DD300433A5 - N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als medikamente - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel * worin X O, S, NH oder NR2 ist; p 1 oder 2 ist; Y Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl, OH, Cl, F, Br, I, C1- bis C6-Alkoxyl, CF3, NO2 oder NH2 ist, wenn p 1 ist; Y C1C6-Alkoxyl ist, wenn p 2 ist und X O ist; R2 aus der Gruppe ausgewaehlt wird, die aus einer niederen Alkyl-, Aryl-niederen Alkyl-Gruppe, Arly-, Cycloalkyl-, Aroyl-, Alkanoyl- und Phenylsulfonylgruppe besteht; Z CH oder N ist; n 2, 3, 4 oder 5 ist; R Wasserstoff, eine Alkyl-, C1-C6-Alkoxyl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Cl, F, Br, I, Amino-, C1-C6-Mono- oder Dialkylamino-, NO2, niedere Alkylthio-, OCF3, Cyan-, Acylamino-, CF3, Trifluoracetyl-, Aminocarbonyl-,

Description

Die Erfindung betrifft substituierte N-(Aryloxyalkyl)heteroarylpiporidine und -heteroarylpiperazine mit antipsychotischer
Wirksamkeit und deren Anwendung als antipsychotisshe Medikamente.
Die therapeutische Behandlung von schizophrenen Patienten durch Verabreichung von neuroleptischen Medikamenter, wie
Chlorpromazin, Haioperidol, Sulpirid und chemisch eng verwandte Verbindungen ist weit verbreitet. Obwohl die Bekämpfung von schizophrenen Symptomen erfolgreich ist, wird der psychotische Patient bsi einer Behandlung mit diesen Medikamenten nicht geheilt, sondern erfährt bei Absetzen der Behandlung mit großer Sicherheit wieder einen Rückfall. Es besteht auf diesem Gebiet ein anhaltender Bedarf an antipsychotischen Medikamenten zur Behandlung von Psychosen.
Zudem rufen einige der bekannten Neuroleptika unerwünschte Nebenwirkungen hervor. So umfassen beispielsweise die
Nebenwirkungen vieler antipsychotischer Medikamente die sogenannten extrapyramidalen Symptome wie Starre, Zittern,
ununterbrochenes rastloses Hin- und Hergehen, Grimassenziehen im Gesicht und unwillkürliche Bewegungen im Gesicht und der Extremitäten. Niedriger Blutdruck ist ebenfalls verbreitet. Es besteht also auf diesem Gebiet auch ein Bedarf an
antipsychotischen Medikamenten, die weniger oder geringer ausgeprägte Anzeichen dieser üblichen Nebenwirkungen
hervorrufen.
Darüber hinaus besteht ein Bedarf an Medikamenten, Jie andere biologische Wirkungen erzeugen können. So ist zum Beispiel die Schmerzlinderung ein uraltes Sehnen, das zu dur Entdeckung von natürlichen und synthetischen Analgetika geführt hat. Und trotzdem gibt es bis zum heutigen Tag einen Bedarfκ ι sicheren und wirksamen Analgetika.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung hilft, diesen Bedarf zu decken, indem eine Verbindung der Formel (I)
,M-(CH1I1O ί Λ
X -0-, -S-, -NH, oder- -N-R2 ist; ρ 1 oder 2 ist;
Y Wasserstoff, C,- bis Ce-Alkyl, -OH, Cl, F, Br, I, C,- bis C6-Alkoxyl,-CF3,-NO2 oder-NH2 ist, wenn ρ 1 ist;
Y C|- bis CyAlkoxy ist, wenn ρ 2 ist und X -O- ist;
R2 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer niederen Alkyl-, Aryl-niederen Alkyl-Gruppe, Aryl-, Cycloalkyl-, Aroyl-, Alkanoyl- und Phenylsulfonylgruppe besteht;
Z-CH-oder-N-ist; η 2,3,4 oder 5 ist;
R Wasserstoff, eine Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxyl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Cl, F, Br, I, Amino-, C)-Ce-Mono- oder Dialkylamino-, -NO2,
niedere Alkylthio-, -OCF3, Cyan-, Acylamino-, -CF3, Trifluoracetyl-, Aminocarbonyl-,
-C-Alkyl-, -C-
-C-O-Alkyl-,
-C-Aryl-,
? -C-Heteroaryl- oder
OR3 -CH-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl ein niederes Alkyl ist;
Aryl Phenyl oder
ist; R, Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxyl-, Hydroxylgruppe, Cl, F, Br, I, Ci-Ce-Alkylaminogruppe, -NÖ2, -CN, -CFj, -OCF3 ist;
Heteroaryl
ist, wobei Q-O-, -S-, -NH, -CH=N ist;
R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe ist und
m 1,2 oder 3 ist;
oder ein pharmazeutisch zulässiges saures Additionssalz davon zur Verfugung gestellt wird.
Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und und einem pharmazeutisch zulässigen Träger dafür besteht. In einer Ausführungsform der Erfindung ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine antipsychotische Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung in einer genügend hohen Menge enthält, um eine antip.ychotische Wirkung zu erzeugen.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als antipsychotische Medikamente und als Analgetika geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können eine Vielzahl von verschiedenen Substituenten und chemischen Gruppen enthalten.
Wenn der Begriff „niedere" in Verbindung mit der Beschreibung einer bestimmten Gruppe erwähnt wird, bedeutet dies, daß die dadurch beschriebene Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
Der Begriff „Alkylgruppe" bezieht sich in der hier angewendeten Bedeutung auf eine gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppo ohne Ungesättigtheit, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, 2-Butyl-, Neopentyl- oder n-Hexylgruppe.
Der Begriff „Alkoxylgruppe" bezieht sich in der hier angewendeten Bedeutung auf einen einwertigen Substituenten bestehend aus einer Alkylgruppe, die durch einen Ethersauorstoff gebunden ist, wobei die freie Valenzbindung von dem Ethersauerstoff kommt, z. B. Methoxyl-, Ethoxyl-, Propoxyl-, Butoxyl- oder Pentoxylgruppe.
Der Begriff „Alkylen" bezieht sich in der hier angewendeten Bedeutung auf ein zweiwertiges Radikal einer niederen verzweigten oder unverzweigten Alkylgruppe mit Valenzbindungen an zwei endständigen Kohlenstoffen derselben, z. B. Ethylen (-CH2CH2-), Propylen (-CH2CH2CH2-) oder Isopropylen (-CH2CH-CH2-)-
Der Begriff „Cycloalkyl" bezieht sich auf eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens einen carbozyklischen Ring besitzt, wobei der Ring von 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclodecyl u.a.
Der Begriff „Alkanoyl" bezieht sich in der hier angewendeten Bedeutung auf eine Alkylcarbonylkomponente mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, z.B.
CH3-C-, CH3-CH2-C- usw.
Der Begriff „Alkansäure" bezieht sich auf eine Verbindung, die durch Kombination einer Carboxylgruppe mit einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe gebildet wird. Beispiele für Alkansäuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propansäure, 2,2-Dimethylessigsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure u.a.
Der Begriff „Alkanoyl" bezieht sich auf ein Radikal, das durch Entfernung der Hydroxylfunktion von einer Alkansäure gebildet wird. Beispiele für Alkanoylgruppen sind Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, 2,2-Dimethylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Decanoyl- und ähnliche Gruppen.
Der Begriff „Aryl-niederes Alkyl" bezieht sich auf Verbindungen, in denen »Aryl" und „niederes Alkyl" der obigen Definition entsprechen.
Der Begriff „niedere Alkylthiogruppe" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten mit der Formel niederes Alkyl-S-, Der Begriff „Phonylsulfonylgruppe" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten mit der Formel Phenyl-SOy-.
Der Begriff „Acylgruppe" bezieht sich auf einen Substituenten mit der Formel
niederes AlkyI-C- oder CF3-C- oder Aryl-C- oder Heteroaryl-C-.
Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Halogen" in der hier angewendeten Bedeutung auf ein Glied der Halogenfamilie, das aus der aus Fluor, Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
In der Spezifikation und den dazugehörigen Patentansprüchen umfaßt eine gegebene chemische Formel oder Bezeichnung alle geometrischen und Stereoisomere davon, wo solche Isomere existieren.
A. Erfindungsgemäße Verbindungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende Formel dargestellt werden:
(R)
Z N-(CH2LO
Der Substituent X in Formel (I) wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus -O-, -S-,-NH- oder-N-RJ besteht. Ist der Substituent X -O-, enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen einen 1,2-Benzisoxazolkern, und ist X -S-, enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen einen 1,2-Benzisothiazolkern. Ist X -NH- oder -N-R2, enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen den Indazolkern.
Wenn ρ in Formel (I) 1 ist, wird der Substituent Y aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, einer niederen Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Halogen, niederen Alkoxylgruppe, -CF3, -NO2 und -NH2 besteht. Der Substituent Y ist vorzugsweise in der 5er oder 6er Stellung des Rings. Darüber hinaus ist in den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung der Substituent Y Wasserstoff, Chlor oder Fluor, und in den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist Y Fluor, insbesondere in der 6er Position des Rings.
Wenn ρ in Formel (I) 2 ist und Y-O- ist, kann jeder Y-Substituent unabhängig aus niederen Alkoxylgruppen, vorzugsweise Methoxylgruppen, ausgewählt werden.
Der Wert von η in Formel (I) kann 2,3,4 oder 5 sein und ist vorzugsweise 2,3 oder 4. In den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist η 3.
Wenn X in den erfindungsgemäßen Verbindungen -N- ist, wird der Substituent aus der Gruppe ausgewählt, die ejs niederen Alkyl-, Aryl-niederen Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Aroyl-, Alkanoyl- und Phenylsulfonylgruppen besteht.
Der Substituent Z in Formel (I) kann -CH- sein, dann sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Hoteroarylpiperidinderivate, oder aber er kann -N- sein, dann sind die Verbindungen Heteroarylpiperazinderivate. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Heteroarylpiperidine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein, zwei oder drei R-Substituenten enthalten. Der Substituent R kann Wasserstoff, eine Alkyl-, C1-C6-AIkOXyI-, Hydroxyl-, Carboxylgruppe, Cl, F, Br, I, Aminogruppe, C1-C6-MOnO- oder Dialkylaminogruppe, -NO2, niedere Alkylthiogruppe, -OCF3, Cyan-, Acylamino-, -CF3, Trifluoracetylgruppe
(d. h. -C-CF3), Aminocarbonylgruppe (d
O -C-Alkyl-,
.,X
NH2),
Xo,
Alkyl-,
Aryl-,
-C-Heteroaryl- oder OR3
-CH-Alkylgruppe sein;
wobei die Alkylgruppe eine niedere Alkylgruppe ist; die Arylgruppe eine Phenylgruppe oder
(1)
ist, wobei R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Ct-C6-Alkoxylgruppe, Hydroxylgruppe, Cl, F, Br, I, Ct-Ce-Alkylaminogruppe, -NO21-CN1-CF^-OCF3ISt;
die Heteroarylgruppe
(2)
ist, Q-O-,-S-,-NH,-CH=N ist;
R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe ist und m 1,2 oder 3 ist.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder drei R-Substituenten enthalten, kann jeder der R-Substituenten unabhängig aus den obigen Substituenten ausgewählt werden.
Vorzugsweise wird jeder der R-Substituenten aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, einer Ct-C3-Alkyl-, C1-C3-AIkOXyI-, Hydroxyl-, Acyl-, Alkanoyl-, Cl, F, Br, I, C^Ca-Alkylamino-, -NO2, -CF3, -OCF3,
Alkyl- und -CH-Alkylgruppe besteht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf folgende Art und Weise hergestellt. Die Substituenten R, R|, R2, R3, X, Y und Z und die ganzen Zahlen m, η und ρ entsprechen don obigen Definitionen, wenn nichts anderes festgelegt ist.
B. Herstellung der erfindungsgemSßen Verbindungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem ein Piperidin oder ein Piperazin der Formel (3)
(3)
unter Alkylierungsbedingungen mit einer Verbindung der Formel (4)
(I)1
HAI —
(4)
worin HAL Cl, Br oder I ist, zur Reaktion gebracht wird.
Die Verfahren, die zur Herstellung der Piperidine, Piperazine und Alkylierungsmittel der obigen Formeln angewendet werden können, sollen nun ausführlicher beschrieben werden.
1. Herstellung von 3-(1-nlchtsubstltuierten-4 Piperazlnyl)-1H-!ndazolen Verbindungen der Formeln
(5)
«Hi-
(6)
für den Einsatz beim Synthetisieren der erfindungsgemäßen indazoylsubstituierten Piperazine können wie folgt hergestellt werden.
Es wird ein substituiertes Arylester der Formel (7) ausgewählt
• (7)
worin R6 eine niedere Alkylgruppe ist und Hai ein aus der aus Cl, Br und I bestehenden Gruppe ausgewähltes Halogen ist. Der Ester der Formel (7) wird unter normalen Hydrazidbildungsbedingungen mit Hydrazin, H2NNH2, zur Reaktion gebracht. Im typischen Fall wird die Reaktion in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, z.B. Ethanol, Methanol oder Toluen, bei einer Temperatur im Bereich der Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels über 5 bis 16 Stunden unter Bildung eines Hydrazids der Formel (8) durchgeführt.
NH
(8)
Hai
Das Hydrazid der Formel (8) wird mit einem Phenylsulfonylhalogenid der Formel (9)
HiI
(9)
worin Hai ein Halogen ist, das aus der aus Cl und Br bestehenden Gruppe ausgewählt wird, unter Bildung einer Verbindung der Formel (10)
(10)
0-5-0
zur Reaktion gebracht.
Diese Reaktion wird im typischen Fall in einem basischen Lösungsmittel wie Pyridin oder Collidin bei einer Temperatur von 0 bis 3O0C über 2 bis 16 Stunden durchgeführt.
Die Verbindung der Formel (10) wird wiederum unvermischt mit Thionylchlorid bei einer Temperatur von 50 bis 790C (Rückflußtemperatur) über 2 bis 16 Stunden unter Bildung einer Verbindung der Formel (11) zur Reaktion gebracht:
Cl
(11)
Verbindung (11) wird mit einer Verbindung der Formel (12)
(12)
worin R8 eine niedere Alkylgruppe ist, unter herkömmlichen nukleophilen Reaktionsbedingungen, z. B. in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF), Toluen oder Diethylether, bei einer Temperatur von 5 bis 50°Cüber 1 bis 16 Stunden unter Bildung einer Verbindung der Formel (13)
(13)
zur Reaktion gebracht. Die Verbindung der Formel (13) wird dann mit einem Kondensationsmittel wie Kupfer, Kupfer-Bronze oder Kupferoxid in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Tetramethylharnstoff bei einer Temperatur von 120 bis 177°Cüber 1 bis 16 Stunden unter Bildung eines piperazinsubstituiertenPhenylsulfonylindazols der Formel (14)
(14)
zur Reaktion gebracht.
Es wird dann ein cyansubstituiertes Piperazinphenylsulfonylindazol gebildet, indem die Verbindung der Formel (14) mit einer herkömmlichen Cyanierungsquelle wie Halogencyanid, z. B. BrCN oder CICN, unter herkömmlichen Cyanierungsbedingungen, im typischen FalLin einem inerten Lösungsmittel, 2.B. Dimethylsulfoxid (DMSO) oder CHCI3, bei Umgebungstemperatur über 2 bis 16 Stunden unter Bildung einer Verbindung dor Formel (15)
(15)
zur Reaktion gebracht wird.
, Die Verbindung der Formel (15) wird dann der Reduktion durch ein Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid (LiAIH4), unterzogen. Im typischen Fall wird die Reduktion unter Standardreduktionsbedingungen in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether bei einer Temperatur von 350C bis 670C über 6 bis 1 * Stunden unter Bildung einer Verbindung der Formel (16) durchgeführt:
(16)
Eine Verbindung der Formel (16) kann aber auch anders hergestellt werden, indem zuerst eine Verbindung der Formel 14 mit einer starten Base wie einem Metallalkoholat, z. B. Natriummethoxid. Natriumethoxid oder Natriumbutoxid, oder mit KOH in Tetrahydrofuran unter Bildung einer Verbindung der Formel (17) zur Reaktion gebracht wird:
(17)
Diese Reaktion wird im typischen Fall in einem polaren Lösungsmittel wie beispielsweise CH3OH oder C2H5OH bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis 50°C über 1 bis 16 Stunden durchgeführt.
Die Verbindung der Formel (17) kann aber auch dadurch gebildet werden, daß Verbindung (14) mit LiAIH4 unter den zuvor beschriebenen Bedingungen reduziert wird.
Die Verbindung der Formel (17) kann wiederum mit einem Cyanierungsmittel wie zuvor beschrieben zur Reaktion gebracht werden, um ein cyansubstituiertes Piperazinindazol der Formel (18)
(18)
zu bilden, was seinerseits unter Bildung einer Verbindung der Formel (16) mit einem zuvor beschriebenen Metallhydrid reduziert werden kann.
In einer alternativen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (18) mit einer wäßrigen Mineralsäure, z. B. H2SO4 oder HCI, bei einer Temperatur von 50 bis 12O0C über 2 bis 16 Stunden unter Bildung einer Verbindung der Formel (16) zur Reaktion gebracht werden.
2. Herstellung von 3-(1-nichtsubstltulerton-4-Piperazlnyl)-1,2-benzlsoxazolen Eine Verbindung der Formel
(19)
kann nach herkömmlichen Verfahrensweisen hergestellt werden. Geeignete Verfahrensweisen sind in J. Med.Chem. 1986,29: 359 beschrieben. Verbindungen der Formel (19) sind zum Synthetisieren der erfindungsgemäßen benzisoxazolsubstituierten Piperazine geeignet.
3. Herstellung von 3-(1-nlchtsubstituierten-4-Piperazinyl)-1,2-benzlsothiazolen Eine Verbindung der Formel
(20)
für don Einsatz beim Synthetisieren der erfindungsgemäßen benzisothiazolsubstituierten Piperazine kann nach den Verfahren hergestellt werden, die in J. Mod. Chem. 1986,29: 359 und United Kingdom Patent (GB) 2163432A oeschrieben sind.
4. Herstellung von 3-(1-nichtsubstituierten-4-Piperidinyl)-1H-indazolQn Eine Verbindung der Formel
0H-
(21)
(22)
für den Einsatz beim Synthetisieren der erfindungsgemäßen indazolsubstituierten Piperidine kann unter Anwendung bokannter Verfahren hergastellt werden. Geeignete Verfahren sind beispielsweise ausfütrüch in der US-Patentschrift 4.710.573 beschrieben.
5. Herstellung von 3-(1-nichtsubstltuierten-4-Piperidinyl)-1,2-benzisoxazolen Eine Verbindung der Formel
(23)
kann entsprechend den Beschreibungen verschiedener Quellen hergestellt werden. So enthält zum Beispiel das US-Patent Nr. 4.355.037 eine ausführliche Beschreibung von Verbindungen der Forme' (23) und von Methoden zur Herstellung dor Verbindungen. Weitere Beschreibungen von Methoden zur Herstellung der Verbindungen von Formel (23) findet man in dem US-Patent Nr.4.327.103 und in Strupczewski et al., J. Med. Chem., 28:761-769 (1985). Die Verbindungen der Formol (23) können bei der Synthese dor erfindungsgemäßen benzisoxazolsubstituierton Piperidino eingesetzt werden.
6. Herstellung von 3-(1-nlchtsubstitu!erten-4-PlperidinylM,2-bonzlsothiazolen Bestimmte 3-(4-Piperidinyl)-1,2-bonzisothiazole können bei der Synthese der erfindungsgemäßen N-(Aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine angewendet werden. Speziell kann ein Benzisothiazol der Formol (24)
(24)
mit dem zuvor beschriebenen Alkylierungsmittel unter Bildung der erfindungsgemäßen N-(Aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine zur Reaktion gebracht werden. Verbindungen der Formel (24) und deren Herstellungsmethoden sind ausführlich in dem US-Patent 4.458.076 beschrieben.
7. Herstellung von Alkyllerungsmitteln
Die oben in den Abschnitten 1-6 beschriebenen Verbindungen können mit Alkylierungsmitteln der Formel (4)
(4)
HAI - (CHj)1O-
unter Bildung der erfindungsgemäßen N-(Aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -piperazine zur Reaktion gebracht werden. Die Alkylierungsmittel der Formel (4) und Methoden zur Herstellung der Alkylierungsmittel sind in dom US-Patent Nr. 4.366.162 beschrieben. Eine weitere Beschreibung findet man in der südafrikanischen Veröffentlichung ZA86 14522.
8. Alkylierung von Heteroarylplperldinen und -piperazlnen zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen Die in den Abschnitten 1-6 beschriebenen Heteioarylpiperidine und -piperazine können unter Alkylierjngsbedingungen mit den in Abschnitt 7 beschriebenen Alkylierungsmitteln zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Reaktion gebracht werden. Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem die Reagenzien in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Butanol aufgelöst werden und bei einer Temperatur im Bereich von 50°C bis Rückflußt^inperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines Säurerezeptoren wie einer Base miteinander reagieren können. Beispiele für geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat. Die Reaktion kann mit oder ohne eine katalytisch^ Menge eines alkalischen lodids wie Kaliumiodid oder Natriumiodid über eine genügend lange Zeit zur Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Alkylierungsroaktion je nach Reaktionsfähigkeit der Reagenzien über ca. 4 bis ca. 16 Stunden durchgeführt. Die' Reaktionstemperatur kann zwischen ca. 50°C und ei). 1200C liegen. Die Produkte können durch Behandlung des Reaktionsprodukts mit Wasser, Extrahieren des Produkts in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, Waschen, Trocknen und Eindicken des organischen Lösungsmittels unter Bildung der freien Base und anschließend, wenn angezeigt, durch Umwandeln der entstehenden Verbindung in ein saures Additionssalz auf herkömmliche Weise isoliert werden. Nachfolgend sind typische Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben, die nach den oben beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden können.
1 -[4-[3·(4-(1 H-lndazol-3-yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3-mothoxyphonyl]othanon, 1-[4-[3-(4-(1/2-Bonzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxyl-3-methoxyphenyl]ethanon/ 1 -I4-|3-[4:(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon, 1-I4-[4-(4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon, 1 -[4-[4-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]butoxy]-3-methoxyphenyllethanon,
i-^-U-W-d^-Benzisoxazol-S-yD-i-piperidinyllethoxyj-S-methoxyphenyliethanonfumarat, 1 -|4-[4-(4-(1 H-lndazol-3-yl)-1 -piperazinyljbutoxyl-S-methoxyphenyllethanonfumarat, 1 -[4-[2-[4-(6-Fluor-1 ,?-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]ethoxy)-3-methoxyphenyl)ethanon, 4-[3-I4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinylJpropoxy]-3-methoxy-a-methylbenzenmethanol, 1-(4-[3-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl-1-piperidinyl)propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon, 1 -(4-[3-(4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl|propoxy]-3-hydroxyphenyl|ethanon, 1 -[4-[3-[4-(6-Fluor-1 H-indazol-3-yll-1 -piporazinylJpropoxyl-S-methoxyphonylJethanon, 1 -|4-|4-[4-(6-Fluor-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyllbutoxyl-S-methoxyphenyllethanon, 1 -(4-(3-(4-(1 H-lndazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyllethanon, 1 -[4-[3-[4-(6-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon, 1-[4-[4-[4-(6-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piporidinyl]butoxy]-3-methoxyphenyllethanonfumarat, 1-[4-I3-[4-(5-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon, 6-Fluor-3-(1-[3-[2-möthoxyphenoxylpropyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzisoxazollfumarat,
I4-[3-|4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl|propoxy)-3-methoxyphenyl]phenylmethanon, 1-[4-l4-[4-(1H-lndazol-3-yl)-1-piperidinyllbutoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon, 1-[4-[2-[4-(6-Chlor-1,2-benzisoxazoI-3-yl)-1-piperidinyllethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon, 1-(3-|3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]ethanonfumarat,
1 -l4-|3-|4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 •piperidinyljpropoxyl-2-mothylphenyl]ethanon, 1 -[2-|3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyllpropoxyl-ö-methylphenvllethanon, N-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyllpropoxyl-S-methoxyphenyllacetamidhemifumarat, e-Chlor-S-d-PiperazinyD-IH-indazol,
1 -I4-l3-[4-(6-Fluor-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperidinyllpropoxyl-3-methoxy phenyljethanon, 1-(4-|3-(4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl|propoxy)-3-methylphenyllethanonhemifumarat, 1 -I4-|3-(4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxylphenyl|ethanon, 1 -I4-(3-|4-(6-Chlor-1 H-indazol-3-yl)-1 -pipei Jzinyl|propoxy]-3-mothoxyphenyllethanon, 1-[4-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-y!)-1-piperazinyl]butoxy)-3-methoxyphenyl|ethanon, 4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy)-3-methoxybi zonitril, 1-I4-[4-I4-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)-1-piperidinyl)butoxy)-3-methoxyphenyl)ethanon, i-H-lS-H-d-Benzoyl-e-fluor-IH-indazol-S-yD-i-piperazinyll-propoxyl-S-methoxyphenyllethanonsesquifumarat, 1 -|4-[4-[4-(6-Chlor-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyllbutoxyl-3-methoxyphenyllethanon, 1-[4-[3-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy)-3-methoxyphenyl]ethanonhemifumarat, 1-[3,5-Dibrom-4-|3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyllpropoxy]phenyllethanon, 1-[4-I2-|4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyphenyl|ethanon, 6-Fluor-3-|1-(3-phenoxypropyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzisoxazol, 1 -14-[2-[4-(6-ChIOr-I H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyphenyl)ethanon, i-H-lS-H-fö-Fluor-i^-benzisoxazol-S-yD-i-piperidinyllpropoxyl-S-methylmercaptophenyllethanon, 1-[4-[4-[4-(1,2-Beniisothiazol-3-yl)-1-piperidinyl)butoxyl-3-methoxyphenyllethanon, 1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl|phenylmethanon, 1-[3-Brom-4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxyiphenyl]ethanon, 3-[1-[3-[4-(1-Ethoxethyl)-2-methoxyphenoxy]propyl)-4-piperidinyll-6-fluor-1,2-benzisoxazolhydrochlorid, 3-[1-[3-[4-(1-Acetoxyethyl) 2-methoxyphenoxy)propyl]-4-p;peridinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazolfumarat, 1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl|propoxyl-3-methoxyphenyllpentanon, 2-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxyl-N-methylbenzenaminhemifumarat, 3-(1-[3-(4-Brom-2-methoxyphenoxy)propyll-4-piperidinyl)-6-fluor-1,2-benzisoxazol, 1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl|propoxy]-3-methoxyphenyi)propanon, 4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)propoxy)-3-methoxybenzamid, 1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)propoxyl-3-(methylamino)phenyl]ethanon und 1-[4-i3-[4-(6-Fluor-1,2-benzis.,xazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy|-3-ethoxyphenyl]ethanon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dank ihrer Fähigkeit, bei Säugern eine antipsychotische Wirkung hervorzurufen, zur Behandlung von Psychosen geeignet. Die antipsychotische Wirksamkeit wird in dem Klettermaustest nach einer Me lode bestimmt, die den von Protais et al., Psychopharmacol., 50:1 (1976) und von Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978 beschriebenen Methoden ähnelt.
Die Versuchstiere CK-1 Mäuse männlichen Geschlechts werden unter standardisierten Laborbedingungen in Gruppen untergebracht. Die Mäuse werden einzeln in Maschendrahtkäfige (10,16cm χ 25,40cm) gegeben und können sich eine Stunde lang an die neue Umgebung gewöhnen und diese erforschen.
Dann wird subkutan Apomorphin in einet Dosis von 1,5mg/kg injiziert; durch diese Dosis wird bei allen Versuchstieren über 30 Minuten Klettern hervorgerufen. Die auf antipsychotische Wirksamkeit zu testenden Verbindungen werden vor der Apomorphingabe in einer Testdosis von 10-60mg/kg intraperitoneal injiziert oder in verschiedenen Zeitabständen, z.B.
30 Minuten, 60 Minuten usw., als orale Dosen verabreicht.
Zur Bewertung des Kletterns werden 10,20 und 30 Minuten nach der Apomorphinverabreichung nach der folgenden Einteilung sogenannte Ablesungen vorgenommen:
Kletterverhalten ' Punkte
Mäuse mit
4 Pfoten auf dem Boden (kein Klettern) 0
2 Pfoten an der Wand (Sichaufstellen) 1
4 Pfoten an der Wand (volles Klettern) 2
Mäuse, die vor der Apomorphininjektion ununterbrochen klettern, werden verworfen.
Bei voll ausgebildetem Apoi norphinklettern hängen die Tiere ziemlich bewegungslos über längere Zeiträume an den Käfigwänden. Zum Vergleich dazu sei gesagt, daß ein Klettern durch eine rein motorische Stimulierung gewöhnlich nur wenigo Sekunden andauert.
Die Punkte für das Klettern werden einzeln zusammengezählt (Höchstpunktzahl: 6 pro Maus über drei Ablesungen), und die Gesamtpunktzahl der Kontrollgruppe (Mittel intraperitoneal - Amorphin subkutan) wird auf 100% festgelegt. In Tabelle 1 sind nach einer Linearregressionsanalyse berechnete ED«>-Werte mit 95% Konfidenzgrenze von einigen der erfindungsge~näßen Verbindungen sowie eines standardisierten antipsychotischen Mittels dargestellt.
Verbindung . Klettermausversuch (ED50 mg/kg, ip) 1 -[4-l3-[4-(1 H-lndazol-3-yl)-1 -piperazinyl)propoxy)-3-methoxyphenyljethanon 0,98
1-l4-[3-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy)-3-methoxy-phenyljethanon 0,67
1-[4-|3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)propoxy]-3-methoxy-phenyllothanon 0,095
1-[4-[4-[4-(1,2-BenzisoxazoI-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy)-3-methoxyphenyljethanon 1,6
1 -[4-(4-I4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljbutoxyl-3-methoxy-phenyl]ethanon 0,68
Chlorpromazin (Standardsubstanz) 1,3
Eine antipsychotische Wirkung wird dann erreicht, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einem eine solche Behandlung benötigenden Versuchstier als eine wirksame orale, parenterale oder intravenöse Dosis von 0,01 bis 50mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Es gilt jedoch als selbstverständlich, daß für jedes spezifische Versuchsobjekt entsprechend den individuellen Bedürfnissen und der fachlichen Einschätzung durch die Person, die die o.g. Verbindung verabreicht bzw. die Verabreichung überwacht, spezifische Dosierungskurven festzulegen sind. Es gilt des weiteren als selbstverständlich, daß hierin festgelegte Dosierungen nur Beispiele sind und in keiner Weise den Umfang oder die Anwendung der Erfindung beschränken. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind dank ihrer Fähigkeit zur Schmerzlinderung bei Säugern auch als Analgetika geeignet. Diese analgetische Eignung ist in dem Krümmungsversuch mil Phenyl-p-chinon bei Mäusen, einem Standardversuch füi die A'ialgc^ie (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 35:729 [19571), demonstriert. So ist in Tabelle 2 zum Beispiel die subkutane Dosis angegeben, die eine ca. 50%ige Hemmung des bei diesem Versuch in den Mäusen hervorgerufenen Krümmens (ED50) bewirkt.
Tabelle 2
Hemmung des durch Phenylchinon ir.'iuzierten Krümmens EDjQ mg/kg, se
1-[4-t3-l4-(1H-lndazol-3-yl)-1-piperazinyi|piOpoxy]-3-methoxyphenyljethanon 0,06
1-[4-|3-(4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy-3-methoxyphenyljethanon 0,17
1-|4-|3-(4-(6-Fluor-1,2-Ben*:soxazol-3-yl)-1-piperidinyl|- propoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon 0,03
Propoxyphen (Standardsubstanz) 3,9
Pentazocin (Standardsubstanz) 1,3
Eir.e Analgesie wird erreicht, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einem eine solche Behandlung benötigenden Versuchstier als eine wirksame orale, parenterale oder intravenöse Dosis von 0,01 bis 100mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Es gilt jedoch als selbstverständlich, daß für jedes spezifische Versuchsobjekt entsprechend den individuellen Bedürfnissen und der fachlichen Einschätzung durch die Person, die die o.g. Verbindung verabreicht bzv·. die Verabreichung überwacht, spezifische Dosierungskuren festzulegen sind. Es gilt des weiteren als selbstverständlich, daß die hierin festgelegten Dosierungen nur Beispiele sind und in keiner Weise den Umfang oder die Anwendung der Erfindung beschränken.
Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Versuchsobjekt nach einer beliebigen von verschiedenen Methoden verabreicht werden, z. B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, obwohl selbst wirksam, aus Gründen der Stabilität, Zweckmäßigkeit der Kristallisation, erhöhter Löslichkeit u.a. in Form ihrer pharmazeutisch zulässigen Additionssalze zubereitet und verabreicht werden. Zu den bevorzugten pharmazeutisch zulässigen Additionssalzen gehören Salze von Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure u.a., Salze von monobasischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure u. ä., Salze von zweibasischen Carbonsäuren, z. B. Maleinsäure, Fumarsäure u.a. und Salze von dreibasischen Carbonsäuren wie Carboxysuccinsäuie, Zitronensäure u.a.
Wirksame Mengen an den erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, z. B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Trägerstoff, verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten komprimiert sein. Für eine orale therapeutische Verabreichung können erfindungsgemäße Verbindungen mit einem Trägerstoff vermischt und in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Waffeln, Kaugummis u.a. angewendet werden. Diese Präparate sollten mindestens 0,5% aktive erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können jedoch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form variiert werden und können zweckrnäßigerweise zwischen 4% und ca. 70% der Masse der Einheit ausmachen.
Die Menge an aktiver Verbindung in einer solchen Zusammensetzung ist so hoch, daß man eine zweckmäßige Dosierung bekommt.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden so hergestellt, daß bei oraler Dosierung eine Einheit zwischen 1,0 und 300 mg erfindungsgemäße aktive Verbindung enthält.
Tabletten, Pillen, Kapseln und ähnliche Formen können auch die folgenden Bestandteils enthalten: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine; eine Trägersubstanz wie Stärke oder Laktose; ein Abbaumittel wie Alginsäure, P'imogel, Maisstärke und ähnliches; ein Schmier- oder Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotes; ein Gleitmittel wie kolloides Siliziumdioxid; und einen Süßstoff wie Saccharose oder Saccharin oder einen Aromastoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Form der Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Stoffen des oben angeführten Typs einen flüssigen Trägerstoff wie ein Fettöl enthalten. Andere Formen der Dosierur.gscinheit können verschiedene Stoffe enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit, z. B. als Überzüge, modifizieren. So können bei?nielsweise Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Überzugsstoffen beschichtet werden. Ei.ι Sirup kann zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe, Aromastoffe enthalten. Die bei dsr Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Stoffe sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nichttoxisch sein. Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung kann die erfindungsgemäße aktive Verbindung in eine Lösung oder Suspension eingebaut werden. Diese Präparate sollten mindestens 0,1 % aktive Verbindung enthalten, es kann jedoch zwischen 0,5 und ca. 50% der Präparatmasse variiert werden. Die Menge an aktiven Verbindungen in solchen Zusammensetzungen ist so, daß man eine geeignete Dosierung bekommt. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100mg aktive Verbindung enthält. Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für die Injektion, Salzlösung, Fettöle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Stoffe wie Benzylalkohol oder Methylbarabene; Antioxydationsstoffe wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wib Ethylendiamintetraessigsäure; Puffermittel wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Stoffe ι ur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosisfläfchchen aus Glas oder Plaste enthalten sein.
Die nachfolgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung gedacht und sind nicht als die Erfindung einschränkend auszulegen. Alle Temperaturwerte sind in Grad Celsius angegeben, sofern nichts anderes angeführt ist.
Beispiel 1
Herstellung von 1·[4·[3-[4·(1 H-lndazol^-yD-i-plperazinyllpropoxyl-S-methoxyphenylJethanon
A Synthese von 2-Brombenzoesäure-2-phenylsulfonylhydrazid
Eine mit einem Eisbad auf ca. 10°C abgekühlte Lösung von 2-Brombenzoesäurehydrazid (132g) in Pyridin (1,21) wurde mit Benzensulfonylchlorid (78,3ml) versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch vier Stunden lang bei Umgebungstemperatur umgerührt und anschließend zur Ausfällung eines gelben Feststoffs (135g) in Eis-Salzsäure gegossen. Der Stoff wurde aus Isopropanol wieder auskristallisiert und ergab 125g 2-Brombenzoesäure-2-phenylsulfonylhydrazid, Schmelzpunkt 154-156°C.
B Synthese von a-Chlor-2-brombonzaldQhydphenylsulfonylhydrazon
Ein Gemisch aus 2-Brombenzoesäurephenylsulfonylhydrazid (125g, 0,35 mol) und Thionylchlorid (265 ml) wurde umgerührt und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach ca. 15 Minuten Rückfluß ging der Feststoff in Lösung. Das Reaktionsgemisch konnte sich abkühlen und wurde dann in Hexan gegossen. Der entstandene weiße Feststoff wurde aufgefangen und ergab 124g a-Chlor-2-brombenzaldehydphenylsulfonylhydrazon, Schmelzpunkt 12O-122°C.
C Synthese von 1-[[(Phenylsulfonyl)hydrazon]-(2-bromphenyl)-rnethyl]-4-methylpiperazin Eine verrührte Lösung von a-Chlor-2-brombenzaldehydphenylsulfonylhydrazon (271,1 g; 0,72 mol) in Tetrahydrofuran (21 Tetrahydrofuran) unter Stickstoff wurde tropfenweise mit N-Methylpiperazin (159,7g; 1,6mol) versetzt. Die Reaktion wurde drei Stunden lang bei Umgebungstemperatur umgerührt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und danach zur Entfernung des sich gebildeten Piperazinhydrochlorids gefiltert. Das Filtrat wurde unter Bildung eines braunen Gummis eingedickt. Der Gummi wurde mit heißem Acetonitril pulverisiert, das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und im kalten Zustand zur Entfernung von unerwünschtem Nebenprodukt gefiltert. Das Filtrat wurde dann unter Bildung von 392,9g eines braunen Gummis von rohem 1 -|((Phenylsulfonyl)hydrazon]-(2-bromphenyl)-methyl]-4-methylpiperazin eingedickt.
D Synthese von 3-(4-Methyl-1-p!perazinyl)-1-phenylsulfonyl-1 H-Indazol
Ein Gemisch aus 1-[((Phenylsulfonyl)hydrazonj-(2-bromphenyl)-mothyl)-4-methylpiperazin (31,0g, 0,08mol), Kupferbronze (3,1 g/, K2CO3 (11,5g) und Dimethylformamid (500ml) wurde umgerührt und 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wi'rde in Wasser gegossen, und die wäßrige Suspension wurde heftig mit Ethylacetat umgerührt. Das zweiphasige Gemisch wurde durch Celit (Zeolith) gefiltert, und anschließend wurden die Schichten getrennt. Der wäßrige Teil wurde mit einem anderen Teil Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden gewaschen (H2O) und getrocknet
(MgSO4). Das Eindicken des Extraktes ergab einen Feststoff, der bei Pulverisieren mit Ether 19,7 g Feststoff ergab. Der Feststoff wurde wieder aus Isopropanol auskristallisiert und ergab 17,7 g (60%) Produkt, Schmelzpunkt 158-161 "C. Eine Analysenprobe wurde durch eine weitere Rekristallisation aus Isopropanol (mit Holzkohlebehandlung) unter Bildung von farblosen Kristallen
des Indazole, 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-phenylsulfonyl-1 H-indazols, Schmelzpunkt 160-1610C, gewonnen.
Analyse:
berechnet für Ci8H20N4O2S: 60,66%C 5,66%H 15,72%N
ermittelt: 60,45% C 5,62% H 15,61% N
E Synthese von 4.[1-(Phenylsulfonyl)-1 H-lndazol-3-ylM-plperazlncarbonltril Ein verrührtes Gemisch aus 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-phenylsulfonyl-1H-indazo! (237g, 0,67 mol), K2CO3 (102g,0,74mol) und Dimethylsulfoxid (DMSO, 200 ml) unter Stickstoff wurde mit Cyanogenbromid (72 g, 0,68 mol), aufgelöst in DMSO (525ml), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur umgerührt und anschließend in H2O (7I) gegossen. Der Feststoff, der aus der Lösung ausfällte, wurde durch Filtration aufgefangen und unter Bildung von 168g (68%)
Produkt gut mit Wasser gewaschen. Eine Probe von 5,2g wurde zweimal aus Ethanol-H2O wieder auskristallisiert und ergab 4,0g 4-[1-(Phenylsuifonyl)-1 H-indazol-S-yll-i-pipernzincarbonitril, Schmelzpunkt 178-18O0C.
Analyse:
berechnetfürCeHnNjOzS: 58,85%C 4,66%H 19,06% N
ermittelt: 59,01 %C 4,63%H 19,09%N
F Synthese von 3-(1-Piperazlnyl)-1H-indazol
Ein verrührtes Gemisch aus 4-[1-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-1-piperazincarbonitril (163g, 0,44 mol) in Tetrahydrofuran (2,0I) wurde tropfenweise mit Lithiumaluminiumhydrid (880ml; 0,88mol einer 1 M Lithiumaluminiumhydridlösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt und umgerührt über 6 Stunden, bei Umgebungstemperatur eine Stunde lang umgerührt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch vorsichtige tropfenweise Zugabe von Wasser rasch abgekühlt. Nachdem keine weitere Entwicklung von Wasserstoff mehr beobachtet werden konnte, wurde das Reaktionsgemisch gefiltert, und der Lithiumsalzfilterkuchen wurde gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde mit dem Filtrat eines anderen Versuchs kombiniert (oer Ausgangsstoff betrug insgesamt 300g, d.h. 0,82mol), und die kombinierten Filtrate wurden eingedickt, so daß 372g eines gelben, in Wasser aufgeschwemmten Feststoffs entstanden. Es wurde versucht, das Produkt zwischen Wasser und Dichlormethan zu trennen, doch das Produkt erwies sich als nur leicht in Dichlormethan löslich. Daher wurde die zweiphasige Produktsuspension durch einen Trichter m;t Sinterschicht gefiltert, und das aufgefangene weiße Produkt wurde unter Bildung von 121g getrocknet. Die zwei Phasen des Filtrats wurden getrennt, und das Wasser wurde nochmals mit Dichlormethan oxtrahiert. Alle Dichlormethanphasen wurden kombiniert, zweimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung von 41 g eines braunen Rückstands eingedickt. Der Rückstand wurde mit Diethylether aufgeschlämmt und unter Bildung von 10g eines beigefarbenen Feststoffs, Schmelzpunkt 139-15O0C, gefiltert. Die NMR- und MS-Spektren entsprachen der Struktur. Die Rekristallisation von 10g aus Toluen ergab 7,5g 3-(1-Piperazinyl)-1H-indazol, Schmelzpunkt 153-1550C.
G 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1H-indazol
Ein verrührtes Gemisch aus 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-phenylsulfonyl-1H-indazol (13,5g, 0,038mol), Methanol (150ml) und 25% CH3ONa in Methanol (15,3ml) wurde umgerührt und unter Rückfluß 2,5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ca. ein Zehntel des Volumens eingedickt, und die Zugabe von Wasser zu dem Gemisch führte zu einer roten Lösung. Die Lösung Wurde mit Dichlormethan extrahiert, das Extrakt gewaschen (H2O), getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde unter Bildung von 6,6g eines rosafarbenen Feststoffs eingedickt. Zwei Rekristallisationen aus Toluen-Hexan ergaben 4,3 g (52%) von 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1H-indazol als einem gebrochen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 111-1130C. Analyse:
berechnet für C12H16N4: 66,64% C 7,46% H 25,91% N
ermittelt: 66,83%C 7,42%H 25,69%N
H 4-(1H-lndazol-3-yl)-1-plperazincarbonitril
Ein verrührtes Gemisch aus Cyanogenbromid (5,3g, 0,05mol), K2CO3 (7,1 g) und Dimethylsulfoxid (40ml) wurde tropfenweise mit 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1H-indazol (11,0g, 0,051 mol), das in Dimethylsulfoxid aufgelöst war (60ml), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur umgerührt und anschließend in Wasser gegossen. Die wäßrige Suspension wurde mit Ethylacetat extrahiert, das Ethylacetat wurde gewaschen (H2O), getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von 7,8g (67%) eines gelben Feststoffs eingedickt. Diese Probe wurde mit einer anderen kombiniert und zweimal aus Toluen wieder auskristallisiert, so daß analytisch reines 4-(1 H-lndazol-3-yl)-1 -piperazincarbonitril als weißer Feststoff, Schmelzpunkt 120-122°C, entstand.
Analyse:
berechnet für C12H13N6: 3,42% C 5,76% H
ermittelt: 63,04% C 5,84% H
I Synthese von 3-(1-Piperazinyl)-1H-indazol
Ein Gemisch aus4-(1H-lndazol-3-yl)-1-piperazincarbonitril (8,0g, 0,04mol) und 25% H2SO4 (100ml) wurde 4,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und durch die tropfenweise Zugabe von 50% NaOH basisch gemacht. Die basische Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde mit H2O gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 5,2g (73%) der gewünschten Verbindung als einem Feststoff eingedickt. Der Feststoff wurde zweimal aus Toluen wieder auskristallisiert, so daß 3,0g 3-(1-Piperazinyl)-1H-indazol, Schmelzpunkt 153-1550C, entstanden.
Analyse:
berechnet für C11H14N4: 65,32% C 6,98% H 27,70% N
ermittelt: 65,21% C 6,99% H 27,80% N
J Synthese von 1·[4-[3·[4·(1H·lndazol·3·yl) 1-plperazinyllpropoxyl·3·methoxyphenyl]ethanon Ein Gemisch aus 3-(1-Piperazinyl)-1 H-indazol (4,0g, 0,02mol), K2CO3 (3,0g, 0,022mol), 1 -H-O-Chlorpropoxyl-S-methoxyphenyllethanon (5,3g, 0,022mol), einigen Kristallen von Kl und Dimethylformamid (60ml) wurde 5 Stunden lang bei 9O0C umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat oxtrahiert.
Das Extrakt wurde gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde unter Bildung eines weißen Feststoffs eingedickt, der mit Diethylether aufgeschlämmt wurde und unter Bildung von 7,0g Produkt aufgefangen wurde. Zwei Rekristallisationen aus absolutem Ethylalkohol ergaben 5,3g (64%) analytisch reines 1-[4-(3-[4-(1H-lndazol-3-yl)-1-piperazinyl!propoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon, Schmelzpunkt 155-1570C.
Analyse:
berechnet für C23H28N4O3: 67,62%C 6,91%H 13,72%N
ermittelt: 67,45% C 6,74% H 13,56% N
Seispiel 2
i-W-IS-M-li^-Benzisoxazol-S-ylJ-i-piperidinyllpropoxyl-S-methoxyphenyllethanon Ein Gemisch aus 3-(4-Piperidinyl)-1 ^-benzisoxazolhydrochlorid (4,8g, 0,02 mol), K2CO3 (5,2 g, 0,04 mol), 1 -H-ß-Chlorpropoxyl-S-methoxyphenyllethanon (5,3g, 0,022mol), einigen Kristallen Kl und Dimethylformamid (60ml) wurde 16 Stunden lang bei 90°C umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Lxtrakt wurde gewaschen (Wasser), getrocknet (MgSCM und unter Bildung eines braunen Öls eingedickt. Das Öl wurde mit einem Waters Prep 500 unter Anwendung von Kieselsäuregelsäulen und Ethylacetat-Diethylamin (2%) als Eluent chromatographiert. Das Eindicken der entsprechenden Fraktionen ergab 3,9g Produkt als einen Feststoff von gebrochenem Weiß. Die Rekristallisation aus absolutem Ethylalkohol ergab 2,6g (33%) 1-[4-|3(4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon. Schmelzpunkt 102-104°C, in Form von farblosen Nadeln.
Analyse:
berechnet für C24H28N2O4: 70,56% C 6,91% H 6,86% N
ermittelt: 70,73% C 6,93% H 6,85% N
Beispiel 3
1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-plporidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon Ein verrührtes Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (5,1 g, 0,02mol), K2CO3 (5,2g, 0,04mol), 1-[4-(3-Chlorpropoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon (5,3g, 0,022mol) und Dimethylformamid (60ml) wurde 16 Stunden lang bei 900C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde gewaschen (Wasser), getrocknet (MgSO4) und unter Bildung eines feuchten Feststoffs eingedickt. Die Rekristallisation (zweimal) aus Ethylalkohol ergab 5,0g (58%) 1-[4-[3-I4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyllethanon als beigefarbenen Feststoff, Schmelzpunkt 188-1200C.
Analyse:
berechnet für C24H27FN2O4: 67,60%C 6,38%H 6,57%N
ermittelt: 67,47%C 6,40%H 6,53%N
Beispiel 4
1-[4-[4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyphenyljethanon Ein Gemisch aus 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (4,3g, 0,018mol), K2CO3 (5,5g, 0,04mol) und 1-[4-(4-Brombutoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon (5,5g, 0,018mol) und Dimethylformamid (60ml) wurde 16 Stunden lang bei 750C umgerührt und erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde gewaschen (Wasser), getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde unter Bildung von 7,2 g eines beigefarbenen Feststoffs eingedickt. Die Rekristallisation (zweimal) aus Ethylalkohol ergab 3,3g (43%) 1-[4-[4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyphenyl|ethanon, Schmelzpunkt 99-101 "C.
Analyse:
berechnet für C25H30N2O4: 71,11%C 7,16%H 6,63%N
ermittelt: 70,76% C 7,24% H 6,58% N
Beispiel 5
1-[4-[4-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pIperldinyl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon Ein verrührtes Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (5,1 g, 0,02 mol), K2CO3 (5,2g, 0,04 mol), 1 -|4-(4-Brombutoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon (6,6g, 0,022 mol) und Dimethylformamid (60ml) wurde 5 Stunden lang bei 750C erhitzt. Das Reaktiongsgemisch wurde in Wasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das
Ethylacetat wurde gewaschen (Wasser), getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde eingedickt, so daß zunächst e:n Öl entstand, das sich beim Stehen verfestigte. Der Feststoff wurde mit Hexan aufgeschlämmt und aufgefangen, so daß 7,7 g Produkt als wachsförmiger Feststoff entstanden. Die Verbindung wurde mit Waters Prep 500 unter Anwendung von , Kieselsäuregelsäulen chromatographiert, eluiert wurde mit Dichlormethan/Methanol (5%). Das Eindicken der entsprechenden Fraktionen ergab 5,1 g eines Feststoffs von gebrochenem Weiß, und zwar 1-[4-[4-[4-(6-F!-Jor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon, das beim Wiederauskristallisieren aus Ethylalkohol 3,2 g (36%) von fedrigweißen Nadeln ergab (Schmelzpunkt 88-900C).
Analyse:
berechnet JUrC26H29FN2O4: 68,16% C 6,64% H 6,36% N
ermittelt: 67,96% C 6,49% H 6,29% N
Beispiel 6
1-[4-[2-[4-(1,2-Benzlsoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfumarat Ein Gemisch aus 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (4,8g, 0,02mol), K2CO3 (5,2g, 0,04mol), 1-[4-(2-Chlorethoxy)-3-methoxyphenyllethanon (5,0g, 0,22mol) und Dimethylformamid (90ml) wurde 16 Stunden lang bei 90°C erhitzt. Das Reaktiongsgemisch wurde in Wasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat
wurde gewaschen (Wasser), getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde unter bildung eines Öls eingedickt. Beim Stehen verfestigte sich das Öl und ergab einen beigefarbenen Feststoff. Der rohe Feststoff wurde zweimal aus Ethylalkohol wieder auskristallisiert und ergab 5,9 g eines Feststoffs von gebrochenem Weiß. Der Feststoff wurde in Ethylacetat aufgelöst, und es wurde Fumarsäure (1,2 g, 1,1 Äquiv.) hinzugegeben. Das Gemisch wurde kurz im Dampfbad erhitzt und anschließend 2 Stunden
lang bei Umgebungstemperatur umgerührt. Ein anfängliches grünes Öl setzte sich ab, und die überstehende Lösung wurde vorsichtig abgegossen. Zu dem Dekantat wurde Ether hinzugegeben, und es wurden 4,0g eines weißen Fumaratsalzes aufgefangen. Das Salz wurde zweimal aus dem Ethanol-Ether wieder auskristallisiert und ergab 1,7g (17%) 1-[4-[2-I4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinylJethoxy]-3-methoxyphenyllethanonfumarat, Schmelzpunkt 127-129°C.
Analyse:
berechnet für C23H26N2O4- C4H4O4: 63,52%C 5,92%H 5,49%N
ermittelt: 63,00%C 5,87%H 5,42%N
Beispiel 7
1-[4-[4-[4-(1H-lndazol-3-yl)-1-plperazlnyl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon(umarat Ein verrührtes Gemisch aus 3-(1-Piperazinyl)-1H-indazol (4,0g, 0,02 mol), K2CO3 (3,0g, 0,023mol), 1-|4-(4-Brombutoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon (5,3g) und Dimethylformamid (60ml) wurde 6 Stunden lang bei 750C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und ein weißer Feststoff fällte aus der Lösung aus. Der Feststoff wurde aufgefangen und ergab beim Trocknen 7,2g des rohen Produkts. Der rohe Feststoff wurde zweimal aus Ethylalkohol unter Bildung von 4,1 g der freien Base wieder ausgefällt, die durch die Zugabe von Fumarsäure (1,1 g) zu der in unter Rückfluß kochenden Aceton aufgelösten Verbindung in ihr Fumaratsalz umgewandelt wurde. Das entstehende Fumaratsalz (5,0g) wurde aus dem Ethylalkohol wieder auskristallisiert und ergab 3,8g (35%) 1-[4-[4-[4-(1H-lndazol-3-yl)-1-piperazinyl|butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfumaratals einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 163-1650C.
Analyse:
berechnet für C24H30N4O3- C4H4O4: 62,44%C 6,36%H 10,40%N
ermittelt: 62,28%C 6,62%H 10,34% N
Beispiel 8
1-[4-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperldinyl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon Ein verrührtes Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (5,1 g, 0,02mol), K2CO3 (5,2g), 1-[4-(2-Chlorethoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon (5,0g, 1,022mol) und Dimethylformamid (90ml) wurde 16 Stunden lang bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert.
Das Ethylacetat wurde gewaschen (Wasser), getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von 7,4 g eines gelben Feststoffs eingedickt.
Der Feststoff wurde mit einem Waters Prep LC 500 unter Verwendung von Dichlormethan/Mothanol (4%) als Eluent chromatographiert, und das anschließende Eindicken der entsprechenden Fraktion ergab 4,0g eines gelben Feststoffs. Der Feststoff wurde wieder aus Ethylalkohol auskristallisiert und ergab 3,1g (38%) 1-[4-(2-|4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon als leicht gelbe Flocken mit einem Schmelzpunkt von 132-1340C.
Analyse:
berechnet für C23H26FN2O4: 66,98% C 6,11%H 6,79% N
ermittelt: 66,90% C 6,20% H 6,74% N
Beispiel 9
4-[3-[4-(6:Fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-plperldlnyl]propoxy]-3-methoxy-a-methylbenzenmethanol Ein verrührtes Gemisch aus 1-|4-|3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)propoxy-3-methoxyphenyl|ethanon (4,0g, 0,0094mol) in Methanol/Tetrahydrofuran (60ml, 1:1) wurde mit Natriumborhydrid (0,4g, 0,01 mol) versetzt. Nach anfänglicher Gasentwicklung gingen alle unlöslichen Stoffe in Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang umgerührt; zu diesem Zeitpunkt zeigte die Dünnschichtchromatographie eine sehr kleine Menge von Ausgangsketon.
Daher wurden weitere 0,1 g Natriumborhydrid hinzugegeben, und das Rühren wurde über weitere 0,5 Stunden fortgesetzt. Jetzt zeigte die Dünnschichtchromatographie das vollständige Verschwinden von Ausgangsmaterial. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Rückstand von gebrochenem Weiß eingedickt, der mit Wasser verdünnt und unter Bildung von 3,4g Alkohol aufgefangen wurde. Dieser wurde wieder aus Toluen auskristallisiert (zweimal, mit einer Holzkohlebehandlung) und ergab 2,7g (67%)4-|3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl|propoxy]-3-methoxy-a-methylbenzenmethanol als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 136-138°C.
Analyse:
berechnet für C24H29FN2O4: 67,27%C 6,82%H 6,54%N
ermittelt: 67,59%C 6,89%H 6,47%N
Beispiel 10
1-[4-[3-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperldlnyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon
Ein Gemisch aus 3-(4-Piperidinyi)-1,2-benzisothiazol (3,0g, 0,0137mol), Kaliumcarbonat (2,3g, 0,0165mol), 1-[4-(3-Chlorpropoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon (4,0g, 0,0165mol), Kaliumiodid (200mg) und Acetonitril (100ml) wurde unter N2 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und umgerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und der Kuchen wurde gut mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem öligen Rückstand eingedickt, der zwischen Wasser und Ethylacetat getrennt wurde. Das Ethylacetatextrakt wurde gut mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 6,1 g eines beigefarbenen Öls eingedickt, das sich beim Stehen verfestigte. Das Produkt wurde mit Diethylether aufgeschlämmt und gefiltert, so daß 4,2g eines beigefarbenen Feststoffs entstanden. Die Verbindung wurde unter Bildung von 3,5g wieder aus Ethylalkohol auskristallisiert, und eine weitere Rekristallisation aus Ethylalkohol (unter Verwendung von Entfärbungskohle) ergab 2,4g (41 %) 1-[4-[3-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl)ethanon mit einem Schmelzpunkt von 93-950C.
Analyse:
berechnetfürC24H28N2O3S: 67,90%C 6,65%H 6,60%N
ermittelt: 67,89%C 6,61 %H 6,59%N
Beispiel 11
1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-plperidinylJpropoxyi 3-hydroxyphenyl]ethanon
(A) Synthese von 1-[4-(3-Chlorpropoxy)-3-hydroxyphenyl]othanon
Zu einer verrührten Lösung aus 1-[4-(3-Chlorpropoxy)-3-methoxyphenyl|ethanon (10,0g, 0,041 mol) in Methylenchlorid (120ml), die auf -500C abgekühlt worden war (Trockeneis-Methanol), wurde tropfenweise 1M Bortribromid in Methylenchlorid (123ml, 0,12 mol) gegeben. Die Temperatur wurde zwischen -40 und -5O0C gehalten. Nach erfolgter Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch -3O0C erreichen, das D^rischichtchromatogramm wurde überprüft (ca. 15 Minuten nach der Zugabe des letzten Bortribromids). Gesättigtes NaUoO3 wu. de tropfenweise hinzugegeben, wobei die Temperatur während des größten Teils der Zugabe niemals 0°C überschreiten durfte. Nachdem genügend NaHCO3 hinzugegeben worden war, um die Lösung basisch zu machen, wurde die organische Schicht aufgefangen. Die Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und unter Bildung von 8,1 g eines dunkelbraunen Öls eingedickt, welches sich beim Stehen verfestigte. Dieses wurde mit einem Waters Prep 500LC chromatographiert (2 Kieselerdesäulen, 2% Methanol-Methylenchlorid als Eluent). Bei Eindicken der entsprechenden Fraktionen wurden 5,8g eines braunen, klebrigen Feststoffs gewonnen. Dieser wurde aus Isopropylether wieder auskristallisiert (wobei die gelbe überstehende Isopropylotherflüssigkeit von dem dunkelbraunen öligen Rückstand dekantiert wurde), so daß zuerst 2,5g eines gelben Feststoffs entstanden. Das Eindicken der Mutterlauge ergab weitere 0,5g, Schmelzpunkt 110-1130C.
(B) Synthese von 1-[4-(3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-plperldlnyl]propoxy]-3-hydroxyphenyl]ethanon Ein verrührtes Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (2,8g, 0,013mol), NaHCO3 (1,1g), mehrere Kristalle von Kl, 1-|4-(3-Chlorpropoxy)-3-hydroxyphenyl)ethanon und Acetonitril (100ml) wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemsich wurde in Wasser gegossen und das wäßrige Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Extrakt wurde gewaschen (Wasser), getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde unter Bildung von 5,7g eines dicken gelben Öls eingedickt. Das Öl wurde mit einem Waters Prep 500LC auf Kieselgel chromatographiert, eluiert wurde mit 7% Methanol-Methylenchlorid. Das Eindicken der entsprechenden Fraktion ergab ein gelbes Öl, das beim Stehen 3,5g der Verbindung als einen hellgelben Feststoff ergab. Der Feststoff wurde wieder aus Ethylalkohol auskristallisiert, so daß 2,7g (50%) 1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyphenyl]ethanon als hellgelber Feststoff entstanden (Schmelzpunkt 122-1240C)
Analyse:
berechnet für C23H26FN2O4: 66,98%C 6,11 %H 6,79%N ermittelt: 66,97% C 6,20% H 6,69% N
Beispiel 12
1-[4-[3-[4-(6-FluoMH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon Ein verrührtes Gemisch aus 6-Fluor-3-(1 -piperaziny!)-1 H-indazol (2,3g, 0,01 mol), K2CO3 (1,5g), 1-[4-(3-Chlorpropoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon (2,8g, 0,011 mol), mehreren Kl-Kristallen und Dimethylformamid (60ml) wurde 16 Stunden lang bei 900C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in H2O gegossen, und die wäßrige Suspension wurde mit Ethylacetat extrahitrt. Das Ethylacetat wurde gewaschen (H2O), getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von 5,0g eines gelben Öls eingedickt. Das Öl wurde mit Waters Prep 500 unter Anwendung von Kieselsäuregelsäulen und Methylenchlorid-Methanol (7%) als Eluent chromatographiert. Das Eindicken der gewünschten Fraktionen ergab 2,0g (46%) eines Feststoffs von gebrochenem Weiß. Diese Probe wurde mit 1,0g einer vorherigen Probe kombiniert, und das Ganze wurde aus Toluen wieder auskristallisiert, so daß 2,6g 1-(4-[3-[4-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyphenyliethanon als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 135-1370C entstanden.
Analyse:
bei echnet für C23H27FN4O3: 64,77%C 6,38%H 13,14%N
ermittelt: 64,66%C 6,21 %H 13,02%N
Beispiel 13
1-[4-[4-[4-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon Ein verrührtes Gemisch aus 6-Fluor-3-(1-piperazinyl)-1H-indazolhydrochlorid (5,0g, 0,019ml), K2CO3 (5,8g) und 1-[4-(4-Brombutoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon (6,3g, 0,021 mol) und Dimethylformamid (80ml) wurde bei 750C 6 Stunden lang erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und aus der Lösung bildete sich ein gebrochen weißer Feststoff. Der Feststoff wurde aufgefangen und unter Bildung von 4,5g Rohprodukt getrocknet. Die Verbindung wurde aus Ethanol auskristallisiert (dreimal), so daß 3,0g eines gebrochen weißen Feststoffs entstanden. Der Feststoff wurde mit einem Waters Prep 500 unter Anwendung von Kieselsäuregelsäulen chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid-Methanol (7%) eluiert wurde. Das Eindicken der entsprechenden Fraktionen ergab 2,3g eines gebrochen weißen Feststoffs, der beim Auskristallisieren aus Ethanol 1,9g (26%) von analysenreinem 1-[4-[4-[4-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyllbutoxyl-3-methoxyphenyllethanon mit einem Schm Izpunkt von 156-1580C lieferte.
Analyse:
berechnetfürC^HwFNiO:,·. 65,44%C 6,64%H 12,72%N
ermittelt: -65,38%C 6,49%H 12,60%N
Beispiel 14
1-[4-[3-[4-(1H-lndazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon Ein Gemisch aus 3-(4-Piperidinyl)-1H-indazol (3,0g, 0,015mol), K2CO3 (1,6g), 1-f.4-(3-Chlorpropoxy)-3-methoxyphenyl]-ethanon (5,3g, 0,022mol), einigen Kl-Kristallen und Acetonitril (100ml) wurde 16 Stunden lang umgerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und aus der Lösung schied sich ein weißer Feststoff ab. Der Feststoff wurde aufgefangen, getrocknet und lieferte 5,1 g Produkt. Die Rekristallisation aus Ethanol ergab 3,6g der Verbindung, die bei Chromatographie (präparative HPLC auf Kieselsäuregel mit Methylenchlorid-Methanol im Verhältnis von 9:1 als Eluent) 3,0g (49%) eines gebrochen weißen Feststoffs lieferte. Die Rekristallisation aus Ethanol ergab das analysenreine 1-[4-[3-[4-(1H-lndazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyllothanon als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 171-173°C.
Analyse:
borechnet für C24H29N3O3: 70,74%C 7,17%H 10,31 %N
ermittelt: 70,52% C 7,27% H 10,42% N
Beispiel 15
H4-[3-[4-(e-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl}-piperidinyl]propoxy]-3-methoxYphenyl]ethannn Ein verrührtes Gemisch aus 6-Chlor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (4,7g, 0,02mol), 1-[4-(3-Chlorpropoxy)-3-methoxyphenyllethanon (4,8g, 0,02mol), K2CO3 (2,8g), mehreren Kl-Kristallen und Acetonitril (120ml) wurde 16 Stunden lang
unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde unter Bildung eines Feststoff-Öl-Gemischs eingedickt. Der Rückstand wurde mit einem Waters Prep 500 unter Anwendung von Kieselerdesäulen und Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol (5%) chromatographiert. Das Eindicken der gewünschten Fraktionen ergab 3,2 g eines beigefarbenen
Feststoffs, der bei Rekristallisation aus Ethanol 2,7g (31 %) 1-[4-(3-i4-(6-Chlor-1,2-bRnzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)propoxy)-3-methoxyphenyljethanon als beigefarbenen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 116-118°C lieferte.
Analyse:
berechnetfürC24H27CIN2O4: 65,08%C 6,14%H 6,32%N
ermittelt: 65,35% C 6,22% H 6,28% N
Beispiel 16
V^-^-^-IB-Chlor-i^-benzlsoxazol-S-yll-i-pipQridinylJbutoxyl-S-methoxyphenyllethanonfumarat Ein verrührtes Gemisch aus 6-Chlor-3-(4-piperidinyl)-1,2-ber>zisoxazol (4,7g, 0,02moi), 1-[4-(4-Brombutoxy)-3-methoxyphenyllethanon (6,0g, 0,02mol), K2CO3 (2,8g) und Acetonitril (120ml) wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch konnte sich abkühlen, es wurde gefiltert, und das Filtrat wurde auf 9,9g eines braunen Öls eingedickt. Das Öl wurde mit Waters Prop 500 unter Anwendung von Kieselsäuregelsäulen und Eluieren mit Methylenchlorid-Methanol (5%) chromatographiert. Das Eindicken der entsprechenden Fraktionen ergab 2,3g Mines gebrochen weißen Feststoffs. Der Feststoff wurde in Ethanol aufgelöst und eingedampft, und der entstandene braune Feststoff wurde in Aceton aufgenommen, das unter Rückfluß erhitzt wurde. Beim Kühlen kristallisierte aus der Lösung ein weißer Feststoff, der 2,2g (19%) 1-|4-[4-[-(6-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipendinyl|butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfumarat als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 139-1410C ergab.
Analyse:
berechnet für C26H29CIN2O4- C4H4O4: 60,78%C 5,80%H 4,89%N
ermittelt: 60,69%C 5,74%H 4,85%N
Beispiel 17
i-W-p-^-lS-Fluor-i^-benzisoxezol-S-yD-i-piperidinyllpropoxyl-a-mothoxyphenyllethanon Ein Gemisch aus 5-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (2,2g, 0,01 mol), 1-[4-(3-Chlorpropoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon (2,3g, 0,01 mol), K2CO3 (1,4g), einigen Kl-Kristallen und Acetonitril (100ml) wurde umgerührt und unter Rückfluß über einen Zeitraum von 8 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von 4,0g eines weißen Feststoffs eingedickt. Der Feststoff wurde mit einem Waters Prep 500 HPLC unter Anwendung von Kieselsäuregelsäulen chromatografie^, wobei mit Methylenchlorid-Methanol eluiert wurde. Das Eindicken der entsprechenden Fraktionen ergab 2,0g (47%) 1-[4-|3-I4-(5-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy)-3-methoxypheny!lethanon als weißen, kristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 103-1050C.
Analyse:
berechnet für C24H27FN2O4: 67,59% C 6,38% H 6,57% N
ermittelt: 67,50% C 6,47% H 6,53% N
Beispiel 18
6-Fluor-3-[1-[3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-4-plperldinyl]-1,2-benzlsoxazolfumarat Ein verrührtes Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (2,45g, 11,1 mmol), K2CO3 (2,0g) und 3-(2-methoxyphenoxy)propylchlorid (3,5g, 17,4 mmolj in Acetonitril (40 ml) wurde 4 Stunden lang bei 90°C erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Lösungsmittel entfernt, und die Feststoffe wurden in Dichlormethan (100 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Die Rohsubstanz aus der Lösung wurde mit 1,2g Rohsubstanz kombiniert, die auf die gleiche Weise zubereitet worden war (unter Verwendung von 0,5g Ausgangsstoff).
Die kombinierte Substanz wurde mittels Schnellchromatographie in einer Kieselsäuregelsäule gereinigt (49g, eluiert mit 0,5% Diethylamin:1 % Methanol:98,5% Dichlormethan, 1 * P). Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegossen und zu einem hellen Öl (3,68g) eingedickt. Dieses Öl wurde mit Fumarsäure (1,14g, 9,8mmol) in Ethanol (13ml) behandelt. Das 6-Fluor-3-[1-[3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzisoxazolfumarat, das in Form von Kristallen gewonnen wurde, wog 4,01 g (60%) und hatte einen Schmelzpunkt von 169-170°C.
Analyse:
berechnet für C22H25FN2O3- C4H4O4: 62,39%C 5,84%H 5,60%N
ermittelt: · 62,37%C 5,88%H 5,60%N
Beispiel 19
1-[3-[4-(6-Fluor-1,2-ben?lsoxazol-3-yl)-1-plperidinyl]propoxy]-4·, lethoxyphenyl/phenylmethanon Ein verrührtes Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (2,01 g, 9,13mmol), K2CO3 (2,0g) und 1-[3-(3-Chlorpropoxy)-4-methoxyphenyl]phenylmethanon (3,93g, 11,3mmol) und Acetonitril (50ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Bei Reaktionsonde wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (150ml) und Dichlormethan (400ml) getrennt. Die Dichlormethanlösung wurde mit Wasser und Salzlösung (100ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und dann zu einem Öl eingedickt. Die Reinigung erfolgte mittels Schnellchromatographie über einer Kieselsäuregelsäule (SiO2,40g), wobei mit Dichlormethan, 300 ml, 1 % Methanol in Dichlormethan, 850 ml, eluiert wurde. Der so als ein farbloses Öl gewonnene Stoff verfestigte sich beim Stehen. Die Rekristallisation aus Ethanol (150ml) ergab 1-|3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)propoxyl-4-methoxyphenyl/phenylmethanon als weiße Kristalle, 3,07g (63%), Schmelzpunkt 140-141"C.
Analyse:
berechnetfürCjeH^FN^: 71,30%C 5,98%H 5,73%N
ermittelt: 71,09%C 5,98%H 5,73%N
Beispiel 20
1-[4-[4-[4-(1H-lndazol-3-yl)-1-plperidlnyl]butoxy]-3-methoxyphönyl]ethanon Ein Gemisch aus 3-(4-Piperidinyl)-1H-indazol (3,2g, 0,016mol), 1-[4-(4-Brombutoxy)-3-methoxyphenyl)ethanon (5,0g, 0,016mol), K2CO3 (2,2 g) und Acetonitril (100ml) wurde 6 Stunden lang umgerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und der sich bildende gelbe Feststoff wurde aufgefangen, so daß 5,3g Produkt
entstanden. Die Verbindung wurde wieder aus Acetonitril auskristallisiert, danach aus Ethylacotat, so daß 3,0g (45%) eines leicht gelben Feststoffs von 1-t4-[4-[4-(1H-lndazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy)-3-methoxyphenyllethanon mit einem Schmelzpunkt von 133-1350C entstanden.
Analyse:
berechnet für Cj5H31N3O3: 71,23%C 7,41 %H 9,97%N
ermittelt: 70,85%C 7,61 %H 9,81 %N
Beispiel 21
1-[4-[2-[4-(6-Chlor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-plperidinyl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon Ein verrührtes Gemisch aus 6-Chlor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (4,6g, 0,019mol), 1-[4-(2-Chlorethoxy)-3-methoxyphenyljethanon (4,3g, 0,019mol), K2CO3 (2,8g) einigen Kl-Kristallen und Acetonitril (1?0ml) wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde unter Bildung von 8,0g eines gelben Feststoffs eingedickt. Der Feststoff wurde mit einem Waters Prep 500LC (Kieselerdesäulen, Methylenchlorid/Methanol, 5%, als Eluent) chromatographiert. Das Eindicken der entsprechenden Fraktionen ergab 3,2 g eines hellgelben Feststoffs, der bei Rekristallisation aus Ethylacetat 2,3g (28%) 1-|4-[2-I4-(6-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)ethoxyl-3-methoxyphenyljethanon als einen hellgelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 133-135°C lieferte.
Analyse:
berechnet für C23H26CIN2O4: 64,41 %C 5,88%H 6,53%N
ermittelt: 64,35% C 5,87% H 6,41% N
Beispiel 22
3-(3-Brompropoxy-4-methoxyphenyl)phenylmethanon
Eine Lösung von 3-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (4,6g, 20mmol) in Dimethylformamid (35ml) wurde 20 Minuten lang bei O0C mit Natirumhydrid (600mg, 25mmol) behandelt, danach wurde Dibrompropan (5g, 24,7mmol) in einer Portion hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 9O0C erhitzt und danach 2 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt.
Bei Reaktionsende wurde das Gemisch in Wasser (500ml) gegossen und mit Ethylacetat (400ml) extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Rohöl wurde durch Schnellchromatographie über einer Kieselsäuregelsäule gereinigt (SiO2,85g; Elution mit3:1 Hexan:Dichlormethan, 1,61; 3:7 Hexan:Dichlormethan, 1,41). Das so gewonnene reine Produkt wog 4,67g (66%)
als ein Öl. Die zweifache Rekristallisation aus Isopropylether (500ml) ergab analysenreines 3-(3-Brompropoxy-4-methoxyphenyDphenylmethanon (2,42g), Schmelzpunkt 81-83°C.
Analyse:
berechnet für Ci7H17BrO3: 58,47%C 4,91 %H
ermittelt: 58,63% C 4,82% H
Beispiel 23
Ha-tf-U-ie-Fluor-i^-benzisoxazol-S-yD-i-pipfcridinyUpropoxylphGnyljethanonfumarat Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (4,53g, 20,5mmol), K2CO3 (4,5g), 1-[3-(3-Chlo'propoxylphenyUethanon (6,4g, 29mmol) in Acetonitril (60ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (300ml) extrahiert. Die anorganischen unlöslichen Stoffe wurden abgefiltert. Die Dichlormethanlösung wurde auf ein kleines Volumen (10ml) eingedickt und durch Schnellchromatographie (SiO2-Säule, 75g) gereinigt; eluiert wurde mit Dichlormethan, 900ml, und 2% Methanol in Dichlormethan, 800ml. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und zu einem Öl eingedickt (2,87 g, 35%). Das Öl wurde in Ethanol aufgelöst und mit einer Lösung Fumarsäure (841 mg) behandelt. Die zweifache Rekristallisation aus Ethanol ergab 2,53g i-lS-ß-W-fe-Fluor-i^-benzisoxazol-S-yll-i-piperidinyNpropoxylphenyllethanonfumarat in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 172-174°C.
Analyse:
berechnet für C22H26FN2O3- C4H4O4 63,27%C 5,70%H 5,47%N
ermittelt: 63,04%C 5,63%H 5,43%N
Beispiel 24
1-[4-[3-[4-(6-Chlor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-plperIdinyl]propoxy]-2-methylphenyl]ethanon Ein verrührtes Gemisch aus 6-Chlor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (5,5g, 21,6mmol) K2CO3 (3,5g), 1-(4-(3-Brompropoxy)-2-methylphenyl)ethanon (4,83g, 17,8mmol) in Dimethylformamid (25ml) und Acetonitril (75ml) wurde
5 Stunden lang bei 120cC erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (300ml) extrahiert, die Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und zu Rohöl eingedampft. Die Reinigung erfolgte durch Schnellchromatographie mittels Kieselsauregelsäule (80g, eluiert wurde mit Dichlormethan, 11,1% MethanoliDichlormethan, 1,21; 2% Methanol:Dichlormethan, 1,21). Die reinsten Fraktionen wurden kombiniert und ergaben 2,91 g Feststoff. Die Rekristallisation aus Dichlormethan und Ethanol ergab 1 -[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-2-methylphenyl]ethanon als gebrochen weiße Kristalle (2,42 g) mit einem Schmelzpunkt von 113-114°C.
Analyse:
berechnet für C24H27FN2O3: 70,22% C 6,63% H 6,82% N
ermittelt: 70,13%C 6,63%H 6,77%N
Beispiel 25
1-[3-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperldinyl]propoxy]-5-methylphenyl]ethanon Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (2,87g, 11,23mmol), K2CO3 (2,5g), 1-[2-(3-
Brompropoxy)-5-methylphenyljethanon (3,74g, 13,8mmol) in Dimethylformamid (10ml) und Acetonitril (50ml) wurde
6 Stunden lang bei 95°C erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Lösungsmittel eingedickt, und das Gemisch wurde in Dichlormethan (300ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4
getrocknet, dann zu einem Rohöl eingedickt. Die Reinigung erfolgte durch Schnellchromatographie mittels Kieselsäuregelsäule (SiOj, 60g, eluiert wurde mit 1 % CH3OH:Dichlormethan, 1,21; 3% CH3OH:Dichlormethan, 600ml). Der so gewonnene Stoff wurde aus einer kleinen Menge Ether und Hexan auskristallisiert, so daß 2,13g (46%) 1-(3-[3-l4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-5-methylphenyl|ethanon von gebrochenem Weiß mit einem Schmelzpunkt von 92-93°C gewonnen wurden.
Analyse:
berechnet WiC24H27FN2O3: 70,22% C 6,63% H 6,82% N
ermittelt: 70,21 %C 6,69%H 6,81 %N
Beispiel 26
N-O-O-^-ie-Fluor-i^-benzlsoxazol-S-yD-i-piperidinyllpropoxyl-A-methoxyphenyllacetamldhemifumarat Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (3,94g, 15,4mmol), K2CO3 (3,67g, 26,6mmol), N-[3-(3-Brompropoxy)-4-methoxyphe.nyl)acetamid (5,56g, 18,6mmol) in Dimethylformamid (75ml) und Acetonitril (100ml) wurde 3 Stunden lang bei 1000C erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Lösungsmittel eingedickt, und das Gemisch wurde in Dichlormethan (500ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mic Wasser (500ml) und Salzlösung (400ml) gewaschen, getrocknet, anschließend auf ein Rohöl eingedickt. Die Reinigung erfolgte durch Schnellchromatographie mittels einer Kieselsäuregelsäule (SiO2, 6Gg, eluiert wurde mit 1 % CH3OH:Dichlormethan, 1,21; und 3% CH3OH:Dichlormethan, 500ml). Das so gewonnene Material wog 2,'J3g (34,:)%) als ein Öl. Dieses Material wurde in Ethanol aufgelöst und mit einer Lösung Fumarsäure (661 mg) in Ethanol behandelt. Das N-[3-[3-l.4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyllpropoxy]-4-methoxypbenyl]acetamidhemifumarat wurde als Kristalle von gebrochenem Weiß gewonnen, die 2,17g wogen und einen Schmelzpunkt von 205-2060C hatten.
Analyse:
berechnet für C24H28FN3O4- 0,5C4H4O4: 62,50%C 6,05%H 8,41 %N
ermittelt: 62,30% C 6,05% H 8,32% N
Beispiel 27
6-Chlor-3-(1-plperazinyl)-1H-indazol
Eine verrührte Suspension 4-(6-Chlor-1-phenylsulfonyl-1H-indazol-3-yl)-1-piperazincarbonitril (192,5g, 0,479mol) in trockenem Tetrahydrofuran (3,5I) unter N2 wurde tropfenweise mit LiAIH4 (958 ml einer 1,0M Lösung Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran; 0,968mol) versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt und 4 Stunden
lang unter N2 umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eis-Salz-Bad auf 40C abgekühlt, und der Überschuß an Lithiumaluminiumhdrid wurde durch die vorsichtige tropfenweise Zugabe von H2O zerstört. Das Gemisch wurde für weitere 30 Minuten kräftig umgerührt und anschließond durch einen grobgesinterten Glastrichter gefiltert. Der Filterkuchen wurde gründlich mit Tetrahydrofuran (3χ 500 ml) und danach mit Methanol (2x 500ml) gewaschen, und das Filtrat wurde unter Bildung von 151,0g eines beigefarbenen Gummis eingedickt. Das Aufschlämmen mit Diethylether ergab einen Feststoff, der unter Bildung von 75,0g (66%) des gewünschten Indazole aufgefangen und getrocknet wurde. Eine Probe von 4,0g wurde aus Toluen wieder auskristallisiert und ergab 3,2g, die nochmals (unter Verwendung von Entfärbungskohle) aus Toluen auskristallisiert wurden, so daß ?,1 g (35%) eines beigefarbenen 6-Chlor-3-(1 -piperazinyD-1 H-indazolfeststoffs mit einem Schmelzpunkt von 135-1370C entstanden.
Analyse:
berechnet für CnH13CIN4: 55,82%C 5,54%H 23,67%N
ermittelt: 55,91% C 5,54% H 23,41% N
Beispiel 28
1 -[4-[3-[4-(6-Fluor-1 H-indazol-3-yl)-1-plperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon Ein verrührtes Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1H-indazol (3,5g, 0,016mol), K2CO3 (2,2g), !-(«J-P-Chlorpropoxyl-S-methoxyphenyljethanon (3,8g, 0,016mmol) und Acetonitril (90ml) wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und der entstehende weiße Feststoff, der aus der Lösung ausfällte, wurde unter Bildung von 5,5g des gewünschten Produkts aufgefangen. Die Verbindung wurde aus Dimethylformamid zweimal auskristallisiert, so daß 3,0g (44%) i-H-lS-H-te-Fluor-IH-indazol-S-yD-i-piperidinyllpropoxyl-S-methoxyphenyllethanon als weißer Feststoff mit oinem Schmelzpunkt von 202-2040C entstanden.
Analyse:
berechnet für C24H28FN3O3: 67,75%C 6,63%H 9,88%N
ermittelt: 67,59%C 6,61 %H 9,96%N
Beispiel 29
1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-plperidinyl]propoxy]-3-methylphenyl]ethanonhemifumarat Ein verrührtes Gemisch aus 6-Fluor-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (3,0g, 11,7 mmol), K2CO3 (3,0g) und 1-[4-(3-Brompropoxy)-3-methylphenyl]ethanon (3,19g) in Dimethylformamid (20ml) und Acetonitril (50ml) wurde 4 Stunden lang bei 950C erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Lösungsmittel auf ca. 30ml eingedickt, danach zwischen Wasser (200ml) und Dichlormethan (300ml) getrennt. Die Dichlormethanlösung wurde abgetrennt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Rohprodukt aus der eingedampften Lösung wurde durch Schnellchromatographie mittels einer Kieselsäuregelsäule (SiO2,60g) gereinigt; eluiert wurde mit 1 % Methanol in Dichlormethan, 600ml, 2% Methanol
in Dichlormethan, 600ml. Der so gewonnene Stoff war ein hellgelbes Öl mit einer Masse von 2,07 g (43%). Dieses Öl wurde in Ethanol aufgelöst und mit einer Lösung Fumarsäure (585mg) in Ethanol behandelt. Beim Abkühlen bildeten sich bei O0C die 1-(4-[3-|4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methylphenyllethanonhemifumaratkristalle, die aufgefangen wurden und 1,5g wogen. Der Schmelpunkt betrug 185-1870C.
Analyse:
berechnetfürC24H27FN2O3· 0,5C4H4O4: 66,65%C 6,24%H 5,98%N
ermittelt: 66,69% C 6,23% H 5,95% N
Beispiel 30
1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-plperldlnyl]-propoxy]phenyl]othanon Ein Gemisch aus b-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (3,27g, 14,8mmol), K2CO3 (3g), 1-[4-(3-Brompropoxy)-phenyl]-ethanon (4,5g, 17,5mmol) in Acetonitril (60ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt.
Der Rückstand wurde in Dichlormethan (300ml) aufgelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Rohprodukt aus der eingedampften Lösung wurde durch Schnellchromatographie (SiO2,60g) gereinigt, wobei mit 1 % Methanol in Dichlormethan, 11, eluiort wurde. Die reinsten Fraktionen wurden kombiniert und ergaben 2,8g, 48%, 1-[4-(3-I4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)propoxy]phenyl]etlianon mit einem Schmelzpunkt von 111-1120C.
Analyse:
berechnet für C23H26FN2O3: 69,68%C 6,36%H 7,07%N
ermittelt: 69,80% C 6,38% H 7,07% N
Beispiel 31
1-[4-[3-[4-(6-Chlor-1H-indazol-3-yl)-1-plperazlnyl]propoxy]-3-mothoxyphenyl]ethanon Ein Gemisch aus 6-Chlor-|3-(1-piperazinyl)l-1H-indazol (3,4g, 0,014mol), K2CO3 (2,5g, 0,018mol), 1-[4-(3-Chlorpropoxy)-3-methoxyphenyljethanun (3,8g, 0,016mol), Kl (200mg) und Acetonitril (125ml) wurde 30 Stunden lang unter N2 unter Rückfluß erhitzt. Nach 40stündigem Stehen bei Raumtemperatui wurde das Reaktionsgemisch gefiltert, und der Filterkuchen wurde gründlich mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem öligen Feststoff eingedickt, der zwischen Wasser und Ethylacetat getrennt wurde. Das Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 6,9g eines dunklen Öls eingedickt, das sich nach 2 Tagen unter Vakuum verfestigte. Das Produkt wurde durch preparative HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500 mit 2 Kieselsäuregelsäulen und 6% Methanol/Methylenchlorid als Eluent) unter Bildung von 4,2g gereinigt. Der Stoff wurde wieder aus Ethanol auskristallisiert, so daß 3,4 g von glitzernden, beigefarbenen 1-[4-|3-[4-(6-ChIoM H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonkristallen mit einem Schmelzpunkt von 132-1340C entstanden.
Analyse:
berechnet für C23H27CIN4O3: 62,37% C 6,14% H 12,65% N
ermittelt: 62,49%C 6,16%H 12,60%N
Beispiel 32
1-[4-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-/l}-1-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon Ein Gemisch aus 3-(1-Pi|rerazinyl)-1,2-benzisothiazol (4,0g, 0,0182mol), 1-[4-(4-Bromb<jtoxy)-3-methoxyphenyl)ethanon (6,0g, 0,0200mol), K2CO3 (3,Oy, 0,0218mol), Kl (200mg) und Acetonitril (125ml) wurde unter N2 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Dergrößte Teil des Lösungsmittels wurde unter Vakuum entfernt, und der entstandene gummiartige Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt. Das organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 7,8g eingedickt. Die Reinigung durch präparative HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500 mit 2 Kieselsäuregelsäulen und 4% Methanol/Methylenchlorid als Eluent) ergab 6,5g eines feuchten Feststoffs von gebrochenem Weiß. Das Produkt wurde zweimal aus Toluen auskristallisiert, so daß 3,1 g (39%) 1-[4-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon eis ein weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 114-116°C entstanden.
Analyse:
berechnetfürC^HreNaOaS: 65,58%C 6,65%H 9,56%N
ermittelt: 65,74% C 6,66% H 9,54% N
Beispiel 33
4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-plperldinyl]propoxy]-3-methoxybenzonitril Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (3,0g, 13,6mmol), K2CO3 (2,8g), 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitril (4,0g, 14,8mmol) in Acetonitril (70ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Lösungsmittel auf einer" Drehverdampfer entfernt. Das organische Material wurde in Dichlormethan (250ml) extrahiert, und die anorganische, loffe wurden abgefiltert. Die Dichlormethanlösung wurde auf ein Rohöl eingedickt. Die Reinigung erfolgte durch Schnellchromatographie mit einer Kieselsäuregelsäule (SiO2,55g; eluiert wurde mit Dichlormethan, 600ml; 1 % Methanol in Dichlormethan, 600ml). Das so gewonnene Material wurde aus einer kleinen Menge Dichlormethan wieder auskristallisiert. Die Rekristallisation aus Ethanol (25ml) ergab 3,8g (68%) 4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl)propoxy]-3-methoxybenzonitril als weiße Kristalle mit einem Schmel tpunkt von 107-1080C.
Analyse:
berechnet für C23H24FN3O3: 67,47%C 5,91 %H 10,26%N
ermittelt: 67,32%C 5,90%H 10,24%N
Beispiel 34
1 -[4-[4-[4-(6-F;uor-1 H-lndazol-3-yl)-1 -plperldlnyl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon Ein verrührtes Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1H-indazol (1,9g, 0,0086mol), 1-[4-(4-Brombutoxy)-3-m6thoxyphenyl]-ethanon (2,6g, 0,0086mol), K2CO3 (1,2g) und Acetonitril (75ml) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und ein weißer Feststoff setzte sich aus der Lösung ab. Dieser wurde aufgefangen, getrocknet und ergab 3,2g Produkt. Das Produkt wurde aus Ethanol wieder auskristallisiert, so daß 2,7g (71%) V[4-I4-[4-(6-Fluor-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperidinyllbutoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon als glitzernde weiße Flocken mit einem Schmelzpunkt von 158-16O0C entstanden.
Analyse:
berechnet für C26H30FN3O3: 68,32%C 6,88%H 9,56%N
ermittelt: 68,00% C 6,93% H 9,51% N
Beispiel 35
1-[4-[3-[4-(1-Benzoyl-6-fluor-1H-indazol-3-yl)-1-plperazinyl]-propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonsesquifumarat Ein Gemisch aus-1-t4-(3-[4-(6-Fluor-1H'indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl)ethanon (3,2g, 0,0075mol) und Benzoylchlorid (15ml) wurde über einem Dampfbad 15 Minuten lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich abkühlen, und Ether wurde hinzugegeben. Die unlösliche Verbindung von gebrochenem Weiß wurde abgenommen und ergab 4,4g des Produkts als ein Hydrochloridsalz. Das Salz wurde mit wäßrigem Ammoniumhydroxid in eine frei Base umgewandelt, und nach extraktiver Verarbeitung mit Methylenchlorid wurden 3,0g der freien Base als ein weißer Feststoff isoliert. Die freie Base wurde in Ethylacetat aufgelöst, Fumarsäure (0,72g, 1,1 Äquiv.) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang über einem Dampfbad erhitzt, nach 4tagelangem Stehen bei Umgebungstemperatur wurden 2,0g eines Fumaratsalzes von gebrochenem Weiß aufgefangen, während das Eindicken des Filtrats weitere 1,0g des Salzes ergaben. Die Rekristallisation zuerst aus Ethylacetat und dann aus Ethanol ergab 1,4g (26%) 1-(4-[3-(4-(1-Benzoyl-6-fluor-1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy)-3-methoxyphenyllethanonsesquifumarat mit einem Schmelzpunkt von 138-14O0C.
Analyse:
berechnet für C30H31FN4O4- 5C4H4O4: 61,35%C 5,29%H 7,95%N
ermittelt: 61,68%C 5,31 %H 8,25%N
Beispiel 36
1-[4-[4-(4-(6-Chior-1H-indazol-3-yl)-1-piperazlnyl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon Ein Gemisch aus 6-Chlor-(3-(1 -piperazinyl]-1 H-indazol (4,0g, 0,017mol), K2CO3 (2,8g, 0,020mol), 1 -[4-(4-Brombutoxy)-3-methoxyphenyllethanon (5,7g, 0,019mol), Kl (100mg) und Acetonitril (125ml) wurde 18 Stunden lang unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und der entstandene Feststoff von gebrochenem Weiß wurde durch Filtration aufgefangen und unter Bildung von 7,0g getrocknet. Die Verbindung wurde zweimal aus Toluen unter Bildung von 6,2g auskristallisiert. Eine weitere Reinigung durch preparative HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500 mit 5% Methanol/Methylenchlorid als Eluent und 2 Kieselsäuregelsäulen) ergab 5,3g glitzernde, beigefarbene Kristalle, die unter Bildung von 3,1 g eines weißen Feststoffs viermal aus Toluen wieder auskristallisiert wurden. Analysenreines Material wurde durch eine nachfolgende Rekristallisation aus Dimethylformamid gewonnen, so daß 2,5g (32%) 1-|4-[4-[4-(6-Chlor-1H-indazol-3-yl)-1-piperazinylI-butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon als Pulver von gebrochenem Weiß mit einem Schmelzpunkt von 189-1910C entstanden.
Analyse:
berechnotfürCj^CINiOa: 63,08%C 6,40%H 12,26%N
ermittelt: 62,86% C 6,57% H 12,49% N
Beispiel 37
1-[4-[3-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonhemiiumarat Ein Gemisch aus 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol (4,0g, 0,0182mol), K2CO3 (3,0g, 0,0218mol), Kl (200mg), 1-[4-(3-Chlorpropoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon (5,3g, 0,0200mol) und Acetonitril (125ml) wurde unter Stickstoff 26 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und der Filterkuchen wurde gründlich mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wurde unter Bildung einesöligen Rückstands (10,7g) eingedickt, der mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 8,0g eines dunklen Öls eingedickt. Das Öl wurde durch präparative HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500 mit 2 Kieselsäuregelsäulen und 3% Methanol/Methylenchlorid als Eluent) gereinigt. Das Eindicken der entsprechenden Fraktionen ergab 4,6g eine^ roten Öls, das sich beim Stehen verfestigte. Eine Probe von 3,4g wurde in Ethylacetat (100ml) aufgenommen, und Fumarsäure (0,95g) wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei leichtem Rückfluß und anschließend 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur umgerührt. Dor entstandene beigefarbene Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und unter Bildung von 4,0g getrocknet. Das Produkt wurde zweimal aus Ethanol auskristallisiert, so daß 2,7g (27%) 1-|4-|3-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl)ethanonhemifumarat als ein beigefarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 186-188°C entstanden.
Analyse:
berechnet für C23H27N3O3S- 0,5C4H4O4: 62,09%C 6,06%H 8,69%N
ermittelt: . 62,01 %C 6,06%H 8,68%N
Beispiel 38
1-[3,5-Dlbrom-4-[3-[4-(e-fluor-1,2-benzlso>;azol-3-yl)-1-plperldinyl]propoxy]phenyl]ethanon Eiti verrührtes Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (2,0g, 9,0mmol), K2CO3 (1,3g) und 1-[4-(3-Brompropoxy)-3,5-dibromphenyl]ethanon (2,65g, 9,0mmol) und Acetonitril (50ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (150ml) extrahiert. Die unlöslichen Stoffe wurden abgefiltert. Die Dichlormethanlösung wurde zu einem Öl eingedickt. Die Reinigung erfolgte über Schnellchromatographie mit einer Kieselsäuregelsäule (SiO2,47g; eluiert wurde mit Dichlormethan, 300ml; 1 % Methanol in
Dichlormethan, 600ml). Der so gereinigte Stoff, ein farbloses Öl, verfestigte sich beim Stehen. Die Rekristallisation aus Ethanol ergab 1-[3,5-Dibrom-4-I3-I4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl)ethanon als weiße Kristalle (2,93g, 57 %) mit einem Schmelzpunkt von 102-103°C.
Analyse:
berechnet für C23H23Br2FN2O3: 49,84%C 4,18%H 5,05%N
ermittelt: 49,91 %C 4,11 %H 4,98%N
Beispiel 39
1-[4-[2-[4-(1,2-Benz!sothiazol-3-yl)-1-pip6razlnyl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon Ein Gsmisch aus 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol (4,0g, 0,0182mol), 1-[4-(2-Chlorethoxy)-3-methoxypheny!]ethanon (4,3g, 0,0200mol), K2CO3 (3,0g, 0,0218mol), Acetonitril (125ml) und einer katalytischen Menge Kl wurdf» unter Stickstoff 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und umgerührt. An diesem Punkt wurde eine zusätzliche Menge K2CO3 (1 ,Og, 0,0072mol) und Alkylierungsmittel (0,4g, 0,0017mol) zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluß wurde für
24 Stunden wiederaufgenommen. Das Reaktions(,emisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und gefiltert. Der Filterkuchen wurde mit Acetonitril gewaschen, und das Filtrat wurde unter Bildung eines dunklen Öls eingedickt. Das Öl wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 9,2g eines Öls eingedickt. Das Reinigen durch präparative HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500 mit 2 Kieselsäuregelsäulen und 3% Methanol/Msthylenchlorid .ils Eluent) ergab 3,8g eines weichen, beigefarbenen Gummis, der sich leicht verfestigte. Die Verbindung wurde zweimal aus Ethanol auskristallisiert, so daß 2,1 g (28%) 1-|4-[2-(4·(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1 -piperazinyl|ethoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon als beigefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 98-1000C entstanden.
Analyse:
berechnet für C22H26N3O3S: 64,21 %C 6,12%H 10,21 %N
ermittelt: 64,05% C 6,09% H 10,12% N
Beispiel 40
6-Fluor-3-[1-(3-phenoxypropyl)-4-plperidlnyl]-1,2-benzlsoxazol
Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (4,0g, 0,0182mol), K2CO3 (3,0g, 0,0218mol), Kl (100mg), 3-Chlorpropoxybenzen (3,4g, 0,0200 molj und Acetonitril wurde unter Stickstoff 30 Stunden lang unter Rückfluß umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das wäßrige Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und untsr Bildung von 6,2g eines feuchten, beigefarbenen Feststoffs eingedickt. Die Verbindung wurde zweimal aus Ethanol auskristallisiert, so daß 6-Fluor-3-(1-(3-phenoxypropyl)-4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (47%) als ein hellbeiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 78-80°C gebildet wurde.
Analyse:
berechnet für C2|H23FN2O2: 71,17%C 6,54%H 7,90%N
ermittelt: 71,00%C 6,52%H 7,81 %N
Beispiel 41
1-[4-[2-[4-(6-Chlor-1H-indazol-3-yl)plperazlnyl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon Ein Gemisch aus 6-Chlor-|3-(1-piperazinyl))-1H-indazol (2,1 g,0,0089mol), K2CO3 (1,5g, 0,0107mol), K! ilOCmg), 1-[4-(2-Chlorethoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon (2,2g, 0,0098 mol) und Acetonitril (70ml) wurde unter Stickstoff 48 Stunden lang unter Rückfluß umgerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das wäßrige Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 6,0g
eines hellgelben Öls eingedickt. Das Öl wurde durch präparative HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500 mit 2 Kieselsäuregelsäulen und 5,5% Methanol/Methylenchlorid als Eluent) gereinigt. Das Eindicken der späteren Fraktionen ergab 1,6g eines Feststoffs von gebrochenem Weife. Dieser wurde mit einer zusätzlichen Probe (insgesamt 3,4g) kombiniert, und zwei aufeinanderfolgende Rekristallisationen aus Ethanol ergaben 2,1 g (23%) 1-[4-[2-[4-(6-Chlor-1H-indazol-3-yU-1 -piperazinyllethoxy]-3-methoxyphenyllethanon als einen Feststoff von gebrochenem Weiß mit einem Schmelzpunkt von 154-1560C.
Analyse:
berechnet für C22H25CIN4O3: 61,61 %C 5,88%H 13,06% N
ermittelt: 61,66%C 5,87%H 13,06%N
Belspie' 42
1-[4-[3-.4-(6-Fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-piperldlnyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]-2,2,2-trifluorethanon Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (1,5g, 0,0067 mol), 1-[4-(3-Chlorpropoxy)-3-methoxyphenyl]-2,2,2-tnfluorethanon (2,0g, 0,0067 mol), K2CO3 (0,88g), Kl (0,1 g) und Acetonitril (50ml) wurde 16 Stunden lang umgerührt und untGi Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das wäßrige Gemisch mit Ethvlacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen (H2O), getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde zu einem Öl eingedickt, welches bei Evakuierung unter hohem Vakuum 3,2g eines wachsförmigen Feststoffs ergab. Der Feststoff wurde mit einem Waters Prep LC (Kieselerdesäulen, 3% Methanol/Dichlormethan als Eluent) chromatographiert. Das Eindicken der entsprechenden Fraktionen ergab 1,8g (56%) 1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)propoxy]-3-methoxyphenyl]-2,2,2-trifluormethytethanonfeststoff mit einem Schmelzpunkt von 94-960C.
Analyse:
berechnet für C24H24F4N2O4: 60,00% C 5,03% H 5,83% N
ermittelt: 60,01 %C 5,06%H 5,68%N
Beispiel 43
1-[4-[3-[4.(6-Fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl]-1-plperidlnlyl]-propoxy]-3-methylmercaptophenyl]ethanon Ein verrührtes Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (1,88g, 8,5mmol), K2CO3 (1,8g) und 1-[4-(3-Brompropoxy)-3-methylmercaptophenyl]ethanon (2,3g, 7,6mmol) in Acetonitril (100ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Lösungsmittel eingedickt, danach mit Dichlormethan (250ml) verdünnt. Die unlöslichen Stoffe
wurden abgefiltert. Die Dichlormethanlösung wurde zur Trockne als ein Öl eingedickt. Die Reinigung erfolgte durch Schnellchromatographie mit einer Kieselsäuregelsäule (SiO2,54g, eluiert wurde mit Dichlormethan, 500ml; 1 % Methanol:
Dichlormethan, 1,11). Die reinsten Fraktionen wurden unter Bildung eines farblosen Öls kombiniert, das sich zu einem Feststoff von gebrochenem Weiß (2,4g) verfestigte. Die Rekristallisation aus Ethanol (100ml) ergab 1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methyl-mercaptophenyl]ethanon als gebrochen weiße Nadelkristalle (2,15g) mit einem Schmelzpunkt von 150-1520C.
Analyse:
berechnet für C24H27FN2O3S: 65,14% C 6,15% H 6,33% N
ermittelt: 65,09%C 6,10%H 6,25%N
Beispiel 44
1-[4-(3-Brompropoxy)-3-bromphenyl]ethanon
Ein verrührtes Gemisch aus S-BronvJ-hydroxyacotophenon (4,5g, 21,2mmol), K2CO3 (4g) und 1,3-Dibrompropan (7,6g) in Acetonitril (200ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (400ml) aufgelöst und gefiltert. Die Dichlormethanlösung wurde zu einem Öl eingedickt. Das
Öl wurde zu Isopropylether hi< .gegeben und zur Herbeiführung der Kristallisation umgerührt (4,1 g, 58%). Der Feststoff wurde aus Isopropylether wieder auskristallisiert, so daß 3,5g 1-[4-(3-Brompropoxy)-3-bromphenyl]ethanon als glitzernde Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 83-84% entstanden.
Analyso:
berechnetfürC,,H12Br2O2: 39,31 %C 3,60%H
ermittelt: 39,80% C 3,55% H
Beispiel 45
1-[4-(3-Brompropoxy)-3,5-dlbromphenyl]ethanon
Ein verrührtes Gemisch aus 3,5-Dibrom-4-hydroxyacetophenon (3,0g, 10,1 mmol), K2CO3 (2,8g, 20,3mmol), 1,3-Dibrompropan (4,0g, 19,8mmol) in Acetonitril (100ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan (150ml) extrahiert, und die unlöslichen anorganischen Stoffe wurden abgefiltert. Die Lösung wurde wieder zur Trockne eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch Schnellchromatographie mittels Kieselsäuregel (45g, SiO2; eluiert wurde nrt 1:1 HexaniDichlormethan. Das so gewonnene Material (2,8g) wurde zweimal aus Isopropylether auskristallisiert, so daß analysenreines 1 -I4-(3-Brompropoxy)-3,5-dibromphenyllethanon mit einem Schmelzpunkt von 87-88°C entstand.
Analyse:
berechnet für C1, H11Br3O2: 31,84%C 2,67%H
ermittelt: 31,97%C 2,63%H
Beispiel 46
1-[4-[4-[4-(1,2-Benziso ..ilazol-S-yll-i-piperidlnyllbutoxyl-S-methoxyphenyllethanon Ein verrührtes Gemisch aus 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazol (2,6g, 0,0119rrol), 1-|4-(4-Brombutoxy)-3-methoxyphenyl]-ethanon (3,9g, 0,0131 mol), K2CO3 (2,0g, 0,0143 niol), Kl (200mg) und Acetonitril (125ml) wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang unter Rückfluß umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und gefiltert. Der Filterkuchen wurde gründlich mit frischem Acetonitril gewaschen, und das Filtrat wurde unter Bildung eines feuchten, braunen Feststoffs eingedickt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und die wäßrige Suspension wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 6,5g eines dunklen Öls
eingedickt. Das Öl wurde durch präparative HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500 mit 2 Kieselgelsäulen und 5% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt, so daß 4,5g eines beigefarbenen Feststoffs entstanden. Eine Probe von 3,1 g (0,0071 mol) wurde in absolutem Ethanol (80ml) aufgenommen, Oxalsäure (0,67g, 0,0074mol) wurde hinzugegeben. Die Lösung wurde schonend 45 Minuten lang in einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt und anschließend 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur umgerührt. Die entstehende Suspension wurde mit wasserfreiem Äther (150ml) verdünnt und 5 Minuten lang umgerührt. Der Feststoff wurde aufgefangen und unter Bildung von 3,1 g eines hellen, beigefarbenen Feststoffs getrocknet. Das Salz wurde unter Bildung von 2,8g aus Ethanol auskristallisiert. Die Verbindung wurde mit 50% NaOH in die freie Base zurück umgewandelt. Dabei entstanden 2,4 g, die unmittelbar wieder aus Ethanol auskristallisiert wurden ,so daß 1,5 g (29%) 1-[4-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperidinylI-butox/]-3-methoxyphenyl]ethanon als beigefarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 78-8O0C gebildet wurden.
Analyse;
berechnet für C26H30N2O3S: 68,46%C 6,91 %H 6,39%N
ermittelt: 68,34% C 6,85% H 6,33% N
Beispiel 47
[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperldlnyl]-propoxy]-3-methoxyphenyl]phenylmethanon Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (2,2g, lOmmol), K2CO3 (2,3g) und 1-[4-(3-Brompropoxy)-3-methoxyphenyl]phenylmethanon (3,47g, lOmmol) in Acetonitril (100ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Acetonitril eingeengt, und das Gemisch wurde in Dichlormethan (200ml) extrahiert. Die unlöslichen Stoffe wurden abgefiltert, und die Lösung wurde zu einem Öl verdampft. Die Reinigung erfolgte durch Schnellchromatographie mit einer Kieselgelsäule (SiO2,50g; eluiert wurde mit Dichlormethan, 600ml; 1 % MethanohDichlormethan, 600ml; 2% Methanol: 98% Dichlormethan, 600ml). Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und eingedickt, so daß 4,24g (87%) einos Feststoffs von gebrochenem Weiß entstanden. Die Rekristallisation aus Ethanol (75ml) ergab 3,9g [4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]phenylmethanon als gebrochen weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 128-130°C.
Analyse:
berechnetfürC29H29FN2O4: 71,30%C 5,98%H 5,73%N
ermittelt: 71,31 %C 5,99%H 5,75%N
Beispiel 48
1-[3-Brom-4-[3[4-(6-Fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-plperldinyl]propoxy]phenyl]ethanon Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (2,1 g, 9,5f,imol), K2CO3 (2,0g), 1-[3-Brom-4-(3-brompropoxy)-phenyljethanon (3,1 g, 9,2 mmol) in Acetonitril (100ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Lösungsmittel eingeengt, und das Gemisch wurde in Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die unlöslichen Stoffe wurden abgefiltert. Das Dichlormethan wurde wieder eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Schnellchromatographie mit einer Kieselgelsäure gereinigt (SiO2,49g; eluiert wurde mit Dichlormethan, 500ml; 1 % MethanohDichlormethan, 600ml; 3% Methanol: 97% Dichlormethan, 600ml). Das so gewonnene Material (3,26g, 72%) wurde aus Ethanol (40ml) wieder
auskristallisiert, so daß 3,0g 1-[3-Brom-4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]ethanonals hellgolbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126-128T entstanden.
Analyse:
berechnet für C23M24BrFN2O3: 58,12%C 5,09%H 5,89%N
ermittelt: 57,64% C 5,30% H 5,55% N
Beispiel 49
3-[1-[344-(1-Ethoxyethyl)-2-methoxyphenoxy]propyl]-4-piperidlnyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazolhydrochlorld Das Gemisch 4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxy-a-methylbenzenmethanol (3,8g, 0,089mol) in Pyridin (25 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (5ml) versetzt. Das Gemisch wurde kurz zur Herbeiführung der Lösung über einem Dampfbad erwärmt, danach wurde das Reaktionsgemisch 16 Stundan lang bei Umgebungstemperatur
stehengelassen. Der größte Teil des Pyridins wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und das entstandene Öl wurde mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde mit verdünnter NaOH basisch gemacht und danach mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Extrakt wurde gewaschen (Wasser), getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde unter Bildung von 3,7g des O-Acetylderivats als einem farblosen Ol eingedickt. Die Verbindung wurde in Diethylether aufgelöst, ätherische HCI wurde hinzugegeben, um ein gummiähnliches Hydrochloridsalz auszufällen, welches bei Behandlung mit unter Rückfluß kochendem Ethylacetat 3,4 g eines kristallinen Salzes mit einem Schmelzpunkt von 143-1450C ergab. Der Versuch der Rekristallisation des Salzes aus EthanohDiethylether führte zur Verdrängung des Acetats unter Bildung des Ethylethers. Das Salz dieses Produkts (2,8g) wurde aus EthanohDiethylether wieder auskristallisiert, so daß 2,1 g (48%) 3-|1-[3-[4-(1-Ethoxyethyl)-2-methoxyphenoxy)propyl]-4piperidinyl/-6-fluor-1,2-benzisoxazolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 139-1410C gebildet wurden.
Analyse:
berechnetfürC26H33FN2O4-HCI: 63,34%C 6,95%H 5,68%N
ermittelt: 63,06%C 6,80%H 5,63%N
Beispiel 50
a-II-p-W-d-AcetoxyethyD^-methoxyphenoxylpropyll^-piperidinylJ-e-fluor-i.a-benzlsoxazolfumarat Ein Gemisch von 4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyll-3-methoxy-a-methylbenzenmethanol (4,8g, 0,011 mol) in Pyridin (45ml) wurde zur Herbeiführung der Lösung kurz erwärmt und anschließend mit Essigsäureanhydrid (6,3ml) versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen, wurde unter Vakuum eingedickt, und das zurückbleibende farblose Öl wurde in Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit gesättigter K2CO3-Lösung basisch gemacht, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen (Wasser), getrocknet
(MgSO4) und unter Bildung von 5,2g eines dicken, farblosen Öls eingedickt. Das Öl (4,8g) wurde in wasserfreiem Diethylether aufgelöst und mit Fumarsäure (1,2g, 0,01 mol) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur umgerührt und dann 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das entstandene weiße 3-|1-[3-|4-(1-Acetoxyethyl)-2-methoxyphenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazolfumarat wurde aufgefangen und ergab 3,0g des Stoffes. Das Filtrat wurde mit einer zusätzlichen Menge Fumarsäure (0,3g) behandelt, und weitere 0,9 g 3-[1-[3-[4-(1-AcetoxyethyU^-methoxyphenoxylpropylM-piperidinyll-e-fluor-i^-benzisoxazolfumarat wurden „geerntet". Die zwei Chargen wurden kombiniert und zweimal aus Acetonitril auskristallisiert, so daß 2,3g (43%) des Acetats mit einem Schmelzpunkt von 150-152°C entstanden.
Analyse:
berechnet für C26H31FN2O3- C4H4O4: 61,43%C 6,01 %H 4,78%N
ermittelt: 61,06% C 5,87% H 4,73% N
Beispiel 51 1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]pentanon Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (2,2g, 0,01 mol), K2CO3 (3g), 1-[4-(3-Brompropoxy)-3-methoxyphenyl]pentanon (3,7g, 0,0113mol) in Acetonitril (140ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Gemisch abgekühlt und gefiltert. Das Filtrat wurde zu einem Öl eingedickt. Die Reinigung erfolgte durch Schnellchromatographie mit einer Kieselgelsäule (SiO2,55g; eluiert wurde mit 1 % Methanol in Dichlormethan, 600ml; 3% Methanol: 97% Dichlormethan, 400ml). Die reines Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegossen und zu einem Feststoff eingedickt (4,3g, 91 %). Die Rekristallisation aus Ethanol (10 ml) ergab einen pulverförmigen Feststoff von 1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxyl-3-methoxyphenyllpentanon (3,22g), Schmelzpunkt 79-8O0C. Analyse:
berechnet für C27H33FN2O4: 69,21%C 7,10%H 5,98%N
ermittelt: 69,00% C 6,94% H 6,39% N
Beispiel 52
2-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-N-methylbeiizenaminhemlfumaret Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (2,5g, 0,0114mol), K2CO3 (1,8g, 0,0130mol), 4-(3-Chlorpropoxy)-2-methylaminobenzen (2,4g, 0,0120mol) und Acetonitril (100ml) wurde 18 Stunden lang unter Rückflußkochen umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Ethylacetatextrakt mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 4,1 g eines braunen Öls eingedickt. Das Öl wurde durch präparative HPLC gereinigt (Waters Associates Prep LC/S>'stem 500 mit 2 Kieselgelsäulen und 4% Methanol/Methylenchlorid als Eluent). Das Eindicken der entsprechenden Fraktionen ergab 2,45g eines beigefarbenen Öls. Das Produkt wurdo in Ethylacetat (50ml) aufgenommen, und Fumarsäure (0,78g) wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten lang unter schonendem Rückflußkochen umgerührt, anschließend noch einmal 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur. Das Produkt wurde durch Vakuumfiltration unter Bildung von 2,5g eines hellgelben Feststoffs isoliert. Die Rekristallisation aus Ethanol ergab 2,0g (40%) 2-(3-[4-(6 r(uor-1,2-bezisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-N-methylbenzenaminhemifumarat in Form von beigefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 180-182°C.
Analyse:
berechnetfürC22H26FN3O2· 5C4H4O4: 65,28%C 6,40%H 9,25%N
ermittelt: . 65,08%C 6,35%H 9,45%N
Beispiel 53
3-[1-[3-(4-Brom-2-methoxyphenoxy)propylJ-4-piperidlnyl]-6-fluor-1,2-bonzlsoxazol Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (2,6g, 0,00117mol), K2CO3 (2,0g, 0,0144mol), 4-(3-Chlörpropoxy)-3-methoxybrombenzen (3,6g, 0,0129mol), Acetonitril (100ml) und einigen Kl-Kristallen wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang unter Rückfluß umgerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 5,0g eines grünen Öls eingedickt. Die Probe wurde durch präparative HPLC gereinigt (Waters Associates Prep LC/System 500, unter Verwendung von 2 Kieselgelsäulen und 4% Methanol/Methylenchlorid als Eluent). Das Eindicken der entsprechenden Fraktionen ergab 3,15g eines lohfarbenen Feststoffs. Die Verbindung wurde zweimal aus Ethanol auskristallisiert, so daß 2,0g (37%) 3-I1-I3-(4-Brom-2-methoxyphenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol als beigefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 88-9O0C entstanden.
Analyse:
berechnet für C22H24BrFN2O3: 57,03%C 5,22%H 6,05%N
ermittelt: 57,04%C 5,19%H 6,06%N
Beispiel 54
1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-plperld!nyl]-propoxy]-3-mothoxyphenyl]propanon Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperindyl)-1,2-benzisoxazol (2,8g, 15,2mmol), K2CO3 (3g), 1-[4-(3-Brompropoxy)-3-methoxyphenyllpropanon (4,6g, 18,2mmol) in Acetonitril (100ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Gemisch gefiltert, das Lösungsmittel wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (300ml) extrahiert. Das Dichlormethan wurde abgefiltert und wieder eingedickt. Der Rohstoff (6,4g) wurde durch Schnellchromatographie mit einer Kieselgelsäule gereinigt (SiO2,50g; eluiert wurde mit Dichlormethan, 700 ml; 1 % Methanol in Dichlormethan, 1,41). Der so gereinigte Stoff (2,87g, 51 %) wurde aus Ethanol (25 ml) wieder auskristallisiert, so daß 2,13g 1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyllpropoxy]-3-methoxyphenyl]propanon als beigefarbene Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 118-1190C entstanden.
Analyse:.
berechnet für C26H29FN2C 4: 68,16% C 6,64% H 6,36% N
ermittelt: 68,32%C 6,63%H 6,29%N
Beispiel 55
4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-piper!dlnyl]-propoxy]-3-rnethoxybenzamid Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,?-benzisoxazol (2,2g, 10,0mmol), K2CO3 (2,0g) und4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzamid (2,32g, 8,0mmol) in Acetonitril (80ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Bei Reaktionsonde wurde das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan extrahiert. Die anorganischen unlöslichen Stoffe wurden abgefiltert. Das Dichlormethan wurde wieder eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Schnellchromatographie mit einer Kieselgelsäule gereinigt (SiO2,55g; eluiert wurde mit 1% Methanol in Dichlormethan, 11; 2% Methanol in Dichlormethan, 11). Der so gewonnene Stoff wog 2,93 g (84%) als weiße Kristalle. Die Rekristallisation aus heißem Ethanol (60 ml) ergab 2,2 g 4-[3-(4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyll-propoxy]-3-methoxybenzamid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 163-1640C.
Analyse:
berechnet für C23H26FN3O4: 64,62%C 6,13%H 9,83%N
ermittelt: 64,20%C 6,06%H 9,71 %N
Beispiel 56
1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-plperidinyl]-propoxy]-3-(methylamino)phenyl]ethanon Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperindipyl)-1,2-benzisoxazol (2,3g, 0,0103mol), K2CO3 (1,4g, 0,0103mol), 1 -[4-(3-Chlorpropoxy)-3-(methylamino)phenyl]ethanon (2,5g, 0,01OSmOl)1KI(CIOg) und Acetonitril (100ml) wurde 23 Stunden lang unter Stickstoff unter Rückflußkochen umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 4,8g eines feuchten braunen Feststoffs eingedickt. Die Verbindung wurde durch präparative HPLC isoliert (Waters Associates Prep LC/System 500 mit 2 Kieselgelsäulen und 4% Methanol-Methylenchlorid als Eluent). Das Eindicken der entsprechenden Fraktionen ergab 2,4g. Die Rekristallisation aus Ethanol ergab 2,1 g; 1-[4-[3-[4-
(6-Fluor-i',2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyll-propoxyl-3-(methylamino)phenyl]ethanon als beigefarbenen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 151-1530C.
Analyse:
berechnet für C24H28FN3O3: 67,75%C 6,63%H 9,88%N
ermittelt: 67,83% C 6,76% H 9,90% N
Beispiel 57
1 -[4-[3-[4-(6-FIuOr-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1 •plperidinyl]-propoxy]-3-ethoxyphenyl]ethanon
Eine Suspension NaH (0,28g einer 50%igen Öldispersion, 0,0059mol) in Dimethylformamid (20ml) wurde in einem Eisbad auf 40C abgekühlt. Dazu wurde tropfenweise 1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyphenyl]ethanon (2,3g, 0,0056mol) hinzugegeben, das in Dimethylformamid (40ml) aufgelöst war. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch unter Stickstoff 1 Stunde lang umgerührt, wobei die Temperatur unter 100C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer in Dimethylformamid (15ml) aufgelösten Bromethanlösung (1,3 g, 0,0118 mol) versetzt. Das Umrühren unter Stickstoff wurde für weitere 3 Stunden fortgesetzt, wobei die Temperatur langsam auf Umgebungstemperatur ansteigen konnte. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt. Wasser wurde
hinzugegeben, und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 3,9g eines feuchten, beigefarbenen Feststoffs eingedickt. Der Feststoff wurde mit Diethylether aufgeschlämmt und unter Bildung von 1,5g gefiltert. Diese wurden mit einer zusätzlichen Probe (insgesamt 3,5g) kombiniert, und die Rekristallisation aus Ethanol ergab 3,0g (57%) von glitzernden, beigefarbenen Kristallen von 1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxyl-3-ethoxyphenyl]ethanon mit einem Schmelzpunkt von 112-114°C. Analyse:
berechnetfürC26H29FN2O4: 68,16%C 6,64% H 6,36% N
ermittelt: 68r,10%C 7,03%H 6,35% N
Beispiel 58
1-[4-(3-Brompropoxy)-3-(methylmercapto)phenyl]ethanon
Ein Gemisch aus 1-l4-Hydroxy-3-(methylmercapto)phenyl)-ethanon (5,4g, 0,03mol), K2CO3 (4,2g), 1,3-Dibrompropan (8g, 0,039mol) in Acetonitril (150ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur umgerührt.
Acetonitril wurde bei vermindertem Druck entfernt, und Rückstand wurde in Dichlormethan (250ml) extrahiert. Die unlöslichen Stoffe wurden abgefilert. Die Dichlormethanlösung wurde eingedickt. Das Rohprodukt wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt (SiO2,100g; eluiert wurde mit 3:3 Hexan.Dichlormethan, 1,61). Die Verbindung kristallisierte beim Eindicken, und das Produkt (3,5g, 39%) wurde aus Ethanol (40ml) auskristallisiert, so daß sich 2,0g 1-[4-(3-Brompropoxy)-3-(methylmercapto)phenyl]ethanon in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 120-1220C ergaben.
Analyse:
berechnet für C12H16BrO2S: 47,53%C 4,99%H
ermittelt: 47,74%C 4,91 %H
Beispiel 59
4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitrll
Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-3-methoxybenzonitril (7,5g, 50mmol), K2CO3 (12,5g) und 1,3-Dibrompropan (15g, 75mmol) in Acetonitril (100ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemische wurde mit Hilfe eines Drehverdampfers entfernt, und der rohe Feststoff wurde in Methylenchlorid extrahiert (500ml). Die unlöslichen Stoffe wurden abgefiltert. Die üichlormethanlösung wurde eingedickt, und die Substanz wurde mit einer Schnellchromatografiesäule (SiO2,105g; eluiert wurde mit 2:3 Dichlormethan:Hexan und anschließend mit Dichlormethan) gereinigt. Das so gereinigte gewünschte Produkt wog 7,74g (52%). Die zweifache Rekristallisation aus Ethanol ergab analysenreines 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxy-benzonitril mit einem Schmelzpunkt von 99-1 Ore.
Analyse:
berechnet für C4H12BrNO2: 48,91 %C 4,48%H 5,19%N
ermittelt: 49,49% C 4,47% H 5,21% N
Beispiel 60
1-[4-(3-Brompropoxy)-3-methylphenyl]ethanon
Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-3-methylacetophenon (14,5g, 96mmol), K2CO3 (17,5g, 144mmol) und 1,3-Dibrompropan (30g, 144mmol) in Acetonitril (400ml) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Bei Reaktionsende wurde das Lösungsmittel mit einem Drehverdampfer entfernt, und der rohe Feststoff wurde in Dichlormethan (750 ml) extrahiert. Die unlöslichen anorganischen Stoffe wurden abgefiltert. Die Dichlormethanlösung wurde wieder zu einem Rohöl (34,5g) eingedickt. Die Reinigung erfolgte durch Schnellchromatografie mit einer Kieselgelsäule (SiO2,150g; eluiert wurde mit 7:3 Hexan :Dichlormethan, 21; und Dichlormethan, 21). Der so gereinigte Stoff wog 14,6g (56%) und wurde aus Ethanol auskristallisiert. Die nochmalige Rekristallisation aus Ethanol ergab analysenreines 1-(4-(3-Brompropoxy)-3-methylphenyljethanon mit einem Schmelzpunkt von 59-610C.
Analyse:
berechnet für C12H16BrO2: 53,15%C 5,58%H
ermittelt: 53,35% C 5,52% H
Beispiel 61
1-[4-(3-Brompropoxy)-3-methoxyphenyl]phenylmethanon
Ein Gemisch aus 1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)phenylmethanon (14g, 61,4mmol), K2CO3 (13g, 92,1 mmol) und 1,3-Dibrompropan (28g, 88mmol) in Acetonitril (400ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Reaktion folgte die Dünnschichtchromatografie. Bei Reaktionsende wurden die anorganischen Stoffe abgefiltert, das Lösungsmittel wurde mit einem Drehverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Schnellchromatographiesäule (SiO2,140g; eluiert wurde mit 4:1 Hexan:Dichlcrmethan, 1,21) gereinigt, so daß ein partiell verfestigter Stoff (15,44g, 72%) entstand. Die zweifache Rekristallisation aus Ethanol ergab 2,84g 1-[4-(3-Brompropoxy)-3-methoxyphenyl]phenylmethanon in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 88-89°C.
Analyse:
berechnet für C17H17BrO3: 58,47%C 4,91 %H
ermittelt: 59,03% C 4,87% H
Die Erfindung stellt somit eine Gruppe von chemischen Verbindungen zur Verfügung, die antipsychotische Wirkungen erzeugen können und Negativsymptome der Schizophrenie auf vorteilhafte Weise beeinflussen könnten. Darüber hinaus kann auch bei vielen der Verbindungen die Tendenz zur Erzeugung von extrapyramidalen Nebenwirkungen bei Säugern vermindert sein.

Claims (15)

  1. Patentansprüche:
    worin X -Ο-, -S-, -NH- oder -N-R2 ist; ρ 1 oder 2 ist;
    Y Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl, -OH, Cl, F, Br, I, C1- bis C6-Alkoxyl, -CF3, -NO2 oder -NH2 ist, wenn p1 ist;
    Y eine niedere Alkoxylgruppe ist, wenn ρ 2 ist und X -O- ist;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer niederen Alkyl-, Aryl-niederen Alkyl-Gruppe, Aryl-, Cycloalkyl-, Aroyl-, Alkanoyl- und Phenylsulfonylgruppe besteht;
    Z-CH-oder-N-ist; η 2,3,4 oder 5 ist; R Wasserstoff, eine Alkyl-, C1-C6-AIkOXyI-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Cl, F, Br, I, Amino-, C1-C6-MOnO- oder Dialkylamino-, -NO2, niedere Alkylthio-,-OCF3, Cyan-, Acylamino-, -CF3, Trifluoracetyl-, Aminocarbonyl-,
    O Il -C-Alkyl-,
    Il -C-O-Alkyl-,
    Il -C-Aryl-,
    O OR3
    Jl '
    -C-Heteroaryl- oder -CH-Alkylgruppe ist,
    wobei das Alkyl ein niederes Alkyl ist; Aryl Phenyl oder
    R1
    ist, worin R1 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, C1-C6-AIkOXyI-, Hydroxylgruppe, Cl, F, Br, I, C1-C6-Alkylaminogruppe, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3 ist; Heteroaryl
    Ί \\
    ι ist, wobei Q -0-, -S-, -NH, -CH=N ist; R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe ist und m 1,2 oder 3 ist; oder eines pharmazeutisch zulässigen sauren Additionssalzes davon, du durch gekennzeichnet,
    a) eine Verbindung der Formel II,
    (II)
    worin X, Y, Z und ρ der obigen Definition entsprechen, unter Alkylierungsbedingungen mit einer Verbindung der Formel III,
    HaI-(CH2JnO -:
    worin R, m und η der obigen Definition entsprechen und Hai Chlor oder Brom ist, zur Reaktion gebracht /vird;
    O
    Il
    b) wahlweise eine Verbindung der Formel I, worin R -C-C1-C6-AIkYl ist, reduziert wird, um eine
    Verbindung der Formel I zu bekommen, in der R CH2(OH)-Ci-C6-Alkyl ist;
    c) wahlweise eine Verbindung der Formel I, worin R -CH(OR3)-Ci-C6-Alkyl ist und darin R3 Wasserstoff ist, mit einem Alkansäureanhydrid zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel I zu bekommen, in der R C1-C6-AIkBnOyI ist;
    d) wahlweise eine Verbindung der Formel I, worin R eine Hydroxylgruppe ist, zuerst mit einer starken Base und dann mit einer Verbindung der Formel HaI-C1-C6-AIkYl, worin Hai Chlor oder Brom ist, zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel I zu bekommen, in der R C1-C6-AIkOXyI ist;
    e) wahlweise eine Verbindung der Formel I, worin X N-R2 ist und R2 Wasserstoff ist, mit einem C^Ce-Alkanoyl oder Aroylhalogenid zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel I zu bekommen, in der X NR2 ist und R2 C1-C6-AIkBnOyI oder Aroyl ist.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion von Schritt a) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 5O0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines Säurerezeptoren durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetallcarbonat als Säurerezeptor verwendet wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion nach Schritt b) durch Anwendung von Natriumborhydrid durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in Schritt d) verwendete starke Base Natriumhydrid ist.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X -Ο-, -S- oder -NH ist.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η 2,3 oder 4 ist, Y Wasserstoff oder Chlor oder Γ" or in der 6. Position ist und ρ 1 ist.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, ein Halogen, eine d-Ce-Alkyl-, C1-C6-AIkOXyI-, CHVAlkylthio-, Cr-Ce-Alkylamino-,
    O O
    Il Il
    C-Q1-C6-AIkYl-,-C-Phenyl- oder-CH(OR3)-C,-C6-Alkylgruppe ist, wobei R3 Wasserstoff oder
    C1-JC6-AIIc/! ist und m 2 oder 3 ist.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η 3 oder 4 ist, m 2 ist und R -OCH3 und
    Il
    -C-CH3ISt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1-[4-[3-[4-(1 H-lndazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxy-phenyl]elhanon oder ein pharmazeutisch zulässiges saures Additionssalz davon hergestellt wird.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1-[4-[3-(4-(1,2-Benzisoxazol-3-ylM-piperidinyl]propoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon oder ein pharmazeutisch zulässiges saures Additionssalz davon hergestellt wird.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1-[4-(3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon oder ein pharmazeutisch zulässiges saures Additionssalz davon hergestellt wird.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1-[4-[4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon oder ein pharmazeutisch zulässiges saures
    Additionssalz davon hergestellt wird.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1-[4-[4-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon oder ein pharmazeutisch zulässiges saures Additionssalz davon hergestellt wird.
  15. 15. Anwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Herstellung eines Medikaments mit antipsychotischer und/oder analgetischer Wirksamkeit erfolgt.
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