JPH0662580B2 - Ｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペリジンおよびｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペラジン - Google Patents

Ｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペリジンおよびｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペラジン

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗精神病活性を有する置換Ｎ−（アリールオキ
シアルキル）ヘテロアリールピペリジンおよびヘテロア
リールピペラジン並びに抗精神病薬としてのそれらの使
用に関する。
神経弛緩薬例えばクロルプロマジン、ハロペリドール、
スルピリドおよび化学的に密接に関連している化合物を
投与することによる分裂病患者の治療処理は広く行われ
ている。分裂病の症状の抑制は十分であったけれども、
これらの薬物による治療では精神病患者を治癒しない。
従って薬物療法が中断されると患者はほとんど確実に再
発してしまう。本技術分野では、今日、精神病治療のた
めの抗精神病薬が絶えず必要とされている。
さらに、知られた神経弛緩薬には望ましくない副作用を
生ずるものもある。例えば多くの抗精神病薬の副作用に
はいわゆる錐体外路の症候例えば強直および震え、連続
的な休止なき歩行、顔のゆがみ並びに顔や四肢の付随意
運動がある。緊張低下症もまた普通に見られる。従って
また、これらの一般的な副作用の発現がより少なくなる
かまたはより重くならないような抗精神病薬が本技術分
野で必要とされている。
さらに、その他の生物学的作用をもたらすことのできる
薬物が必要とされている。例えば疼痛の除去は昔から続
いている熱望でありそして該熱望によって天然および合
成の鎮痛剤が発見された。しかしながら、安全かつ有効
な鎮痛剤の必要性は今日まで続いている。
発明の要旨 本発明は本技術分野における前述の必要性をみたすため
であって、下記の式 を有する化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩
を提供することからなる。
上記式中、Ｘは-O-、-S-、-NHまたは （ここでＲ2は低級アルキル、アリール低級アルキル、
アリール、シクロアルキル、アロイル、アルカノイルお
よびフェニルスルホニル基からなる群より選択される）
であり； ｐは１または２であり； Ｙはｐが１である場合には水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
-OH、Ｃ、Ｆ、Br、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、-C
F3、-NO2または-NH2であり； Ｙはｐが２でありそしてＸが-O-である場合には低級ア
ルコキシであり； ｎは２、３、４または５であり； Ｒは水素、アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ヒドロキ
シル、カルボキシル、Ｃ、Ｆ、Br、Ｉ、アミノ、Ｃ1
〜Ｃ6−モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミ
ノ、-NO2、低級アルキルチオ、-OCF3、シアノ、アシル
アミノ、-CF3、トリフルオロアセチル、アミノカルボニ
ル、 （ここで各アルキルは低級アルキルである）、 （ここでアリールはフェールまたは でありそしてＲ1は水素、低級アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ア
ルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ、Ｆ、Br、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ6−
アルキルアミノ、-NO2、-CN、CF3、-OCF3である）、 （ここでヘテロアリールは でありそしてＱは-O-、-S-、 もしくは-CH＝Ｎである）、または （ここでＲ3は水素、低級アルキルもしくはアシルであ
る）であり、そして ｍは１、２または３である。
ただし、Ｘが-S-、Ｒが水素、Ｚが-N-であるときを除
く。
本発明はまた本発明化合物およびそのための薬学的に許
容しうる担体を含有する医薬組成物を提供する。本発明
の一つの態様において該医薬組成物は抗精神病作用をも
たらすのに十分な量の本発明化合物を含有する抗精神病
組成物である。
好ましい態様の詳細な説明 本発明は抗精神病剤および鎮痛剤として有用である。本
発明は多種の相異なる置換基および化学基を含有するこ
とができる。本明細書中で使用されているように、「低
級」の用語が個々の基の記載に関して述べられている場
合には該用語はその基が１〜６個の炭素原子を有するこ
とを意味する。
本明細書中で使用されている「アルキル」の用語は、不
飽和を有していない直鎖または分枝鎖状炭化水素基例え
ばメチル、エチル、イソプロピル、２−ブチル、ネオペ
ンチルまたはｎ−ヘキシルを意味する。
本明細書中で使用される「アルコキシ」の用語は、エー
テル酸素から遊離原子価結合を有している該酸素を介し
て結合されたアルキル基からなる一価置換基例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはペントキ
シを意味する。
本明細書中で使用される「アルキレン」の用語は、２個
の末端炭素上に原子価結合を有する分子鎖または非分子
鎖状の低級アルキル基の二価基例えばエチレン(-CH2-CH
2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)またはイソプロピレン を意味する。
「シクロアルキル」の用語は３〜10個の炭素原子を有す
る炭素環式環を少なくとも１個有する飽和炭化水素基例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロデシル等を意
味する。
本明細書中で使用される「アルカノイル」の用語は、２
〜11個の炭素原子を有するアルキルカルボニル部分例え
ば 等を意味する。
「アルカン酸」の用語は、カルボキシル基を水素原子ま
たはアルキル基と組合せることにより得られる化合物を
意味する。例としてはギ酸、酢酸、プロパン酸、２，２
−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸等
がある。
「アルカノイル」の用語は、アルカン酸からのヒドロキ
シル官能基の除去により得られる基を意味する。例とし
てはホルミル、アセチル、プロピオニル、２，２−ジメ
チルアセチル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイ
ル等がある。
「アリール低級アルキル」の用語は、「アリール」およ
び「低級アルキル」が前述の定義を有する化合物を意味
する。
「低級アルキルチオ」の用語は、式“低級アルキル-S
-”を有する一価置換基を意味する。
「フェニルスルホニル」の用語は、式“フェニル-SO
2-”を有する一価置換基を意味する。
「アシル」の用語は、下記の式 を有する置換基を意味する。
特記しない限り、本明細書中で使用される「ハロゲン」
の用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群よ
り選択されるハロゲン族のうちの一つを意味する。
本明細書中において記載の化学式または化学名は、存在
するならばその全ての幾何および立体異性体を包含する
ものである。
Ａ．本発明化合物 本発明化合物は下記の式で表すことができる。
式(I)における置換基Ｘは-O-、-S-、-NH-または からなる群から選択される。置換基Ｘが-O-である場
合、本発明化合物は１，２−ベンズイソキサゾール核を
含有しそしてＸが-S-である場合、本発明化合物は１，
２−ベンズイソチアゾール核を含有する。Ｘが-NH-また
は である場合、本発明化合物はイミダゾール核を含有す
る。
式(I)におけるｐが１である場合、置換基Ｙは水素、低
級アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルコキ
シ、-CF3、-NO2および-NH2からなる群より選択される。
置換基Ｙは環の５−位または６−位にあるのが好まし
い。さらに、本発明の好ましい態様では置換基Ｙは水
素、塩素またはフッ素である。特に好ましい本発明化合
物ではＹは特に環の６−位にあるフッ素である。
式(I)においてｐが２でありそしてＸが-O-である場合、
各Ｙ置換基は独立して低級アルコキシ基から選択される
ことができ、特にメトキシ基が好ましい。
式(I)のｎの値は２、３、４または５であることができ
るが、２、３または４であるのが好ましい。特に好まし
い本発明化合物ではｎは３である。
本発明化合物においてＸが である場合、置換基Ｒ2は低級アルキル、アリール低級
アルキル、アリール、シクロアルキル、アロイル、アル
カノイルおよびフェニルスルホニル基からなる群より選
択される。
式(I)中の置換基Ｚは であることができ、その場合には本発明化合物はヘテロ
アリールピペリジン誘導体である。あるいはＺは であることもでき、その場合には該化合物はヘテロアリ
ールピペラジン誘導体である。
本発明化合物は１個、２個または３個のＲ置換基を有す
ることができる。この置換基Ｒは水素、アルキル、Ｃ1
〜Ｃ6−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ
、Ｆ、Br、Ｉ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−モノアルキルアミ
ノもしくはジアルキルアミノ、-NO2、低級アルキルチ
オ、-OCF3、シアノ、アシルアミノ、-CF3、トリフルオ
ロアセチル アミノカルボニル または であることができる。ここでアルキルは低級アルキルで
あり；アリールはフェニルまたは （式中Ｒ1は水素、低級アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキ
シ、ヒドロキシ、Ｃ、Ｆ、Br、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ルアミノ、-NO2、-CN，-OCF3、-OCF3である）であり；
ヘテロアリールは （式中Ｑは-O-、-S-、 CH＝Ｎである）であり；Ｒ3は水素、低級アルキルまた
はアシルである。式(I)中のｍは１、２または３であ
る。
本発明化合物が２個または３個のＲ置換基を有する場
合、Ｒ置換基の各々は独立して前記置換基から選択され
る。好ましくは、Ｒ置換基の各々は水素、Ｃ1〜Ｃ3−ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、アシル、
アルカノイル、Ｃ、Ｆ、Br、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル
アミノ、-NO2、-CF3、-OCF3、 からなる群より選択される。
本発明化合物は以下の手法で製造される。置換基Ｒ、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ＹおよびＺ並びに整数ｍ、ｎおよび
ｐは特記しない限り前述の定義を有する。
Ｂ．本発明化合物の製造 本発明化合物は式 のピペリジンまたはピペラジンをアルキル化条件下で式 （式中ＨａはＣ、BrまたはＩである）の化合物と反
応させることにより製造されうる。上記各式によって示
されるピペリジン類、ピペラジン類およびアルキル化剤
を製造するのに用いることができる手法を以下に詳記す
る。
１，３−（１−非置換−４−ピペラジニル）−１Ｈ−イ
ンダゾール類の製造 本発明のインダゾリル−置換されたピペラジンの化合物
に使用するための下記の式 を有する化合物は以下のようにして製造されうる。
式(7) （式中Ｒ5は低級アルキルでありそしてＨａはＣ、B
rおよびＩからなる群より選択されるハロゲンである）
を有する置換アリールエステルを選択する。式(7)のエ
ステルをヒドラジド形成のための標準条件下でヒドラジ
ンH2NNH2と反応させる。典型的には、該反応を非反応性
溶媒例えばエタノール、メタノールまたはトルエン中で
周囲温度から溶媒の還流温度までの温度において４〜16
時間行って式(8) のヒドラジドを得る。式(8)のヒドラジドを式 （式中ＨａはＣおよびBrからなる群より選択される
ハロゲンである）を有するフェニルスルホニルハライド
と反応させて式 の化合物を得る。典型的にはこの反応は塩基性溶媒例え
ばピリジンまたはコリジン中で０°〜30℃において２〜
16時間実施される。
次に式(10)の化合物をチオニルクロライドとそのまま、
50°〜79℃（還流温度）で２〜16時間反応させて式(11) の化合物を得る。化合物(11)を慣用の求核性反応条件下
で、例えばテトラヒドロフラン(THF)、トルエンまたは
ジエチルエーテルのような不活性溶媒中において式(12) （式中Ｒ6は低級アルキルである）の化合物と５°〜50
℃の温度で１〜16時間反応させて式 を有する化合物を得る。次に式(13)の化合物を例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはテト
ラメチル尿素のような溶媒中で縮合剤例えば銅、銅−青
銅または酸化第一銅と、120°〜177℃で１〜16時間反応
させて式 のピペラジン置換フェニルスルホニルイソダゾールを得
る。次に式(14)の化合物を典型的には不活性溶媒例えば
ジメチルスルホキシド(DMSO)またはＣＨＣ３中、慣用
のシアン化源例えばハロ−シアナイド例えばBrCNもしく
はＣＣＮと周囲温度で２〜16時間反応させて式 を有するシアノ置換ピペラジンフェニルスルホニルイソ
ダゾールを得る。次に式(15)の化合物を金属水素化物例
えば水素化アルミニウムリチウム(LiAH4)で還元す
る。典型的には、還元を例えばテトラヒドロフランまた
はジエチルエーテルのような溶媒中、標準の還元条件下
で35°〜67℃において６〜16時間実施して式(16) の化合物を得る。
別法として式(16)の化合物は、最初に式(14)の化合物を
強塩基例えば金属アルコラート例えばナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシドもしくはナトリウムブトキ
シドと反応させるかまたはテトラヒドロフラン中でＫＯ
Ｈと反応させて式(17) の化合物を得ることにより生成されうる。この反応は典
型的には極性溶媒例えばCH3OHまたはC2H5OH中において
周囲温度から50℃の温度で１〜16時間実施される。
別法において、式(17)の化合物は化合物(14)を前記条件
の下にＬｉＡＨ４で還元することによって生成されう
る。
次に式(17)の化合物を前記シアノ化試薬と反応させると
式 を有するシアノ置換ピペラジンインダゾールを得ること
ができる。次にこれを前述のように金属水素化物と反応
させると式(16)の化合物を得ることができる。
別の態様として、式(18)の化合物を例えばH2SO4または
ＨＣのような鉱酸の水溶液と50°〜120℃で２〜16時
間反応させると式(16)の化合物を得ることができる。
２．３−（１−非置換−４−ピペラジニル）−１，２−
ベンズイソキサゾール類の製造 式 の化合物は常套手段に従って製造されうる。適当な操作
はＪ．Med. Chem. 1986，２９：359に記載されて式(1
9)の化合物は本発明のベンズイソキサゾール置換された
ピペラジン類の合成に有用である。
３．３−（１−非置換−４−ピペラジニル）−１，２−
ベンズイソチアゾール類の製造 本発明のベンズイソチアゾール置換されたピペラジン類
の合成に使用する式 の化合物はＪ．Med. Chem. 1986，２９：359および英
国特許第2163432Ａ号明細書に記載の手法に従って製造
されうる。
４．３−（１−非置換−４−ピペラジニル）−１Ｈ−イ
ソダゾール類の製造 本発明のインダゾール置換されたピペリジンの合成に使
用する式 の化合物は知られた手法を用いて製造されうる。例えば
適当な手法は米国特許第4,710,573号明細書に実質的に
詳記されている。
５．３−（１−非置換−４−ピペリジニル）−１，２−
ベンズイソキサゾール類の製造 式 の化合物はいくつかの文献からの教示に従って製造され
うる。例えば米国特許第4,355,037号明細書には式(23)
の化合物およびその製法が詳記されている。式(23)の化
合物の製法のさらに別の開示は米国特許第4,327,103号
明細書およびStrupczewski et al.，Ｊ．Med. Chem.，
28：761〜769(1985)に見出されることができる。式(23)
の化合物は本発明のベイズイソキサゾール置換ピペリジ
ン類の合成に用いることができる。
６．３−（１−非置換−４−ピペリジニル）−１，２−
ベンズイソチアゾール類の製造 ３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソチアゾ
ール類の中には本発明のＮ−（アリールオキシアルキ
ル）ヘテロアリール−ルピペリジンの合成に用いること
ができるものがある。具体的には、式 のベンズイソチアゾールを前記アルキル化剤と反応させ
ると本発明のＮ−（アリールオキシアルキル）ヘテロア
リールピペリジンを得ることができる。式(24)の化合物
およびその製法は米国特許第4,458,076号明細書に詳記
されている。
７．アルキル化剤の製造 前記第１〜６項に記載の化合物を式 のアルキル化剤と反応させると本発明のＮ−（アリール
オキシアルキル）ヘテロアリールピペリジンおよびＮ−
（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペラジン
を得ることができる。式(4)アルキル化剤およびその製
法は米国特許第4,366,162号明細書に記載されている。
さらに別の開示は南アフリカ特許出願公告ZA8614522号
明細書中に見出すことができる。
８．本発明化合物を得るためのヘテロアリールピペリジ
ンおよびヘテロアリールピペラジンのアルキル化 前記第１〜６項に記載のヘテロアリールピペリジンおよ
びヘテロアリールピペラジンをアルキル化条件下におい
て前記第７項記載のアルキル化剤と反応させると本発明
化合物を得ることができる。この反応は例えばジメチル
ホルムアミド、アセトニトリルまたはブタノールのよう
な不活性溶媒中に上記各試薬を溶解し、それらを例えば
塩基のような酸受容体の存在下に50℃から溶媒の還流温
度までの温度で反応させることによって実施されうる。
適当な塩基の例としてはアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが
ある。この反応は触媒量のアルカリヨウ化物例えばヨウ
化カリウムまたはヨウ化ナトリウムを用いるかまたは用
いないで、本発明の式(I)の化合物を得るのに十分な時
間実施されうる。一般的には、このアルキル化反応は各
試薬の反応性によるが、約４〜約16時間実施される。反
応温度は約50°〜約120℃で変えることができる。反応
生成物を水で処理し、生成物を水と非混和性の有機溶媒
中に抽出し、洗浄し、乾燥しついで有機溶媒を濃縮して
遊離塩基を得ることにより生成物を単離することができ
る。所望により、この生成化合物を慣用法で酸付加塩に
変換することができる。
前記手法で製造することができる本発明化合物の代表例
は下記のとおりである。
１−〔４−〔３−〔４−（１Ｈ−インダゾル−３−イ
ル）１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノン、 １−〔４−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾル
−３−イル）１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブト
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔２−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノンフマル酸塩、 １−〔４−〔４−〔４−（１Ｈ−インドル−３−イル）
−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノンフマル酸塩、 １−〔４−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）１−ピペリジニル〕エトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン、 ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール、 １−〔４−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾル
−３−イル−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾル−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔３−〔４−（１Ｈ−インダゾル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノン、 １−〔４−〔３−〔４−（６−クロロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポ
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔４−〔４−（６−クロロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート、 １−〔４−〔３−〔４−（５−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン、 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−（２−メトキシフェニ
ル）プロピル〕−４−ピペリジニル〕−１，２−ベンズ
イソキサゾルフマレート、 〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソキサゾル−３−イル）１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕フェニルメタノン、 １−〔４−〔４−〔４−（１Ｈ−インダゾル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノン、 １−〔４−〔２−〔４−（６−クロロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン、 １−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕フェニル〕エタノンフマレート、 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−２−メチルフェニル〕エタノン、 １−〔２−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−５−メチルフェニル〕エタノン、 Ｎ−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕アセトアミドヘミフ
マレート、 ６−クロロ−３−（１−ピペラジニル〕−１Ｈ−イソダ
ゾール、 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
−３−メトキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メチルフェニル〕エタノンヘミフマレー
ト、 １−〔４〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポ
キシ〕フェニル〕エタノン、 １−〔４−〔３−〔４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾ
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン、 ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシベンゾニトリル、 １−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔３−〔４−（１−ベンゾイル−６−フルオ
ロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンセ
スキフマレート、 １−〔４−〔４−〔４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾ
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾル
−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノンヘミフマレート、 １−〔３，５−ジブロモ−４−〔３−〔４−（６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−
ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン、 １−〔４−〔２−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾル
−３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン、 ６−フルオロ−３−〔１−（３−フェノキシプロピル）
−４−ピペリジニル〕−１，２−ベンズイソキサゾー
ル、 １−〔４−〔２−〔４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾ
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メチルメルカプトフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン、 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕フェニルメタノン、 １−〔３−ブロモ−４−〔３−〔４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン、 ３−〔１−〔３−〔４−（１−エトキシエチル）−２−
メトキシフェノキシ〕プロピル−４−ピペリジニル〕−
６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩、 ３−〔１−〔３−〔４−（１−アセトキシエチル）−２
−メトキシフェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニ
ル〕−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾールフ
マレート、 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ−３−メトキシフェニル〕ペンタノン、 ２−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−Ｎ−メチルベンゼンアミンヘミフマレート、 ３−（１−〔３−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキ
シ）プロピル〕−４−ピペリジニル）−６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール、 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロパノン、 ４−〔３−〔４−〔６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕−プロポキ
シ〕−３−メトキシベンズアミド、 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ−３−（メチルアミン）フェニル〕エタノン、お
よび １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−エトキシフェニル〕エタノン。
本発明化合物は哺乳動物において抗精神病反応を顕在化
させうるので精神病治療に有用である。抗精神病活性
は、Ｐ．Protais，et al.，Psychopharmacol.，50：１
(1976)およびＢ．Costall，Eur.Ｊ．Pharmacol.，50：3
9(1978)に記載のと同様の方法でよじのぼりマウス検定
(Climbing mice assay)において測定される。
被検動物のCK−１雄マウス（23〜27ｇ）を標準の実験室
条件下にグループ収容する。各マウスをそれぞれワイヤ
ーメッシュスティックケージ（４″×10″）中に入れ、
新しい環境の適応および調査のために１時間放置する。
次に全被検動物に30分間よじのぼらせる用量である1.5m
g／kgのアポモルフィンを皮下注射する。このアポモル
フィン攻撃の前に、抗精神病活性の試験化合物を10〜60
mg／kgのスクリーニング用量で種々の時間間隔例えば30
分、60分等において腹腔内注射するかまたは経口投与す
る。
よじのぼりの評価では、アポモルフィン投与の10分後、
20分後および30分後に３つの読みを下記の等級に従って
採る。
アポモルフィン注射前に一貫してよじのぼるマウスは捨
てる。
十分に発現されたアポモルフィンによるよじのぼりの場
合、動物は比較的長い時間むしろ静止状態でケージの壁
にぶら下がっている。逆に、単なる運動刺激によるよじ
のぼりは通常、数秒間続くだけである。
よじのぼりの点数を個々に総計し（最高点：３個の読み
でマウス１匹について６）、対照群（腹腔内投与のビヒ
クル−皮下投与のアポモルフィン）の総点数を100％に
する。
本発明化合物のいくつか並びに標準の抗精神病剤の線形
回帰分析により計算した、95％信頼限界を有するED50値
は下記の第１表に示すとおりである。
抗精神病反応は治療を必要とする患者に本発明化合物を
経口、非経口または静脈内投与により１日当たり体重１
kgにつき0.01〜50mgの有効用量として投与する場合に成
就される。しかしながら、いずれもの個々の患者にとっ
て具体的な投与量範囲は各個人の必要性並びに前記化合
物の投与を管理、監督する人の専門的な判断によって調
整されるべきであることは理解されよう。さらに、本明
細書中に記載の投与量は単に例示であって、決して本発
明の範囲または実施例を制限するものではないことも理
解されよう。
また、本発明化合物のいくつかは哺乳動物の疼痛を軽減
することができるので鎮痛剤として有用である。鎮痛剤
としての有用性は無痛覚症の標準検定である。マウスに
おけるフェニルｐ−キノン苦悶検定で立証される（Pro
c. Soc. Exptl. Biol. Med.，95：729(1957)参
照）。すなわち、マウスの場合で該検定により得られた
約50％の苦悶抑制をもたらす皮下投与量(ED50）は下記
の第２表に示すとおりである。
沈痛治療を必要とする患者に本発明化合物を１日につき
体重１kg当たり0.01〜100mg経口、非経口または静脈内
有効投与量として投与すると無痛覚が得られる。しかし
ながら、いずれもの個々の患者にとっての具体的な投与
量範囲は各個人の必要性並びに前記化合物の投与を管
理、監督する人の専門的な判断によって調整されるべき
であることは理解されよう。さらに、本明細書中に記載
の投与量は単に例示であって、決して本発明の範囲また
は実施を制限するものではないことも理解されよう。
本発明化合物の有効量はいくつかの方法のいずれかで、
例えばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性の溶液ま
たは懸濁液の形態で非経口的に、そしてある場合には滅
菌性溶液の形態で静脈内に投与することができる。
本発明化合物はそれ自体で有効であるけれども、安定
性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のためにそれらの医
薬的に許容しうる付加塩の形態で調製されかつ投与され
うる。医薬的に許容しうる付加塩の好ましいものとして
は鉱酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、および一塩基性
カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基性
カルボン酸例えばマレイン酸、フマル酸などの塩および
三塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、クエン
酸等の塩を挙げることができる。
本発明化合物の有効量は、例えば不活性希釈剤または食
用担体とともに経口投与されうる。それらゼラチンカプ
セル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮されうる。経口
治療投与の場合には本発明化合物を賦形剤とともに混入
して、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁
液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム剤等の形態
で使用することができる。これらの製剤は少なくとも0.
5％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個々の
形態によって変更されることができそして好都合には単
位重量の４％〜約70％であるのがよい。このような組成
物中における活性化合物の量は適当な投与量が得られる
ような量である。本発明による好ましい組成物および製
剤は、経口投与量単位が1.0〜300mgの活性化合物を含有
するように調製される。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた以下の成分を
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤例え
ばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えばアルギン
酸、プリモゲル(Primogel)、コーンスターチ等；潤滑剤
例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテック
ス(Sterotex)；滑沢剤例えばコロイド性二酸化珪素およ
び甘味剤例えばスクロースもしくはサッカリン、または
香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくは
オレンジ香料を加えることができる。投与量単位剤がカ
プセルである場合には前記型の物質の外に液状担体例え
ば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤形
は、その投与量単位の物理的形態を調製するその他種々
の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すなわち、
錠剤または丸剤は糖、シェラックまたはその他の腸溶コ
ーティング剤で被覆され得る。シロップ剤は活性化合物
の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種の保存
剤、染料、着色剤および香料を含有することができる。
これら種々の組成物を調製する際に用いる物質は、その
使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなければな
らない。
非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少なくとも0.1％の活性化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の0.5〜約50％で変更されてもよ
い。このような組成物中における活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が0.5〜1
00mgの活性化合物を含有するように調製される。
前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を含有してもよ
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理学的塩溶液、
不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プ
ロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例
えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸
化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウ
ム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝
液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並びに張度
調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該
非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製のアンプ
ル、使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入
されることができる。
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発
明を限定するものではない。全ての温度は特記しない限
り摂氏（℃）で示される。
実施例１ １−〔４−〔３−〔４−（１Ｈ−イソダゾル−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノンの製造 (A)２−ブロモ安息香酸２−フェニルスルホニルヒドラ
ジドの合成 氷浴で約10℃に冷却したピリジン（1.2）中における
２−ブロモ安息香酸ヒドラジド（132ｇ）の溶液にベン
ゼンスルホニルクロライド（78.3ｍ）を加えた。添加
完了後、反応混合物を周囲温度で４時間攪拌しついで氷
−塩酸中に注いで黄色固形物135ｇを沈澱させた。この
物質をイソプロパノールから再結晶して２−ブロモ安息
香酸２−フェニルスルホニルヒドラジド125ｇを得た。
融点154〜156℃。
(B)α−クロロ−２−ブロモベンズアルデヒドフェニル
スルホニルヒドラゾンの合成 ２−ブロモ安息香酸フェニルスルホニルヒドラジド（12
5ｇ、0.35ｍｏ）およびチオニルクロライド（265ｍ
）の混合物を攪拌し、２時間還流した。約15分還流し
た後に、固形物は溶液になった。この反応混合物を冷却
させしめ、それをヘキサン中に注いだ。得られた白色固
形物を集めてα−クロロ−２−ブロモベンズアルデヒド
フェニルスルホニルヒドラゾン124ｇを得た。融点120〜
122℃。
(C)１−〔〔（フェニルスルホニル）ヒドラゾノ〕−
（２−ブロモフェニル）メチル〕−４−メチルピペラジ
ンの合成 窒素下、テトラヒドロフラン（２リットル）中に溶解し
たα−クロロ−２−ブロモベンズアルデヒドフェニルス
ルホニルヒドラゾン（271.1ｇ、0.72ｍｏ）の撹拌溶
液にＮ−メチルピペラジン（159.7ｇ、1.6ｍｏ）を滴
加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌しついで周
囲温度で16時間放置した。反応混合物を氷浴中で冷却
し、過し、生成されたピペラジン塩酸塩を除去した。
液を濃縮して茶色のガム状物を得た。ガム状物を熱ア
セトニトリルで摩砕し、混合物を氷浴中で冷却し、冷却
時に過し、望ましくない副生成物を除去した。次に
液を濃縮して粗１−〔〔（フェニルスルホニル）ヒドラ
ゾノ〕−（２−ブロモフェニル）メチル〕−４−メチル
ピペラジンの茶色ガム状物392.9ｇを得た。
(D)３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−フェ
ニルスルホニル−１Ｈ−インダゾールの合成 １−〔〔（フェニルスルホニル）ヒドラゾノ〕−（２−
ブロモフェニル）メチル〕−４−メチルピペラジン（31
0ｇ、0.08ｍｏ）、銅−青銅（3.1ｇ）、K2CO3（11.5
ｇ）およびジメチルホルムアルデヒド（500ｍ）の混
合物を撹拌し、1.5時間還流した。反応混合物を水中に
注ぎ、水性懸濁液を酢酸エチルとともに激しく攪拌し
た。二相混合物をセライトで過しついで各層を分離し
た。水性部分を別の酢酸エチルで抽出し、合一した抽出
物を水洗しそして乾燥(MgSO4)した。抽出物を濃縮して
固形物を得、それをエーテルで摩砕して固形物19.7ｇを
得た。この固形物をイソプロパノールから再結晶して生
成物17.7ｇ（60％）を得た。融点158〜161℃。分析試料
はイソプロパノールからの別の再結晶（木炭処理ととも
に）により無色結晶の３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−イソダゾール
として得た。融点160〜161℃。
元素分析値（C18H20N4O2Sとして） (E)４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イソダ
ゾル−３−イル〕−１−ピペラジンカルボニトリルの合
成 窒素下、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−
フェニルスルホニル−１Ｈ−イソダゾール（237ｇ、0.6
7ｍｏ）、K2CO3(102ｇ、0.74ｍｏ）およびジメチル
スルホキシド（DMSO、2000ｍ）の攪拌混合物に、DMSO
(525ｍ）中に溶解した臭化シアン（72ｇ、0.68ｍｏ
）を加えた。反応混合物を周囲温度で5.5時間撹拌
し、次にH2O（７）中に注いだ。溶液から沈澱した固
形物を過により集め、十分に水洗して生成物168ｇ（6
8％）を得た。この試料5.2ｇをエタノール-H2Ｏから２
回再結晶して４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−インダゾル−３−イル〕−１−ピペラジンカルボニト
リル4.0ｇを得た。融点178〜180℃。
元素分析値（C18H17N5O2Sとして） (F)３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−イソダゾールの
合成 テトラヒドロフラン（2.0）中における４−〔１−フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−イソダゾル−３−イル〕−
１−ピペラジンカルボニトリル（163ｇ、0.44ｍｏ）
の撹拌混合物に水素化アルミニウムリチウム（880ｍ
、テトラヒヂロフラン中の１Ｍ水酸化アルミニウムリ
チウム0.88ｍｏ）を滴加した。添加終了後、反応混合
物を加熱還流し、６時間撹拌し、周囲温度で１時間撹拌
しついで室温で一夜放置した。慎重に水を滴加して反応
混合物を冷却した。水素の発生がもはや観察されなくな
った後に反応混合物を過し、リチウム塩の過ケーク
をテトラヒドロフランで十分に洗浄した。液を別の実
施で得た液と合一し（全て一緒にして出発物質は前部
で300ｇ、0.82ｍｏであった）、合一した液を濃縮
して水中に懸濁された黄色固形物372ｇを得た。生成物
を水とジクロロメタンとの間に分配することを試みた
が、この生成物はジクロロメタン中にほんの僅かしか溶
解しないことが分かった。従って、２相の生成物懸濁液
を粗いシンターガラス製の漏斗に通して過し、集めた
白色生成物を乾燥して121ｇを得た。液の２相を分離
し、その水相をクロロメタンで再び抽出した。ジクロロ
メタン相の全てを合一し、２回水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して茶色の残留物41ｇを得た。残留物
をジエチルエーテルで摩砕し、過してベージュ色の固
形物10ｇを得た。139〜150℃。これのNMRおよびMSスペ
クトルは真正化合物の構造に一致した。この10ｇをトル
エンから再結晶して３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−
イソダゾール7.5ｇを得た。
融点153〜155℃。
(G)３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−イ
ソダゾールの合成 ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−フェニル
スルホニル−１Ｈ−イソダゾール13.5ｇ、0.038ｍｏ
）、メタノール（150ｍ）およびメタノール（15.3
ｍ）中の25％CH3ONaの撹拌混合物を撹拌し、2.5時間
還流した。反応混合物を濃縮して約1/10の容量にし、そ
の混合物に水を加えて赤色溶液を得た。この溶液をジク
ロロメタンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し(MgSO4)
ついで溶媒を濃縮してバラ色の固形物6.6ｇを得た。ト
ルエン−ヘキサンから２回再結晶して３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−１Ｈ−イソダゾール4.3ｇ（52
％）を灰色がかった白色固形物として得た。融点111〜1
13℃。
元素分析値（C12H16N4として） (H)４−（１Ｈ−インダゾル−３−イル）−１−ピペラ
ジンカルボニトリルの合成 臭化シアン（5.3ｇ、0.05ｍｏ）、K2CO3（7.1ｇ）お
よびジメチルスルホキシド（40ｍ）の攪拌混合物に、
ジメチルスルホキシド（60ｍ）中に溶解した３−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール
（11.0ｇ、0.051ｍｏ）を滴加した。反応混合物を周
囲温度で１時間撹拌し、それを水中に注いだ、水性懸濁
液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を水洗し、
乾燥し(MgSO4)ついで濃縮して黄色固形物7.8ｇ（67％）
を得た。この試料を別のと合一し、トルエンから２回再
結晶して分析上純粋は４−（１Ｈ−インダゾル−３−イ
ル）−１−ピペラジンカルボニトリルを白色固形物とし
て得た。融点120〜122℃。
元素分析値（C12H13N5として） (I)３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾールの
合成 ４−（１Ｈ−インダゾル−３−イル）−１−ピペラジン
カルボニトリル（8.0ｇ、0.04ｍｏ）、および25％H2S
O4（100ｍ）の混合物を還流下で4.5時間撹拌した。反
応混合物を氷浴中で冷却し、50％NaOHを滴加して塩基性
にした。この塩基溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル抽出物を水洗し、MgSO4で乾燥しついで濃縮して所
望の化合物5.2ｇ（73％）を固形物として得た。この固
形物をトルエンから２回再結晶して３−（１−ピペラジ
ニル）−１Ｈ−インダゾール3.0ｇを得た。融点153〜15
5℃。
元素分析値（C11H14N4として） (J)１−〔４−〔３−〔４−（１Ｈ−インダゾル−３−
イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキ
シフェニル〕エタノンの合成 ３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール（4.0
ｇ、0.02ｍｏ）、K2CO3（3.0ｇ、0.22ｍｏ）、１−
〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン（5.3ｇ、0.22ｍｏ）、数個のKI結晶お
よびジメチルホルムアミド（60ｍ）の混合物を90℃で
５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、水性混合物
を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、
MgSO4で乾燥し、溶媒を濃縮して白色固形物を得、これ
をジエチルエーテルで摩砕し、集めて生成物7.0ｇを得
た。無水エチルアルコールから２回再結晶して分析上純
粋な１−〔４−〔３−〔４−（１Ｈ−イソダゾル−３−
イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキ
シフェニル〕エタノン5.3ｇ（64％）を得た。融点155〜
157℃。
元素分析値（C23H28N4O3として） 実施例２ １−〔４−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン ３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾ
ール塩酸塩（4.8ｇ、0.02ｍｏ）、K2CO3（5.2ｇ、0.0
4ｍｏ）、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３
−メトキシフェニル〕エタノン（5.3ｇ、0.22ｍｏ
）、数個のKI結晶およびジメチルホルムアミド（60ｍ
）の混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水
中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物
を水洗し、MgSO4で乾燥しついで濃縮して茶色油状物を
得た。この油状物を、シリカゲルカラムおよび溶離剤と
して酢酸エチル−ジエチルアミン（２％）を用いるWate
rs Prep 500でクロマトグラフィー処理した。適当な各
フラクションを濃縮して灰色がかった白色固形物3.9ｇ
を得た。無水エチルアルコールから再結晶して１−〔４
−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノン2.6ｇ（33％）を無色針状結晶とし
て得た。融点102〜104℃。
元素分析値（C24H28N2O4として） 実施例３ １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベ
ンズイソキサゾール塩酸塩（5.1ｇ、0.02ｍｏ）、K2C
O3（5.2ｇ、0.04ｍｏ）、１−〔４−（３−クロロプ
ロポキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（5.3
ｇ、0.22ｍｏ）およびジメチルホルムアミド（60ｍ
）の攪拌混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物
を水中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル抽出物を水洗し、MgSO4で乾燥しついで濃縮し
て湿った固形物を得た。エチルアルコールから２回再結
晶して１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン5.
0ｇ（58％）をベージュ色固形物として得た。融点118〜
120℃。
元素分析値（C24H27FN2O4として） 実施例４ １−〔４−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン ３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾ
ール塩酸塩（4.3ｇ、0.018ｍｏ）、K2CO3（5.5ｇ、0.
04ｍｏ）および１−〔４−（４−ブロモブトキシ）−
３−メトキシフェニル〕エタノン（5.5ｇ、0.018ｍｏ
）およびジメチルホルムアミド（60ｍ）の混合物を
撹拌し、75℃で16時間加熱した。反応混合物を水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗し、
MgSO4で乾燥し、溶媒を濃縮してベージュ色固形物7.2ｇ
を得た。エチルアルコールから２回再結晶して１−〔４
−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノン3.3ｇ（43％）を得た。融点99〜101
℃。
元素分析値（C25H30N2O4として） 実施例５ １−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブト
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベ
ンズイソキサゾール塩酸塩（5.1ｇ、0.02ｍｏ）、K2C
O3（5.2ｇ、0.04ｍｏ）、１−〔４−（４−ブロモブ
トキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（6.6ｇ、
0.022ｍｏ）およびジメチルホルムアミド（60ｍ）
の撹拌混合物を75℃で５時間加熱した。反応混合物を水
中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル抽出物を水洗し、MgSO4で乾燥し、溶媒を濃縮して
最初に油状物を得た。これは放置により固化した。この
固形物をヘキサンで摩砕し、集めて生成物7.7ｇをワッ
クス状固形物として得た。この化合物をシリカゲルカラ
ムを用いそしてジクロロメタン／メタノール（５％）で
溶離するWaters Prep 500でクロマトグラフィー処理し
た。適当な各フラクションを濃縮して１−〔４−〔４−
〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−
３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メト
キシフェニル〕エタノン5.1ｇを灰色がかった白色固形
物として得、ついでエチルアルコールから再結晶して羽
状の白色針状結晶3.2ｇ（36％）を得た。融点88〜90
℃。
元素分析値（C25H29FN2O4として） 実施例６ １−〔４−〔２−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノンフマレート ３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾ
ール塩酸塩（4.8ｇ、0.02ｍｏ）、K2CO3（5.2ｇ、0.0
4ｍｏ）、１−〔４−（２−クロロエトキシ）−３−
メトキシフェニル〕エタノン（5.0ｇ、0.022ｍｏ）お
よびジメチルホルムアミド（90ｍ）の混合物を90℃で
16時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、水性混合物
を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗し、Mg
SO4で乾燥し、溶媒を濃縮して油状物を得た。放置して
この油状物を固化し、ベージュ色固形物を得た。粗固形
物をエチルアルコールから２回再結晶して灰色がかった
白色固形物5.9ｇを得た。この固形物を酢酸エチル中に
溶解し、フマル酸（1.2ｇ、1.1当量）を加えた。この混
合物を蒸気浴上で暫時加熱しついで周囲温度で２時間撹
拌した。最初の緑色油状物を沈澱させ、上澄み溶液を傾
瀉した。傾瀉物にエーテルを加え、白色のフマル酸塩4.
0ｇを集めた。この塩をエタノール−エーテルから２回
再結晶して１−〔４−〔２−〔４−（１，２−ベンズイ
ソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート1.7
ｇ（17％）を得た。融点127〜129℃。
元素分析値（C23H26N2O4として） 実施例７ １−〔４−〔４−〔４−（１Ｈ−インダゾル−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノンフマレート ３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール（4.0
ｇ、0.02ｍｏ）、K2CO3（3.0ｇ、0.023ｍｏ）、１
−〔４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン（5.3ｇ）およびジメチルホルムアミド（6
0ｍ）の撹拌混合物を75℃で６時間加熱した。反応混
合物を水中に注ぎ、溶液から白色固形物を沈澱させた。
固形物を集め、乾燥して粗生成物7.2ｇを得た。粗固形
物をエチルアルコールから２回再結晶して遊離塩基4.1
ｇを得、それを還流アセトン中に溶解した該化合物にフ
マル酸（1.1ｇ）を加えることによりフマル酸塩に変換
した。得られたフマル酸塩（5.0ｇ）をエチルアルコー
ルから再結晶して１−〔４−〔４−〔４−（１Ｈ−イン
ダゾル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート3.8ｇ（35
％）を白色固形物として得た。融点163〜165℃。
元素分析値（C24H30N3O3・C4H4O4として） 実施例８ １−〔４−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エト
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベ
ンズイソキサゾール塩酸塩（5.1ｇ、0.02ｍｏ）、K2C
O3（5.2ｇ、１−〔４−（２−クロロエトキシ）−３−
メトキシフェニル〕エタノン（5.0ｇ、1.022ｍｏ）お
よびジメチルホルムアミド（90ｍ）の撹拌混合物を90
℃で16時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、水性混
合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水洗
し、MgSO4で乾燥しついで濃縮して黄色固形物7.4ｇを得
た。固形物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノー
ル（４％）を用いるWaters Prep LC500でクロマトグラ
フィー処理しついで適当な各フラクションを濃縮して黄
色固形物4.0ｇを得た。この固形物をエチルアルコール
から再結晶して１−〔４−〔２−〔４−（６−フルオロ
−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペ
リジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノ
ン3.1ｇ（38％）を僅かに黄色のフレークとして得た。
融点132〜134℃。
元素分析値（C23H25FN2O4として） 実施例９ ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール メタノール／テトラヒドロフラン（60ｍ、１：１）中
における１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ−３−メトキシフェニル〕エタノン（4.
0ｇ、0.00942ｍｏ）の撹拌混合物に水素化ホウ素ナト
リウム（0.4ｇ、0.01ｍｏ）を加えた。最初のガス発
生の後に全ての不溶物は溶液になった。反応混合物を周
囲温度で３時間撹拌した。この時点のTLCは非常に僅か
な量の出発ケトンを示した。従って、別の0.1ｇの水素
化ホウ素ナトリウムを加え、さらに0.5時間撹拌を続け
た。今度のTLCは出発物質の完全な損失を示した。この
反応混合物を濃縮して灰色がかった白色残留物を得、そ
れを水で希釈しついで集めてアルコール3.4ｇを得た。
これをトルエンから再結晶して（２回、木炭処理ととも
に）４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕−３−
メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール2.7ｇ（67
％）を白色固形物として得た。
融点136〜138℃。
元素分析値（C24H29FN2O4として） 実施例10 １−〔４−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン 窒素下、３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール（3.0ｇ、0.0137ｍｏ）、炭酸カリウム
（2.3ｇ、0.0165ｍｏ）、１−〔４−（３−クロロプ
ロポキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（4.0
ｇ、0.0165ｍｏ）、ヨウ化カリウム（200mg）および
アセトニトリル（100ｍ）の混合物を還流下で24時間
撹拌した。冷却した反応混合物を過し、ケークをアセ
トニトリルで十分洗浄した。液を濃縮して油状残留物
を得、それを水と酢酸エチルとの間に分配した。酢酸エ
チル抽出物を十分に水洗し、MgSO4で乾燥しついで濃縮
してベージュ色の油状物6.1ｇを得、それを放置して固
化した。生成物をジエチルエーテルで摩砕し、過して
ベージュ色固形物4.2ｇを得た。この化合物をエチルア
ルコールから再結晶して3.5ｇを得、ついでエチルアル
コールからの別の再結晶（脱色炭素を使用）を行って１
−〔４−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾル−
３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン2.4ｇ（41％）を得た。融点9
3〜95℃。
元素分析値（C24H28N2O3Sとして） 実施例11 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン (A)１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−ヒドロ
キシフェニル〕エタノンの合成 −50℃に冷却した（ドライアイス−メタノールを使
用）、メチレンクロライド（120ｍ）中に溶解した１
−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェ
ニル〕エタノン（10.0ｇ、0.041ｍｏ）の攪拌溶液に
メチレンクロライド中の１Ｍ三臭化ホウ素（123ｍ、
0.12ｍｏ）を滴加した。温度を−40℃〜−50℃に保持
した。添加の完了後に反応混合物を−30℃に達せしめ、
TLCチェックを行った（最後の三臭化ホウ素を加えてか
ら約15分後に）。大部分の添加中、決して温度を０℃以
上にならないようにして飽和NaHCO3を滴加した。十分な
NaHCO3が加えられて溶液が塩基性になった時に有機層を
集めた。この層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥しつ
いで濃縮して濃茶色油状物8.1ｇを得、それを放置して
固化した。これをWaters Prep 500LC（シリカカラム２
本、溶離剤として２％メタノール−メチレングロライ
ド）でクロマトグラフィー処理した。適当な各フラクシ
ョンを濃縮後に茶色の粘着性固形物5.8ｇを得た。これ
をイソプロピルエーテルから再結晶して（濃茶色油状残
留物からの黄色イソプロピルエーテル上澄み液の傾瀉と
ともに）最初に黄色固形物2.5ｇを得た。母液を濃縮し
てさらに0.5ｇを得た。融点110〜113℃。
(B)１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕
プロポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノンの合
成 ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベ
ンズイソキサゾール（2.8ｇ、0.013ｍｏ）、NaHCO
3（1.1ｇ）、数個のKI結晶、１−〔４−（３−クロロプ
ロポキシ）−３−ヒドロキシフェニル〕エタノンおよび
アセトニトリル（100ｍ）の攪拌混合物を16時間還流
した。反応混合物を水中に注ぎ、水性混合物を酢酸で抽
出した。有機抽出物を水洗し、MgSO4で乾燥し、溶液を
濃縮して濃厚な黄色油状物5.7ｇを得た。この油状物
を、７％メタノール／メチレンクロライドで溶離するシ
リカゲルでのWaters Prep 500LCによりクロマトグラフ
ィー処理した。適当な各フラクションを濃縮して黄色固
形物を得、それを放置して化合物3.5ｇを淡黄色固形物
として得た。この固形物をエチルアルコールから再結晶
して１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕
プロポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン2.7
ｇ（50％）を淡黄色固形物として得た。融点122〜124
℃。
元素分析値（C23H25FN2O4として） 実施例12 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾル−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−イン
ダゾール（2.3ｇ、0.01ｍｏ）、K2CO3（1.5ｇ）、１
−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェ
ニル〕エタノン（2.8ｇ、0.011ｍｏ）、数個のKI結晶
およびジメチルホルムアミド（60ｍ）の攪拌混合物を
90℃で16時間加熱した。反応混合物をH2O中に注ぎ、水
性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を
水洗し、MgSO4で乾燥しついで濃縮して黄色油状物5.0ｇ
を得た。この油状物を、シリカゲルカラムを使用してそ
してメチレンクロライド／メタノール（７％）で溶離す
るWaters Prep 500でクロマトグラフィー処理した。所
望のフラクションを濃縮して灰色がかった白色固形物2.
0ｇ（46％）を得た。この試料を前の試料1.0ｇと合一
し、それをトルエンから再結晶して１−〔４−〔３−
〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）
−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェ
ニル〕エタノン2.6ｇを白色固形物として得た。融点135
〜137℃。
元素分析値（C23H27FN4O3として） 実施例13 １−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−イン
ダゾール塩酸塩（5.0ｇ、0.019ｍｏ）、K2CO3（5.8
ｇ）および１−〔４−（４−ブロモブトキシ）−３−メ
トキシフェニル〕エタノン（6.3ｇ、0.021ｍｏ）およ
びジメチルホルムアミド（80ｍ）の撹拌混合物を75℃
で６時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、灰色がか
った白色固形物を溶液から得た。固形物を集め、乾燥し
て粗生成物4.5ｇを得た。この化合物をエタノールから
再結晶（３回）して灰色がかった白色固形物3.0ｇを得
た。この固形物を、シリカゲルカラムを用いそしてメチ
レンクロライド／メタノール（７％）で溶離するWaters
Prep 500でクロマトグラフィー処理した。適当な各フ
ラクションを濃縮して灰色がかった白色固形物2.3ｇを
得、それをエタノールから再結晶して分析上純粋な１−
〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾル
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン1.9ｇ（26％）を得た。融点1
56〜158℃。
元素分析値（C24H29FN4O3として） 実施例14 １−〔４−〔３−〔４−（１Ｈ−インダゾル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノン ３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール（3.0
ｇ、0.015ｍｏ）、K2CO3（1.6ｇ）、１−〔４−（３
−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノ
ン（5.3ｇ、0.022ｍｏ）、数個のKI結晶およびアセト
ニトリル（100ｍ）の混合物を攪拌し、16時間還流し
た。反応混合物を水中に注ぎ、白色固形物を溶液から分
離した。固形物を集め、乾燥して生成物5.1ｇを得た。
エタノールから再結晶して化合物3.6ｇを得、それをク
ロマトグラフィー（シリカゲルでの調製用HPLC、メチレ
ンクロライド／メタノール９：１で溶離）処理して灰色
がかった白色固形物3.0ｇ（49％）を得た。エタノール
から再結晶して分析上純粋な１−〔４−〔３−〔４−
（１Ｈ−インダゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕
プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンを白色
固形物として得た。融点171〜173℃。
元素分析値（C24H29N3O3として） 実施例15 １−〔４−〔３−〔４−（６−クロロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポ
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベン
ズイソキサゾール（4.7ｇ、0.02ｍｏ）、１−〔４−
（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕エ
タノン（4.8ｇ、0.02ｍｏ）、K2CO3（2.8ｇ）、数個
のKI結晶およびアセトニトリル（120ｍ）の撹拌混合
物を16時間還流した。反応混合物を過し、液を濃縮
して固形物−油状物混合物を得た。残留物を、シリカゲ
ルカラムを用いてそしてメチレンクロライド／メタノー
ル（５％）で溶離するWaters Prep 500でクロマトグラ
フィー処理した。所望のフラクションを濃縮してベージ
ュ色の固形物3.2ｇを得、それをエタノールから再結晶
して１−〔４−〔３−〔４−（６−クロロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プ
ロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン2.7ｇ（3
1％）をベージュ色固形物として得た。融点116〜118
℃。
元素分析値（C24H27ＣＮ２Ｏ４として） 実施例16 １−〔４−〔４−〔４−（６−クロロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート ６−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベン
ズイソキサゾール（4.7ｇ、0.02ｍｏ）、１−〔４−
（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタ
ノン（6.0ｇ、0.02ｍｏ）、K2CO3（2.8ｇ）およびア
セトニトリル（120ｍ）の攪拌混合物を16時間還流し
た。反応混合物をそのままで冷却させ、過しついで
液を濃縮して茶色油状物9.9ｇを得た。この油状物を、
シリカゲルカラムを用いてそしてメチレンクロライド／
メタノール（５％）で溶離するWaters Prep 500でクロ
マトグラフィー処理した。適当な各フラクションを濃縮
して灰色がかった白色固形物2.3ｇを得た。この固形物
をエタノール中に溶解し、蒸発しついで得られた茶色固
形物を還流アセトン中に取り入れた。冷却と同時に白色
固形物が溶液から晶出し、１−〔４−〔４−〔４−（６
−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−
１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノンフマレート2.2ｇ（19％）を白色固形物と
して得た。融点139〜141℃。
元素分析値（C25H29ＣN2O4・C4H4O4として） 実施例17 １−〔４−〔３−〔４−（５−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベ
ンズイソキサゾール（2.2ｇ、0.01ｍｏ）、１−〔４
−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕
エタノン（2.4ｇ、0.01ｍｏ）、K2CO3(1.4ｇ）、数個
のKI結晶およびアセトニトリル（100ｍ）の混合物を
撹拌し、８時間還流した。反応混合物を水中に注ぎ、水
性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を
ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥しついで濃縮して白色
固形物を4.0ｇを得た。この固形物を、シリカゲルカラ
ムを用いそしてメチレンクロライド／メタノール（５
％）で溶離するWaters Prep 500HPLCでクロマトグラフ
ィー処理した。適当な各フラクションを濃縮して１−
〔４−〔３−〔４−（５−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン2.0ｇ（47％）
を白色の結晶性固形物として得た。融点103〜105℃。
元素分析値（C24H27FN2O4として） 実施例18 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−（２−メトキシフェノ
キシ）プロピル〕−４−ピペリジニル〕−１，２−ベン
ズイソキサゾールフマレート アセトニトリル（40ｍ）中における６−フルオロ−３
−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾー
ル（2.45ｇ、11.1ｍｏ）、K2CO3（20ｇ）および３−
（２−メトキシフェノキシ）プロピルクロライド（3.5
ｇ、17.4ｍｍｏ）の撹拌混合物を90℃で４時間加熱し
た。反応終了時に溶媒を除去し、固形物をジクロロメタ
ン（100ｍ）中に溶解した。この溶液を水およびブラ
インで洗浄しついでMgSO4で乾燥した。溶液からの粗物
質を、同じ手法で製造した（出発物質0.5ｇを使用）粗
物質1.2ｇと合一した。合一した物質をシリカゲルカラ
ムでのフラッシュクロマトグラフィー（49ｇ、0.5％ジ
エチルアミン：１％メタノール：98.5％ジクロロメタ
ン、１で溶離）により精製した。純粋生成物を含有す
る各フラクションをプールし、濃縮して白っぽい油状物
（3.68ｇ）を得た。この油状物をエタノール（13ｍ）
中、フマル酸（1.14ｇ、9.8ｍｍｏ）で処理した。得
られた６−フルオロ−３−〔１−〔３−（２−メトキシ
フェノキシ）プロピル〕−４−ピペリジニル〕−１，２
−ベンズイソキサゾールフマレート結晶は4.01ｇ（60
％）であった。融点169〜170℃。
元素分析値（C22H25FN2O3・C4H4O4として） 実施例19 １−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−４−メトキシフェニル〕フェニルメタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベ
ンズイソキサゾール（2.01ｇ、9.13ｍｍｏ）、K2CO3
（2.0ｇ）および１−〔３−（３−クロロプロポキシ）
−４−メトキシフェニル〕フェニルメタノン（3.93ｇ、
11.3ｍｍｏ）およびアセトニトリル（50ｍ）の撹拌
混合物を還流下で４時間加熱した。反応終了時に溶媒を
蒸発し、残留物を水（150ｍ）とジクロロメタン（400
ｍ）との間に分配した。ジクロロメタン溶液を水およ
びブライン（100ｍ）で洗浄し、MgSO4で乾燥しついで
濃縮して油状物を得た。精製をシリカゲルカラムでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（SiO2、40ｇ；ジクロロメ
タン、300ｍ；ジクロロメタン中の１％メタノール、8
50ｍで溶離）により実施した。無色油状物として得ら
れたこの物質を放置して固化した。エタノール（150ｍ
）から再結晶して１−〔３−〔４−（６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕プロポキシ〕−４−エトキシフェニル〕フェニル
メタノン3.07ｇ（63％）を白色結晶として得た。
融点140〜141℃。
元素分析値（C29H29FN2O4として） 実施例20 １−〔４−〔４−〔４−（１Ｈ−インダゾル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノン ３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール（3.2
ｇ、0.016ｍｏ）、１−〔４−（４−ブロモブトキ
シ）−３−メトキシフェニル〕エタノール（5.0ｇ、0.0
16ｍｏ）、K2CO3（2.2ｇ）およびアセトニトリル（10
0ｍ）の混合物を撹拌し、６時間還流した。反応混合
物を水中に注ぎ、得られた黄色固形物を集めて生成物5.
3ｇを得た。この化合物をアセトニトリル次に酢酸エチ
ルから再結晶して１−〔４−〔４−〔４−（１Ｈ−イン
ダゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン3.0ｇ（45％）を僅か
に黄色の固形物として得た。融点133〜135℃。
元素分析値（C25H31N3O3として） 実施例21 １−〔４−〔２−〔４−（６−クロロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベン
ズイソキサゾール（4.61ｇ、0.019ｍｏ）、１−〔４
−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシフェニル〕エ
タノン（4.3ｇ、0.019ｍｏ）、K2CO3（2.8ｇ）、数個
のKI結晶およびアセトニトリル（120ｍ）の撹拌混合
物を16時間還流した。反応混合物を過し、液を濃縮
して黄色固形物8.0ｇを得た。この固形物をWaters Prep
500LC（シリカカラム、メチレンクロライド／メタノー
ル、５％で溶離）でクロマトグラフィー処理した。適当
な各フラクションを濃縮して淡黄色固形物3.2ｇを得、
これを酢酸エチルから再結晶して１−〔４−〔２−〔４
−（６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノン2.3ｇ（28％）を淡黄色固形物として
得た。融点133〜135℃。
元素分析値（C23H25ＣN2O4として） 実施例22 ３−（３−ブロモプロポキシ−４−メトキシフェニル）
フェニルメタノン ジメチルホルムアミド（35ｍ）中に溶解した３−ヒド
ロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（4.6ｇ、20ｍｍ
ｏ）の溶液を水素化ナトリウム（600mg、25ｍｍｏ
）で０℃において20分間処理し、次に１，３−ジブロ
モプロパン（５ｇ、24.7ｍｍｏ）を一度に加えた。混
合物を90℃で１時間加熱し、室温で２時間撹拌した。反
応終了時に混合物を水（500ｍ）中に注ぎ、酢酸エチ
ル（400ｍ）で抽出した。酢酸エチル溶液を水、ブラ
インで洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、
粗油状物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2、85ｇ；３：１ ヘキサン：ジクロロメ
タン、16；３：７ヘキサン：ジクロロメタン、1.4
で溶離）により精製した。こうして得られた純粋な生成
物は油状物として4.67ｇ（66％）であった。イソプロピ
ルエーテル（500ｍ）から２回再結晶して分析上純粋
な３−（３−ブロモプロポキシ−４−メトキシフェニ
ル）フェニルメタノン（2.42ｇ）を得た。融点81〜83
℃。
元素分析値（C17H17BrO3として） 実施例23 １−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕フェニル〕エタノンフマレート アセトニトリル（60ｍ）中における６−フルオロ−３
−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾー
ル塩酸塩（4.53ｇ、20.5ｍｍｏ）、K2CO3（4.5ｇ）、
１−〔３−（３−クロロプロポキシ）フェニル〕エタノ
ン（6.4ｇ、29ｍｍｏ）の混合物を還流下で５時間加
熱した。反応終了後、溶媒を除去し、残留物をジクロロ
メタン（300ｍ）中に抽出した。無機不溶物を去し
た。ジクロロメタン溶液を濃縮して少容量（10ｍ）に
し、ついでフラッシュクロマトグラフィーカラム（Si
O2、75ｇ、ジクロロメタン、900ｍ；およびジクロロ
メタン中の２％メタノール、800ｍで溶離）上で精製
した。純粋な生成物を含有する各フラクションを合一
し、濃縮して油状物（2.87ｇ、35％）を得た。この油状
物をエタノール中に溶解し、フマル酸(841mg)の溶液で
処理した。エタノールから再結晶（２回）して１−〔３
−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
サゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
フェニル〕エタノンフマレート2.53ｇを白色結晶として
得た。融点172〜174℃。
元素分析値（C22H25FN2O3・C4H4O4として） 実施例24 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−２−メチルフェニル〕エタノン ジメチルホルムアミド（25ｍ）およびアセトニトリル
（75ｍ）中における６−フルオロ−３−（４−ピペリ
ジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩（5.5
ｇ、21.6ｍｍｏ）、K2CO3（3.5ｇ）、１−〔４−（３
−ブロモプロポキシ）−２−メチルフェニル〕エタノン
（4.83ｇ、17.8ｍｍｏ）の攪拌混合物を120℃で５時
間加熱した。反応終了時に溶媒を除去し、残留物をジク
ロロメタン（300ｍ）中に抽出し、溶液を水およびブ
ラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発して粗油状
物を得た。精製をシリカゲルカラムでのフラッシュクロ
マトグラフィー（SiO2、80ｇ；ジクロロメタン、１；
１％メタノール：ジクロロメタン、1.2；２％メタノ
ール：ジクロロメタン、1.2で溶離）により実施し
た。最も純粋な各フラクションを合一した固形物2.91ｇ
を得た。ジクロロメタンおよびエタノールから再結晶し
て１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペラジニル〕プ
ロポキシ〕−２−メチルフェニル〕エタノン2.42ｇを灰
色がかった白色結晶として得た。融点113〜114℃。
元素分析値（C24H27FN2O3として） 実施例25 １−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−５−メチルフェニル〕エタノン ジメチルホルムアミド（10ｍ）およびアセトニトリル
（50ｍ）中における６−フルオロ−３−（４−ピペリ
ジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩（2.87
ｇ、11.23ｍｍｏ）、K2CO3（2.5ｇ）、１−〔２−
（３−ブロモプロポキシ）−５−メチルフェニル〕エタ
ノン（3.74ｇ、13.8ｍｍｏ）の混合物を95℃で６時間
加熱した。反応終了時に溶媒を濃縮し、混合物をジクロ
ロメタン（300ｍ）中に抽出した。有機溶液を水およ
びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥しついで濃縮して粗
油状物を得た。精製をシリカゲルカラムでのフラッシュ
クロマトグラフィー（SiO2、60ｇ；１％CH3OH：ジクロ
ロメタン、1.2；３％CH3OH：ジクロロメタン、600ｍ
で溶離）により実施した。こうして得られた物質を少
量のエーテルおよびヘキサンから結晶化して灰色がかっ
た白色の１−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プ
ロポキシ〕−５−メチルフェニル〕エタノン2.13ｇ（(4
6%)を得た。融点92〜93℃。
元素分析値（C24H27FN2O3として） 実施例26 Ｎ−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−４−メトキシフェニル〕アセトアミドヘミフ
マレート ジメチルホルムアミド（75ｍ）およびアセトニトリル
（100ｍ）中における６−フルオロ−３−（４−ピペ
リジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩（3.
94ｇ、15.4ｍｍｏ）、K2CO3（3.67ｇ、26.6ｍｍｏ
）、Ｎ−〔３−（３−ブロモプロポキシ）−４−メト
キシフェニル〕アセトアミド5.56ｇ、18.6ｍｍｏ）の
混合物を100℃で３時間加熱した。反応の終了時に、溶
媒を濃縮し、混合物をジクロロメタン（500ｍ）中に
抽出した。有機溶液を水（500ｍ）およびブライン（4
00ｍ）で洗浄し、乾燥しついで濃縮して粗油状物を得
た。シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィ
ー（SiO2、65ｇ；１％CH3OH：ジクロロメタン、1.2；
および３％CH3OH：ジクロロメタン、500ｍで溶離）に
より精製を行った。得られた物質は油状物として2.33ｇ
（34.3％）であった。この物質をエタノール中に溶解
し、エタノール中のフマル酸(651mg)溶液で処理した。
Ｎ−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−４−メトキシフェニル〕アセトアミドヘミフ
マレート2.17ｇが灰色がかった白色結晶として得られ
た。融点205〜206℃。
元素分析値（C24H28FN3O4・0.5C4H4O4として） 実施例27 ６−クロロ−３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダ
ゾール 窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（3.5）中に懸濁し
た４−（６−クロロ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−
インダゾル−３−イル）−１−ピペラジンカルボニトリ
ル（192.5ｇ、0.479ｍｏ）の攪拌懸濁液にＬｉＡＨ
４（テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウ
ムの1.0Ｍ溶液958ｍ、0.958ｍｏ）を滴加した。添
加完了後、反応混合物を加熱還流し、窒素下で４時間撹
拌した。この反応混合物を氷−塩浴中で４°に冷却し、
過剰の水素化アルミニウムリチウムをH2Oを慎重に滴加
することによって破壊した。混合物をさらに30分間激し
く攪拌しついで粗いシンターガラス製の漏斗で過し
た。過ケークをテトラヒドロフラン（３×500ｍ）
次にメタノール（２×500ｍ）で十分に洗浄し、液
を濃縮してベージュ色のガム状物151.0ｇを得た。ジエ
チルエーテルで摩砕して固形物を得、それを集め、乾燥
して所望のインダゾール75.0ｇ（66％）を得た。4.0ｇ
試料をトルエンから再結晶して3.2ｇを得、それを再び
トルエンから再結晶（脱色炭素を使用）してベージュ色
の６−クロロ−３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−イン
ゾール固形物2.1ｇ（35％）を得た。融点135〜137℃。
元素分析値（C11H13ＣＮ４として） 実施例28 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ダゾール（3.5ｇ、0.016モル）、K2CO3（2.2ｇ）、１−
〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン（3.8ｇ、0.016モル）およびアセトニトリ
ル（90ｍ）の撹拌混合物を16時間還流した。反応混合
物を水中に注ぎ、溶液から沈澱した得られた白色固形物
を集めて所望の生成物5.5ｇを得た。この化合物をジメ
チルホルムアミドから再結晶（２回）して１−〔４−
〔３−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−３−
イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキ
シフェニル〕エタノン3.0ｇ（44％）を白色固形物とし
て得た。融点202〜204℃。
元素分析値（C24H28FN3O3として） 実施例29 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メチルフェニル〕エタノンヘミフマレー
ト ジメチルホルムアミド（20ｍ）およびアセトニトリル
（50ｍ）中における６−フルオロ−３−（４−ピペリ
ジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩（3.0
ｇ、11.7ｍｍｏ）、K2CO3（3.0ｇ）および１−〔４−
（３−ブロモプロポキシ）−３−メチルフェニル〕エタ
ノン（3.19ｇ）の撹拌混合物を95℃で４時間加熱した。
反応の終了時に、溶媒を約30ｍに濃縮しついで水（20
0ｍ）とジクロロメタン（300ｍ）との間に分配し
た。ジクロロメタン溶液を分離し、水およびブラインで
洗浄しついでMgSO4で乾燥した。蒸発させた溶液からの
粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2、60ｇ、ジクロロメタン中の１％メタノ
ール、600ｍ；ジクロロメタン中の２％メタノール、6
00ｍで溶離）により精製した。得られた物質は淡黄色
油状物2.07ｇ（43％）であった。この油状物をエタノー
ル中に溶解し、エタノール中におけるフマル酸(585mg)
の溶液で処理した。０℃で冷却して１−〔４−〔３−
〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−
３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メ
チルフェニル〕エタノンヘミフマレート結晶を得た。こ
れを集め、計量したところ1.5ｇであった。融点185〜18
7℃。
元素分析値（C24H27FN2O3・0.5C4H4O4として） 実施例30 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕フェニル〕エタノン アセトニトリル（60ｍ）中における６−フルオロ−３
−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾー
ル（3.27ｇ、14.8ｍｍｏ）、K2CO3（３ｇ）、１−
〔４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル〕エタノン
（4.5、17.5ｍｍｏ）の混合物を４時間加熱還流し
た。溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン（300ｍ
）中に溶解し、水およびブラインで洗浄しついでMgSO
4で乾燥した。蒸発させた溶液からの粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（SiO2、60ｇ；ジクロロメタン
中の１％メタノール、１で溶離）により精製した。最
も純粋なフラクションを合一して１−〔４−〔３−〔４
−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−
イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エ
タノン2.8ｇ（48％）を得た。融点111〜112℃。
元素分析値（C23H25FN2O3として） 実施例31 １−〔４−〔３−〔４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾ
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン ６−クロロ−〔３−（１−ピペラジニル）〕−１Ｈ−イ
ンダゾール（3.4ｇ、0.014ｍｏ）、K2CO3（2.5ｇ、0.
018ｍｏ）、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−
３−メトキシフェニル〕エタノン（3.8ｇ、0.016ｍｏ
）KI(200mg)およびアセトニトリル（125ｍ）の混合
物を窒素下で還流の下において30時間攪拌した。室温で
40時間放置後、反応混合物を過し、過ケークをアセ
トニトリルで十分洗浄した。液を濃縮して油状固形物
を得、それを水と酢酸エチルとの間に分配した。酢酸エ
チル抽出物を水洗し、MgSO4で乾燥し、濃縮して黒ずん
だ油状物6.9ｇを得たが、それは真空下で２日後に固化
した。生成物を調製用HPLC（シリカゲルカラム２本およ
び溶離剤としての６％エタノール／メチレンクロライド
を使用しているWaters Associates Prep LC/System50
0）により精製して4.2ｇを得た。この物質をエタノール
から再結晶してきらきら輝いたベージュ色の１−〔４−
〔３−〔４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾル−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノン結晶3.4ｇを得た。融点132〜134
℃。
元素分析値（C23H27ＣＮ４Ｏ３として） 実施例32 １−〔４−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾル
−３−イル）−１−ピペラジニル）ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン 窒素下、３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール（4.0ｇ、0.0182ｍｏ）、１−〔４−
（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタ
ノン（6.0ｇ、0.0200ｍｏ）、K2CO3（3.0ｇ、0.0218
ｍｏ）、KI（200mg）およびアセトニトリル（125ｍ
）の混合物を還流下で５時間撹拌した。大部分の溶媒
を真空中で除去し、得られたガム状残留物を酢酸エチル
と水との間に分配した。有機抽出物を水洗し、MgSO4で
乾燥しついで濃縮して7.8ｇを得た。調製用HPLC（Water
s Associates Prep LC/System 500、シリカゲルカラム
２本および溶離剤としての４％メタノール−メチレンク
ロライドを使用）により精製して湿っぽい、灰色がかっ
た白色の固形物6.5ｇを得た。生成物をトルエンから２
回再結晶して１−〔４−〔４〔４−〔１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキ
シ〕−３−メトキシフェニル」エタノン3.1ｇ（39％）
を白色固形物として得た。融点114〜116℃。
元素分析値（C24H29N3O3Sとして） 実施例33 ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシベンゾニトリル アセトニトリル（70ｍ）中における６−フルオロ−３
−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾー
ル（3.0ｇ、13.6ｍｍｏ）、K2CO3（2.8ｇ）、４−
（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベンゾニトリ
ル（4.0ｇ、14.8ｍｍｏ）の混合物を３時間還流下で
加熱した。反応の終了時に溶媒を回転蒸発器で除去し
た。有機物質をジクロロメタン（250ｍ）中に抽出
し、無機物を去した。ジクロロメタン溶液を濃縮して
粗油状物を得た。シリカゲルカラムでのフラッシュクロ
マトグラフィー（SiO2、55ｇ、ジクロロメタン、600ｍ
；ジクロロメタン中の１％メタノール、600ｍで溶
離）により精製を行った。得られた物質を少量のジクロ
ロメタンから結晶化した。エタノール(25ｍ）から再
結晶して４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プ
ロポキシ〕−３−メトキシベンゾニトリル3.8ｇ（68
％）を白色結晶として得た。融点107〜108℃。
元素分析値（C23H24FN3O3として） 実施例34 １−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ダゾール（1.9ｇ、0.0086ｍｏ）、１−〔４−（４−
ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン
（2.6ｇ、0.0086ｍｏ）K2CO3（1.2ｇ）およびアセト
ニトリル（75ｍ）の撹拌混合物を６時間還流した。こ
の反応混合物を水中に注ぎ、白色固形物を溶液から分離
した。これを集め、乾燥して生成物3.2ｇを得た。生成
物をエタノールから再結晶して１−〔４−〔４−〔４−
（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−１−
ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エ
タノン2.7ｇ（71％）をきらきら輝く白色フレークとし
て得た。融点158〜160℃。
元素分析値（C25H30FN3O3として） 実施例35 １−〔４−〔３−〔４−（１−ベンゾイル−６−フルオ
ロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンセ
スキフマレート １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾル−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン（3.2ｇ、0.0075ｍｏ
）およびベンゾイルクロライド（15ｍ）の混合物を
蒸気浴上で15分間加熱した。反応混合物をそのまま冷却
させ、エーテルを加えた。不溶性の灰色がかった白色化
合物を収穫して生成物4.4ｇを塩酸塩として得た。この
塩を水酸化アンモニウム水溶液で遊離塩基に変換し、メ
チレンクロライドで抽出後処理した後に遊離塩基3.0ｇ
を白色固形物として単離した。遊離塩基を酢酸エチル中
に溶解し、フマル酸（0.72ｇ、1.1当量）を加えそして
混合物を蒸気浴上で15分間加熱した。周囲温度で４日間
放置した後に灰色がかった白色のフマル酸塩2.0ｇを集
め、その間に液を濃縮して追加の塩1.0ｇを得た。再
結晶を最初に酢酸エチルから次はエタノールから行って
１−〔４−〔３−〔４−（１−ベンゾイル−６−フルオ
ロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンセ
スキフマレート1.4ｇ（26％）を得た。融点138〜140
℃。
元素分析値（C30H31FN4O4・1.5C4H4O4として） 実施例36 １−〔４−〔４−〔４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾ
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン 窒素下、６−クロロ−〔３−（１−ピペラジニル）〕−
１Ｈ−インダゾール（4.0ｇ、0.017ｍｏ）、K2CO
3（2.8ｇ、0.020ｍｏ）、１−〔４−（４−ブロモブ
トキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（5.7ｇ、
0.019ｍｏ）、KI(100mg)およびアセトニトリル（125
ｍ）の混合物を還流下で18時間攪拌した。冷却した反
応混合物を水中に注ぎ、得られた灰色がかった白色固形
物を過により集めついで乾燥して7.0ｇを得た。この
化合物をトルエンから２回再結晶して6.2ｇを得た。調
製用HPLC（Waters Associates Prep LC/System500、溶
離剤としての５％メタノール／メチレンクロライドおよ
びシリカゲルカラム２本を使用）によりさらに精製を行
ってきらきら輝くベージュ色結晶5.3ｇを得、それをト
ルエンから４回再結晶して白色固形物3.1ｇを得た。分
析上の純粋物質は、ジメチルホルムアミドからの引続き
の再結晶で１−〔４−〔４−〔４−（６−クロロ−１Ｈ
−インダゾル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン2.5ｇ（32％）
を灰色がかった白色粉末として得ることによって得られ
た。融点189〜191℃。
元素分析値（C24H29ＣＮ４Ｏ３として） 実施例37 １−〔４−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾル
−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノンヘミフマレート 窒素下、３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール（4.0、0.0182ｍｏ）、K2CO3（3.0ｇ、
0.0218ｍｏ）、KI(200mg)、１−〔４−（３−クロロ
プロポキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（5.3
ｇ、0.0200ｍｏ）およびアセトニトリル（125ｍ）
の混合物を還流下で26時間撹拌した。冷却した反応混合
物を過し、過ケークをアセトニトリルで十分に洗浄
した。を濃縮して油状残留物10.7ｇを得、それを酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水洗し、MgSO4
で乾燥しついで濃縮して黒ずんだ油状物8.0ｇを得た。
この油状物を調製用HPLC(Waters Associates Prep LC/S
ystem 500、シリカゲルカラム２本および溶離剤として
の３％メタノール／メチレンクロライドを使用）により
精製した。適当な各フラクションを濃縮して赤色油状物
4.6ｇを得、それは放置により固化した。試料3.4ｇを酢
酸エチル（100ｍ）中に取り入れ、フマル酸（0.95
ｇ）を加えた。この混合物を温和な還流下で１時間、次
に周囲温度で1.5時間撹拌した。得られたベージュ色固
形物を過により集め、乾燥して4.0ｇを得た。生成物
をエタノールから２回再結晶して１〔４−〔３−〔４−
（１，２−ベンズイソチアゾル−３−イル）−１−ピペ
ラジニル〕プロポキシ｝−３−メトキシフェニル〕エタ
ノンヘミフマレート2.7ｇ（27％）をベージュ色粉末と
して得た。融点186〜188℃。
元素分析値（C23H27N3O3S・0.5C4H4O4として） 実施例38 １−〔３，５−ジブロモ−４−〔３−〔４−（６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−
ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベ
ンズイソキサゾル（2.0ｇ、9.0ｍｍｏ）、K2CO3（1.3
ｇ）、１−〔４−（３−ブロモプロキシ）−３，５−ジ
ブロモフェニル〕エタノン（2.65ｇ、9.0ｍｍｏ）お
よびアセトニトリル（50ｍ）の攪拌混合物を還流下に
３時間加熱した。反応の終了時に溶媒を蒸発させ、残留
物をジクロロメタン（150ｍ）中に抽出した。不溶物
を去した。ジクロロメタン溶液を濃縮して油状物を得
た。精製はシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2、47ｇ；ジクロロメタン、300ｍ；ジ
クロロメタン中の１％メタノール、600ｍで溶離）に
より行った。無色油状物としてこのように精製された物
質を放置して固化した。エタノールから再結晶して１−
〔３，５−ジブロモ−４−〔３−〔４−（６−フルオロ
−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペ
リジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノンを白色結晶
（2.93ｇ、57％）として得た。融点102〜103℃。
元素分析値（C23H23Br2FN2O3として） 実施例39 １−〔４−〔２−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾ
ール（4.0ｇ、0.0182ｍｏ）、１−〔４−（２−クロ
ロエトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（4.3
ｇ、0.0200ｍｏ）、K2CO3（3.0ｇ、0.0218ｍｏ）、
アセトニトリル（125ｍ）および触媒量のKIからなる
混合物を加熱還流し、窒素下で24時間撹拌した。この時
点でさらに別のK2CO3（1.0ｇ、0.0072ｍｏ）およびア
ルキル化剤（0.4ｇ、0.0017ｍｏ）を反応混合物に加
え還流下での加熱を再び24時間続けた。反応混合物を周
囲温度に冷却し、過した。過ケークをアセトニトリ
ルで洗浄し、液を濃縮して黒ずんだ油状物を得た。こ
の油状物をメチレンクロライドで抽出し、有機抽出物を
水洗し、MgSO4で乾燥しついで濃縮して油状物9.2ｇを得
た。調製用HPLC(Waters Associates Prep LC/System 50
0、シリカゲルカラム２本および溶離剤としての３％メ
タノール／メチレンクロライドを使用）により精製を行
って軟いベージュ色のガム状物3.8ｇを得、これは容易
に固化した。この化合物をエタノールから２回再結晶し
て１−〔４−〔２−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾ
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン2.1ｇ（28％）をベージュ
色の固形物として得た。融点98〜100℃。
元素分析値（C22H25N3O3Sとして） 実施例40 ６−フルオロ−３−〔１−（３−フェノキシプロピル）
−４−ピペリジニル〕−１，２−ベンズイソキサゾール 窒素下、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−
１，２−ベンズイソキサゾール（4.0ｇ、0.0182ｍｏ
）、K2CO3（3.0ｇ、0.0218ｍｏ）、KI(100mg)、３
−クロロプロポキシベンゼン（3.4ｇ、0.200ｍｏ）お
よびアセトニトリルの混合物を還流下で30時間撹拌し
た。反応混合物を水中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチルで抽出物をブラインで洗浄し、
MgSO4で乾燥しついで濃縮して湿気のあるベージュ色固
形物6.2ｇを得た。この化合物をエタノールから２回再
結晶して６−フルオロ−３−〔１−（３−フェノキシプ
ロピル）−４−ピペリジニル〕−１，２−ベンズイソキ
サゾールを淡いベージュ色の固形物として得た（47
％）。融点78〜80℃。
元素分析値（C21H23FN2O2として） 実施例41 １〔４−〔２−〔４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾル
−３−イル）−ピペラジニル〕エトキシ〕−３−メトキ
シフェニル〕エタノン 窒素下、６−クロロ−〔３−（１−ピペラジニル）〕−
１Ｈ−インダゾール（2.1ｇ、0.0089ｍｏ）、K2CO
3（1.5ｇ、0.0107ｍｏ））、KI(100mg)、１−〔４−
（２−クロロエトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタ
ノン（2.2ｇ、0.0098ｍｏ）およびアセトニトリル（7
0m）の混合物を還流下で48時間撹拌した。冷却した反
応混合物を水中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を水洗し、MgSO4で乾燥しついで濃縮
して淡黄色油状物6.0ｇを得た。この油状物を調製用HPL
C(Waters Associates Prep LC/System 500、シリカゲル
カラム２本および溶離剤としての5.5％メタノール／メ
チレンクロライドを使用）により精製した。後の方のフ
ラクションを濃縮して灰色がかった白色固形物1.6ｇを
得た。これを追加試料と合一（全部で3.4ｇ）し、エタ
ノールから連続して２回の再結晶を行って１−〔４−
〔２−〔４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾル−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノン2.1ｇ（23％）を灰色がかった白色固
形物として得た。融点154〜156℃。
元素分析値（C22H25ＣＮ４Ｏ３として） 実施例42 １〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポ
キシ〕−３−メトキシフェニル〕−２，２，２−トリフ
ルオロエタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）〕−１，２−
ベンズイソキサゾール（1.5ｇ、0.0067ｍｏ）、１−
〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニ
ル〕−２，２，２−トリフルオロエタノン（2.0ｇ、0.0
067ｍｏ）、K2CO3（0.88ｇ）、KI（0.1ｇ）およびア
セトニトリル（50ｍ）の混合物を撹拌し、16時間還流
した。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、水性混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水洗し、乾燥し
（MgSO4で）、溶媒を濃縮して油状物を得、高真空で排
気してワックス状固形物3.2ｇを得た。この固形物をWat
ersの調製用LC（シリカカラム、３％メタノール−ジク
ロロメタンで溶離）でクロマトグラフィー処理した。適
当な各フラクションを濃縮して１−〔４−〔３−〔４−
（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕−２，２，２−トリフルオロエタノン固形物
1.8ｇ（56％）を得た。融点94〜96℃。
元素分析値（C24H24F2O4として） 実施例43 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソキサゾル−３−イル）−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メチルメルカプトフェニル〕エタノン アセトニトリル（100ｍ）中における６−フルオロ−
３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾ
ール（1.88ｇ、8.5ｍｍｏ）、K2CO3（1.8ｇ）および
１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メチルメル
カプトフェニル〕エタノン（2.3ｇ、7.6ｍｍｏ）の撹
拌混合物を還流下で４時間加熱した。反応の終了時に溶
媒を濃縮しついでジクロロメタン（250ｍ）で希釈し
た。不溶物を去した。ジクロロメタン溶液を濃縮乾固
して油状物を得た。精製をシリカゲルカラムでのフラッ
シュクロマトグラフィー（SiO2、54ｇ、ジクロロメタ
ン、500ｍ；１％メタノール：ジクロロメタン、1.1
で溶離）により行った。最も純粋なフラクションを合一
して、灰色がかった白色固形物に固化する無色油状物
（2.4ｇ）を得た。エタノール（100ｍ）から再結晶し
て１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プ
ロポキシ〕−３−メチルメルカプトフェニル〕エタノン
2.15ｇを灰色がかった白色針状結晶として得た。融点15
0〜152℃。
元素分析値（C24H27FN2O3として） 実施例44 １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−ブロモフェ
ニル〕エタノン アセトニトリル（200ｍ）中における３−ブロモ−４
−ヒドロキシアセトフェノン（4.5ｇ、21.2ｍｍｏ
）、K2CO3（４ｇ）および１，３−ジブロモプロパン
（7.6ｇ）の撹拌混合物を還流下で２時間加熱した。反
応終了時に、溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン
（400ｍ）中に溶解しついで過した。ジクロロメタ
ン溶液を濃縮して油状物を得た。油状物をイソプロピル
エーテルに加え、撹拌して結晶化させた（4.1ｇ58
％）。この固形物をイソプロピルエーテルから再結晶し
て１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−ブロモフ
ェニル〕エタノン3.5ｇをきらきら輝く結晶として得
た。融点83〜84℃。
元素分析値（C11H12Br2O2として） 実施例45 １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３，５−ジブロ
モフェニル〕エタノン アセトニトリル（100ｍ）中における３，５−ジブロ
モ−４−ヒドロキシアセトフェノン（3.0ｇ、10.1ｍｍ
ｏ）、K2CO3（2.8ｇ、20.3ｍｍｏ）、１，３−ジブ
ロモプロパン（4.0ｇ、19.8ｍｍｏ））の攪拌混合物
を還流下で５時間加熱した。溶媒を除去した。粗生成物
をジクロロメタン（150ｍ）中に抽出し、不溶性無機
物を去した。溶液を再び濃縮乾固した。精製をシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（45ｇ、SiO2；
１：１ ヘキサン：ジクロロメタンで溶離）により行っ
た。こうして得た物質（2.8ｇ）をイソプロピルエーテ
ルから２回結晶して分析上純粋な１−〔４−（３−プロ
モプロポキシ）−３，５−ジブロモフェニル〕エタノン
を得た。融点87〜88℃。
元素分析値（C11H11Br3O2として） 実施例46 １−〔４−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン 窒素下、３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール（2.6ｇ、0.0119ｍｏ）、１−〔４−
（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタ
ノン（3.9ｇ、0.013ｍｏ）、K2CO3（2.0ｇ、0.0143ｍ
ｏ）、KI(200mg)、およびアセトニトリル（125ｍ）
の攪拌混合物を還流下で18時間撹拌した。反応混合物を
周囲温度に冷却しついで過した。過ケークを新しい
アセトニトリルで十分に洗浄し、液を濃縮して湿った
茶色固形物を得た。残留物を水で希釈し、水性懸濁液を
メチレンクロライドで抽出した。有機抽出物を水洗し、
MgSO4で乾燥しついで濃縮して黒ずんだ油状物6.5ｇを得
た。この油状物を調製用HPLC(Waters Associates Prep
LC/System500、シリカゲルカラム２本および５％メタノ
ール／メチレンクロライドを使用）により精製してベー
ジュ色の固形物4.5ｇを得た。3.1ｇ（0.0071ｍｏ）試
料を無水エタノール（80ｍ）中に取り入れ、シュウ酸
（0.67ｇ、0.0074ｍｏ）を加えた。この溶液を蒸気浴
上で45分間穏和に還流しついで周囲温度で１時間撹拌し
た。得られた懸濁液を無水エーテル（150ｍ）で希釈
し、５分間攪拌した。固形物を集め、乾燥して淡いベー
ジュ色の固形物3.1ｇを得た。この塩をエタノールから
再結晶して2.8ｇを得た。この化合物を50％NaOHで遊離
塩基に変換して2.4ｇを得、それを直ちにエタノールか
ら再結晶して１−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチ
アゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン1.5ｇ（29％）をベー
ジュ色粉末として得た。融点78〜80℃。
元素分析値（C25H30N2O3Sとして） 実施例47 〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕フェニルメタノン アセトニトリル（100ｍ）中における６−フルオロ−
３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾ
ール（2.2ｇ、10ｍｍｏ）、K2CO3（2.3ｇ）および１
−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシフェ
ニル〕フェニルメタノン（3.47ｇ、10ｍｍｏ）の混合
物を還流下で３時間加熱した。反応終了時にアセトニト
リルを濃縮し、混合物をジクロロメタン（200ｍ）中
に抽出した。不溶物を去し、溶媒を蒸発して油状物を
得た。精製をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマト
グラフィー（SiO2、50ｇ、ジクロロメタン、600ｍ；
１％メタノール：ジクロロメタン、600ｍ；２％メタ
ノール：98％ジクロロメタン、600ｍで溶離）により
実施した。純粋な生成物を含有するフラクションを合一
し、濃縮して灰色がかった白色固形物4.24ｇ（87％）を
得た。エタノール（75ｍ）から再結晶して〔４−〔３
−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフェニル〕フェニルメタノン3.9ｇを灰色がか
った白色結晶として得た。融点128〜130℃。
元素分析値（C29H29FN2O4として） 実施例48 １−〔３−ブロモ−４−〔３−〔４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン アセトニトリル（100ｍ）中における６−フルオロ−
３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾ
ール（2.1ｇ、9.5ｍｍｏ）、K2CO3（2.0ｇ）および１
−〔３−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）フェニ
ル〕エタノン（3.1ｇ、9.2ｍｍｏ）の混合物を還流下
で３時間加熱した。反応終了時に溶媒を濃縮し、混合物
をジクロロメタン（200ｍ）中に抽出した。不溶物を
去した。ジクロロメタンを再び濃縮した。粗残留物を
シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー
（SiO2、49ｇ；ジクロロメタン、500ｍ；１％メタノ
ール：ジクロロメタン、600ｍ；３％メタノール：97
％ジクロロメタン、600ｍで溶離）により精製した。
こうして得た物質（3.26ｇ（72％）をエタノール（40ｍ
）から再結晶して１−〔３−ブロモ−４−〔３−〔４
−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−
イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エ
タノンを淡黄色結晶（3.0ｇ）として得た。融点126〜12
8℃。
元素分析値（C23H24BrFN2O3として） 実施例49 ３−〔１−〔３−〔４−（１−エトキシエチル）−２−
メトキシフェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕
−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩 ピリジン（25ｍ）中の４−〔３−〔４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ−α−メチル
ベンゼンメタノール（3.8ｇ、0.089ｍｏ）の混合物を
無水酢酸（５ｍ）を加えた。この混合物を蒸気浴上で
暫時加温しついで反応混合物を周囲温度で16時間放置し
た。ピリジンの大部分を減圧下で蒸発させ、得られた油
状物を水で希釈した。この水溶液を希NaOHで塩基性に
し、引続き酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水洗
し、乾燥し、溶媒を濃縮してＯ−アセチル誘導体3.7ｇ
を無色油状物として得た。この化合物をジエチルエーテ
ル中に溶解し、エーテル性ＨＣを加えてガム様の塩酸
塩を沈澱させ、それを還流酢酸エチルで処理して結晶性
塩3.4ｇを得た。融点143〜145℃。この塩をエタノー
ル：ジエチルエーテルから再結晶することを試みたとこ
ろ酢酸塩が置換されてエチルエーテルが得られた。この
生成物の塩（2.8ｇ）をエタノール：ジエチルエーテル
から再結晶して３−〔１−〔３−〔４−（１−エトキシ
エチル）−２−メトキシフェノキシ〕プロピル〕−４−
ピペリジニル〕−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
サゾール塩酸塩2.1ｇ（48％）を得た。融点139〜141
℃。
元素分析値（C26H33FN2O4・ＨＣとして） 実施例50 ３−〔１−〔３−〔４−（１−アセトキシエチル）−２
−メトキシフェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニ
ル〕−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾールフ
マレート ピリジン（45ｍ）中の４−〔３−〔４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタ
ノール（4.8ｇ、0.011ｍｏ）の混合物を暫時加温して
溶液にしついで無水酢酸（6.3ｍ）を加えた。反応混
合物を周囲温度で16時間放置し、真空中で濃縮し、残留
した無色油状物を水中に溶解した。この水溶液を飽和K2
CO3溶液で塩基性にし、混合物をジエチルエーテルで抽
出した。抽出物を水洗し、乾燥し（MgSO4で）ついで濃
縮して濃厚な無色油状物5.2ｇを得た。この油状物（4.8
ｇ）を無水ジエチルエーテル中に溶解し、フマル酸（1.
2ｇ、0.01ｍｏ）を加えた。混合物を周囲温度で４時
間撹拌しついで周囲温度で16時間放置した。生成した白
色の３−〔１−〔３−〔４−（１−アセトキシエチル）
−２−メトキシフェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジ
ニル〕−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール
フマレートを集めて物質3.0ｇを得た。液をさらに別
の量のフマル酸（0.3ｇ）で処理して、さらに３−〔１
−〔３−〔４−（１−アセトキシエチル）−２−メトキ
シフェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−
フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾールフマレート0.
9ｇ収穫した。これら２つのバッチを合一し、アセトニ
トリルから再結晶（２回）してアセテート2.3ｇ（43
％）を得た。融点150〜152℃。
元素分析値（C26H31FN2O3・C4H4O4として） 実施例51 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕ペンタノン アセトニトリル（140ｍ）中における６−フルオロ−
３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾ
ール（2.2ｇ、0.01ｍｏ）、K2CO3（３ｇ）、１−〔４
−〔３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕
ペンタノン（3.7ｇ、0.0113ｍｏ）の混合物を還流下
で４時間加熱した。反応終了時に、混合物を冷却し、
過した。液を濃縮して油状物を得た。精製をシリカゲ
ルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、55
ｇ；ジクロロメタン中の１％メタノール、600ｍ；３
％メタノール：97％ジクロロメタン、400ｍで溶離）
により実施した。純粋な生成物を含有するフラクション
をプールし、濃縮して固形物（4.3ｇ、91％）を得た。
エタノール（10ｍ）から再結晶して粉末状固形物の１
−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポ
キシ〕−３−メトキシフェニル〕ペンタノン（3.22ｇ）
を得た。融点79〜80℃。
元素分析値（C27H33FN2O4として） 実施例52 ２−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−Ｎ−メチルベンゼンアミンヘミフマレート ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベ
ンズイソキサゾール（2.5ｇ、0.0114ｍｏ）、K2CO
3（1.8ｇ、0.0130ｍｏ）、４−（３−クロロプロポキ
シ）−２−メチルアミノベンゼン（2.4ｇ、0.0120ｍｏ
）およびアセトニトリル（100ｍ）の混合物を還流
下で18時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、
水中で注いだ。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル抽出物を水洗し、MgSO4で乾燥しついで濃縮
して茶色油状物4.1ｇを得た。この油状物を調製用HPLC
(Waters Associates prep LC/System 500、シリカゲル
カラム２本を使用し、４％メタノール−メチレンクロラ
イドで溶離する）により精製した。適当なフラクション
を濃縮してベージュ色油状物2.45ｇを得た。生成物を酢
酸エチル（50ｍ）中に取り入れ、フマル酸（0.78ｇ）
を加えた。この混合物を温和な還流下で45分間次に周囲
温度で1.5時間攪拌した。生成物を真空過により単離
して淡黄色固形物2.5ｇを得た。エタノールから再結晶
して２−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポ
キシ〕−Ｎ−メチルベンゼンアミンヘミフマレート2.0
ｇ（40％）をベージュ色結晶として得た。融点180〜182
℃。
元素分析値（C22H26FN3O2・0.5C4H4O4として） 実施例53 ３−〔１−〔３−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキ
シ）プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール 窒素下、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−
１，２−ベンズイソキサゾール（2.6ｇ、0.0117ｍｏ
）、K2CO3（2.0ｇ、0.0144ｍｏ）、４−（３−クロ
ロプロポキシ）−３−メトキシブロモベンゼン（3.6
ｇ、0.0129ｍｏ）、アセトニトリル（100ｍ）およ
び数個のKI結晶の混合物を還流下に18時間撹拌した。冷
却した反応混合物を水中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水洗し、MgSO4で乾
燥しついで濃縮して緑色油状物5.0ｇを得た。この試料
を調製用HPLC(Waters Associates prep LC/System 50
0、シリカゲルカラム２本および溶離剤としての４％メ
タノール−メチレンクロライドを使用）により精製し
た。適当なフラクションを濃縮して黄複色固形物3.15ｇ
を得た。この化合物をエタノールから２回再結晶して３
−〔１−〔３−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキ
シ）プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール2.0ｇ（37％）をベージ
ュ色固形物として得た。融点88〜90℃。
元素分析値（C22H24BrFN2O3として） 実施例54 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロパノン アセトニトリル（100ｍ）中における６−フルオロ−
３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾ
ール（2.8ｇ、15.2ｍｍｏ）、K2CO3（３ｇ）、１−
〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシフェニ
ルプロパノン（4.6ｇ、18.2ｍｍｏ）の混合物を還流
下で２時間加熱した。反応の終了時に混合物を過し、
溶媒を濃縮し、残留物をジクロロメタン（300ｍ）中
に抽出した。ジクロロメタンを再び過し、濃縮した。
粗物質（6.4ｇ）をシリカゲルカラムでのフラッシュク
ロマトグラフィー（SiO2、50ｇ；ジクロロメタン、700
ｍ；ジクロロメタン中の１％メタノール、1.4で溶
離）により精製した。精製された物質（重量：2.87ｇ、
51％）をエタノール（25ｍ）から再結晶して１−〔４
−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
サゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
−３−メトキシフェニル〕プロパノン2.13ｇをベージュ
色の結晶として得た。融点118〜119℃。
元素分析値（C25H29FN2O4として） 実施例55 ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシベンズアミド アセトニトリル（80ｍ）中における６−フルオロ−３
−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾー
ル（2.2ｇ、10.0ｍｍｏ）、K2CO3（2.0ｇ）および４
−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベンズアミ
ド（2.32ｇ、8.0ｍｍｏ）の混合物を還流下で５時間
加熱した。反応終了時に溶媒を蒸発させた。残留物をジ
クロロメタン中に抽出した。無機不溶物を去した。ジ
クロロメタンを再び濃縮した。粗残留物をシリカゲルカ
ラムでのフラッシュクロマトグラフィー（55ｇ、SiO2；
ジクロロメタン中の１％メタノール、１；ジクロロメ
タン中の２％メタノール、１で溶離）により精製し
た。こうして得られた物質は白色結晶で2.93ｇ（84％）
であった。熱エタノール（60ｍ）から再結晶して４−
〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシベンズアミド2.2ｇを白色結晶として得
た。融点163〜164℃。
元素分析値（C23H26FN3O4として） 実施例56 １−〔４−〔３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−（メチルアミノ）フェニル〕エタノン 窒素下、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−
１，２−ベンズイソキサゾール（2.3ｇ、0.0103ｍｏ
）、K2CO3（1.4ｇ、0.0103ｍｏ）、１−〔４−（３
−クロロプロポキシ）−３−メチルアミノ）フェニル〕
エタノン（2.5ｇ、0.0103ｍｏ）、KI（0.10ｇ）およ
びアセトニトリル（100ｍ）の混合物を還流下で23時
間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水中に注
ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出物を２回水洗し、MgSO4で乾燥しついで濃縮して湿気
のある茶色固形物4.8ｇを得た。この化合物を調製用HPL
C(Waters Associates prep LC/System 500、シリカゲル
カラム２本および溶離剤としての４％メタノール−メチ
レンクロライドを使用）により単離した。適当な各フラ
クションを濃縮して2.4ｇを得た。エタノールから再結
晶して１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ〕−３−（メチルアミノ）フェニル〕エ
タノン2.1ｇをベージュ色固形物として得た。融点151〜
153℃。
元素分析値（C24H28FN3O3として） 実施例57 １−〔４−〔３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ−３−エトキシフェニル〕エタノン ジメチルホルムアミド（20ｍ）中に懸濁したNaH（50
％油状分散液の0.28ｇ、0.0059ｍｏ）の懸濁液を氷浴
中で４℃に冷却した。これに、ジメチルホルムアミド
（40ｍ）中に溶解した１−〔４−〔３−〔４−（６−
フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−
１−ピペリジニル〕プロポキシ−３−ヒドロキシフェニ
ル〕エタノン（2.3ｇ、0.0056ｍｏ）を滴加した。全
てを添加後に、混合物を窒素下で１時間温度を10℃以下
に保持しながら撹拌した。次にこの反応混合物に、ジメ
チルホルムアミド（15ｍ）中に溶解したブロモエタン
（1.3ｇ、0.0118ｍｏ）の溶液を滴加した。窒素下で
の撹拌を３時間続けて温度を徐々に周囲温度に上昇させ
た。反応混合物を氷浴中で冷却し、水を加え、水性混合
物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水洗
し、MgSO4で乾燥し、濃縮して湿気のあるベージュ色固
形物3.9ｇを得た。この固形物をジエチルエーテルで摩
砕し、過して1.5ｇを得た。これを追加試料と合一し
（全部で3.5ｇ）、エタノールから再結晶して１−〔４
−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
サゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
−３−エトキシフェニル〕エタノン3.0ｇ（57％）をき
らきら輝くベージュ色の結晶として得た。融点112〜114
℃。
元素分析値（C25H29FN2O4として） 実施例58 １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−（メチルメ
ルカプト）フェニル〕エタノン アセトニトリル（150ｍ）中における１−〔４−ヒド
ロキシ−３−（メチルメルカプト）フェニル〕エタノン
5.4ｇ、0.03ｍｏ）、K2CO3（4.2ｇ）、１，３−ジブ
ロモプロパン（８ｇ、0.039ｍｏ）の混合物を還流下
で３時間加熱し、室温で一夜撹拌した。アセトニトリル
を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（250ｍ
）中に抽出した。不溶物を去した。ジクロロメタン
溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（SiO2、
100ｇ；３：２ ヘキサン：ジクロロメタン、1.6で溶
離）で精製した。この化合物を濃縮して結晶化させ、生
成物（3.5ｇ、39％）をエタノール（40ｍ）から再結
晶して１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−（メ
チルメルカプト）フェニル〕エタノン2.0ｇを白色針状
結晶として得た。融点120〜122℃。
元素分析値（C12H15BrO2Sとして） 実施例59 ４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベンゾニ
トリル アセトニトリル（100ｍ）中における４−ヒドロキシ
−３−メトキシベンゾニトリル（7.5ｇ、50ｍｍｏ
）、K2CO3（12.5ｇ）および１，３−ジブロモプロパ
ン（15ｇ、75ｍｍｏ）の混合物を還流下で３時間加熱
し、室温で一夜放置した。この反応の溶媒を回転蒸発器
上で除去し、粗固形物をメチレンクロライド（500ｍ
）中に抽出した。不溶物を去した。ジクロロメタン
溶液を濃縮し、その物質をフラッシュクロマトグラフィ
ーカラム（SiO2、105ｇ；２：３ ジクロロメタン：ヘ
キサン、次にジクロロメタンで溶離）で精製した。こう
して精製された所望の生成物は7.74ｇ、（52％）であっ
た。エタノールから２回再結晶して分析上純粋な４−
（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベンゾニトリ
ルを得た。融点99〜101℃。
元素分析値（C4H12BrNO2として） 実施例60 １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メチルフェ
ニル〕エタノン アセトニトリル（400ｍ）中における４−ヒドロキシ
−３−メチルアセトフェノン（14.5ｇ、96ｍｍｏ）、
K2CO3（17.5ｇ、144ｍｍｏ）および１，３−ジブロモ
プロパン（30ｇ、144ｍｍｏ）の混合物を還流下で６
時間加熱した。反応の終了時に溶媒を回転蒸発器上で除
去し、粗固形物をジクロロメタン（750ｍ）中に抽出
した。不溶性無機物を去した。ジクロロメタン溶液を
再び濃縮して粗油状物（34.5ｇ）を得た。精製をシリカ
ゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、
150ｇ；７：３ ヘキサン：ジクロロメタン、２；お
よびジクロロメタン２で溶離）により実施した。こう
して精製された物質は14.6ｇ（56％）であり、それをエ
タノールから再結晶した。再びエタノールから再結晶し
て分析上純粋な１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−
３−メチルフェニル〕エタノンを得た。融点59〜61℃。
元素分析値（C12H15BrO2として） 実施例61 １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メチルフェ
ニル〕フェニルメタノン アセトニトリル（400ｍ）中における１−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル）フェニルメタノン（14
ｇ、61.4ｍｍｏ）、K2CO3（13ｇ、92.1ｍｍｏ）お
よび１，３−ジブロモプロパン（28ｇ、86ｍｍｏ）の
混合物を還流下で４時間加熱した。この反応を薄層クロ
マトグラフィーにより追跡した。反応終了時に無機物を
去し、溶媒を回転蒸発器上で除去した。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィーカラム（SiO2、140ｇ；４：
１ ヘキサン：ジクロロメタン、1.2で溶離）上で精
製して部分的に固化した物質15.44ｇ（72％）を得た。
エタノールから２回再結晶して１−〔４−（３−ブロモ
プロポキシ）−３−トキシフェニル〕フェニルメタノン
2.84ｇを白色結晶として得た。融点88〜89℃。
元素分析値（C17H17BrO3として） 以上より、本発明は抗精神病作用を惹起させることがで
きしかも精神分裂病の拒絶症状に有利に作用する可能性
のある１種の化合物群を提供する。さらにまた、多くの
本発明化合物では哺乳動物において錐体外路の副作用を
生ずる傾向も減少されうる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３１ 7602−4Ｃ 413/04 ２１１ 7602−4Ｃ 417/04 ２１１ 9051−4Ｃ (72)発明者 ユーリン・チアン アメリカ合衆国ニュージャージー州 （07961）コンベントステイション・フオ ムアイゲンドライブ24 (72)発明者 ケネス・ジエイ・ボードウ アメリカ合衆国ペンシルベニア州（18972) アパーブラツクエデイ．センターヒルロー ド319 (56)参考文献 特開 昭61−112063（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、Ｘは-O-、-S-、-NHまたは （ここでＲ2は低級アルキル、アリール低級アルキル、
    アリール、シクロアルキル、アロイル、アルカノイルお
    よびフェニルスルホニル基からなる群より選択される）
    であり； ｐは１または２であり； Ｙはｐが１である場合には水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
    -OH、Ｃ、Ｆ、Br、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、-C
    F3、-NO2または-NH2であり； Ｙはｐが２でありそしてＸが-O-である場合には低級ア
    ルコキシであり； ｎは２、３、４または５であり； Ｒは水素、アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ヒドロキ
    シル、カルボキシル、Ｃ、Ｆ、Br、Ｉ、アミノ、Ｃ1
    〜Ｃ6−モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミ
    ノ、-NO2、低級アルキルチオ、-OCF3、シアノ、アシル
    アミノ、-CF3、トリフルオロアセチル、アミノカルボニ
    ル、 （ここで各アルキルは低級アルキルである）、 （ここでアリールはフェールまたは でありそしてＲ1は水素、低級アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ、Ｆ、Br、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ6−
    アルキルアミノ、-NO2、-CN、CF3、-OCF3である）、 （ここでヘテロアリールは でありそしてＱは-O-、-S-、 もしくは-CH＝Ｎである）または （ここでＲ3は水素、低級アルキルもしくはアシルであ
    る）であり、そして ｍは１、２または３である。但し、Ｘが-S-、Ｒが水
    素、Ｚが であるときを除く。〕 の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
  2. 【請求項２】請求項１記載の化合物を活性成分として含
    有する、抗精神病剤としての医薬組成物。
  3. 【請求項３】請求項１記載の化合物を活性成分として含
    有する、鎮痛剤としての医薬組成物。
  4. 【請求項４】請求項１記載の化合物の製造において ａ）式II （式中Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｐは前述の定義を有する）の化
    合物をアルキル化条件の下において式III （式中Ｒ、ｍおよびｎは前述の定義を有しそしてＨａ
    は塩素または臭素である）の化合物と反応させること、 ｂ）場合によりＲが である式Ｉの化合物を還元してＲがCH2(OH)−Ｃ1〜Ｃ6
    −アルキルである式Ｉの化合物を得ること、 ｃ）場合により、Ｒが-CH(OR3)−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル
    （ここでＲ3は水素である）である式Ｉの化合物をアル
    カン酸無水物と反応させてＲがＣ1〜Ｃ6−アルカノイル
    である式Ｉの化合物を得ること、 ｄ）場合により、Ｒがヒドロキシである式Ｉの化合物を
    最初に強塩基次に式Ｈａ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルここで
    Ｈａは塩素または臭素である）の化合物と反応させて
    ＲがＣ1〜Ｃ6−アルコキシである式Ｉの化合物を得るこ
    と、 ｅ）場合により、ＸがN-R2（ここでＲ2は水素である）
    である式Ｉの化合物をＣ1〜Ｃ6−アルカノイルハライド
    またはアロイルハライドと反応させてＸがNR2（ここで
    Ｒ2はＣ1〜Ｃ6−アルカノイルまたはアロイルである）
    である式Ｉの化合物を得ること からなる請求項１記載の化合物の製造方法。
JP2127090A 1989-05-19 1990-05-18 Ｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペリジンおよびｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペラジン Expired - Lifetime JPH0662580B2 (ja)

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US354,411 1989-05-19
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US456,790 1989-12-29

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