中で冷却する。水（１７Ｎｔ）を氷浴Ｏ温度で
注意深く加える。この混合物を一過し、そしてＰ液を濃
縮するｅ残留物を１２ｗｍで蒸留すると生成物１５．６
ｒ（６層８％、ｂ、ｐ、　１８０”）　カ得すれる。

実施例　３１ （２−メチルインドール−５−イル）フロパノールフェ
ニルスルホネート （２−メチルインドール−５−イル）プロパツール１４
五８？、ピリジン１００−およびトルエン７５０−の水
浴中で３０°に冷却された混合物に７°以下の反応温度
を保持しながらベンゼンスルホニルクロリド１１＆５−
を２０分間かけて滴加する−この反応混合物を約７°で
１．５時間保持する。氷−食塩浴を除去し、そしてその
混合物を放置して周囲温度ｔ″ＣＣ昇温める。２．５時
間後に炭酸す）　ＩＪウム７２Ｆおよび水６５〇−の溶
液金加える６層を分離し、そして有機層を５％塩酸全量
１．２ｔを用いて２回洗浄する。

有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥し、−過し、そして
Ｐ液を真空下で約１００−まで濃縮する。

シリカゲル（メルク社製１１０ｔ）ｔ−その濃縮物に加
える。かきまぜたのちにその混合物ｔ（Ｐ遇し、そして
Ｐ液を蒸発させると生成物２０１ｆ（８１１４％）が得
られゐ。

実施例　５２ ａ、４−ビス−（４−フルオロフェニル）メチルクロリ
ド 金属マグネシウム（５１２ｆ）を窒素下で１時間無水エ
ーテル１００−とともに攪拌する。４−フルオロブロモ
ベンゼン（７００ｆ）ｔ−無水エーテル１７５０−に溶
解する。その溶液の２０−を上記の金属マグネシウムに
加えて反応を開始させる。一度還流が始まると穏和Ｋ］
ｌ流し続けるような速度で４−フルオロブロモベンゼン
の溶液を加える・添加完了後その混合物を１時間加熱還
流する。エチルシクロプロピルカルボキシレート（１８
［１６Ｆ）を無水：’−？ル５００ｍ１ｃ！解する。そ
のグリニヤ溶液を周囲温Ｆ！Ｌ壕で冷却したのち穏和な
還流を保持するような速度でその溶液を滴加する。上記
のエステルの添加が完了したのちその混合物を４５分間
加熱還流し、そして周囲温度まで冷却する。この反応混
合物を飽和の水性塩化アンモニウム５００−および氷水
２ｔで処理して反応を止める。エーテル層を分離し、そ
して水層をエーテルで２回抽出する。エーテル抽出液を
合し１七して水および飽和食塩水で洗浄する。このエー
テル性混合物を硫酸す）　１７ウム上で乾燥し、−過し
、そして溶媒を真空下で除去するとシクロプロピル−ビ
ス−（４−フルオロフェニル）メタノールが定量的敗軍
で得られる。シフ四プロピルービス−（４１−フルオロ
フェニル）メタノール４５０ｆおよび無水ベンゼン８７
５ｍの溶液にゆつくりと還流し続けるような速度でチオ
ニルクロリド１４０ｆを滴加する。添加完了後との混合
物をもはや二酸化硫黄が発生しなくなるまで（５時間）
加熱還流する。−ンゼンを真空下で除去する、１５７〜
１５９°（ｔ７ｍ）で蒸留すると１．１−ビス−（４−
フルオロフェニル’）−５−ブテニル−クロリド５０（
１（６５，４％、ｂ、ｐ、１５７〜１５９＠（１，７ｓ
ｍｇ））が得られる。４．４−ビス−（４−フルオロフ
ェニル’）−５−−ｆテニルクロリド１５０ｆ、イソプ
ロピルアルコール１ｔおよび１０％パラジウム炭末１Ｏ
Ｆの懸濁物を室温で且つ４０　ｐｓｉの水素圧で振盪す
る１約５時間後に水素の吸収が終わる。この混合物を一
過し、そして溶媒を蒸発させると油状物が得られる。

蒸留すると４．４−ビス−（４−フルオロフェニル）−
ブチルクロリド１４（Ｌ２ＰＣ９２，８％、ｂ、ｐ。

１５５〜１５８”（１，３ｍ＋）　）が得らｎる。

実施例　３３ ３−（１−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−５−プロピル）−４−ピーｅ　ＩＪリジル　−
５，６−シメトキシー１．２−ベンズイソオキサゾール ５．６−シメトキシー５−（４−ピペリジル）−１，２
−ベンズイソオキサゾールｓ、ｏｔｈｓ−（３−クロロ
プロピル）−６−フルオロ−１，２−ぺ７ズイソオキサ
ゾール（純度８０％）Ｚ３４ｔ１無水炭酸カリウム１５
．Ｏｆ、沃化カリウム０．２５Ｆおよびジメチルホルム
アミド１２０ｉｗｊの攪拌された混合物を９０°で６．
０時間加熱する。

この冷却さｎた１合物を水（４００ａ／１ｍ注ぎ、そし
て酢酸エチルで抽出する・抽出液を無水硫酸！グネシウ
ム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去すると固体分
が得らｎる。この固体分をシリカゲルのカラム（２０：
１）に通し、そしてジクロロメタン−メタノール（１％
）でそｎを浴出することにより精製する。エタノール−
水から再結晶すると生成物２．７０ｆ（３２％、ｍａｐ
ｓ１４９〜１５１＠）が得られる。

元Ｘ分析（０２４Ｅ２１ＳＰＮ５０４として）０％　　
　　８％　　　Ｎ％ 計算（１：　６５．６０　　＆９２　９．５７実側−値
：　６５．５５　　５，９８　　９．２６実施例　３４ ５−　（５−（４−（５，６−シメトキシー１．２−ペ
ンズイソオキサゾール−５−イルコピはリジル）−２−
メチルインドール ５．６−シメトキシー３−（４−ピペリジル）−１，２
−ベンズイソオキサゾール＆Ｏｆ、２−メチル−３−（
フェニルスルホニルフロヒル）−インドール＆７８　ｔ
、ジメチルホルムアミド１２０−および無水炭酸カリウ
ム１ａＯＦの攪拌された混合物を９０°で６時間加熱し
、そして周囲温度で一夜保持する＠この混合物を水（３
００ｍ）＆Ｃ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。抽出
液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、セして溶媒を真
空下で除去すると固体分が得らｎる◎この固体分をシリ
カゲルのカラム（２０：１）に通し、そしてジクロロメ
タン−メタノール（１％）でそれを溶出することにょシ
精製する・エタノール−水から２回再結晶すると生成物
２．０ｆ（２４％、ｍ、ｐ、１７６〜１７８つが得られ
る。

元素分析（０２６Ｈｇ１ＮｇＯｓ　トＬテ）計算値：　
７２．０６　７，１６　９．７０実測値：　７１．８５
　７．４１　　＆９１実施例　３５ ５．６−シメトキシー３−（１−（１，３−ジヒドロ・
−２−オキソ−２Ｈ−ベンズイミダ７ゾーヤー１−イル
ープロビル〕−４−ピペリジル）　−１，２−ばンズイ
ソオキサゾール ５．６−シメトキシー３−（４−ピペリジル）−１，２
−ベンズイソオキサゾール４．４０ｆｓ　　１−（５−
クロロプロピル）　−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−−：ン
ズイミダゾールー２−オン１５５１゜炭酸ナトリウム五
５６ｆｓ４−メチル−２−ペンタノン３００−および沃
化カリウム（Ｌ２０Ｆの攪拌され九混合物を６．０時間
還流下で攪拌し、そして周囲温度で一夜攪拌する。この
反応混合物を水（３００４）に注ぎ、そしてジクロロメ
タンで抽出する。抽出液を無水硫ｆｉｌｌ−ｒグネシウ
ム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去すると油状物
が得られる。１１出剤としてジクロロメタン中の５％メ
タノールを使用してこの油状物を高速液体クロマトグラ
フィー（ウォーターズ・プレプ５００．２本のシリカゲ
ルカラム）Ｋよｐ精製する。遊＊塩基をエーテルに溶解
し、そして飽和臭化水素／エーテル溶液１ｋｆｌＩ４加
してその臭化水素酸塩を沈殿させる。この塩を一過し、
エーテルで洗浄し、そして〜トルエ°゛ン／エーテルか
ら再結晶すると生成物２．５０　ｆ　（２ａ１％、ｍ、
ｐ、１４７〜１４９つが得らｎる。

元素分析（０２４Ｈ２６Ｎ４０４　ＨＢｒとして）計算
値：　５５．７２　５．４２　１０．８３実測値：　５
５．５１　５．５８　１０．４３実施例　３６ ４−フルオロ−３−（１−Ｃ１，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルプロピル３
−４−　ヒバＩＪジル）−１＋２−にンズイソオキサゾ
ール ４−フルオロ−３−（４−ピペリジル）−１，２−ベン
ズイソオキサゾール塩酸塩５．０５Ｆ、１−（３−クロ
ロプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−オン五９０ｆ１ジメチルホルムアξド１０
０ｊｌｊ％炭酸カリウム６、Ｏｆおよび沃化カリウムの
結晶数個の混合物を９０＠でる時間加熱し、そして周囲
温度で一夜攪拌する。この反応混合物を水に注ぎ、そし
て酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗い無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去すると
固体分が得られる。蓄出４１とシテジクロロメク／−メ
タノール（１％）を使用してその化合柳をシリカゲルカ
ラム（１０１）に通してＰ遇することによりそ３ｔ−遊
離塩基とシテｆｌ製する。２−プロノ（ノール−水から
再結晶スルト生成物２．２０ｆＣ２６％、ｍ、ｐ、　１
７４〜１７５”　）が得られる・ 元素分析（０２２Ｈ２５１’Ｎ４０２として）計算値：
　６７．０１　　＆８４　１４．２１実測１［：６６．
５０　５．８４　１４．０７第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号／／
ＣＣ０７Ｄ　４１３１０４ １１１００ ２６１１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１３／１４ ２０９１００　　　　　　　　　　　６８０７−４　Ｃ
２１１１００７１３８−４Ｃ ２３５１００６９１７−４Ｃ ６１１００ ３１７１００） ０発　明　者　リチャード・チャールズ・アレン アメリカ合衆国ニューシャーシ １州（０８８２２）フレミングトン ・ヒルフレストロード・ポック ス５１４アール・ディー３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式１ 〔ただし式中、Ｉはハロゲン、低級アルキル、低級アル
   コキシまたはヒドロキシであシ、ｍは０．１ｔたは２で
   あり、Ｒは式 （ただし式中、ｎは２または５である）の基一式 （ただし式中、ｎは２ｔたは５であｈ＞ｏ基。 （ただし式中、ｎは２−１たは５である）の基、式 式２ （ただし式中、　Ｒ１およびＲ２はそｎぞｒｔ独立して
   水素または低級アルキルであり、Ｒｇは水素、ハロゲン
   または低級アルキルであシ、そしてｎは２ま九は３であ
   る）の基、式 （ただし式中、Ｒ４は水素を次は低級アルキルであｐ％
   Ｒｓは水素、ハロＩｙ’　ｙ　ｔたは低級アルキルであ
   シ、そしてｎは２１′ｆｉ−は３である）の基および式 １ の基である〕の化合物、その光学的対掌体、またはその
   薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２）　　ｎが３である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物・ ５）！！−（１−（４−フルオロベンゾイルプロピル）
   −４−ピはリジル〕−６−クロロー１．２−ベンズイソ
   オキサゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ４）　　ｓ　−（Ｓ　−（、ａ　−（６−フルオロ−１
   ，２−ベンズイソオキナシ−ルー３−イル）ピペリジル
   コプロピル）−２−メチルインドールである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ５）ｓ−（（１４−ジにドロー２−オキソ−２Ｈペンズ
   イイダゾール−１−イル）プロピル−４−ピペリジル）
   　−１，２−にンズインオキサゾールである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ６）３−（１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル
   ）−１−ブチル）　−４−ヒ−＜ｌＪリジル−６−フル
   オロ−１，２−ベンズイソオキサゾールである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物・ ７）　　５−　（１−（４，４−ビス（４−フルオロフ
   ェニル）−１−ブチルツー４−ビばリジル）−５−フル
   オロ−１，２−ベンズイソオキサゾールであるｔＶ１軒
   請求の範囲第１項記載の化合物・ ８）！［−学的に適当な担体および／または安定剤とと
   もに活性成分として特許請求の範囲１ｔ！１項記載の式
   ＩＯ化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩を含
   有する薬学的組成物。 ９）医薬として便用する九めの特許請求の範囲第１項記
   載の式１の化合物壕九はその薬学的に許容しうる酸付加
   塩。 １０）式１ 〔九だし式中％Ｘは）１０ゲ／、低級アルキル、低級ア
   ルコキシまたはヒドロキシでＴｏｎ、　ｍは０，１また
   は２であり、セしてＲは式（次だし式中、ｎは２または
   ５である）の１、（ただし式中、ｎは２または３である
   ）の基、式 （ただし式中、ｎは２１または３である）の基、式 （次だし式中、　１１およびＲ２はそれぞれ独立して水
   素または低級アルキルであり、Ｒｓは水素、ハロゲンま
   たは低級アルキルであ夛、そしてｎは２または３である
   ）の基、式 （ただし式中、Ｒ４は水素または低級アルキルでありｓ
   Ｒｓは水素、）１０ゲ／１！たは低級アルキルであり、
   そしてｎは２または３である）の基、式 の基である〕の化合物、それらの光学的対掌体、ま九は
   そｎらの薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するにあた
   夛、式２ （友だし式中、Ｘは水素、ハロゲン、アルキル、アルコ
   キシまたはヒドロキシである）の化合物を酸受容体−置
   換促進剤および適当な溶媒の存在下で式５ （ただし式中、Ｙは塩ｌｌ＆また社臭素であり、そして
   ｎは２または３である）の４−フルオロ−ベンソイルア
   ルキルハライドエチレングリコールケタールとか、また
   は式６ （ただし式中、Ｙおよびｎは上記に定義されたとおシで
   ある）の３−（ω−）１０アルキル）−６−フルオロ−
   １，２−ベンズイソオキサゾールとか、または式７ 式２ 〔ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、均およびｎは上記に定義さ
   れたとおシであシ、そして２は式（ただし式中％Ｒ′は
   水系またはアルキルである）の基である】の３−（フェ
   ニルスルホニルアルキル）インドールまたは３−（アル
   キルフェニルスルホニルアルキル）インドールとか、ま
   たは式８ （良だし式中、Ｙは臭素または塩素であ夛、Ｒ４、Ｒ１
   およびｎは上記に定義されたとおりである）の１−（ω
   −ハロアルキル）　−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ペンズ
   イ（ダシ−ルー２−オンとか、または式１０ （ただし式中、ＹＦｉ上記に定義されたとお夛である）
   の４．４−　ヒス−（４−フルオロフェニル）ブチルハ
   ライドと反応さぜｔそして場合によｐ式１（ただし式中
   、Ｒは式 の基である）の化合物を加水分解して式１（ただし式中
   、Ｒは式 の基である）の化合物を得、そして場合によシ式１の化
   合物の対応する酸付加塩ｔ−製造することから成る、前
   記の式１を有する化合物、それらの光学的対掌体、また
   はそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩の製造法。