RU2127731C1 - Гетероарилпроизводные и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Гетероарилпроизводные и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2127731C1 RU2127731C1 RU94028105/04A RU94028105A RU2127731C1 RU 2127731 C1 RU2127731 C1 RU 2127731C1 RU 94028105/04 A RU94028105/04 A RU 94028105/04A RU 94028105 A RU94028105 A RU 94028105A RU 2127731 C1 RU2127731 C1 RU 2127731C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fluoro
- hydrogen
- piperidinyl
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 208
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 198
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 158
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 156
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 106
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 83
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 77
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 44
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 27
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 247
- -1 —NH 2 Inorganic materials 0.000 claims description 179
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 74
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 55
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 34
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- UMNKDRAGADXPKA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 UMNKDRAGADXPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- LITRYFOHVTYUMZ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propyl]-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCCN3C4=CC=C(C=C4OC3=O)C(=O)C)=NOC2=C1 LITRYFOHVTYUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- MDVOAKSPEFVXPL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propylamino]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1NCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 MDVOAKSPEFVXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CQTCGHFYKNNGHV-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCCOC3=CC=4CCCC(=O)C=4C=C3OC)=NOC2=C1 CQTCGHFYKNNGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 3
- FSSNYDKJFUMCDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 FSSNYDKJFUMCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WXYKESQCLKLFJI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propylamino]-3-hydroxyphenyl]ethanone Chemical compound OC1=CC(C(=O)C)=CC=C1NCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 WXYKESQCLKLFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRBSAMVOYMTTQE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 VRBSAMVOYMTTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZTXVEFKIWVQEB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl acetate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)C)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 AZTXVEFKIWVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNNPIHSALAAOTA-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C1)CCN1CC1=CC=CC=C1 BNNPIHSALAAOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims 1
- LCIPVHBFQNHEJP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 LCIPVHBFQNHEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHKYLOYLIOLDFP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]butan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCCO)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 WHKYLOYLIOLDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVGMYGKFQJVAEP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 AVGMYGKFQJVAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHHRGSQLYRCKOF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCN3C(=O)C4=CC=C(C=C4C3=O)F)=NOC2=C1 FHHRGSQLYRCKOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZYEMHLKWOLZWOA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[1-[3-[(6-methoxy-1h-indol-5-yl)oxy]propyl]piperidin-4-yl]-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCCOC3=CC=4C=CNC=4C=C3OC)=NOC2=C1 ZYEMHLKWOLZWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- RGXWDWUGBIJHDO-UHFFFAOYSA-N decanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCCCC(=O)OCC RGXWDWUGBIJHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVFMRFMJVFDSAA-UHFFFAOYSA-N propyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCC OVFMRFMJVFDSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 134
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 47
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 453
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 325
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 264
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 261
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 198
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000000047 product Substances 0.000 description 153
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 135
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 129
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 123
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 111
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 105
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 102
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 87
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 74
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 74
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 72
- 239000000463 material Substances 0.000 description 71
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 67
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 66
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 65
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 39
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 33
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 32
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 31
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 31
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 30
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 30
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 29
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- RBBVSSYQKVBALO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloropropoxy)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCl RBBVSSYQKVBALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 9
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 9
- GRLLEUJTVGLTQN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-bromobutoxy)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCBr GRLLEUJTVGLTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 8
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- CWPSRUREOSBKBQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 CWPSRUREOSBKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- HCNSJWYUKDBQNO-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1h-indazole Chemical compound C1CNCCN1C1=NNC2=CC=CC=C12 HCNSJWYUKDBQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WBMTXENAKTVOCD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-piperazin-1-yl-1h-indazole Chemical compound N=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N1CCNCC1 WBMTXENAKTVOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 6
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- CYXDNDYIMJBABQ-AATRIKPKSA-N 1-[3-[(e)-4-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]but-2-enoxy]-4-phenylmethoxyphenyl]ethanone Chemical compound C1CC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CCN1C/C=C/COC1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CYXDNDYIMJBABQ-AATRIKPKSA-N 0.000 description 5
- QPQNLTSIKNYAEP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloropropoxy)-3-hydroxyphenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCCCCl)C(O)=C1 QPQNLTSIKNYAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- TUUHPZVCJCGIKK-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;6-fluoro-3-[4-(2-methoxyphenyl)-4-piperidin-1-ylbutyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=CC=CC=C1C(N1CCCCC1)CCCC1=NOC2=CC(F)=CC=C12 TUUHPZVCJCGIKK-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 4
- ZDTVNXBUVXEOBR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]phenyl]ethanone Chemical compound CN(C)C1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 ZDTVNXBUVXEOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTKHVPNCKIMSCK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloroethoxy)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCl YTKHVPNCKIMSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMSOCGXXIGPXBD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloropropoxy)-3-(methylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CNC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCl WMSOCGXXIGPXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BORMRGQTALXUTJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloropropoxy)-3-methoxyphenyl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound COC1=CC(C(=O)C(F)(F)F)=CC=C1OCCCCl BORMRGQTALXUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWQJFADJLYSBMG-ARJAWSKDSA-N 1-[4-[(z)-4-chlorobut-2-enoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC\C=C/CCl ZWQJFADJLYSBMG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 4
- GXBWEQSIOLFULV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCN(C=2C3=CC=CC=C3NN=2)CC1 GXBWEQSIOLFULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRAOALKNNYGKLE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-hydroxyphenyl]ethanone Chemical compound OC1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 JRAOALKNNYGKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGODCEKFHGOQAS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-bromobutyl)phenyl]ethyl]-1,3-dithiane Chemical compound C=1C=C(CCCCBr)C=CC=1C(C)C1SCCCS1 LGODCEKFHGOQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWDZDMBTPVKKCY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCN(CC1)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 OWDZDMBTPVKKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RCPXXSPJCUCDEG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 RCPXXSPJCUCDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRABBWWLDWGYGA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)N(CCCCl)C2=C1 KRABBWWLDWGYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFDGGSRPKUGCHX-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CCN(CC1)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 SFDGGSRPKUGCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHWNEIVBYREQRF-UHFFFAOYSA-N 4-Ethyl-2-methoxyphenol Chemical compound CCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 CHWNEIVBYREQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSQQEYWPHPMHDN-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloropropoxy)-5-methoxy-1h-indole Chemical compound C1=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC=C2 HSQQEYWPHPMHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSVRMGJIFQQZFG-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-3-(3-chloropropyl)-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2N(CCCCl)C(=O)OC2=C1 GSVRMGJIFQQZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N apocynin Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- CRUASIWTHFBJFW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 CRUASIWTHFBJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NCNRXHBCJNHSAO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(OCCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 NCNRXHBCJNHSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- KEVHZGXFKXQRFT-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;6-fluoro-3-[1-[3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-1,2-benzoxazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 KEVHZGXFKXQRFT-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 3
- BYBUBDMCLQWHQL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCCCBr BYBUBDMCLQWHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHIZGIFPTFEOLM-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)indazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NN(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C12 KHIZGIFPTFEOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIFKADDJLIEEDN-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-dibromo-4-(3-bromopropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Br)=C(OCCCBr)C(Br)=C1 XIFKADDJLIEEDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKYGQEYVSYXHHH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-bromo-4-(3-bromopropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C(Br)=C1 MKYGQEYVSYXHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBODKBMOJWHPIO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropoxy)-3-methoxyphenyl]cyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=C(OCCCBr)C(OC)=CC(C2(C=CC=CC2)C=O)=C1 RBODKBMOJWHPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADWDYVWCNIBIRE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=CC=C3SN=2)CC1 ADWDYVWCNIBIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLLSZDJAXFXJTA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)CC1 XLLSZDJAXFXJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXVZSIZAGFKBIP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-chloro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3ON=2)CC1 MXVZSIZAGFKBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWTRXOMITGLYGF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3,5-dimethoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC(OC)=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 GWTRXOMITGLYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUUYXXXDMOJYBU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-(methylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CNC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 QUUYXXXDMOJYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBKZGLWZGZQVHA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanol Chemical compound COC1=CC(C(C)O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 SBKZGLWZGZQVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMFSAUMXPCITAG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propylsulfanyl]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1SCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 LMFSAUMXPCITAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RULOWPRFERZESX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCN(C=2C3=CC=C(F)C=C3NN=2)CC1 RULOWPRFERZESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCPANRPAAPSIGW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-2h-indazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3NN=2)CC1 GCPANRPAAPSIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHSGMDPARVCBNQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperidin-1-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1CCC(C=2C3=CC=CC=C3SN=2)CC1 SHSGMDPARVCBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDCLHBFINMVMFC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1CCC(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)CC1 ZDCLHBFINMVMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URPSWDOKMDDWIR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 URPSWDOKMDDWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGBSTXAUYKQACI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(6-fluoro-2h-indazol-3-yl)piperidin-1-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3NN=2)CC1 CGBSTXAUYKQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISOIKKDOUXGCSD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-3-(methylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CNC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O ISOIKKDOUXGCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMYUSEDRKWCVJA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2OC(CCOS(=O)(=O)C)COC2=C1 XMYUSEDRKWCVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXLYPUPGOHIZRC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropoxy)-5-(1-hydroxyethyl)phenol Chemical compound CC(O)C1=CC=C(OCCCCl)C(O)=C1 QXLYPUPGOHIZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUMBHSVJQOBHGX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OCCCCl VUMBHSVJQOBHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIFISDDRXWTDNL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-bromophenyl)ethyl]-1,3-dithiane Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(C)C1SCCCS1 MIFISDDRXWTDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SABFAXRMOAQYKG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-5-(1-hydroxyethyl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(O)C)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 SABFAXRMOAQYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPUBHVDZWODVGG-WLHGVMLRSA-N 3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-1,2-benzoxazole;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C1)CCN1CC1=CC=CC=C1 GPUBHVDZWODVGG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 3
- QEGQWEDKMMRTLW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-indazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NNC2=CC=CC=C12 QEGQWEDKMMRTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYKOWUGFJRYKTC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 GYKOWUGFJRYKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUGIEMXPGXHGET-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1,2-benzothiazole Chemical class C1CNCCC1C1=NSC2=CC=CC=C12 RUGIEMXPGXHGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVRIOVDBNNWSHA-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1C1=NOC2=CC=CC=C12 JVRIOVDBNNWSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZGDXWALLQBTKT-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indazol-3-yl)piperazine-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(C#N)CCN1C1=NNC2=CC=CC=C12 OZGDXWALLQBTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHPKUGLTPIRUIA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)-3-methoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1OCCCBr WHPKUGLTPIRUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NRLISHLIWZEUDI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1OCCCBr NRLISHLIWZEUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPGULLHQDRWGDU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1OCCCCl SPGULLHQDRWGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOJGGTMAKCBHSL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1OCCCCl IOJGGTMAKCBHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRFVPYUODNFJDT-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(benzenesulfonyl)indazol-3-yl]piperazine-1-carbonitrile Chemical compound N1=C(N2CCN(CC2)C#N)C2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IRFVPYUODNFJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBUHQMUXFFZXBR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]butan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCCCN)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 LBUHQMUXFFZXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXOVXWXPEIMTAJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropoxy)-5-ethyl-1-methoxycyclohexa-1,3-diene Chemical compound ClCCCOC1(CC)CC(OC)=CC=C1 RXOVXWXPEIMTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCLGYBREGNXFRY-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloropropoxy)-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=C(OC)C(OCCCCl)=C2 UCLGYBREGNXFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWBRMKAAQVRANL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MWBRMKAAQVRANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPIWYXQHWFVIFR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[1-(3-methyl-2h-1,4-benzodioxin-3-yl)piperidin-4-yl]-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)C3(OC4=CC=CC=C4OC3)C)=NOC2=C1 ZPIWYXQHWFVIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQMOOBYYHQPYLZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[1-(3-phenoxypropyl)piperidin-4-yl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1 PQMOOBYYHQPYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AINVTDVZPVKJNB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[1-[3-(1h-indol-7-yloxy)propyl]piperidin-4-yl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC2=C1NC=C2 AINVTDVZPVKJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPIPDFQZQCZATJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzothiazole Chemical compound N=1SC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 NPIPDFQZQCZATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNHALSMPWLLYFP-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloropropoxy)-1h-indole Chemical compound ClCCCOC1=CC=CC2=C1NC=C2 UNHALSMPWLLYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N ID11614 Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- JQTDEFWSMDCJDI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-hydroxypropoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCCCO JQTDEFWSMDCJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPRJBJSYQFALTK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-bromopropoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(OCCCBr)=C1 ZPRJBJSYQFALTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAMBWNHYCALWDP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzothiazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-4-methoxyphenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3SN=2)CC1 BAMBWNHYCALWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFIXMRDPFHAXKZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-acetyl-2-(3-chloropropoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCl IFIXMRDPFHAXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXTZIWVLIMODNI-UHFFFAOYSA-N n-[5-acetyl-2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 NXTZIWVLIMODNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ZOMGTSLXKADRES-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpyrrolidin-3-yl)-(2,4-difluorophenyl)methanone;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 ZOMGTSLXKADRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNIGGAMIEHDCBI-WXXKFALUSA-N (E)-but-2-enedioic acid 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methylphenyl]ethanone Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(=O)c1ccc(OCCCN2CCC(CC2)c2noc3cc(F)ccc23)c(C)c1.CC(=O)c1ccc(OCCCN2CCC(CC2)c2noc3cc(F)ccc23)c(C)c1 LNIGGAMIEHDCBI-WXXKFALUSA-N 0.000 description 2
- UYPABDBNKKCTJT-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethyl acetate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC(C(C)OC(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 UYPABDBNKKCTJT-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical group C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical group C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVTCHDNRUWZFHP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-5-methylphenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 WVTCHDNRUWZFHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYMHPSNJCYVKDG-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-dibromo-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]phenyl]ethanone Chemical compound BrC1=CC(C(=O)C)=CC(Br)=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 SYMHPSNJCYVKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDGWMDMARNCXNJ-SQQVDAMQSA-N 1-[3-[(e)-4-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]but-2-enoxy]-4-hydroxyphenyl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)C1=CC=C(O)C(OC\C=C\CN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 JDGWMDMARNCXNJ-SQQVDAMQSA-N 0.000 description 2
- DKUUZHHIHHTJIS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-bromo-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]phenyl]ethanone Chemical compound BrC1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 DKUUZHHIHHTJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASPBVUBBCSOPSY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethoxy-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]phenyl]ethanone Chemical compound CCOC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 ASPBVUBBCSOPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTHACHBLQYGXLE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropoxy)-3-methylphenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C(C)=C1 NTHACHBLQYGXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXLYLMMAIHHFBQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloropropylsulfanyl)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1SCCCCl XXLYLMMAIHHFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRETWQOANBPFNB-ONEGZZNKSA-N 1-[4-[(e)-4-bromobut-2-enoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC\C=C\CBr QRETWQOANBPFNB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- GQFRLSVUJFIORU-ARJAWSKDSA-N 1-[4-[(z)-4-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]but-2-enoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC\C=C/CN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 GQFRLSVUJFIORU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- UIQGFAVGNLAOQI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCN1CCN(C=2C3=CC=CC=C3SN=2)CC1 UIQGFAVGNLAOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXYVUXDGLNUVIM-WLHGVMLRSA-N 1-[4-[2-[4-(1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCN1CCC(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)CC1 PXYVUXDGLNUVIM-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- AITQIGCIBUOIAD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-(6-chloro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCN1CCC(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3ON=2)CC1 AITQIGCIBUOIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUFAQOUWNNKLJJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 GUFAQOUWNNKLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCCPNFDTCLTSEA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(2h-indazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=CC=C3NN=2)CC1 JCCPNFDTCLTSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNEJDVPNHDRBGW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(5-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC(F)=CC=C3ON=2)CC1 BNEJDVPNHDRBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSXFRIZJSLFVRP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-chloro-1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCN(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NN=2)CC1 WSXFRIZJSLFVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFEQNAHVJAINPH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-2-methoxyphenyl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(C)=O)C(OC)=CC(OCCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 AFEQNAHVJAINPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKMBYFWOGYETAT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-2-methylphenyl]ethanone Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)C)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 WKMBYFWOGYETAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJHCXOULROMPMF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]cyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound C=1C=C(OCCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C(OC)=CC=1C1(C=O)CC=CC=C1 DJHCXOULROMPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WALAVHMJJXLTTL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound COC1=CC(CC(=O)CCC)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 WALAVHMJJXLTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVKBRYVRCXYRER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]propan-2-one Chemical compound COC1=CC(CC(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 KVKBRYVRCXYRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWCSPZZMLVXHAF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 TWCSPZZMLVXHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWBGMLJBLDBONX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxymethoxy]phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCOCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 DWBGMLJBLDBONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCDNXPNVIHAIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1CCN(C=2C3=CC=CC=C3SN=2)CC1 XCDNXPNVIHAIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBZLZKPHGYTUTD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(6-fluoro-1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1CCN(C=2C3=CC=C(F)C=C3NN=2)CC1 VBZLZKPHGYTUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNRQVDABANQSQW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(=O)C(F)(F)F)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 BNRQVDABANQSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWIFRUBIJQOLRD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 PWIFRUBIJQOLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Br XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOAUYUKRKGJZJO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-acetamidophenoxy)propyl benzenesulfonate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WOAUYUKRKGJZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNXOAXOHDRXZIN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-bromopropoxy)-4-methoxyphenyl]benzaldehyde Chemical compound BrCCCOC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC(C=O)=C1 LNXOAXOHDRXZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWFZJGXNTYNNAL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 AWFZJGXNTYNNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWACAOCTFXDEJE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCCN)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 LWACAOCTFXDEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJCYUVOCINOVJH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(C)COC2=C1 MJCYUVOCINOVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXXBDKOYTAXAKM-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-2h-indazole Chemical compound C1CNCCC1C1=C2C=CC=CC2=NN1 NXXBDKOYTAXAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZRQGOSDSRPJMP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)-3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1OCCCCl FZRQGOSDSRPJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVYDZVFRGFPGPM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 JVYDZVFRGFPGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJRWLNLUIAJTAD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1O QJRWLNLUIAJTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEVRYAZMLSNPBA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[1-[3-[(5-methoxy-1h-indol-6-yl)oxy]propyl]piperidin-4-yl]-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCCOC3=CC=4NC=CC=4C=C3OC)=NOC2=C1 VEVRYAZMLSNPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXRSOIGEYKOCAU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-(2-phenylpiperidin-1-yl)butyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1N(CCCC1)CCCCC1=NOC2=C1C=CC(=C2)F MXRSOIGEYKOCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBGXSEIOJQDPIE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-2h-indazole Chemical compound N=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 VBGXSEIOJQDPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930045534 Me ester-Cyclohexaneundecanoic acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- OJOBTAOGJIWAGB-UHFFFAOYSA-N acetosyringone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC(OC)=C1O OJOBTAOGJIWAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- OVIBAQOUOKEUPE-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-2-bromobenzenecarbohydrazonoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=C(Br)C=1C(Cl)=NNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OVIBAQOUOKEUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIGDBGZCUHYLIP-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzylpyrrolidin-3-yl)-(2,4-difluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(=NO)C(C1)CCN1CC1=CC=CC=C1 UIGDBGZCUHYLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSVPEAXSDFNUNA-UHFFFAOYSA-N n-[[(2-bromophenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methylidene]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C(=CC=CC=1)Br)=NNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FSVPEAXSDFNUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- NECRHTAPGPJDAV-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpyrrolidin-3-yl)-(2,4-difluorophenyl)methanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 NECRHTAPGPJDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRKXRXBIJMCKHG-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WRKXRXBIJMCKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUTGBJKUEZFXGO-OLQVQODUSA-N (3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1CCC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]21 MUTGBJKUEZFXGO-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LJVHJHLTRBXGMH-HNQUOIGGSA-N (e)-1,4-dibromobut-1-ene Chemical compound BrCC\C=C\Br LJVHJHLTRBXGMH-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- RMXLHIUHKIVPAB-OWOJBTEDSA-N (e)-1,4-dibromobut-2-ene Chemical compound BrC\C=C\CBr RMXLHIUHKIVPAB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HUVQBICZPAKKQD-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]phenyl]ethanone Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(=O)C1=CC=CC(OCCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 HUVQBICZPAKKQD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- PBXAARPBIVGORI-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzothiazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-(methylamino)phenyl]ethanone Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CNC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3SN=2)CC1 PBXAARPBIVGORI-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- FQDIANVAWVHZIR-UPHRSURJSA-N (z)-1,4-dichlorobut-2-ene Chemical compound ClC\C=C/CCl FQDIANVAWVHZIR-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNWPTJSBHHIXLJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 ZNWPTJSBHHIXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKIFGNQFSBXGCF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCCCl UKIFGNQFSBXGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXRNPRSMVXCKB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)cyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2(C=CC=CC2)C=O)=C1 IBXRNPRSMVXCKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKMPDIPAODYPH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-3-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O YEKMPDIPAODYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFBGOEWONWATMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)indole Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CN(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C12 SFBGOEWONWATMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCXZIJLSIOIGS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-bromopropoxy)-5-methylphenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC=C1OCCCBr PHCXZIJLSIOIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOCYXSVAOEXRT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-chloropropoxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=C(OCCCCl)C(OC)=CC=C1C1(C=O)C=CC=CC1 TVOCYXSVAOEXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPOBOLPUXKAIRD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-chloropropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(OCCCCl)=C1 CPOBOLPUXKAIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIJFZWYCMCZYSQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)-4-hydroxyphenyl]ethanone Chemical compound CN(C)C1=CC(C(C)=O)=CC=C1O XIJFZWYCMCZYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJILRSNNDRFQFG-NSCUHMNNSA-N 1-[3-[(e)-4-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]but-2-enoxy]-4-hydroxyphenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(OC\C=C\CN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 UJILRSNNDRFQFG-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- ATYZANXAKSPXQN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropoxy)-3-methoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound CCCC(=O)CC1=CC=C(OCCCBr)C(OC)=C1 ATYZANXAKSPXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXMCVGNHSGMZJZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropoxy)-3-methylsulfanylphenyl]ethanone Chemical compound CSC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCBr VXMCVGNHSGMZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAYUONWXAFBWGE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C=C1 DAYUONWXAFBWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITZUXPHGYJJEEA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloropropoxy)-2-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(OCCCCl)=CC=C1C(C)=O ITZUXPHGYJJEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYKQGRFTKXOLS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloropropoxy)-3-(dimethylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CN(C)C1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCl GAYKQGRFTKXOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXHVIKSXXWIIDR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-bromobutoxy)-3-methoxyphenyl]ethanol Chemical compound BrCCCCOC1=C(C=C(C=C1)C(C)O)OC JXHVIKSXXWIIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZTIKLZEQYWHSM-MRXNPFEDSA-N 1-[4-[(2r)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-2-methylpropoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC[C@H](C)CN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 AZTIKLZEQYWHSM-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- GWVIJAMDSYCMHW-MRXNPFEDSA-N 1-[4-[(2r)-3-[4-(6-fluoro-2h-indazol-3-yl)piperidin-1-yl]-2-methylpropoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC[C@H](C)CN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3NN=2)CC1 GWVIJAMDSYCMHW-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- AZTIKLZEQYWHSM-INIZCTEOSA-N 1-[4-[(2s)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-2-methylpropoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC[C@@H](C)CN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 AZTIKLZEQYWHSM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GWVIJAMDSYCMHW-INIZCTEOSA-N 1-[4-[(2s)-3-[4-(6-fluoro-2h-indazol-3-yl)piperidin-1-yl]-2-methylpropoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC[C@@H](C)CN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3NN=2)CC1 GWVIJAMDSYCMHW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OEZAPQVRADXZDC-SNAWJCMRSA-N 1-[4-[(e)-5-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]pent-3-en-2-yl]oxy-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC(C)\C=C\CN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 OEZAPQVRADXZDC-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- ABBBEABFSKSGND-YVLHZVERSA-N 1-[4-[(z)-4-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-methylbut-2-enoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC\C=C(\C)CN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 ABBBEABFSKSGND-YVLHZVERSA-N 0.000 description 1
- MPXVXVRYDRXZSL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]hept-2-en-4-yloxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound C1CC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CCN1CC=CC(CCC)OC1=CC=C(C(C)=O)C=C1OC MPXVXVRYDRXZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPDKMJMZHVUEL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propan-2-yloxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC(C)CN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 SEPDKMJMZHVUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDWRNUOIBMKRE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(3-chlorophenyl)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC(C=1C=C(Cl)C=CC=1)CN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 PNDWRNUOIBMKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRMKDLKZILAKGE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[2-[4-(1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-4-phenylbutoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC(CCC=1C=CC=CC=1)CCN1CCC(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)CC1 YRMKDLKZILAKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTIGSTKSLKHJPQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-(6-chloro-2h-indazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCN1CCC(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NN=2)CC1 WTIGSTKSLKHJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJZCSYXFVCRYCP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-benzyl-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC(CC=1C=CC=CC=1)CN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 PJZCSYXFVCRYCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFBHBWCURXKRY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(1,2-benzoxazol-3-yl)piperazin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound O1N=C(C2=C1C=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCOC1=C(C=C(C=C1)C(C)=O)OC FVFBHBWCURXKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUWKOGVULIXIST-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-chloro-2h-indazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NN=2)CC1 JUWKOGVULIXIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOGFOWCDVPYBJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzothiazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-(methylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CNC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3SN=2)CC1 RAOGFOWCDVPYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMTQEMYPWNQOSG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzothiazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3SN=2)CC1 UMTQEMYPWNQOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMEOJIKFZLZLEW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-2,2-dimethylpropoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC(C)(C)CN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 AMEOJIKFZLZLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZTIKLZEQYWHSM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-2-methylpropoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC(C)CN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 AZTIKLZEQYWHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIVFKOVTQSTRKG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-2-phenylpropoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC(C=1C=CC=CC=1)CN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 VIVFKOVTQSTRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPMQVQKSJLRNHX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCC(C)N1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 QPMQVQKSJLRNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVGACMULNZOBGU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethylidenehydrazine Chemical compound COC1=CC(C(C)=NN)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 SVGACMULNZOBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJQRPCFYIUWUGP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-methylbutoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCC(C)CN1CCC(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)CC1 JJQRPCFYIUWUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLOEHPPURXXJT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-phenylbutoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCC(C=1C=CC=CC=1)CN1CCC(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)CC1 PMLOEHPPURXXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKNXIJNSWXGAAR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(2h-indazol-3-yl)piperidin-1-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1CCC(C=2C3=CC=CC=C3NN=2)CC1 MKNXIJNSWXGAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZFVRDOVVWXHEO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(6-chloro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3ON=2)CC1 YZFVRDOVVWXHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRLNMLWRKKCXNS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(6-chloro-1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1CCN(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NN=2)CC1 CRLNMLWRKKCXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVPXPKEZLTMNW-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-7-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1NC=C2 ORVPXPKEZLTMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKZOUTWWMFKQGK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2OC(COS(=O)(=O)C)COC2=C1 DKZOUTWWMFKQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- VRCHCDXHBXLNKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CCO)COC2=C1 VRCHCDXHBXLNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMZCCDVLGLHTFK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-4-methoxyphenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 OMZCCDVLGLHTFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQNLAYLOCZKPIY-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1Br PQNLAYLOCZKPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Br NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KNZWULOUXYKBLH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1OC KNZWULOUXYKBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYBQUVHMKVMGE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-butylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=C2C(=CC=C1F)C(C1CCN(CC1)CCCC)=NO2 WMYBQUVHMKVMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZNYVFAHIHFGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropoxy)-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(OCCCCl)=C1 SLZNYVFAHIHFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACOOEKYJHBSGAQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[1-[4-[2-(1,3-dithian-2-yl)ethyl]phenyl]butyl]piperidin-4-yl]-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CCN1C(CCC)C(C=C1)=CC=C1CCC1SCCCS1 ACOOEKYJHBSGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHSBVXZDWKZHDZ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-(4-bromo-2-methoxyphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 YHSBVXZDWKZHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSUKVFNVMMTIK-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-[4-(1-ethoxyethyl)-2-methoxyphenoxy]propyl]piperidin-4-yl]-6-fluoro-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(C)OCC)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 KVSUKVFNVMMTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHMWZFCYUILOKB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCN)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 ZHMWZFCYUILOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZXLOLRTEJEZHJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropoxybenzene Chemical compound ClCCCOC1=CC=CC=C1 AZXLOLRTEJEZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLDMPODMCFGWAA-UHFFFAOYSA-N 3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1CCCC2C(=O)NC(=O)C21 WLDMPODMCFGWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVMSBRKYDZGHQV-UHFFFAOYSA-N 3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCC2C(=O)NC(=O)C21 ZVMSBRKYDZGHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKQGIXUDGSBRIP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=CC=C1OCCCBr HKQGIXUDGSBRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJHZJATZAMQJFM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-(3-chloropropoxy)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC=C1OCCCCl DJHZJATZAMQJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJKLWNGFKJUGJK-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(benzenesulfonyl)-6-chloroindazol-3-yl]piperazine-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(N2CCN(CC2)C#N)=NN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QJKLWNGFKJUGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTBWJCOEWPYXNX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 DTBWJCOEWPYXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWGPJEXFSSFNDQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCCN)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 JWGPJEXFSSFNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073735 4-hydroxy acetophenone Drugs 0.000 description 1
- QBTHLAWRPIIULA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1O QBTHLAWRPIIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBHHIZIQVZGFN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(C)=C1 LXBHHIZIQVZGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRZCCWFABLKCX-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2ON=C1C1CCNCC1 GGRZCCWFABLKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWEBZZKCIMKUTO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-indol-6-ol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC2=C1NC=C2 RWEBZZKCIMKUTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGRTWFBAQHKLH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperazin-1-yl-1h-indazole Chemical compound N=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1N1CCNCC1 LYGRTWFBAQHKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKMARZLLWFCCBR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperazin-1-yl-1h-indazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1N1CCNCC1 CKMARZLLWFCCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYAWYFHFPHVQK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-pyrrolidin-3-yl-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNC1 MOYAWYFHFPHVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCURFVXLTVKURV-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 HCURFVXLTVKURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054404 Adenylyl-sulfate kinase Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- VNCJCVMEVGFNES-VQYXCCSOSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1N=C(C2=CC=C(C=C12)F)N1CCN(CC1)CCCOC1=C(C=C(C=C1)C(C)=O)OC.C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1N=C(C2=CC=C(C=C12)F)N1CCN(CC1)CCCOC1=C(C=C(C=C1)C(C)=O)OC Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1N=C(C2=CC=C(C=C12)F)N1CCN(CC1)CCCOC1=C(C=C(C=C1)C(C)=O)OC.C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1N=C(C2=CC=C(C=C12)F)N1CCN(CC1)CCCOC1=C(C=C(C=C1)C(C)=O)OC VNCJCVMEVGFNES-VQYXCCSOSA-N 0.000 description 1
- SIGBXTLKHPFTDA-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=CC2=C(C=NO2)C=C1 Chemical compound Cl.FC1=CC2=C(C=NO2)C=C1 SIGBXTLKHPFTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100039024 Sphingosine kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMJXMAAIWXBKBD-UHFFFAOYSA-N aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1 BMJXMAAIWXBKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N bromotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Br RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- KSDIHKMNSYWRFB-UHFFFAOYSA-N chrysen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=C(N)C=C4C=CC3=C21 KSDIHKMNSYWRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,2-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C(O)=O RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- CYPXEPWPTXKUPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=CC=C1 CYPXEPWPTXKUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- GXAIOAIGWKRNIF-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O GXAIOAIGWKRNIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMFXGWCDYBPIF-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-2-bromobenzohydrazide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(N)C(=O)C1=CC=CC=C1Br RGMFXGWCDYBPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPUDFDKQGXUBJA-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethylidene]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC(C(C)=NO)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 FPUDFDKQGXUBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XARWNRUZWLERCQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-bromopropoxy)-4-methoxyphenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1OCCCBr XARWNRUZWLERCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIIASJHXPJWOEA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC(NC(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 WIIASJHXPJWOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Герероарилпроизводные формулы 1, где X-, -O-, -S-, R2 - низший алкил, арила(низший алкил), арил, циклоалкил, ароил, алканоил или фенилсульфонил; р = 1 или 2; Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, алкокси, трифторметил, нитро- или амино, когда p = 1; либо Y - низший алкокси, гидроксил или галоген, когда p = 2 и Х представляет -О-; Q - остаток формулы (а-б), Z - -СН- или Y2 - остаток формулы (в), значения других радикалов смотри в п. 1 формулы изобретения. Соединения формулы 1 обладают антипсихотической активностью.
Description
Настоящее изобретение относится к гетероарилпиперидинам, пирролидинам и пиперазинам. В частности, настоящее изобретение относится к гетероарилпиперидинам, пирролидинам и пиперазинам, обладающим антипсихотической активностью, а также к использованию указанных соединений в качестве антипсихотических средств.
В настоящее время широко применяется терапевтическое лечение больных шизофренией путем введения нейролептиков, таких как хлорпромазин, галоперидол, сульпирид, и близкие им по химической структуре соединения. Хотя указанные лекарственные средства с остаточной эффективностью устраняют симптомы шизофрении, однако их применение не дает стойкого выздоровления пациентов с психическими заболеваниями, и после прекращения лечения у этих пациентов почти всегда наблюдаются рецидивы заболевания. Поэтому потребность в антипсихотических средствах для лечения психозов до сих пор остается актуальной.
Более того, некоторые из известных нейролептиков обладают нежелательным побочным действием. Например, многие психотропные средства обладают такими побочными эффектами, как так называемые экстрапирамидальные расстройства, например, ригидность, тремор, гиперкинезия и поздняя дискинезия, которая вызывает лицевые гримасы и непроизвольные движения мышц лица и конечностей. Часто также наблюдается ортостатическая гипотензия. В соответствии с этим очевидно, что необходимо разработать такие антипсихотические средства, которые обладали бы меньшим количеством побочных эффектов, либо, если антипсихотические средства обладают вышеуказанными характерными побочными эффектами, то желательно, чтобы эти побочные эффекты были выражены, по возможности, слабее.
Кроме того, необходимо получить такие лекарственные средства, которые обладали бы и другими биологическими действиями. Например, исследования по снятию боли при старческой аспирации привели к получению натуральных и синтетических анальгетиков. И тем не менее, разработки по получению безопасных и эффективных анальгезирующих средств ведутся и в настоящее время.
Настоящее изобретение направлено на удовлетворение вышеуказанных потребностей и относится к соединению формулы
где X представляет собой -O-, -S-,
R2 выбирают из следующих групп: низший алкил, арил (низший алкил), арил, циклоалкил, алканоил, и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y представляет собой водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, низший алкокси, трифторометил, нитро, или амино, если p = 1;
Y представляет собой низший алкокси, гидрокси и галоген, если p = 2, а X представляет собой -O-;
Q выбирают из следующих групп:
где Z представляет собой -CH или
Y2 выбирают из группы, включающей в себя
в которой (R1) является -(CH2)-, где n= 2, 3, 4 или 5; или -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, или
где -CH=CH-связь является цис или транс; а R и m определены выше;
где R3 является H или -OCH3, а n имеет значения, определенные выше;
где R4 представляет собой водород, низший алкил, низший алкил, низший алкокси, амино, моно- или диалкиламио, C1-C3-ациламино, C1-C6-алканоил, трифторометил, хлор, фтор, бром или
где арилом является фенил, или
где R5 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси;
n имеет значения, определенные выше;
где n и R4 определены выше;
где один из Xy и Xz является
а другой -CH2-R'5 - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, или бром;
где n и R4 имеют значения, определенные выше;
где n и R4 имеют значения, определенные выше;
где n и R4 имеют значения, определенные выше;
где Q2 является S, NH, или -CH2-;
R6 имеет те же значения, что и R1, в случае, если Q2 является S или NH; а если Q2 является -CH2-, то R6 выбирают из -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH= CH-CH2-, -CH2-CH2-CH= CH-, -CH2-CH= CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH= CH-,
при этом -CH=CH-связь является цис или транс;
R - собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторометокси, циано, ациламино, трифторометил, трифтороацетил, аминокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,
при этом алкилом является низший алкил, а арил является таким, как он был определен выше; гетероарил представляет собой
Q3 является -O-, -S-, -CH=N;
W является CH2 или CHR8 или N-R9;
R7 является водородом, низшим алкилом, или ацилом;
R8 является низшим алкилом;
R9 является гидрокси, низшим алкокси, или -NHR10;
R10 является водородом, низшим алкилом, C1-C3-ацилом, арилом,
где арил и гетероарил являются такими, как они были определены выше;
m = 1, 2 или 3;
либо настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым кислым аддитивным солям вышеуказанных соединений.
где X представляет собой -O-, -S-,
R2 выбирают из следующих групп: низший алкил, арил (низший алкил), арил, циклоалкил, алканоил, и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y представляет собой водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, низший алкокси, трифторометил, нитро, или амино, если p = 1;
Y представляет собой низший алкокси, гидрокси и галоген, если p = 2, а X представляет собой -O-;
Q выбирают из следующих групп:
где Z представляет собой -CH или
Y2 выбирают из группы, включающей в себя
в которой (R1) является -(CH2)-, где n= 2, 3, 4 или 5; или -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, или
где -CH=CH-связь является цис или транс; а R и m определены выше;
где R3 является H или -OCH3, а n имеет значения, определенные выше;
где R4 представляет собой водород, низший алкил, низший алкил, низший алкокси, амино, моно- или диалкиламио, C1-C3-ациламино, C1-C6-алканоил, трифторометил, хлор, фтор, бром или
где арилом является фенил, или
где R5 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси;
n имеет значения, определенные выше;
где n и R4 определены выше;
где один из Xy и Xz является
а другой -CH2-R'5 - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, или бром;
где n и R4 имеют значения, определенные выше;
где n и R4 имеют значения, определенные выше;
где n и R4 имеют значения, определенные выше;
где Q2 является S, NH, или -CH2-;
R6 имеет те же значения, что и R1, в случае, если Q2 является S или NH; а если Q2 является -CH2-, то R6 выбирают из -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH= CH-CH2-, -CH2-CH2-CH= CH-, -CH2-CH= CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH= CH-,
при этом -CH=CH-связь является цис или транс;
R - собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторометокси, циано, ациламино, трифторометил, трифтороацетил, аминокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,
при этом алкилом является низший алкил, а арил является таким, как он был определен выше; гетероарил представляет собой
Q3 является -O-, -S-, -CH=N;
W является CH2 или CHR8 или N-R9;
R7 является водородом, низшим алкилом, или ацилом;
R8 является низшим алкилом;
R9 является гидрокси, низшим алкокси, или -NHR10;
R10 является водородом, низшим алкилом, C1-C3-ацилом, арилом,
где арил и гетероарил являются такими, как они были определены выше;
m = 1, 2 или 3;
либо настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым кислым аддитивным солям вышеуказанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы
где X представляет собой -O-, -S-,
R2 выбирают из следующих групп: низший алкил, арил(низший), алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил, и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторометил, нитро, или амино, если p = 1, и Y - низший алкокси, гидрокси, и галоген, если p = 2, а X является -O-;
Q выбирают из группы, включающей в себя
где Z является
Y2 выбирают из группы, состоящей из
в которой (R1) представляет собой R20, R21 или R22, где R20 является -(CH2)n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 является -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -CH2-CH= CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2C=C-CH2-CH2- или -CH2-CH2-C= C-CH2-, причем -CH= CH-связь является цис или транс, R22 является R20 или R21, где один или несколько атомов углерода в R20 или R21 являются замещенными по крайней мере одной линейной C1-C6-алкильной группой, фенильной группой, или частью
где Z1 - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF3, -NO2, -NH2, или галоген;
R и m определены ниже;
где R1 определен выше;
R3 является водородом или -OCH3;
где R1 определен выше;
R4 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, амино, моно- или диалкиламино, C1-C3-ациламино, C1-C6-алканоли, трифторометил, хлор, фтор, бром,
или -C-арил; где арилом является фенил или
где R5 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторометокси;
где R1 и R4 являются такими, как они были определены выше;
где один из Xy и Xz является
а другой является -CH2-;
R'5 - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, или бром;
R1 является таким, как он был определен выше;
где R1 и R4 определены выше;
где q = 1, 2, 3 или 4;
R1 и R4 определены выше;
где R1 определен выше;
где R1 определен выше;
Q2 является S, NH, или -CH2-;
R и определены ниже;
где R1 определен выше;
(12) -R1-O-R12,
где R12 выбирают из группы, включающей в себя водород,
где R13 выбирают из группы, состоящей из водорода и (C1-C12)алкильных групп, R14 выбирают из водорода и (C1-C12)алкильных групп; NR15R16, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила и пиперазинила; R17 выбирают из низшего алкила и арильных групп;
(12) -R-NR18R19
где R18 и R19 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород; (C1-C12-прямой или разветвленный)алкил; и NR18R19, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила и пиперазинила;
(13) -R1-S-R12
где R1 и R12 определены выше;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторометокси, цианро, ациламино, трифторометил, трифтороацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, формил,
где алкилом является низший алкил, арил является таким, как он был определен выше; гетероарилом является
где Q3 является -O-, -S-, -CH=N-;
является CH2 или CHR8 или N-R9;
R7 является водородом, низшим алкилом, или ацилом;
R8 является низшим алкилом;
R9 является гидрокси, низшим алкокси, или -NHR10;
R10 является водородом, низшим алкилом, C1-C3-ацилом, арилом,
где арил и гетероарил являются такими, как они были определены выше;
m = 1, 2 или 3,
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-, Q2 является -CH2-, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, гидрокси, или трифторометилом, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (4), R4 не является водородом, если R1 является R20, Z не является X является -S-, Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или трифторометилом, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или трифторометилом, а Q2 является -CH2-;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -O-, Q2 является -CH2-, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, или галогеном, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-, Q2 является -CH2-, Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2, R является водородом, а m = 1;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -NR2, Q2 является -CH2-, R является хлором, фтором, бромом, иодом, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилтио, низшим моно- или диалкиламино, амино, циано, гидрокси, трифторометилом; R2 является арилом; Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -NH- или -NR2, где R2 представляет собой низший алкил, арил(низший алкил) или фенилсульфонил, Y представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси, p = 1 или 2, а Q2 является -CH2-;
при условии, что Y2 не является частью формулы (8), если Z является -CH-, X является 0, p = 1, а Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, хлором, фтором, бромом, иодом, или гидроксильной группой;
при условии, что в формуле (1), Z не является если X является O или S, Y является водородом, R представляет собой водород, C1-C4-алкил, хлор, фтор, бром, иод, циано, C1-C4-алкокси, арил, -COOR23, где R23 является C1-C4-алкилом;
при условии, что в формуле (1), Z не является если X является -S-, R1 является R20, R является H, а m = 1;
при условии, что в формуле (7), R4 не является водородом, если Y является 6-F, X является -O-, Z является а n = 2, 3 или 4;
при условии, что в формуле (11), R12 не является H, если Z является X является где R2 представляет собой низший алкил, арил(низший алкил), или фенилсульфонил, Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод, или гидроксильную группу, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (11), R12 не является H, если X является где R2 является фенилом, Z является а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), R18 и R19 не являются низшим алкилом, если Z является X является где R2 является арилом, а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), если X является -O-, Z является а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу, то R18 и R19 не являются низшим алкилом;
при условии, что в формуле (12), R18 и R19 не являются водородом, если R1 является R20, Z является -CH-, X является -O-, а Y является 6-F;
причем в объем настоящего изобретения входят все геометрические, оптические и стереоизомеры вышеуказанных соединений, или их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.
где X представляет собой -O-, -S-,
R2 выбирают из следующих групп: низший алкил, арил(низший), алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил, и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторометил, нитро, или амино, если p = 1, и Y - низший алкокси, гидрокси, и галоген, если p = 2, а X является -O-;
Q выбирают из группы, включающей в себя
где Z является
Y2 выбирают из группы, состоящей из
в которой (R1) представляет собой R20, R21 или R22, где R20 является -(CH2)n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 является -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -CH2-CH= CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2C=C-CH2-CH2- или -CH2-CH2-C= C-CH2-, причем -CH= CH-связь является цис или транс, R22 является R20 или R21, где один или несколько атомов углерода в R20 или R21 являются замещенными по крайней мере одной линейной C1-C6-алкильной группой, фенильной группой, или частью
где Z1 - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF3, -NO2, -NH2, или галоген;
R и m определены ниже;
где R1 определен выше;
R3 является водородом или -OCH3;
где R1 определен выше;
R4 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, амино, моно- или диалкиламино, C1-C3-ациламино, C1-C6-алканоли, трифторометил, хлор, фтор, бром,
или -C-арил; где арилом является фенил или
где R5 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторометокси;
где R1 и R4 являются такими, как они были определены выше;
где один из Xy и Xz является
а другой является -CH2-;
R'5 - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, или бром;
R1 является таким, как он был определен выше;
где R1 и R4 определены выше;
где q = 1, 2, 3 или 4;
R1 и R4 определены выше;
где R1 определен выше;
где R1 определен выше;
Q2 является S, NH, или -CH2-;
R и определены ниже;
где R1 определен выше;
(12) -R1-O-R12,
где R12 выбирают из группы, включающей в себя водород,
где R13 выбирают из группы, состоящей из водорода и (C1-C12)алкильных групп, R14 выбирают из водорода и (C1-C12)алкильных групп; NR15R16, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила и пиперазинила; R17 выбирают из низшего алкила и арильных групп;
(12) -R-NR18R19
где R18 и R19 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород; (C1-C12-прямой или разветвленный)алкил; и NR18R19, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила и пиперазинила;
(13) -R1-S-R12
где R1 и R12 определены выше;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторометокси, цианро, ациламино, трифторометил, трифтороацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, формил,
где алкилом является низший алкил, арил является таким, как он был определен выше; гетероарилом является
где Q3 является -O-, -S-, -CH=N-;
является CH2 или CHR8 или N-R9;
R7 является водородом, низшим алкилом, или ацилом;
R8 является низшим алкилом;
R9 является гидрокси, низшим алкокси, или -NHR10;
R10 является водородом, низшим алкилом, C1-C3-ацилом, арилом,
где арил и гетероарил являются такими, как они были определены выше;
m = 1, 2 или 3,
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-, Q2 является -CH2-, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, гидрокси, или трифторометилом, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (4), R4 не является водородом, если R1 является R20, Z не является X является -S-, Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или трифторометилом, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или трифторометилом, а Q2 является -CH2-;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -O-, Q2 является -CH2-, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, или галогеном, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-, Q2 является -CH2-, Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2, R является водородом, а m = 1;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -NR2, Q2 является -CH2-, R является хлором, фтором, бромом, иодом, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилтио, низшим моно- или диалкиламино, амино, циано, гидрокси, трифторометилом; R2 является арилом; Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -NH- или -NR2, где R2 представляет собой низший алкил, арил(низший алкил) или фенилсульфонил, Y представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси, p = 1 или 2, а Q2 является -CH2-;
при условии, что Y2 не является частью формулы (8), если Z является -CH-, X является 0, p = 1, а Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, хлором, фтором, бромом, иодом, или гидроксильной группой;
при условии, что в формуле (1), Z не является если X является O или S, Y является водородом, R представляет собой водород, C1-C4-алкил, хлор, фтор, бром, иод, циано, C1-C4-алкокси, арил, -COOR23, где R23 является C1-C4-алкилом;
при условии, что в формуле (1), Z не является если X является -S-, R1 является R20, R является H, а m = 1;
при условии, что в формуле (7), R4 не является водородом, если Y является 6-F, X является -O-, Z является а n = 2, 3 или 4;
при условии, что в формуле (11), R12 не является H, если Z является X является где R2 представляет собой низший алкил, арил(низший алкил), или фенилсульфонил, Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод, или гидроксильную группу, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (11), R12 не является H, если X является где R2 является фенилом, Z является а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), R18 и R19 не являются низшим алкилом, если Z является X является где R2 является арилом, а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), если X является -O-, Z является а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу, то R18 и R19 не являются низшим алкилом;
при условии, что в формуле (12), R18 и R19 не являются водородом, если R1 является R20, Z является -CH-, X является -O-, а Y является 6-F;
причем в объем настоящего изобретения входят все геометрические, оптические и стереоизомеры вышеуказанных соединений, или их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая включает в себя соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, указанная фармацевтическая композиция представляет собой антипсихотическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения в количестве, достаточном для продуцирования антипсихотического действия.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения психозов, заключающемуся во введении пациенту фармацевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.
И наконец, настоящее изобретение относится к способу ослабления боли путем введения пациенту соединения настоящего изобретения в количестве, эффективном для ослабления боли.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве нейролептических и анальгедизующих средств. Соединения настоящего изобретения могут иметь несколько различных заместителей и химических групп. Термин "низший", используемый в настоящем описании при определении конкретной группы, означает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода.
Термин "алкил", используемый в настоящем описании, означает прямую или разветвленную углеводородную группу, не содержащую ненасыщенности, например, такую, как метил, этил, изопропил, 2-бутил, неопентил, или н-гексил.
Термин "алкокси", используемый в настоящем описании, означает одновалентный заместитель, включающий в себя алкильную группу, присоединенную посредством атома кислорода эфирного остатка, и имеющую свою свободновалентную связь благодаря указанному атому кислорода; при этом, в качестве примера алкокси-группы могут служить метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, или пентокси-группы.
Термин "алкилен", используемый в настоящем описании, означает двухвалентный радикал разветвленной или неразветвленной низшей алкильной группы, имеющей валентные связи на двух концевых атомах углерода, этилен (-CH2CH2-), пропилен (-CH2CH2CH2-), или изопропилен (-CH2CHCH2-).
Термин "циклоалкил" означает насыщенную углеводородную группу, имеющую по крайней мере одно карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклодецил и т.п.
Термин "алканоил" означает радикал, образованный путем удаления гидроксильной функциональной группы из алкановой кислоты. В частности, используемый в настоящем описании термин "алканоил" относится к алкилкарбонильной части, содержащей от 2 до 11 атомов углерода, например,
и др. Примерами алканоильных групп могут служить формил, ацетил, пропионил, 2,2-диметилацетил, гексаноил, октаноил, деканоил, и т.п.
и др. Примерами алканоильных групп могут служить формил, ацетил, пропионил, 2,2-диметилацетил, гексаноил, октаноил, деканоил, и т.п.
Термин "алкановая кислота" относится к соединению, образованному путем объединения карбоксильной группы с атомом водорода или с алкильной группой. Примерами алкановых кислот являются муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, 2,2-диметилуксусная кислота, гексановая кислота, октановая кислота, декановая кислота и т.п.
Термин "арил(низший алкил)" относится к соединениям, в которых части "арил" и "низший алкил" являются такими, как они были определены выше.
Термин "низший алкилтио" относится к одновалентному заместителю, имеющему формулу низший алкил -S-.
Термин "фенилсульфонил" относится к одновалентному заместителю, имеющему формулу: фенил -SO2-.
Термин "ацил" относится к заместителю, имеющему формулу
Термин "низший моноалкиламино" относится к монозамещенному производному аммиака, где водород аммиака замещен низшей алкильной группой.
Термин "низший моноалкиламино" относится к монозамещенному производному аммиака, где водород аммиака замещен низшей алкильной группой.
Термин "низший диалкиламино" относится к дизамещенному производному аммиака, где два атома водорода аммиака являются замещенными алкильными группами.
Термин "ациламино" относится к первичному или вторичному амину, в котором водород замещен ацильной группой, определенной выше.
Термин "диалкиламинокарбонил" относится к производному кислоты, гидроксильная группа которой является замещенной низшей диалкиламино-группой.
Термин "ароил" относится к дизамещенному карбонилу, в котором по крайней мере одним заместителем является арильная группа, определенная выше.
Если это не указано особо, используемый в настоящем описании термин "галоген" относится к члену семейства, состоящего из фтора, хлора, брома и йода.
В настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, представленные химические формулы или названия соединений включают в себя все геометрические, оптические и стереоизомеры этих соединений, если таковые имеются.
A. Соединения настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть представлены следующей формулой
где X представляет собой -O-, -S-, NH- или -N-R2;
R2 выбирают из следующих групп: низший алкил, арил(низший алкил), арил, циклоалкил, ароил, алканоил, и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, низший алкокси, трифторометил, нитро, или амино, если p = 1 и Y - низший алкокси, гидрокси и галоген, если p = 2, а X является -O-;
Q1 выбирают из группы, включающей в себя
где Z представляет собой
Y2 выбирают из группы, включающей в себя
в которой (R1) является R20, R21 или R22, где R20 является -(CH2)n, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 представляет собой -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, или где -CH=CH-связь является цис или транс; R22 является R20 или R21, где один или несколько атомов углерода R20 или R21 являются замещенными по крайней мере одной линейной C1-C6-алкильной группой, фенильной группой, или группой:
где Z1 - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CH3, -NO2, -NH2, или галоген;
R и m определены ниже;
где R1 определены выше;
R3 - водород или -CHO3;
где R1 определен выше;
R4 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, амино, моно- или диалкиламино, C1-C3-ациламино, C1-C6-алканоил, трифторометил, хлор, фтор, бром,
где арилом является фенил или
где R5 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторометил, трифторометокси;
где R1 и R4 определены выше;
где один из Yy и Xz представляет собой
а другой представляет собой -CH2-;
R5 - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, или бром;
R1 определен выше;
где R1 и R4 определены выше;
где q = 1, 2, 3 или 4;
где R1 и R4 определены выше;
где R1 определен выше;
где R1 определен выше;
Q2 является S, NH, или -CH2-;
R и m определены выше;
где R1 определен выше;
(11) -R1-O-R12,
где R12 выбирают из группы, включающей в себя водород;
где R13 выбирают из водорода и (C1-C12)алкильных групп, R14 выбирают из водорода и (C1-C12)алкильных групп, NR15R16, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила, и пиперазинила; R17 выбирают из низшей алкильной и арильной групп;
(12) -R1-NR18R19
где R18 и R19 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород; (C1-C12-прямой или разветвленный алкил);
NR18R19, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила, и пиперизинила;
(13) -R1-S-R12
где R1 и R12 определены выше;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, йод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторометокси, циано, ациламино, трифторометил, трифтороацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,
где алкилом является низший алкил, арил является таким, как он был определен выше; гетероарилом является
где Q3 является -O-, -S-, -CH=N-; W является CH2 или CHR8 или N-R9; R7 представляет собой водород, низший алкил, или ацил; R8 представляет собой низший алкил; R9 представляет собой гидрокси, низший алкокси, или -NHR10; R10 представляет собой водород, низший алкил, C1-C3-ацил, арил,
где арил и гетероарил являются такими, как они определены выше; m = 1, 2 или 3;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-; Q2 является -CH2-, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, гидрокси, или трифторометилом; а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (4), R4 не является H, если R1 является R20, Z не является X является -S-S-, Y является водородом, галогеном низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси или трифторометилом, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или трифторометилом, а Q2 является -CH2-;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -O-, Q2 является -CH2, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или галогеном, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-, Q2 является -CH2, Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2, R является водородом, а m = 1;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является Q2 является -CH2, R является хлором, фтором, бромом, иодом, низшим алкилом, низшим алкокси; низшим алкилтио, низшим моно- или диалкиламино, амино, циано, гидрокси, трифторметилом; R2 является арилом; Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или гидрокси; p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является является низшим алкилом, арил(низшим алкилом) или фенилсульфонилом; Y водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2, а Q2 является -CH2-;
при условии, что Y2 не является частью формулы (8), если Z является X является O, p = 1; а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (1), Z не является если X является O или S; Y является водородом; R является водородом, C1-C4-алкилом, хлором, фтором, бромом, йодом, циано, C1-C4-алкокси, арилом, -COOR23, где R23 является C1-C4-алкилом;
при условии, что в формуле (1), Z не является если X является -S-; R1 является R20; R является H, а m = 1;
при условии, что в формуле (7), R4 не является водородом, если Y является 6-F; X является -O-; Z является а n = 2, 3 или 4;
при условии, что в формуле (11), R12 не является водородом, если Z является X является где R2 представляет собой низший алкил, арил(низший алкил), или фенилсульфонил; Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу; а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (11), R12 не является водородом, если X является где R2 является фенилом, Z является а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), R18 и R19 не являются алкилом, если Z является X является где R2 является арилом, а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), R18 и R19 не являются низшим алкилом, если X является -O-, Z является -CH-; а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), R18 и R19 не являются водородом, если R1 является R20, Z является X является -O-, а Y является 6-F;
кроме того, в объем настоящего изобретения входят все геометрические, оптические и стереоизомеры указанных выше соединений, или их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.
где X представляет собой -O-, -S-, NH- или -N-R2;
R2 выбирают из следующих групп: низший алкил, арил(низший алкил), арил, циклоалкил, ароил, алканоил, и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, низший алкокси, трифторометил, нитро, или амино, если p = 1 и Y - низший алкокси, гидрокси и галоген, если p = 2, а X является -O-;
Q1 выбирают из группы, включающей в себя
где Z представляет собой
Y2 выбирают из группы, включающей в себя
в которой (R1) является R20, R21 или R22, где R20 является -(CH2)n, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 представляет собой -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, или где -CH=CH-связь является цис или транс; R22 является R20 или R21, где один или несколько атомов углерода R20 или R21 являются замещенными по крайней мере одной линейной C1-C6-алкильной группой, фенильной группой, или группой:
где Z1 - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CH3, -NO2, -NH2, или галоген;
R и m определены ниже;
где R1 определены выше;
R3 - водород или -CHO3;
где R1 определен выше;
R4 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, амино, моно- или диалкиламино, C1-C3-ациламино, C1-C6-алканоил, трифторометил, хлор, фтор, бром,
где арилом является фенил или
где R5 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторометил, трифторометокси;
где R1 и R4 определены выше;
где один из Yy и Xz представляет собой
а другой представляет собой -CH2-;
R5 - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, или бром;
R1 определен выше;
где R1 и R4 определены выше;
где q = 1, 2, 3 или 4;
где R1 и R4 определены выше;
где R1 определен выше;
где R1 определен выше;
Q2 является S, NH, или -CH2-;
R и m определены выше;
где R1 определен выше;
(11) -R1-O-R12,
где R12 выбирают из группы, включающей в себя водород;
где R13 выбирают из водорода и (C1-C12)алкильных групп, R14 выбирают из водорода и (C1-C12)алкильных групп, NR15R16, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила, и пиперазинила; R17 выбирают из низшей алкильной и арильной групп;
(12) -R1-NR18R19
где R18 и R19 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород; (C1-C12-прямой или разветвленный алкил);
NR18R19, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила, и пиперизинила;
(13) -R1-S-R12
где R1 и R12 определены выше;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, йод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторометокси, циано, ациламино, трифторометил, трифтороацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,
где алкилом является низший алкил, арил является таким, как он был определен выше; гетероарилом является
где Q3 является -O-, -S-, -CH=N-; W является CH2 или CHR8 или N-R9; R7 представляет собой водород, низший алкил, или ацил; R8 представляет собой низший алкил; R9 представляет собой гидрокси, низший алкокси, или -NHR10; R10 представляет собой водород, низший алкил, C1-C3-ацил, арил,
где арил и гетероарил являются такими, как они определены выше; m = 1, 2 или 3;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-; Q2 является -CH2-, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, гидрокси, или трифторометилом; а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (4), R4 не является H, если R1 является R20, Z не является X является -S-S-, Y является водородом, галогеном низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси или трифторометилом, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или трифторометилом, а Q2 является -CH2-;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -O-, Q2 является -CH2, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или галогеном, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-, Q2 является -CH2, Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2, R является водородом, а m = 1;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является Q2 является -CH2, R является хлором, фтором, бромом, иодом, низшим алкилом, низшим алкокси; низшим алкилтио, низшим моно- или диалкиламино, амино, циано, гидрокси, трифторметилом; R2 является арилом; Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или гидрокси; p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является является низшим алкилом, арил(низшим алкилом) или фенилсульфонилом; Y водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2, а Q2 является -CH2-;
при условии, что Y2 не является частью формулы (8), если Z является X является O, p = 1; а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (1), Z не является если X является O или S; Y является водородом; R является водородом, C1-C4-алкилом, хлором, фтором, бромом, йодом, циано, C1-C4-алкокси, арилом, -COOR23, где R23 является C1-C4-алкилом;
при условии, что в формуле (1), Z не является если X является -S-; R1 является R20; R является H, а m = 1;
при условии, что в формуле (7), R4 не является водородом, если Y является 6-F; X является -O-; Z является а n = 2, 3 или 4;
при условии, что в формуле (11), R12 не является водородом, если Z является X является где R2 представляет собой низший алкил, арил(низший алкил), или фенилсульфонил; Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу; а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (11), R12 не является водородом, если X является где R2 является фенилом, Z является а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), R18 и R19 не являются алкилом, если Z является X является где R2 является арилом, а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), R18 и R19 не являются низшим алкилом, если X является -O-, Z является -CH-; а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), R18 и R19 не являются водородом, если R1 является R20, Z является X является -O-, а Y является 6-F;
кроме того, в объем настоящего изобретения входят все геометрические, оптические и стереоизомеры указанных выше соединений, или их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.
Соединения настоящего изобретения могут быть также представлены следующей формулой:
где заместитель X выбирают из -O-, -S-, -NH-, или -N-R2. Если заместитель X является -O-, то соединение настоящего изобретения содержит 1,2-бензоксазольное ядро; а если X является -S-, то соединение настоящего изобретения содержит 1,2-бензизотиазольное ядро. Если X является -NH- или -N-R2, то соединение настоящего изобретения содержит индазольное ядро.
где заместитель X выбирают из -O-, -S-, -NH-, или -N-R2. Если заместитель X является -O-, то соединение настоящего изобретения содержит 1,2-бензоксазольное ядро; а если X является -S-, то соединение настоящего изобретения содержит 1,2-бензизотиазольное ядро. Если X является -NH- или -N-R2, то соединение настоящего изобретения содержит индазольное ядро.
Если в формуле (1) p = 1, то заместитель Y выбирают из водорода, низшего алкила, гидроксила, галогена, низшего алкокси, -CF3, -NO2, и -NH2. Предпочтительно, если заместитель Y находится в 5- или 6-положении ядра. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, заместитель Y представляет собой водород, хлор, бром, или фтор, а особенно предпочтительно, если Y является фтором, например, в 6-положении ядра.
Если в формуле (1), p = 2, а X является -O-, то заместитель Y может быть независимо выбран из низшей алкокси-группы, гидрокси-группы или галогеновой группы, а предпочтительно, если Y является метокси-группой.
Если заместитель Y2 имеет формулу (b) (1)
а R1 имеет ненасыщенность, то R1 предпочтительно имеет формулу -CH2-CH= CH-CH2-.
а R1 имеет ненасыщенность, то R1 предпочтительно имеет формулу -CH2-CH= CH-CH2-.
Если заместитель Y2 имеет формулу (b) (3):
то заместитель R4 является предпочтительно водородом или C1-C6алкилкарбонилом, а n = 3.
то заместитель R4 является предпочтительно водородом или C1-C6алкилкарбонилом, а n = 3.
Если заместитель Y2 имеет формулу (b) (4):
то заместитель R4 является предпочтительно водородом или
а n предпочтительно равно 1 или 2.
то заместитель R4 является предпочтительно водородом или
а n предпочтительно равно 1 или 2.
Если заместитель Y2 имеет формулу (b) (5):
то заместитель R'5 предпочтительно является -OCH3, а n предпочтительно равно 3.
то заместитель R'5 предпочтительно является -OCH3, а n предпочтительно равно 3.
Если заместитель R4 имеет формулу (b) (6):
то заместитель R4 является предпочтительно
а n предпочтительно равно 3.
то заместитель R4 является предпочтительно
а n предпочтительно равно 3.
Если заместитель Y2 имеет формулу (b) (7):
то заместитель R4 является предпочтительно водородом, а n предпочтительно равно 3 или 4.
то заместитель R4 является предпочтительно водородом, а n предпочтительно равно 3 или 4.
Если заместитель Y2 имеет формулу (b) (9)
то заместитель R6 предпочтительно является -CH2-CH=CH2-CH2- в том случае, если R6 имеет ненасыщенность.
то заместитель R6 предпочтительно является -CH2-CH=CH2-CH2- в том случае, если R6 имеет ненасыщенность.
Если заместитель R является
заместитель Q3 является предпочтительно -CH=N, а заместитель W предпочтительно является CH2; то заместитель R8 в CHR8 является предпочтительно CH3, заместитель R9 в N-R9 является предпочтительно гидрокси, низшей алкокси-группой, или NH2, а заместитель R10 в NHR10 является предпочтительно водородом.
заместитель Q3 является предпочтительно -CH=N, а заместитель W предпочтительно является CH2; то заместитель R8 в CHR8 является предпочтительно CH3, заместитель R9 в N-R9 является предпочтительно гидрокси, низшей алкокси-группой, или NH2, а заместитель R10 в NHR10 является предпочтительно водородом.
В указанных формулах n может быть равно 2, 3, 4 или 5, а предпочтительно 2, 3 или 4. В особо предпочтительных соединениях n = 3.
Если в соединениях настоящего изобретения, X является
то заместитель R2 выбирают из следующих групп: низший алкил, арил(низший алкил), арил, циклоалкил, ароил, алканоил, и фенилсульфонил.
то заместитель R2 выбирают из следующих групп: низший алкил, арил(низший алкил), арил, циклоалкил, ароил, алканоил, и фенилсульфонил.
В случае, если соединение настоящего изобретения является производным гетероарилпиперидина, то заместитель Z может представлять собой а в случае, если соединение настоящего изобретения является производным гетероарилпиперизина, то Z может быть Если заместитель Q1 имеет формулу
то соединение настоящего изобретения представляет собой гетероарилпирролидины. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются гетероарилпиперидины, т.е. соединения, в которых Z является -CH-.
то соединение настоящего изобретения представляет собой гетероарилпирролидины. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются гетероарилпиперидины, т.е. соединения, в которых Z является -CH-.
Соединения настоящего изобретения могут содержать 1, 2 или 3 R-заместителя. Заместитель R может представлять собой низший алкил, C1-C6-алкоси, гидроксил, карбоксил, Cl, F, Br, I, амино, C1-C6-моно- или диалкиламино, -NO2, низший алкилтио, -OCF3, циано, ациламино, -CF3, трифтороацетил
аминокарбонил
диалкиламинокарбонил,
или
где алкилом является низший алкил; арилом является фенил или
(где R5 представляет собой водород, низший алкил, C1-C6-алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, C1-C6-алкиламино, -NO2-, -CN, -CF3, -OCF3); гетероарилом является
Q является -O-, -S-, -CH=N-;
W является CH2, или CHR8, или N-R9;
R7 является водородом, низшим алкилом, или ацилом;
R8 является низшим алкилом;
R9 является гидрокси-группой, низшей алкокси-группой, или -NHR10;
R10 представляет собой водород, низший алкил, C1-C3-ацил, арил,
где арил и гетероарил являются такими, как они были определены выше; и m = 1, 2 или 3.
аминокарбонил
диалкиламинокарбонил,
или
где алкилом является низший алкил; арилом является фенил или
(где R5 представляет собой водород, низший алкил, C1-C6-алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, C1-C6-алкиламино, -NO2-, -CN, -CF3, -OCF3); гетероарилом является
Q является -O-, -S-, -CH=N-;
W является CH2, или CHR8, или N-R9;
R7 является водородом, низшим алкилом, или ацилом;
R8 является низшим алкилом;
R9 является гидрокси-группой, низшей алкокси-группой, или -NHR10;
R10 представляет собой водород, низший алкил, C1-C3-ацил, арил,
где арил и гетероарил являются такими, как они были определены выше; и m = 1, 2 или 3.
Если соединения настоящего изобретения содержат два или три R-заместителя, то каждый R-заместитель может быть независимо выбран из заместителей, указанных выше. Предпочтительно, если каждый из R-заместителей выбирают из водорода, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, гидроксила, -COCF3, C1-C6-алканоила, Cl, F, Br, I, C1-C3-алкиламино, -NO2, -CF3, -OCF3,
Получение соединений настоящего изобретения описано ниже. Заместители R, R1, R2, R3, X, Y и Z, а также целые числа m, n и p являются такими, как они были определены выше.
Получение соединений настоящего изобретения описано ниже. Заместители R, R1, R2, R3, X, Y и Z, а также целые числа m, n и p являются такими, как они были определены выше.
B. Получение соединений настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены посредством реакции пиперидина или пиперазина формулы
или пирролидина формулы
в условиях алкилирования с соединением формулы
где HAL является хлором, бромом или йодом.
или пирролидина формулы
в условиях алкилирования с соединением формулы
где HAL является хлором, бромом или йодом.
Эти процедуры могут быть использованы для получения пиперидинов, пиперазинов, и пирролидинов, а также алкилирующих агентов, идентифицированных вышеуказанной формулой, и их подробное описание приводится ниже.
1. Получение 3-(1-незамещенный-4-пипазинил)-1H-индазолов.
Соединения формул
используемые для синтеза индазоил-замещенных пиперазинов настоящего изобретения, могут быть получены следующим образом.
используемые для синтеза индазоил-замещенных пиперазинов настоящего изобретения, могут быть получены следующим образом.
Замещенный сложный ариловый эфир формулы (7)
где R11 является низшим алкилом;
HaL является галогеном, выбранным из хлора, брома, и йода,
подвергают реакции с гидразином, H2NNH2, в стандартных условиях, обычно используемых для получения гидразина. Обычно, эту реакцию проводят в инертном растворителе, таком, как этанол, метанол, или толуол, при температуре от температуры окружающей среды до температуры перегонки растворителя, в течение периода времени от 4 до 16 часов; и в результате этой реакции получают гидразид формулы (8)
Гидразид формулы (8) подвергают реакции с фенилсульфонилгалидом формулы
где HaL является галогеном, выбранным из хлора и брома;
и в результате этой реакции получают соединение формулы
Эту реакцию, в основном, осуществляют в основном растворителе, таком, как пиридин или коллидин, при температуре от 0oC до 30oC в течение 2-16 часов.
где R11 является низшим алкилом;
HaL является галогеном, выбранным из хлора, брома, и йода,
подвергают реакции с гидразином, H2NNH2, в стандартных условиях, обычно используемых для получения гидразина. Обычно, эту реакцию проводят в инертном растворителе, таком, как этанол, метанол, или толуол, при температуре от температуры окружающей среды до температуры перегонки растворителя, в течение периода времени от 4 до 16 часов; и в результате этой реакции получают гидразид формулы (8)
Гидразид формулы (8) подвергают реакции с фенилсульфонилгалидом формулы
где HaL является галогеном, выбранным из хлора и брома;
и в результате этой реакции получают соединение формулы
Эту реакцию, в основном, осуществляют в основном растворителе, таком, как пиридин или коллидин, при температуре от 0oC до 30oC в течение 2-16 часов.
Соединение формулы (10), в свою очередь, подвергают реакции с тионилхлоридом при температуре от 50oC до 79oC (температура перегонки) в течение 2-16 часов, в результате чего получают соединение формулы
Соединение (11) подвергают реакции с соединением формулы
где R11 является низшим алкилом,
в стандартных условиях реакции нуклеофильного замещения, например, в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран (ТГФ), толуол, или диэтиловый эфир; при температуре от 5oC до 50oC и в течение периода времени от 1 до 16 часов; при этом, в результате указанной реакции получают соединение формулы
Затем соединен формулы (13) подвергают реакции с конденсирующим агентом, таким, как медь, бронза, или окись меди, в растворителе, таком, как диметилформамид, диметилацетамид, или тетраметилмочевина, при температуре от 120oC до 177oC, и в течение периода времени от 1 до 16 часов, в результате чего получают пиперазин-замещенный фенилсульфонилиндазол формулы
Затем соединение формулы (14) подвергают реакции со стандартным агентом цианирования, таким, как галогеноцианид, например, BrCN или ClCN, в стандартных условиях, обычно используемых в реакции цианирования, например в инертном растворителе, таком, как диметилсульфоксид (ДМСО) или CHCl3, при комнатной температуре, в течение периода времени от 2 до 16 часов, и в результате этой реакции получают циано-замещенный пиперазинфенилсульфонилиндазол формулы
После этого соединение формулы (15) подвергают реакции восстановления с использованием гидрида металла, такого, как алюмогидрид лития (LiAlH4). Обычно, реакцию восстановления проводят в стандартных условиях восстановления, например, в растворителе, таком, как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре 35-67oC в течение 6-16 часов, и в результате этой реакции получают соединение формулы
Соединение формулы (16) может быть получено альтернативным способом, например, сначала путем реакции соединения формулы (14) с сильным основанием, таким, как алкоголяты металлов, например, метоксид натрия, этоксид натрия, или бутоксид натрия, либо с KOH в тетрагидрофуране, в результате чего получают соединение формулы
Эту реакцию обычно проводят в полярном растворителе, таком, как, например, CH3OH или C2H5OH, при температуре от комнатной температуры до 50oC, в течение 1-16 часов.
Соединение (11) подвергают реакции с соединением формулы
где R11 является низшим алкилом,
в стандартных условиях реакции нуклеофильного замещения, например, в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран (ТГФ), толуол, или диэтиловый эфир; при температуре от 5oC до 50oC и в течение периода времени от 1 до 16 часов; при этом, в результате указанной реакции получают соединение формулы
Затем соединен формулы (13) подвергают реакции с конденсирующим агентом, таким, как медь, бронза, или окись меди, в растворителе, таком, как диметилформамид, диметилацетамид, или тетраметилмочевина, при температуре от 120oC до 177oC, и в течение периода времени от 1 до 16 часов, в результате чего получают пиперазин-замещенный фенилсульфонилиндазол формулы
Затем соединение формулы (14) подвергают реакции со стандартным агентом цианирования, таким, как галогеноцианид, например, BrCN или ClCN, в стандартных условиях, обычно используемых в реакции цианирования, например в инертном растворителе, таком, как диметилсульфоксид (ДМСО) или CHCl3, при комнатной температуре, в течение периода времени от 2 до 16 часов, и в результате этой реакции получают циано-замещенный пиперазинфенилсульфонилиндазол формулы
После этого соединение формулы (15) подвергают реакции восстановления с использованием гидрида металла, такого, как алюмогидрид лития (LiAlH4). Обычно, реакцию восстановления проводят в стандартных условиях восстановления, например, в растворителе, таком, как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре 35-67oC в течение 6-16 часов, и в результате этой реакции получают соединение формулы
Соединение формулы (16) может быть получено альтернативным способом, например, сначала путем реакции соединения формулы (14) с сильным основанием, таким, как алкоголяты металлов, например, метоксид натрия, этоксид натрия, или бутоксид натрия, либо с KOH в тетрагидрофуране, в результате чего получают соединение формулы
Эту реакцию обычно проводят в полярном растворителе, таком, как, например, CH3OH или C2H5OH, при температуре от комнатной температуры до 50oC, в течение 1-16 часов.
Альтернативно, соединение формулы (17) может быть получено с помощью реакции восстановления (14) с использованием LiAlH4 и в условиях, описанных выше.
Соединение формулы (17), в свою очередь, может быть подвергнуто реакции с агентом цианирования, описанным выше, с образованием циано-замещенного пиперазининдазола формулы
который может быть подвергнут реакции восстановления с использованием гидрида металла, описанного выше, и с получением соединения формулы (16).
который может быть подвергнут реакции восстановления с использованием гидрида металла, описанного выше, и с получением соединения формулы (16).
В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение формулы (18) может быть подвергнуто реакции с водным раствором минеральной кислоты, например, H2SO4 или HCl, при температуре от 50oC до 120oC, в течение 2-16 часов, в результате чего может быть получено соединение формулы (16).
2. Получение 3-(1-незамещенный-4-пиперазинил)1,2-бензизоксазолов.
Соединение формулы
может быть получено в соответствии с традиционными процедурами. Подходящие для этой цели процедуры описаны в J. Med. Chem. 1986, 29:359. Соединения формулы (19) могут быть использованы для синтеза бензизоксазол-замещенных пиперазинов настоящего изобретения.
может быть получено в соответствии с традиционными процедурами. Подходящие для этой цели процедуры описаны в J. Med. Chem. 1986, 29:359. Соединения формулы (19) могут быть использованы для синтеза бензизоксазол-замещенных пиперазинов настоящего изобретения.
3. Получение 3-(1-незамещенный-4-пиперазинил)-1,2-бензизоксазолов.
Соединения формулы
которые используются для синтеза бензизотиазол-замещенных пиперазинов настоящего изобретения, могут быть получены в соответствии со стандартной техникой, описанной в J. Med. Chem. 1986, 29:359 и в патенте Великобритании (GB) N 2163432 A.
которые используются для синтеза бензизотиазол-замещенных пиперазинов настоящего изобретения, могут быть получены в соответствии со стандартной техникой, описанной в J. Med. Chem. 1986, 29:359 и в патенте Великобритании (GB) N 2163432 A.
4. Получение 3-(1-незамещенный-4-пиперазинил)-1H-индазолов.
Соединения формулы
используемые для синтеза индазол-замещенных пиперидинов настоящего изобретения, могут быть получены стандартными способами. Например, подходящие для этой цели способы подробно описаны в патенте США 4 710 573.
используемые для синтеза индазол-замещенных пиперидинов настоящего изобретения, могут быть получены стандартными способами. Например, подходящие для этой цели способы подробно описаны в патенте США 4 710 573.
5. Получение 3-(1-незамещенный-4-пиперидинил)-1,2- бензизоксазолов
Соединение формулы
может быть получено способами, описанными в нижеприведенных источниках. Например, в патенте США 4 355 037 подробно описаны соединения формулы (23) и способы их получения. Кроме того, способы получения соединений формулы (23) описаны в патенте США N 4 327 103, и в работе Strupczewski и др. J. Med. Chem. 28: 761-769 (1985). Соединения формулы (23) могут быть использованы в синтезе бензизоксазол-замещенных пиперидинов настоящего изобретения.
Соединение формулы
может быть получено способами, описанными в нижеприведенных источниках. Например, в патенте США 4 355 037 подробно описаны соединения формулы (23) и способы их получения. Кроме того, способы получения соединений формулы (23) описаны в патенте США N 4 327 103, и в работе Strupczewski и др. J. Med. Chem. 28: 761-769 (1985). Соединения формулы (23) могут быть использованы в синтезе бензизоксазол-замещенных пиперидинов настоящего изобретения.
6. Получение 3-(1-незамещенный-4-пиперидинил)-1,2- бензизотиазолов.
Некоторые 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазолы могут быть использованы в синтезе N-(арилоксиалкил)гетероарилпиперидинов настоящего изобретения. В частности, бензизотиазол формулы
может быть подвергнут реакции с алкилирующим агентом, описанным выше, с получением N-(арилоксиалкил)гетероарилпиперидинов настоящего изобретения. Соединения формулы (24) и способы их получения подробно описаны в патенте США 4 458 076.
может быть подвергнут реакции с алкилирующим агентом, описанным выше, с получением N-(арилоксиалкил)гетероарилпиперидинов настоящего изобретения. Соединения формулы (24) и способы их получения подробно описаны в патенте США 4 458 076.
7. Получение алкилирующих агентов.
Соединения, описанные, в Частях 1-6 (см. выше), могут быть подвергнуты реакции с алкилирующими агентами формулы
с получением N-(арилоксиалкил)гетероарилпиперидинов, пиперазинов и пирролидинов настоящего изобретения. Алкилирующие агенты формулы (4) и способы их получения описаны в патенте США N 4 366 162. Кроме того, описание алкилирующих агентов и способов их получения приводится в публикации ЮАР EA 86 14522. Кроме того, способы получения алкилирующих агентов описаны в нижеприведенных Примерах. Эти способы могут быть использованы для получения других алкилирующих агентов, предназначенных для целей настоящего изобретения.
с получением N-(арилоксиалкил)гетероарилпиперидинов, пиперазинов и пирролидинов настоящего изобретения. Алкилирующие агенты формулы (4) и способы их получения описаны в патенте США N 4 366 162. Кроме того, описание алкилирующих агентов и способов их получения приводится в публикации ЮАР EA 86 14522. Кроме того, способы получения алкилирующих агентов описаны в нижеприведенных Примерах. Эти способы могут быть использованы для получения других алкилирующих агентов, предназначенных для целей настоящего изобретения.
8. Алкилирование гетероарилпиперидинов, пиперазинов и пирролидинов с получением соединений настоящего изобретения.
Гетероарилпиперидины, пиперазины, и пирролидины, описанные выше в Частях 1-6, могут быть подвергнуты реакции в условиях алкилирования с алкилирующими агентами, описанными в Ч. 7, в целях получения соединений настоящего изобретения. Эта реакция может быть осуществлена путем растворения реагентов в инертном растворителе, таком, как диметилформамид, ацетонитрил, или бутанол, с последующей реакцией этих реагентов при температуре от 50oC до температуры перегонки растворителя в присутствии акцептора кислоты, такого, как основание. Примерами подходящих оснований являются карбонаты щелочного металла, такие, как карбонат калия, карбонат натрия, или бикарбонат натрия. Эта реакция может быть осуществлена в отсутствии или в присутствии каталитического количества иодида щелочного металла, такого, как иодид натрия или иодид натрия, в течение периода времени, достаточного для получения соединений формулы (1) настоящего изобретения. Обычно реакцию алкилирования проводят в течение от около 4 до около 16 часов, в зависимости от реакционной способности реагентов. Температура реакции может варьироваться от около 50oC до около 120oC. Полученные соединения могут быть выделены путем обработки реакционного продукта водой; экстракции этого продукта в органическом растворителе, который не смешивается с водой; промывки; осушки; и концентрирования органического растворителя с получением свободного основания; и если это необходимо, с последующим превращением полученного соединения в его кислую аддитивную соль с использованием стандартных процедур.
Вышеописанные процедуры могут быть использованы для получения, например, следующих типичных соединений настоящего изобретения:
1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси] -3- метоксифенил] этанон;
1-[4-[3-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3- метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-4-ил)-1-пиперидинил]бутокси]-3- метоксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[2-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3- метоксифенил]этанона фумарат;
1-[4-[4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутокси]-3- метоксифенил]этанона фумарат;
1-[4-[4-[2-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил]этанон;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метокси- α -метилбензолметанол;
1-[4-[3-[4-(1,2-бензозоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-гидроксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси] -3-гидроксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил] этанон;
1-[4-[3-[4-(6-хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(6-хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси-3-метоксифенил]этанона]фумарат;
1-[4-[3-[4-(5-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
6-фторо-3-[1-[3-(2-метоксифенокси)пропил] -4-пиперидинил] - 1,2-бензизоксазола фумарат;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил]фенилметанон;
1-[4-[4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутокси] -3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[2-[4-(6-хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]фенил]этанона фумарат;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-2-метилфенил]этанон;
1-[2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-5-метилфенил]этанон;
N-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]ацетамида гемифумарат;
6-Хлоро-3-(1-пиперазинил)-1H-индазол;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона гемифумарат;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]фенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоказол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксибензонитрил;
1-[4-[4-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(1-бензоил-6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил]этанона сесквифумарат;
1-[4-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил этанон;
1-[4-[3-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона гемифумарат;
1-[3,5-дибромо-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси]фенил]этанон;
1-[4-[2-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил] этанон;
6-фторо-3-[1-(3-феноксипропил)-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазол;
1-[4-[2-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метилмеркаптофенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]фенилметанон;
1-[3-бромо-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси]фенил]этанон;
3-[1-[3-[4-(1-этоксиэтил)-2-метоксифенокси)пропил] -4- пиперидинил]-6-фторо-1,2-бензизоксазола]гидрохлорид;
3-[1-[3-[4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси)пропил] -4- пиперидинил]-6-фторо-1,2-бензизоксазола фумарат;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]пентанон;
2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси- α -метилбензоламина гемифумарат;
3-[1-[3-(4-бромо-2-метоксифенокси)пропил] -4-пиперидинил]-6- фторо-1,2-бензизоксазол;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-метоксифенил]пропанон;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-метоксибензамид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-(метиламино)фенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-этоксифенил]этанон;
N-[2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси] фенил]ацетамид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-диметиламинофенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-2-метоксифенил]этанона гидрохлорид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-метоксифенил]-2,2,2-трифтороэтанон;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-гидрокси- α -метоксибензолметанол;
2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]анилина дигидрохлорид;
N-[5-ацетил-2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси]фенил]ацетамид;
3-[1-[3-(4-этил-3-метоксифенокси] пропил] -4-пиперидинил)- 6-фторо-1,2-бензизоксазола гидрохлорид;
1-[3,5-диметокси-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]фенил]этанон;
N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]фенил]ацетамида гемифумарат;
3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]анилин;
3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]-4-метоксианилин;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-3-метиламинофенил]этанона]фумарат;
N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-4-метоксифенил]ацетамид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона гидрохлорид;
N,N-диметил-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксибезамид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона оксим;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]-метоксифенил]этанона оксима O-метиловый эфир;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона гидразон;
6-фторо-3-[1-[3-[2-метокси-4-(1-метилэтенил)фенокси] пропил]-4-пепиридинил]-1,2-бензизоксазола гидрохлорид;
(Z)-1-[4-[(4-хлоро-2-бутенил)окси]-3-метоксифенил]этанон;
(Z)-1-[4-[[(4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2- бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон;
(E)-1-[3-[[-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2- бутенил]окси]-4-гидроксифенил]этанона гидрохлорид;
(E)-1-[3-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-бутенил]окси]-4-бензилоксифенил]этанон;
6-(3-хлоропропокси)-5-метоксииндол;
6-фторо-3-[1-[3-[[(5-метокси-1H-индол-6-ил)окси] пропил]- 4-пепиридинил] -1,2-бензизоксазол;
6-фторо-3-[1-[3-[(1H-индол-7-ил)окси] пропил] - 4-пепиридинил]-1,2-бензизоксазола гемифумарат;
6-фторо-3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]-1,2 бензизоксазол;
6-фторо-3-[1-(2-пиримидинокси)пропил] -4-пиперидинил]-1,2 бензизоксазола фумарат;
6-ацето-2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] метил-1,4-бензодиоксан;
2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] метил- 1,4-бензодиоксан;
2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил- 1,4-бензодиоксан;
6-(3-хлоропропокси)-7-метокси-1-тетралон;
6-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] 7-метокси-1-тетралон;
N-(3-хлоропропил)-2-бензоксазолинон;
N-(3-хлоропропил)-6-ацетил-2-бензоксазолинон;
N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил] 6-ацетил-2-бензоксазолинон;
N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропил] фталимид;
1-(3-аминопропил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- пиперидина дигидрохлорид;
Цис-2-(3-(4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил пропил]-гексагидро-1H-изоиндол-1,3-диона гидрохлорид;
N-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутил]фталимид;
1-(4-аминобутил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина дигидрохлорид;
цис-2-(4-(4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил) бутил)-гексагидро-1H-изоиндол-1,3-диона гидрохлорид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил]тио] -3-метоксифенил этанон;
4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-(2'-метоксифенил)- бутилпиперидина малеат;
4-(4-бромобутил)-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензол;
1-[4-(1,3-дитиан-2-ил)этилфенил- 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)бутилпиперидин;
1-[4-(4'-ацетофенил)бутил- 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропиламино] -3-метоксифенил]этанон;
(2,4-дифторофенил)-1-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]-метанона оксалат;
6-фторо-3-[1-фенилметил)-3-пирролидинил]-1,2-бензизоксазола фумарат;
(E)-1-[4-[(4-бромо-2-бутенил)окси]-3-метоксифенил]этанон;
4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензальдегид;
6-фторо-3-(3-пирролидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-безнизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропиламино] -3-гидроксифенил]этанон;
1-[3-ацетиламино-4-(3-хлоропропокси)фенил]этанон;
N-[2-(3-гидроксипропокси)фенил]ацетамид;
4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензальдегид;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(S)-(+)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(R)-(-)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2,2-диметилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(+)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-фенилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-(3-хлорофенил)пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-(фенилметил)пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-1-метилпропил]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-метилбутокси] -3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-фенилбутокси] -3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-(2-фенилэтил)бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-[4-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-1-метилэтокси]-3-метоксифенил]этанон;
(E)-1-[4-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-1-метил-2-бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон;
(Z)-1-[4-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-метил-2-бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-1-пропил-2-бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон;
(S)-(+)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(R)-(-)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-метилбутокси] -3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[4-[4-(1,2-фторо-6-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-фенилпропокси]-3-метоксифенил]этанон; и
(±)-6-фторо-3-[1-[3-(2-метил-(2-метоксифенокси)пропил] - 4-пиперидинил] -1,2-бензизоксазол.
1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси] -3- метоксифенил] этанон;
1-[4-[3-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3- метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-4-ил)-1-пиперидинил]бутокси]-3- метоксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[2-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3- метоксифенил]этанона фумарат;
1-[4-[4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутокси]-3- метоксифенил]этанона фумарат;
1-[4-[4-[2-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил]этанон;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метокси- α -метилбензолметанол;
1-[4-[3-[4-(1,2-бензозоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-гидроксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси] -3-гидроксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил] этанон;
1-[4-[3-[4-(6-хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(6-хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси-3-метоксифенил]этанона]фумарат;
1-[4-[3-[4-(5-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
6-фторо-3-[1-[3-(2-метоксифенокси)пропил] -4-пиперидинил] - 1,2-бензизоксазола фумарат;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил]фенилметанон;
1-[4-[4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутокси] -3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[2-[4-(6-хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]фенил]этанона фумарат;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-2-метилфенил]этанон;
1-[2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-5-метилфенил]этанон;
N-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]ацетамида гемифумарат;
6-Хлоро-3-(1-пиперазинил)-1H-индазол;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона гемифумарат;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]фенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоказол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксибензонитрил;
1-[4-[4-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(1-бензоил-6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил]этанона сесквифумарат;
1-[4-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил этанон;
1-[4-[3-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона гемифумарат;
1-[3,5-дибромо-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси]фенил]этанон;
1-[4-[2-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил] этанон;
6-фторо-3-[1-(3-феноксипропил)-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазол;
1-[4-[2-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метилмеркаптофенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]фенилметанон;
1-[3-бромо-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси]фенил]этанон;
3-[1-[3-[4-(1-этоксиэтил)-2-метоксифенокси)пропил] -4- пиперидинил]-6-фторо-1,2-бензизоксазола]гидрохлорид;
3-[1-[3-[4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси)пропил] -4- пиперидинил]-6-фторо-1,2-бензизоксазола фумарат;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]пентанон;
2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси- α -метилбензоламина гемифумарат;
3-[1-[3-(4-бромо-2-метоксифенокси)пропил] -4-пиперидинил]-6- фторо-1,2-бензизоксазол;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-метоксифенил]пропанон;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-метоксибензамид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-(метиламино)фенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-этоксифенил]этанон;
N-[2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси] фенил]ацетамид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-диметиламинофенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-2-метоксифенил]этанона гидрохлорид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-метоксифенил]-2,2,2-трифтороэтанон;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-гидрокси- α -метоксибензолметанол;
2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]анилина дигидрохлорид;
N-[5-ацетил-2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси]фенил]ацетамид;
3-[1-[3-(4-этил-3-метоксифенокси] пропил] -4-пиперидинил)- 6-фторо-1,2-бензизоксазола гидрохлорид;
1-[3,5-диметокси-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]фенил]этанон;
N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]фенил]ацетамида гемифумарат;
3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]анилин;
3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]-4-метоксианилин;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-3-метиламинофенил]этанона]фумарат;
N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-4-метоксифенил]ацетамид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона гидрохлорид;
N,N-диметил-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксибезамид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона оксим;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]-метоксифенил]этанона оксима O-метиловый эфир;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона гидразон;
6-фторо-3-[1-[3-[2-метокси-4-(1-метилэтенил)фенокси] пропил]-4-пепиридинил]-1,2-бензизоксазола гидрохлорид;
(Z)-1-[4-[(4-хлоро-2-бутенил)окси]-3-метоксифенил]этанон;
(Z)-1-[4-[[(4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2- бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон;
(E)-1-[3-[[-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2- бутенил]окси]-4-гидроксифенил]этанона гидрохлорид;
(E)-1-[3-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-бутенил]окси]-4-бензилоксифенил]этанон;
6-(3-хлоропропокси)-5-метоксииндол;
6-фторо-3-[1-[3-[[(5-метокси-1H-индол-6-ил)окси] пропил]- 4-пепиридинил] -1,2-бензизоксазол;
6-фторо-3-[1-[3-[(1H-индол-7-ил)окси] пропил] - 4-пепиридинил]-1,2-бензизоксазола гемифумарат;
6-фторо-3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]-1,2 бензизоксазол;
6-фторо-3-[1-(2-пиримидинокси)пропил] -4-пиперидинил]-1,2 бензизоксазола фумарат;
6-ацето-2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] метил-1,4-бензодиоксан;
2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] метил- 1,4-бензодиоксан;
2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил- 1,4-бензодиоксан;
6-(3-хлоропропокси)-7-метокси-1-тетралон;
6-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] 7-метокси-1-тетралон;
N-(3-хлоропропил)-2-бензоксазолинон;
N-(3-хлоропропил)-6-ацетил-2-бензоксазолинон;
N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил] 6-ацетил-2-бензоксазолинон;
N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропил] фталимид;
1-(3-аминопропил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- пиперидина дигидрохлорид;
Цис-2-(3-(4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил пропил]-гексагидро-1H-изоиндол-1,3-диона гидрохлорид;
N-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутил]фталимид;
1-(4-аминобутил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина дигидрохлорид;
цис-2-(4-(4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил) бутил)-гексагидро-1H-изоиндол-1,3-диона гидрохлорид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил]тио] -3-метоксифенил этанон;
4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-(2'-метоксифенил)- бутилпиперидина малеат;
4-(4-бромобутил)-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензол;
1-[4-(1,3-дитиан-2-ил)этилфенил- 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)бутилпиперидин;
1-[4-(4'-ацетофенил)бутил- 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропиламино] -3-метоксифенил]этанон;
(2,4-дифторофенил)-1-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]-метанона оксалат;
6-фторо-3-[1-фенилметил)-3-пирролидинил]-1,2-бензизоксазола фумарат;
(E)-1-[4-[(4-бромо-2-бутенил)окси]-3-метоксифенил]этанон;
4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензальдегид;
6-фторо-3-(3-пирролидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-безнизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропиламино] -3-гидроксифенил]этанон;
1-[3-ацетиламино-4-(3-хлоропропокси)фенил]этанон;
N-[2-(3-гидроксипропокси)фенил]ацетамид;
4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензальдегид;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(S)-(+)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(R)-(-)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2,2-диметилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(+)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-фенилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-(3-хлорофенил)пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-(фенилметил)пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-1-метилпропил]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-метилбутокси] -3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-фенилбутокси] -3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-(2-фенилэтил)бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-[4-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-1-метилэтокси]-3-метоксифенил]этанон;
(E)-1-[4-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-1-метил-2-бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон;
(Z)-1-[4-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-метил-2-бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-1-пропил-2-бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон;
(S)-(+)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(R)-(-)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-метилбутокси] -3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[4-[4-(1,2-фторо-6-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-фенилпропокси]-3-метоксифенил]этанон; и
(±)-6-фторо-3-[1-[3-(2-метил-(2-метоксифенокси)пропил] - 4-пиперидинил] -1,2-бензизоксазол.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения психозов, поскольку эти соединения обладают способностью вызывать у млекопитающих антипсихотический ответ. Антипсихотическую (или нейролептическую) активность определяли методом анализа на выкарабкивание мышей, аналогичным методу, описанному P. Protais et al. Psychopharmacol., 50 : 1 (1976) B. Costall, Eur. J. Pharmacol. 50 : 39 (1978).
Мышей-самцов (СК-1 (23-27 грамм) распределяли по группам и помещали в стандартные лаборатории условия. Затем мышей отдельно помещали в клетки с полом из проволочной сетки (4'' • 10'') и оставляли на один час для адаптации к новым условиям. После этого животным вводили подкожно инъекцию апоморфина в дозе 1,5 мг/кг, то есть, в дозе, вызывающей карабканье у всех мышей в течение 30 минут. Соединения, исследуемые на антипсихотическую активность, инъецировали внутрибрюшинно (i. p. ) или вводили в виде пероральных доз в различные интервалы времени (например, за 30 минут, 60 минут и т.п. до провокационного введения апоморфина) и в различных дозах 10-60 мг/кг.
Для оценки карабканья после введения апоморфина, поведение животных оценивали 3 раза: через 10, 20 и 30 минут после инъекции апоморфина, по следующей рейтинговой шкале:
Поведение карабканья мышей - Балл
4 лапы на дне клетки (карабканье отсутствует) - 0
2 лапы на стенке клетки (вертикальная стойка) - 1
4 лапы на стенке клетки (карабканье) - 2
Мышей, которые постоянно карабкались по стенкам клетки еще до введения инъекции апоморфина, исключали из эксперимента.
Поведение карабканья мышей - Балл
4 лапы на дне клетки (карабканье отсутствует) - 0
2 лапы на стенке клетки (вертикальная стойка) - 1
4 лапы на стенке клетки (карабканье) - 2
Мышей, которые постоянно карабкались по стенкам клетки еще до введения инъекции апоморфина, исключали из эксперимента.
При поведении, оцениваемом как полное карабканье, животные неподвижно "повисали" на стенках клетки в течение продолжительного периода времени. И напротив, слабое карабканье оценивалось лишь как повышенная моторика в поведении животного, продолжающегося в течение всего нескольких секунд.
Полученные оценки поведения каждого животного суммировали (максимальный балл для одного животного по трем оценкам был равен 6) и полное количество баллов, полученное для контрольной группы (которой вводили внутрибрюшинно наполнитель, и подкожно апоморфин), принимали за 100%. Величины ED50 с доверительными пределами 95%, вычисляли с помощью линейно-регрессионного анализа. ED50-величины для некоторых соединений настоящего изобретения, а также для стандартного нейролептического средства представлены в Таблице 1.
Антипсихотический ответ достигается при введении соединений настоящего изобретения индивидууму, нуждающемуся в таком введении, в эффективной пероральной, парентеральной или внутривенной дозе, составляющей от 0,01 до 50 мг на кг веса тела в день. Однако при этом следует отметить, что конкретные дозы могут варьироваться для каждого индивидуума, и в зависимости от потребностей организма они могут быть скорректированы специалистом. Кроме того, следует отметить, что приводимые в настоящем описании дозы носят чисто иллюстративный характер и не должны рассматриваться как некое ограничение настоящего изобретения.
Благодаря своей способности к ослаблению болей у млекопитающих, некоторые соединения настоящего изобретения могут быть использованы как анальгетики. Использование соединений настоящего изобретения в качестве анальгезирующих средств проиллюстрировано с помощью анализа на фенил-р-хинон-индуцированные судороги у мышей, то есть стандартного анализа на анальгезию (см. Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95: 729 (1957)). Так, например, в этом анализе введение подкожной (s.c.) дозы испытуемого соединения мышам продуцировало у них ответную реакцию, которая оценивалась (см. Таблицу 2) как величина приблизительно 50%-ного ингибирования (ED50) судорог у мышей.
Анальгезия может быть достигнуты путем введения соединений настоящего изобретения индивидууму, нуждающемуся в таком введении, в виде эффективной пероральной, парентеральной или внутривенной дозы, составляющей от 0,01 до 100 мг/кг веса тела в день.
Однако при этом следует отметить, что конкретные дозы для каждого индивидуума могут варьироваться и в зависимости от потребностей организма, эти дозы могут быть скорректированы специалистом. Кроме того, следует отметить, что приводимые в настоящем описании дозы носят чисто иллюстративный характер и не должны рассматриваться как некое ограничение настоящего изобретения.
Эффективные количества соединений настоящего изобретения могут быть введены индивидуумы несколькими способами, например, перорально в виде капсул или таблеток; парентерально в виде стерильных растворов или суспензий, и, в некоторых случаях, внутривенно в виде стерильных растворов.
Соединения настоящего изобретения, которые сами по себе являются эффективными, могут быть также получены и введены в виде их фармацевтически приемлемых аддитивных солей, которые придают композиции стабильность, улучшают ее кристаллизуемость и растворимость и т.п. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми аддитивными солями являются соли минеральных кислот, таких, как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п.; соль одноосных карбоновых кислот, таких, как уксусная кислота, пропионовая кислота, и т.п., соли двухосоновных карбоновых кислот, таких, как малеиновая кислота, фумаровая кислота и т.п.; и соли трехосновных карбоновых кислот, таких, как карбоксиянтарная кислота, лимонная кислота и т.п.
Эффективные количества соединений настоящего изобретения могут быть введены перорально, например, в сочетании с инертным разбавителем или с наполнителем, пригодным для употребления в пищу. Эти соединения могут быть включены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального терапевтического введения, соединения настоящего изобретения вместе с соответствующим наполнителем могут быть использованы в качестве композиций, изготовленных в виде таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательных резинок и т.п. Эти препараты должны содержать по крайней мере 0,5% активного соединения настоящего изобретения; однако количество этого соединения может варьироваться в зависимости от формы вводимой композици, и может составлять, в основном, от 4% до около 70% по массе лекарственной формы. Количество активного соединения в данной композиции должно соответствовать нужной дозе. В соответствии с настоящим изобретением, композиции и препараты изготавливают таким образом, чтобы разовая пероральная лекарственная форма содержала 1,0-300 мг/активного соединения настоящего изобретения.
Указанные таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут также включать в себя следующие ингредиенты: связующее вещество, такое, как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь, или желатин; наполнитель, такой, как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой, как альгиновая кислота, примоголь, кукурузный крахмал и т.п.; замасливатель, такой, как стеарат магния или Sterotes; добавки, уменьшающие трение, такие, как коллоидальный диоксид кремния; подслащивающий агент, такой, как сахароза или сахарин; отдушки, такие, как мята перечная, метилсалицилат, или апельсиновая отдушка. Если композицию настоящего изобретения изготавливают в виде капсулы, то помимо указанных выше ингредиентов, она может содержать жидкий носитель, такой, как жирное масло. Другие лекарственные формы могут также включать в себя различные материалы, модифицирующие физическую форму лекарственного препарата, например, такие, как покрытия. Так, например, таблетки или драже могут быть покрыты сахаром, шеллаком или другими энтеросолюбильными покрытиями. Композиции в виде сиропов, помимо активного ингредиента, могут также содержать подслащивающий агент, такой, как сахароза, некоторые добавки, такие, как, например, консерванты, красители, подкрашивающие агенты и ароматизирующие агенты. Материалы, применяемые для изготовления указанных композиций должны быть фармацевтически чистыми, и использоваться в количествах, которые не являются токсичными.
Активное соединение настоящего изобретения, предназначенное для парентерального терапевтического введения, может быть включено в состав растворов или суспензий. Эти препараты должны содержать по крайней мере 0,1% активного соединения, однако, его количество может варьироваться от 0,5 до около 50% по массе композиции. Количество активного соединения в этих композициях должно быть таким, чтобы оно обеспечивало получение лекарственного препарата с нужной дозой. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, композиции и препараты изготавливают таким образом, чтобы разовая парентеральная лекарственная форма содержала от 0,5 до 100 мг активного соединения.
Указанные растворы или суспензии могут также включать в себя следующие ингредиенты: стерильный разбавитель, такой, как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие, как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие, как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразующие агенты, такие, как этилендиаминотетрауксусная кислота; буферы, такие, как ацетаты, цитраты, или фосфаты; и тонизирующие агенты, такие, как хлорид натрия или декстроза. Указанные парентеральные композиции могут быть введены в ампулы, одноразовые шприцы или в емкости, предназначенные для многократного введения доз и изготовленные из стекла или пластика.
Примеры, представленные ниже, приводятся лишь в иллюстративных целях, и не должны рассматриваться как некое ограничение настоящего изобретения. В этих примерах, если это не указывается особо, все температуры даны в градусах Цельсия (oC).
Пример 1. Получение 1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона.
(A) Синтез 2-фенилсульфонилгидразида 2-бромобензойной кислоты
К раствору гидразида 2-бромобензойной кислоты (132 г) в пиридине (1,2 л), охлажденному до около 10oC, в ледяной бане, добавляли бензолсульфонилхлорид (78,3 мл). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем выливали в лед/соляную кислоту, в результате чего получали 135 г желтого твердого осадка. Полученный материал перекристаллизовывали из изопропанола и получали 125 г 2-фенилсульфонилгидразида 2-бромобензойной кислоты (т.пл. 154-156oC)
(B) Синтез α- хлоро-2-бромобензальдегида фенилсульфонилгидразона.
К раствору гидразида 2-бромобензойной кислоты (132 г) в пиридине (1,2 л), охлажденному до около 10oC, в ледяной бане, добавляли бензолсульфонилхлорид (78,3 мл). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем выливали в лед/соляную кислоту, в результате чего получали 135 г желтого твердого осадка. Полученный материал перекристаллизовывали из изопропанола и получали 125 г 2-фенилсульфонилгидразида 2-бромобензойной кислоты (т.пл. 154-156oC)
(B) Синтез α- хлоро-2-бромобензальдегида фенилсульфонилгидразона.
Смесь фенилсульфонилгидразида 2-бромобензойной кислоты (125 г, 0,35 М) и тионилхлорида (265 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Приблизительно через 15 минут после нагревания с обратным холодильником, твердое вещество помещали в раствор. Реакционную смесь оставляли для охлаждения, а после этого выливали в гексан. Полученное твердое вещество белого цвета собирали и получали 124 г α- хлоро-2-бромобензальдегида фенилсульфонилгидразона (т.пл. 120-122oC).
(C) Синтез 1-[[(фенилсульфонил)гидразоно](2-бромофенил)метил] -4-метилпиперазина.
К перемешанному раствору (в атмосфере азота) α- хлоро-2-бромобензальдегида фенилсульфонилгидразона (271,1 г, 0,72 М) в тетрагидрофуране (2 л) добавляли по капле N-метилпиперазин (159,7 г, 1,6 М). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем оставляли при той же температуре на 16 часов. После этого реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, а затем фильтровали для удаления образовавшегося гидрохлорида пиперазина. Фильтрат концентрировали и получали коричневую смолу. Эту смолу растирали с горячим ацетонитрилом и полученную смесь охлаждали в ледяной бане, причем, при охлаждении, ее фильтровали для удаления нежелательных побочных продуктов. Фильтрат концентрировали и получали 392,9 г неочищенного 1-[[(фенилсульфонил)гидразоно]-2-(2-бромофенил)метил]-4-метилпиперазина в виде коричневой смолы.
(D) Синтез 3-(4-Метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил-1H- индазола.
Смесь 1-[[(фенилсульфонил)гидразоно]-(2-бромофенил)метил]- 4-метилпиперазина (31,0 г, 0,08 М), медной бронзы (3,1 г) K2CO3 (11,5 г) и диметилформамида (500 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часа. После этого реакционную смесь вливали в воду, и водную суспензию энергично перемешивали с этилацетатом. Двухфазовую смесь фильтровали через целит, после чего слои разделяли. Затем водную часть экстрагировали еще одной порцией этилацетата, после чего объединенные экстракты промывали водой и осушали сульфатом магния. После концентрирования экстракта, образовывалось твердое вещество, которое перетирали с эфиром и получали 19,7 г твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из изопропанола, в результате чего получали 17,7 г (60%) продукта (т.пл. 158-161oC). Путем еще одной перекристаллизации из изопропанола (с обработкой углем) получали аналитический образец в виде бесцветных кристаллов индазола, 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил-1H-индола, (т.пл. 160-161oC).
Анализ для C18H20N4O2S:
Вычислено: C 60,66%; H 5,66%; N 15,72%.
Вычислено: C 60,66%; H 5,66%; N 15,72%.
Найдено: C 60,45%; H 5,62%; N 15,61%.
(E). Синтез 4-[1-(фенилсульфонил)-1H-индазол-3-ил] -1- пиперазинкарбонитрила.
К перемешанной смеси 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил- 1H-индазола (237 г, 0,67 М), K2CO3 (102 г, 0,74 М) и диметилсульфоксида (ДМСО) (200 мл), в атмосфере азота, добавляли бромциан (72 г, 0,68 М), растворенный в ДМСО (525 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часов, а затем выливали в H2O (7 л). Твердое вещество, образовавшееся из раствора, собирали путем фильтрации и тщательно промывали водой, в результате чего получали 168 г (68%) нужного продукта. Образец (5,2 г) перекристаллизовывали дважды из этанола-H2O и получали 4,0 г 4-[1-(фенилсульфонил)-1H-индазол-3-ил]-1-пиперазинкарбонитрила (т.пл. 178-180oC).
Анализ для C18H17N5O2S:
Вычислено: C 58,85%; H 4,66%; N 19,06%
Найдено: C 59,01%; H 4,63%; N 19,09%.
Вычислено: C 58,85%; H 4,66%; N 19,06%
Найдено: C 59,01%; H 4,63%; N 19,09%.
(F) Синтез 3-(1-пиперазинил)-1H-индазола.
К перемешанному раствору 4-[1-(фенилсульфонил)-1H-индазол-3-ил]-1-пиперазинкарбонитрила (163 г, 0,44 М) в тетрагидрофуране (2,0 л) добавляли по капле алюмогидрид лития (880 мл; 0,88 М 1М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране). После завершения добавления, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 6 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и оставляли в течение ночи при комнатной температуре для отстаивания. Реакцию гасили путем осторожного добавления (по капле) воды. После прекращения выделения кислорода, реакционную смесь фильтровали, а полученный осадок на фильтре в виде литиевой соли промывали тщательно тетрагидрофураном. Этот фильтрат объединяли с фильтратом другой партии (все исходные материалы, взятые вместе, составляли 300 г, то есть 0,82 М), а объединенные фильтраты концентрировали и получали 372 г желтого твердого вещества, суспензированного в воде. Была сделана попытка распределить продукт между водой и дихлорметаном, однако этот продукт оказался слабо растворимым в дихлорметане. Поэтому эту двухфазовую суспензию продукта фильтровали через воронку из спеченного стекла, а собранный продукт белого цвета осушали и получали 121 г нужного продукта. Две фазы фильтрата отделяли, а воду снова экстрагировали дихлорметаном. Затем все дихлорметановые фазы объединяли, дважды промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 41 г коричневого остатка. Затем этот остаток перетирали с диэтиловым эфиром и фильтровали, в результате чего получали 10 г твердого вещества бежевого цвета (т.пл. 139-150 C). ЯМР- и МС-спектры подтверждали структуру полученного продукта. 10 г полученного продукта перекристаллизовывали из толуола и получали 7,5 г 3-(1-пиперазинил)-1H-индазола (т.пл. 153-155oC).
(G) 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1H-индазол.
Перемешанную смесь 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенил-сульфонил- 1H-индазола (13,5 г, 0,038 М), метанола (150 мл) и 25% CH3ONa в метаноле (15,3 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часа. Реакционную смесь концентрировали до около 1/10 ее объема, а затем к этой смеси добавляли воду и получали красный раствор. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали, в результате чего получали 6,6 г твердого вещества розового цвета. После двух перекристаллизацией из толуола/гексана, получали 4,3 г (52%) 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1H-индазола в виде беловатого твердого вещества (т.пл. 111-113oC).
Анализ для C12H16N4: (%)
Вычислено: C 66,64; H 7,46; N 25,91.
Вычислено: C 66,64; H 7,46; N 25,91.
Найдено: C 66,83; H 7,42; N 25,69.
(H) 4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрил.
К перемешанной смеси бромциана (5,3 г, 0,05 М), K2CO3 (7,1 г) и диметилсульфоксида (40 млд) добавляли по капле 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1H-индазол (11,0 г, 0,051 М), растворенный в диметилсульфоксиде (60 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем выливали в воду. Водную суспензию экстрагировали этилацетатом, после чего этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 7,8 г (67%) желтого твердого вещества. Этот образец объединяли с другим образом, и дважды перекристаллизовывали из толуола, в результате чего получали аналитически чистый 4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрил в виде белого твердого вещества (т.пл. 120-122oC).
Анализ для C12H13N5 (%):
Вычислено: C 63,42; H 5,76.
Вычислено: C 63,42; H 5,76.
Найдено: C 63,04; H 5,84.
(I) Синтез 3-(1-пиперазинил)-1H-индазола.
Смесь 4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрила (8,0 г, 0,04 М) и 25% раствора серной кислоты (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4,5 часа. Затем полученную реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и подщелачивали путем добавления (по капле) 50% раствора NaOH. После этого полученный щелочной раствор экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 5,2 г (73%) нужного соединения в виде твердого вещества. Полученное твердое вещество дважды перекристаллизовывали из толуола и получали 3,0 г 3-(1-пиперазинил)-1H-индазола (т.пл. 153-155oC).
Анализ для C11H14N4 (%):
Вычислено: C 65,32; H 6,98; N 27,70.
Вычислено: C 65,32; H 6,98; N 27,70.
Найдено: C 65,21; H 6,99; N 27,80.
(J). Синтез 1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]- пропокси]-3-метоксифенил]этанона
Смесь 3-(1-пиперазинил)-1H-индазола (4,0 г, 0,02 М), K2CO3 (3,0 г, 0,022 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3- метоксифенил]этанона (5,3 г, 0,22 М), нескольких кристаллов KI, и диметилформамида (60 мл) перемешивали в течение 5 часов при 90oC. Реакционную смесь выливали в воду, а водную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали, в результате чего получали белое твердое вещество, которое затем растирали с диэтиловым эфиром и собирали. В результате этой процедуры получали 7,0 г нужного продукта. После этого продукт два раза перекристаллизовывали из абсолютного этилового спирта, в результате чего получали 5,3 г (64%) аналитически чистого 1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси]-3-метоксифенил] этанона (т. пл. 155-157oC).
Смесь 3-(1-пиперазинил)-1H-индазола (4,0 г, 0,02 М), K2CO3 (3,0 г, 0,022 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3- метоксифенил]этанона (5,3 г, 0,22 М), нескольких кристаллов KI, и диметилформамида (60 мл) перемешивали в течение 5 часов при 90oC. Реакционную смесь выливали в воду, а водную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали, в результате чего получали белое твердое вещество, которое затем растирали с диэтиловым эфиром и собирали. В результате этой процедуры получали 7,0 г нужного продукта. После этого продукт два раза перекристаллизовывали из абсолютного этилового спирта, в результате чего получали 5,3 г (64%) аналитически чистого 1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси]-3-метоксифенил] этанона (т. пл. 155-157oC).
Анализ для C23H28N4O3 (%):
Вычислено: C 67,62; H 6,91; N 13,72.
Вычислено: C 67,62; H 6,91; N 13,72.
Найдено: C 67,45; H 6,74; N 13,56.
Пример 2. 1-[4-[3-[4-(1,2-Бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил]этанон.
Смесь 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (4,8 г, 0,02 М), K2CO3 (5,2 г, 0,04 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]этанона (5,3 г, 0,022 М), нескольких кристаллов KI и диметилформамид (60 мл) перемешивали в течение 16 часов при 90oC. Реакционную смесь выливали в воду, а водную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали коричневое маслообразное вещество. Полученное маслообразное вещество хроматографировали на Waters Prep. 500, используя колонку с силикагелем (элюент: этилацетат/диэтиламин, 2%). После концентрирования соответствующих фракций, получали 3,9 г продукта в виде беловатого твердого вещества. Полученное вещество перекристаллизовывали из абсолютного этилового спирта и получали 2,6 г (33%) 1-[4-[3-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метоксифенил] этанона в виде бесцветных игольчатых кристаллов (т.пл. 102-104 C).
Анализ для C24H28N2O4 (%):
Вычислено: C 70,56; H 6,91; N 6,86.
Вычислено: C 70,56; H 6,91; N 6,86.
Найдено: C 70,73; H 6,93; N 6,85.
Пример 3. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-пропокси]-3-метоксифенил]этанон.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (5,1 г, 0,02 М), K2CO3 (5,2 г, 0,04 М) 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил] этанона (5,3 г, 0,022 М) и диметилформамида (60 мл) нагревали в течение 16 часов при 90oC. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали влажное твердое вещество. Полученное вещество дважды перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 5,0 г (58%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидин] пропокси] -3- метоксифенил] этанона в виде твердого вещества бежевого цвета (т.пл. 118-120oC).
Анализ для C24H27FN2O4 (%):
Вычислено: C 67,70; H 6,38; N 6,57.
Вычислено: C 67,70; H 6,38; N 6,57.
Найдено: C 67,47; H 6,40; N 6,53.
Пример 4. 1-[4-[4-[4-(1,2-Бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон.
Смесь 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (4,3 г, 0,018 М), K2CO3 (5,5 г, 0,04 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил]этанона (5,5 г, 0,018 М) и диметилформамида (60 мл) перемешивали и нагревали при 75oC в течение 16 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали, в результате чего получали 7,2 г твердого вещества бежевого цвета. Полученный продукт дважды перекристаллизовали из этилового спирта и получали 3,3 г (43%) 1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутокси]-3- метоксифенил]-этанона (т.пл. 99-101oC).
Анализ для C25H30N2O4: (%)
Вычислено: C 71,11; H 7,16; N 6,63.
Вычислено: C 71,11; H 7,16; N 6,63.
Найдено: C 70,76; H 7,24; N 6,58.
Пример 5. 1-[4-[4-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (5,1 г, 0,02 М), K2CO3 (5,2 г, 0,04 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил]этанона (6,6 г, 0,022 М) и диметилформамида (60 мл) нагревали в течение 5 часов при 75oC. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали, в результате чего получали сначала маслообразное вещество, которое затем отверждали при отстаивании. Полученное твердое вещество перетировали с гексаном и собирали, в результате чего получали 7,7 г твердого воскообразного продукта. Полученный продукт хроматографировали на Waters Prep. 500, используя колонки с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол, 5%). После концентрирования соответствующих фракций, получали 5,1 г 1-[4-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутокси] -3- метоксифенил]этанона в виде беловатого твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из этилового спирта, и получали 3,2 г (36%) нужного продукта в виде беловатых игольчатых кристаллов (т.пл. 88-90oC).
Анализ для C25H29FN2O4S (%):
Вычислено: C 68,16; H 6,64; N 6,36.
Вычислено: C 68,16; H 6,64; N 6,36.
Найдено: C 67,96; H 6,49; N 6,29.
Пример 6. Фумарат 1-[4-[2-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперединил]этокси]-3-метоксифенил]этанона
Смесь 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (4,8 г, 0,02 М), K2CO3 (5,2 г, 0,04 М), 1-[4-(2-хлороэтокси)-3-метоксифенил]этанона (5,0 г, 0,022 М) и диметилформамида (90 мл) нагревали в течение 16 часов при 90oC. Полученную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния, и растворитель концентрировали, в результате чего получали маслообразное вещество, которое отверждали после отстаивания, и получали твердое вещество бежевого цвета. Затем неочищенный твердый продукт перекристаллизовывали дважды из этилового спирта и получали 5,9 г беловатого твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и добавляли фумаровую кислоту (1,2 г, 1,1 экв. ). Полученную смесь быстро нагревали на паровой бане, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Зеленое маслообразное вещество осаждалось, а супернатантный раствор декантировали. После этого к декантату добавляли эфир и собирали 4,0 г фумарат в виде белой соли. Полученную соль дважды перекристаллизовывали из этанола-эфира и получали 1,7 г (17%) 1-[4-[2-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси] -3- метоксифенил]этанона фумарата (т.пл. 127-129oC).
Смесь 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (4,8 г, 0,02 М), K2CO3 (5,2 г, 0,04 М), 1-[4-(2-хлороэтокси)-3-метоксифенил]этанона (5,0 г, 0,022 М) и диметилформамида (90 мл) нагревали в течение 16 часов при 90oC. Полученную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния, и растворитель концентрировали, в результате чего получали маслообразное вещество, которое отверждали после отстаивания, и получали твердое вещество бежевого цвета. Затем неочищенный твердый продукт перекристаллизовывали дважды из этилового спирта и получали 5,9 г беловатого твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и добавляли фумаровую кислоту (1,2 г, 1,1 экв. ). Полученную смесь быстро нагревали на паровой бане, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Зеленое маслообразное вещество осаждалось, а супернатантный раствор декантировали. После этого к декантату добавляли эфир и собирали 4,0 г фумарат в виде белой соли. Полученную соль дважды перекристаллизовывали из этанола-эфира и получали 1,7 г (17%) 1-[4-[2-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси] -3- метоксифенил]этанона фумарата (т.пл. 127-129oC).
Анализ для C23H26N2O4 • C4H4O4:
Вычислено: C 63,32%; H 5,92%; N 5,49%.
Вычислено: C 63,32%; H 5,92%; N 5,49%.
Найдено: C 63,00%; H 5,87%; N 5,42%.
Пример 7. Фумарат 1-[4-[4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперизинил] бутокси] -3-метоксифенил]этанона.
Перемешанную смесь 3-(1-пиперазинил)-1H-индазола (4,0 г, 0,02 М), K2CO3 (5,3 г, 0,04 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил]этанона (6,6 г, 0,022 М) и диметилформамида (60 мл) нагревали в течение 6 часов при 75oC. Полученную реакционную смесь выливали в воду, и белое твердое вещество осаждалось из раствора. Полученное твердое вещество собирали и осушали, в результате чего получали 7,2 г неочищенного продукта. Затем неочищенное твердое вещество перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 4,1 г свободного основания, которое превращали в фумаратную соль путем добавления фумаровой кислоты (1,1 г) к соединению, растворенному в ацетоне, нагретом с обратным холодильником. Полученную фумаратную соль (5,0 г) перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 3,8 г (35%) фумарата 1-[4-[4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперизинил] бутокси] -3- метоксифенил]этанона в виде белого твердого вещества (т.пл. 163-165oC).
Анализ для C24H30N4O3 • C4H4O4: (%)
Вычислено: C 62,44%; H 6,36%; N 10,40.
Вычислено: C 62,44%; H 6,36%; N 10,40.
Найдено: C 62,28; H 6,62; N 10,34.
Пример 8. 1-[4-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил]этанон.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (5,1 г, 0,02 М), K2CO3 (5,2 г), 1-4-(2-хлороэтокси)-3-метоксифенил этанона (5,0 г, 1,022 М) и диметилформамида (90 мл) нагревали в течение 16 часов при 90oC. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 7,4 г желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество хроматографировали на Waters Prep. LC 500, элюируя дихлорметаном/метанолом (4%). После концентрирования соответствующих фракций, получали 4,0 г желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 3,1 г (38%) 1-[4-[2-[4-(6-фторо-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси] -3-метоксифенил]этанона в виде светло-желтых хлопьев. т.пл. 132-134oC.
Анализ для C23H25FN2O4 (%):
Вычислено: C 66,98; H 6,11; N 6,79.
Вычислено: C 66,98; H 6,11; N 6,79.
Найдено: C 66,90; H 6,20; N 6,74.
Пример 9. 4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси]-3-метокси -α- метилбензолметанол.
К перемешанной смеси 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси-3- метоксифенил] -этанона (4,0 г, 0,0094 М) в метаноле/тетрагидрофуране (60 мл, 1:1) добавляли борогидрид натрия (0,4 г, 0,01 М). После первоначального выделения газа, все нерастворимые вещества помещали в раствор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и ТСХ на этой стадии показывали очень незначительное количество исходного кетона. После этого добавляли еще 0,1 г борогидрида натрия, и перемешивание продолжали еще полчаса, после чего ТСХ уже указывала на полное исчезновение исходного материала. Реакционную смесь концентрировали с образованием беловатого осадка, который разбавляли водой и собирали, в результате чего получали 3,4 г спирта. Этот спирт перекристаллизовывали из толуола (дважды, путем обработки углем) и получали 2,7 г (67%) 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -3- метокси -α- метилбензолметанола в виде белого твердого вещества, т.пл. 136-138oC.
Анализ для C24H29FN2O4 (%):
Вычислено: C 67,27; H 6,82; N 6,54.
Вычислено: C 67,27; H 6,82; N 6,54.
Найдено: C 67,59; H 6,89; N 6,47.
Пример 10. 1-[4-[3-[4-(1,2-Бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил]этанон.
Смесь 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазола (3,0 г, 0,0137 М), карбоната калия (2,3 г, 0,0165 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]этанона (4,0 г, 0,0165 М), иодида калия (200 мг) и ацетонитрила (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 часов в атмосфере N2. Охлажденную реакционную смесь фильтровали, а полученный осадок на фильтре тщательно промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали для получения маслообразного остатка, который затем распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный экстракт тщательно промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 6,1 г маслообразного вещества бежевого цвета, которое отверждали при отстаивании. Полученный продукт перетирали с диэтиловым эфиром и фильтровали, в результате чего получали 4,2 г твердого вещества бежевого цвета. Полученное вещество перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 3,5 г продукта, а затем еще раз перекристаллизовывали из этилового спирта (путем обработки обесцвеченным углем) и получали 2,4 г (41%) 1-[4-[3-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метоксифенил]этанона (т.пл. 93-95oC).
Анализ для C24H28N2O3S: (%)
Вычислено: C 67,90; H 6,65; N 6,60.
Вычислено: C 67,90; H 6,65; N 6,60.
Найдено: C 67,89; H 6,61; N 6,59.
Пример 11. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси]-3-гидроксифенил]этанон.
(A) Синтез 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-гидроксифенил]этанона.
К перемешанному раствору 1-[4-(3-хлоропропкси)-3-метоксифенил]этанона (10,0 г, 0,041 М) в метиленхлориде (120 мл), охлажденному до -50oC (сухим льдом/метанолом), добавляли по капле 1 моль трибромида бора в метиленхлориде (123 мл, 0,12 М). Температуру смеси поддерживали при -40oC - 50oC. После завершения добавления, реакционную смесь охлаждали до -30oC, и анализировали с помощью ТСХ (приблизительно через 15 минут, после окончательного добавления трибромида бора). После этого добавляли по капле насыщенный раствор NaHCO3, так, чтобы температура не превышала 0oC во время добавления. После добавления к щелочному раствору достаточного количества NaHCO3, органический слой собирали. Затем этот слой промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 8,1 г темно-коричневого маслообразного вещества, которое отверждали при отстаивании. Затем полученное вещество хроматографировали на Waters Prep 500 LC, используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 2% метанол/метиленхлорид). После концентрирования соответствующих фракций, получали 5,8 г коричневого клейкого твердого продукта. Этот продукт перекристализовывали из изопропилового эфира (при декантировании супернатантного желтого изопропилового эфира из темно-коричневого маслообразного остатка) и получали сначала 2,5 г желтого твердого вещества. После концентрирования маточного раствора получали еще 0,5 г продукта (т.пл. 110-113oC).
(B) Синтез 1-[4-[3-[4-(6-Фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- гидроксифенил]этанона.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,8 г, 0,013 М), NaHCO3 (1,1 г), несколько кристаллов KI, 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-гидроксифенил] -этанона и ацетонитрила (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали, в результате чего получали желтое маслообразное вещество. Полученное вещество хроматографировали на Wanter Prep 500 LC (силикагель; метанол/метиленхлорид, 7%). После концентрирования соответствующих фракций получали желтое маслообразное вещество, которое затем оставляли для отстаивания, и получали 3,5 г соединения в виде бледного желтого твердого продукта. Полученный продукт перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 2,7 г (50%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -пропокси] -3- гидроксифенил]этанона в виде бледно-желтого твердого вещества (т.пл. 122-124oC).
Анализ для C23H25FN2O4: (%)
Вычислено: C 66,98; H 6,11; N 6,79.
Вычислено: C 66,98; H 6,11; N 6,79.
Найдено: C 66,97; H 6,20; N 6,69.
Пример 12. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]пропокси] -3- метоксифенил]этанон.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(1-пиперазинил)-1H-индазола (2,3 г, 0,01 М), K2CO3 (1,5 г), 1-[4-(3-хлоропрокси)-3-метоксифенил]этанона (2,8 г, 0,011 ММ), несколько кристаллов KI и диметилформамида (60 мл) нагревали в течение 16 часов при 90oC. Реакционную смесь выливали в воду, и водную суспензию экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 5,0 г желтого маслообразного вещества. Полученное маслообразное вещество хроматографировали на Waters Prep, используя колонки с силикагелем (элюент: метиленхлорид/метанол (7%)). После концентрирования нужных фракций, получали 2,0 г (46%) беловатого твердого продукта. Затем образец объединяли с 1,0 г предыдущего образца, и после перекристаллизации из толуола, получали 2,6 г 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси]-3- метоксифенил]этанона в виде белого твердого вещества (т.пл. 135-137oC).
Анализ для C23H27FN4O3: (%)
Вычислено: C 64,77; H 6,38; N 13,14.
Вычислено: C 64,77; H 6,38; N 13,14.
Найдено: C 64,66; H 6,21; N 13,02.
Пример 13. 1-[4-[4-[4-(6-Фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]бутокси] -3- метоксифенил]этанон.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(1-пиперазинил)-1H-индазола гидрохлорида (5,0 г, 0,019 мл), K2CO3 (5,8 г) и 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил] этанона (6,3 г, 0,021 М) и диметилформамида (80 мл) нагревали при 75oC в течение 6 часов. Полученную реакционную смесь выливали в воду, в результате чего образовывался беловатый твердый осадок. Затем этот твердый осадок собирали и осушали, в результате чего получали 4,5 г неочищенного продукта. Продукт перекристаллизовывали (3 раза) из этанола и получали 3,0 г беловатого твердого вещества. Это вещество хроматографировали на Waters Prep 500 с использованием колонок с силикагелем, а в качестве элюента используя метиленхлорид/метанол (7%). После концентрирования соответствующих фракций получали 2,3 г беловатого твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 1,9 г (26%) аналитически чистого 1-[4-[4-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] бутокси] -3- метоксифенил] этанона (т.пл. 156-158oC).
Анализ для C24H29FN4O3 (%):
Вычислено: C 65,44; H 6,64; N 12,72.
Вычислено: C 65,44; H 6,64; N 12,72.
Найдено: C 65,38; H 6,49; N 12,60.
Пример 14. 1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]пропокси]-3- метоксифенил]этанон.
Смесь 3-(4-пиперидинил)-1H-индазола (3,0 г, 0,015 М), K2CP3 (1,6 г), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил] этанона (5,3 г, 0,022 М), нескольких кристаллов KI и ацетонитрила (100 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду, в результате чего образовывался белый твердый осадок. Затем этот осадок собирали, осушали и получали 5,1 г продукта. После перекристаллизации из этанола, получали 3,6 г соединения, которое подвергали хроматографии с помощью препаративной ВЭЖХ (силикагель; метиленхлорид/метанол-9:1) и получали 3,0 г (49%) беловатого твердого вещества. Полученное вещество перекристаллизовывали из этанола и получали аналитически чистый 1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3- метоксифенил]этанон в виде белого твердого вещества (т.пл. 171-173oC).
Анализ для C24H29N3O3 (%):
Вычислено: C 70,74; H 7,17; N 10,31.
Вычислено: C 70,74; H 7,17; N 10,31.
Найдено: C 70,52; H 7,27; N 10,42.
Пример 15. 1-[4-[3-[4-(6-Хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3- метоксифенил]этанон.
Перемешанную смесь 6-хлоро-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензоксазола (4,7 г, 0,02 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил] этанона (4,8 г, 0,02 М), K2CO3 (2,8 г), нескольких кристаллов KI и ацетонитрила (120 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали, в результате чего получали смесь твердого и маслообразного вещества. Полученный остаток хроматографировали на Waters Prep 500, используя колонки с силикагелем (элюент: метиленхлорид/метанол (5%). После концентрирования нужных фракций, получали 3,2 г твердого вещества бежевого цвета, которое затем перекристаллизовывали из этанола и получали 2,7 г (31%) 1-[4-[3-[4-(6-хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метоксифенил] этанона в виде твердого вещества бежевого цвета (т.пл. 116-118oC).
Анализ для C24H27ClN2O4 (%):
Вычислено: C 65,08; H 6,14; N 6,32.
Вычислено: C 65,08; H 6,14; N 6,32.
Найдено: C 65,35; H 6,22; N 6,28.
Пример 16. Фумарат 1-[4-[4-[4-(6-Хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутокси]-3- метоксифенил]этанона.
Перемешанную смесь 6-хлоро-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,7 г, 0,02 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил]этанола (6,0 г, 0,02 И), K2CO3 (2,8 г) и ацетонитрила (120 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь оставляли для охлаждения, фильтровали, а затем фильтрат концентрировали и получали 9,9 г коричневого маслообразного вещества. Полученное вещество хроматографировали на Waters Prep 500 (силикагель; метиленхлорид/метанол (5%). Соответствующие фракции концентрировали и получали 2,3 г беловатого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в этаноле и добавляли 0,62 г (1,1 экв.) фумаровой кислоты. После концентрации этанола неочищенное коричневое твердое вещество собирали и растворяли в ацетоне, нагретом с обратным холодильником. После охлаждения белое твердое вещество кристаллизовали из раствора и получали 2,2 г (19%) фумарата 1-[4-[4-[4-(6-хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3- метоксифенил]этанона в виде белого твердого вещества (т.пл. 139-141oC).
Анализ для C25H29ClN2O4 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 60,78; H 5,80; N 4,89.
Вычислено: C 60,78; H 5,80; N 4,89.
Найдено: C 60,69; H 5,74; N 4,85.
Пример 17. 1-[4-[3-[4-(5-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3- метоксифенил]этанон.
Смесь 5-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,2 г, 0,01 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил] этанона (2,4 г, 0,01 М), K2CO3 (1,4 г), нескольких кристаллов KI и ацетонитрила (100 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния и экстрагировали, в результате чего получали 4,0 г белого твердого вещества. Полученное вещество хроматографировали на Waters Prep 500 (ВЭЖХ), используя колонки с силикагелем (элюент: метиленхлорид/метанол (5%)). После концентрирования соответствующих фракций, получали 2,0 г (47%) 1-[4-[3-[4-(5-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил] этанона в виде белого кристаллического твердого вещества (т.пл. 103-105oC).
Анализ для C24H27FN2O4 (%):
Вычислено: C 67,59; H 6,38; N 6,57.
Вычислено: C 67,59; H 6,38; N 6,57.
Найдено: C 67,50; H 6,47; N 6,53.
Пример 18. Фумарат 6-фторо-3-[1-[3-(2-метоксифенокси)пропил]-4-пиперидинил]- 1,2-бензизоксазола.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензоксазола (2,45 г, 11,1 ММ), K2CO3 (2,0 г) и 3-(2-метоксифенокси) пропилхлорида (3,5 г, 17,4 мМ) в ацетонитриле (40 мл) нагревали в течение 4 часов при 90oC. После завершения реакции, растворитель удаляли, и твердые вещества растворяли в дихлорметане (100 мл). Затем раствор промывали водой и солевым раствором, а после этого осушали сульфатом магния. Неочищенный материал из раствора объединяли с 1,2 г неочищенного материала, полученного тем же способом (с использованием 0,5 г исходного материала). После этого объединенный материал очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (49 г, элюент: 0,5% диэтиламина, 1% метанола и 98,5% дихлорметана (1 л)). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением светлого маслообразного вещества (3,68 г). Затем это маслообразное вещество обрабатывали 1,14 граммами (9,8 мМ) фумаровой кислоты в этаноле (13 мл). В результате этой процедуры получали 4,01 г (60%) фумарата 6-фторо-3-[1-[3-(2-метоксифенокси)- пропил]-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазола, т.пл. 169-170oC.
Анализ для C22H25FN2O3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 62,39; H 5,84; N 5,60.
Вычислено: C 62,39; H 5,84; N 5,60.
Найдено: C 62,37; H 5,88; N 5,60.
Пример 19. 1-[3-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -4-метоксифенил]фенилметанон.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,01 г, 9,13 мМ), K2CO3 (2,0 г), 1-[3-(3-хлоропропокси)-4-метоксифенил]фенилметанона (3,93 г, 11,3 мМ) и ацетонитрила (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой (150 мл) и дихлорметаном (400 мл). Затем дихлорметановый раствор промывали водой, солевым раствором (100 мл), осушали сульфатом магния и концентрировали с получением маслообразного вещества. Полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (SiO2, 40 г; элюент: 300 мл дихлорметана и 850 мл 1% метанола в дихлорметане). Полученный таким образом материала в виде бесцветного маслообразного вещества отверждали при отстаивании. После перекристаллизации из этанола получали 3,07 г (63%) 1-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси] -4-метоксифенил]фенилметанола в виде белых кристаллов, т.пл. 140-141oC.
Анализ для C29H29FN2O4 (%):
Вычислено: C 71,30; H 5,98; N 5,73.
Вычислено: C 71,30; H 5,98; N 5,73.
Найдено: C 71,09; H 5,98; N 5,73.
Пример 20. 1-[4-[4-[4-(1H-Индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси-3- метоксифенил]этанон.
Смесь 3-(4-пиперидинил)-1H-индазола (3,2 г, 0,016 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил] этанона (5,0 г, 0,016 М) K2CO3 (2,2 г) и ацетонитрила (100 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь выливали в воду и полученный желтый твердый осадок собирали. В результате этой процедуры получали 5,3 граммов продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из ацетонитрила, а затем из этилацетата, в результате чего получали 3,0 г (45%) 1-[4-[4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси-3-метоксифенил] этанона в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 133-135oC.
Анализ для C25H31N3O3 (%):
Вычислено: C 71,123; H 7,41; N 9,97.
Вычислено: C 71,123; H 7,41; N 9,97.
Найдено: C 70,85; H 7,61; N 9,81.
Пример 21. 1-[4-[2-[4-(6-Хлоро-1,02-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этокси-3- метоксифенил]этанон.
Перемешанную смесь 6-хлоро-3-(4-пиперидинил)-1,2- бензизоксазола (4,6 г, 0,019 М), 1-[4-(2-хлороэтокси)-3-метоксифенил] этанона (4,3 г, 0,019 М), K2CO3 (2,8 г), нескольких кристаллов KI и ацетонитрила (120 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, в результате чего получали 8,0 г желтого твердого вещества. Затем это твердое вещество хроматографировали на Waters Prep 500 LC (силикагель; элюент: метиленхлорид/метанол, 5%). После концентрирования соответствующих фракций получали 3,2 г светло-желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этилацетата, и получали 2,3 г (28%) 1-[4-[2-[4-(6-хлоро-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил]этанона в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 133-135oC.
Анализ для C23H25ClN2O4 (%):
Вычислено: C 64,41; H 5,88; N 6,53.
Вычислено: C 64,41; H 5,88; N 6,53.
Найдено: C 64,35; H 5,87; N 6,41.
Пример 22. 3-(3-Бромопропокси-4-метоксифенил)фенилметанон.
Раствор 3-гидрокси-4-метоксибензофенона (4,6 г, 20 мМ) в диметилформамиде (35 мл) обрабатывали в течение 20 минут (0oC) гидридом натрия (600 мг, 25 мМ), а затем добавляли одной порцией 1,3-дибромопропан (5 г, 24,7 мМ). Полученную смесь нагревали в течение 1 часа при 90oC, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции смесь выливали в воду (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (400 мл). После этого этилацетатный раствор промывали водой, солевым раствором, а затем осушали безводным раствором сульфата магния. Растворитель удаляли и неочищенное маслообразное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (85 г SiO2; элюент: 1,6 л гексана/дихлорметана (3:1), 1,4 л гексана/дихлорметана, 3: 7). В результате этой процедуры получали 4,67 г (66%) чистого продукта в виде маслообразного вещества. Затем это вещество дважды перекристаллизовывали из изопропилового эфира, в результате чего получали 2,42 г (500 мл) аналитически чистого 3-(3-бромопропокси-4-метоксифенил)фенилметанона, т.пл. 81-83oC.
Анализ для C17H17BrO3 (%):
Вычислено: C 58,47; H 4,91.
Вычислено: C 58,47; H 4,91.
Найдено: C 58, 63; H 4,82.
Пример 23. Фумарат 1-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперинил]пропокси]фенил]этанона.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (4,53 мг, 20,5 мМ), K2CO3 (4,5 мг), 1-[3-(3-хлоропропокси)фенил]этанона (6,4 г, 29 мМ) в ацетонитриле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. После завершения реакции растворитель удаляли и остаток экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Неорганические нерастворимые вещества отфильтровывали. После этого дихлорметановый раствор концентрировали до небольшого объема (10 мл) и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (75 г SiO2; элюент: 900 мл дихлорметана и 800 мл 2% метанола в дихлорметане). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением маслообразного вещества (2,87 г, 35%). После этого маслообразное вещество растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты (841 мг). После двух перекристаллизаций из этанола получали 2,53 г 1-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -пропокси фенил] этанона фумарата в виде белых кристаллов, т.пл. 172-174oC.
Анализ для C22H25FN2O4 (%):
Вычислено: C 63,27; H 5,70; N 5,47.
Вычислено: C 63,27; H 5,70; N 5,47.
Найдено: C 63,04; H 5,63; N 5,43.
Пример 24. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]- 2-метилфенил]этанон.
Перемешанную смесь 6-флоро-3-(4-пиперидинил)-1,2- бензизоксазола гидрохлорида (5,5 г, 21,6 мМ), K2CO3 (3,5 г), 1-[4-)3-бромопропокси)-2-метилфенил] этанона (4,83 г, 17,8 мМ) в диметилформамиде (25 мл) и ацетонитрила (75 мл) нагревали в течение 5 часов при 120oC. После завершения реакции растворитель удаляли, остаток экстрагировали в дихлорметане (300 мл), а раствор промывали водой и солевым раствором. Органический раствор осушали и выпаривали. В результате этой процедуры получали неочищенное маслообразное вещество, которое очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (80 г; элюент: 1 л дихлорметана, 1,2 л 1% метанола/-дихлорметана и 1,2 л 2% метанола/дихлорметана). Наиболее чистые фракции объединяли и получали 2,91 г твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из дихлорметана и этанола, в результате чего получали 2,42 г 1-[4-[3-[4-[(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси] 2-метилфенил]этанона в виде беловатых кристаллов, т.пл. 113-114oC.
Анализ для C24H27FN2O3 (%):
Вычислено: C 70,22; H 6,63; N 6,82.
Вычислено: C 70,22; H 6,63; N 6,82.
Найдено: C 70,13; H 6,63; N 6,77.
Пример 25. 1-[2-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси-5-метилфенил]этанон.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (2,87 г, 11,23 мМ), K2CO3 (2,5 г), 1-[2-(3-бромопропокси)-5-метилфенил]этанона (3,74 г, 13,8 мМ) в диметилформамиде (10 мл) и ацетонитриле (50 мл) нагревали в течение 6 часов при 95oC. После завершения реакции растворитель концентрировали и смесь экстрагировали в дихлорметане (300 мл). Органический раствор промывали водой и солевым раствором, осушали сульфатом магния и концентрировали. В результате этой процедуры получали неочищенное маслообразное вещество, которое очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (60 г SiO2; элюент: 1,2 л 1% CH3OH/-дихлорметана, 600 мл смеси 3% CH3OH/дихлорметана). Полученный материал кристаллизовали из небольшого объема эфира и гексана, в результате чего получали 2,13 мг (46%) беловатого 1-[2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси] -5-метилфенил] этанона, т.пл. 92-93oC.
Анализ для C24H27FN2O3 (%):
Вычислено: C 70,22; H 6,63; N 6,82.
Вычислено: C 70,22; H 6,63; N 6,82.
Найдено: C 70,21; H 6,69; N 6,81.
Пример 26. Гумифумарат N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси-4-метоксифенил]ацетамида.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (3,94 г, 15,4 мМ), K2CO3 (3,67 г, 26,6 мМ), N-[3-(3-бромопропокси)-4-метоксифенил] ацетамида (5,56 г, 18,6 мМ) в диметилформамиде (75 мл) и ацетонитриле (100 мл) нагревали в течение 3 часов при 100oC. После завершения реакции растворитель концентрировали и смесь экстрагировали в дихлорметане (500 мл). Органический раствор промывали водой (500 мл) и солевым раствором (400 мл), а затем осушали и концентрировали. В результате этой процедуры получали неочищенное маслообразное вещество, которое затем очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (65 г SiO2; элюент: 1,2 л 1% CH3OH/-дихлорметана и 500 мл смеси 3% CH3OH/дихлорметана) и получали 2,33 г (34,3%) нужного продукта в виде маслообразного вещества. Полученное вещество растворяли в этаноле и обрабатывали 661 миллиграммами раствора фумаровой кислоты в этаноле. В результате этой процедуры получали 2,17 мг N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси] -4-метоксифенил ацетамида гемифурамата в виде беловатых кристаллов с т.пл. 205-206oC.
Анализ для C24H28FN3O3 • 0,5 C4H4O4 (%):
Вычислено: C 62,50; H 6,05; N 8,41.
Вычислено: C 62,50; H 6,05; N 8,41.
Найдено: C 62,30; H 6,05; N 8,32.
Пример 27. 6-Хлоро-3-(1-пиперазинил)-1H-индазол.
К перемешанной суспензии 4-(6-хлоро-1-фенилсульфонил-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрила (192,5 г, 0,479 М) в сухом тетрагидрофуране (3,5 л), в атмосфере N2, добавляли по капле LiAlH4 (958 мл 1,0 М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране; 0,958 М). После завершения добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в атмосфере азота в течение 4 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до 4oC в ледяной/солевой бане, а избыточное количество алюмогидрида лития нейтрализовали путем осторожного (по капле) добавления воды. Затем смесь энергично перемешивали еще 30 минут, после чего эту смесь фильтровали через воронку из грубого спеченного стекла. Полученный осадок на фильтре тщательно промывали тетрагидрофураном (3 • 500 мл), а затем метанолом (2 • 500 мл) и фильтрат концентрировали. В результате этой процедуры получали 151,0 г смолы бежевого цвета, которую затем перетирали с диэтиловым эфиром и получали твердый продукт. После этого продукт собирали и осушали, в результате чего получали 75,0 г (66% нужного индазола, 4,0 г образца перекристализовывали из толуола и получали 3,2 г продукта, который снова перекристаллзовывали из толуола (используя обесцвеченный уголь), в результате чего получали 2,1 г (35%) 6-хлоро-3-(1-пиперазинил)-1H-индазола в виде твердого вещества бежевого цвета, т.пл. 135-137oC.
Анализ для C11H13ClN4 (%):
Вычислено: C 55,82; H 5,54; N 23,67
Найдено: C 55,91; H 5,54; N 23,41
Пример 28. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1H-индазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси] -3-метоксифенил]этанон.
Вычислено: C 55,82; H 5,54; N 23,67
Найдено: C 55,91; H 5,54; N 23,41
Пример 28. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1H-индазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси] -3-метоксифенил]этанон.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1H-индазола (3,5 г, 0,016 М), K2CO3 (2,2 г), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]этанона (3,8 г, 0,016 М) и ацетонитрила (90 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду, в результате чего образовывался белый твердый осадок. Затем этот осадок собирали и получали 5,5 г нужного продукта. Этот продукт дважды перекристаллизовывали из диметилформамида, в результате чего получали 3,0 г (44%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метокси- фенил]-этанона в виде белого твердого вещества, т.пл. 202-204oC.
Анализ для C24H28FN3O3 (%):
Вычислено: C 67,75; H 6,63; N 9,88.
Вычислено: C 67,75; H 6,63; N 9,88.
Найдено: C 67,59; H 6,61; N 9,96.
Пример 29. Гемифумарат 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол- 3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метилфенил]этанона.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (3,0 г, 11,7 мМ), K2CO3 (3,0 г), и 1-[4-(3-бромопропокси)-3-метилфенил] этанона (3,19 г) в диметилформамиде (20 мл) и ацетонитриле (50 мл) нагревали при 95oC в течение 4 часов. После окончания реакции растворитель концентрировали до объема около 30 мл, а затем распределяли между водой (200 мл) и дихлорметаном (300 мл). Дихлорметановый раствор отделяли и промывали водой и солевым раствором, а затем осушали сульфатом магния. Полученный неочищенный продукт из выпаренного раствора очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (60 г SiO2, элюент: 600 мл 1% метанола в дихлорметане и 600 мл 2% метанола в дихлорметане) и получали 2,07 г (43%) продукта в виде светло-желтого маслообразного вещества. Полученное вещество растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты (585 мг) в этаноле. После охлаждения при 0oC, образовывались кристаллы гемифумарата 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол- 3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метилфенил]этанона. Затем полученные кристаллы собирали и получали 1,5 г целевого продукта, т. пл. 185-187oC.
Анализ для C24H27FN2O3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 66,65; H 6,24; N 5,98.
Вычислено: C 66,65; H 6,24; N 5,98.
Найдено: C 66,69; H 6,23; N 5,95.
Пример 30. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси]фенил]этанон.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,27 г, 14,8 мМ), K2CO3 (3 г), 1-[4-(3-бромопропокси)фенил]-этанона (4,5 г, 17,5 мМ) в ацетонитриле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в дихлорметане (300 мл), промывали водой и солевым раствором и затем осушали сульфатом магния. Неочищенный продукт из выпаренного раствора очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 60 г; элюент: 1 л 1% метанола в дихлорметане). После этого наиболее чистые фракции объединяли, в результате чего получали 2,8 г (48%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси] фенил] этанона, т.пл. 111-112oC.
Анализ для C23H25FN2O3 (%):
Вычислено: C 69,68; H 6,36; N 7,07.
Вычислено: C 69,68; H 6,36; N 7,07.
Найдено: C 69,80; H 6,38; N 7,07.
Пример 31. 1-[4-[3-[4-(6-Хлоро-1H-индазол-3-ил)-1- пиперазинил] -пропокси]-3-метоксифенил]этанон.
Смесь 6-хлоро-3-(1-пиперазинил)-1H-индазола (3,4 г, 0,014 М), K2CO3 (2,5 г, 0,018 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]этанона (3,8 г, 0,016 М), KI (200 мг) и ацетонитрила (125 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 30 часов. После отстаивания при комнатной температуре в течение 40 часов реакционную смесь фильтровали и затем осадок на фильтре тщательно промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали с получением маслообразного твердого остатка, который распределяли между водой и этилацетатом. Затем этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали. В результате этой процедуры получали 6,9 г темного маслообразного вещества, которое отверждалось после выдерживания в течение 2 дней в вакууме. Полученный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associated Prep. LC/ система 500), используя 2 колонки с силикагелем 4,2 г продукта. Затем этот продукт перекристаллизовывали из этанола и получали 3,4 г 1-[4-[3-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси] -3- метоксифенил]этанона в виде блестящих кристаллов бежевого цвета, т.пл. 132-134oC.
Анализ для C23H27ClN4O3 (%):
Вычислено: C 62,37; H 6,14; N 12,65
Найдено: C 62,49; H 6,16; N 12,60
Пример 32. 1-[4-[4-[4-(1,2-Бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]бутокси]-3- метоксифенил]этанон.
Вычислено: C 62,37; H 6,14; N 12,65
Найдено: C 62,49; H 6,16; N 12,60
Пример 32. 1-[4-[4-[4-(1,2-Бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]бутокси]-3- метоксифенил]этанон.
Перемешанную смесь 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола (4,0 г, 0,0182 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил] этанона (6,0 г, 0,0200 М), K2CO3 (3,0 г, 0,0218 М), KI (200 кг) и ацетонитрила (125 мл) нагревали с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 5 часов. Большую часть растворителя удаляли в вакууме и полученный остаток в виде смолы распределяли между этилацетатом и водой. Затем органический экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 7,8 г продукта. Полученный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associated Prep. LC/ System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 4% метанол/метиленхлорид) и получали 6,5 г сырого беловатого твердого продукта. Этот продукт дважды перекристаллизовывали из толуола и получали 3,1 г (39%) 1-[4-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] бутокси] -3- метоксифенил] этанона в виде белого твердого вещества, т.пл. 114-116oC.
Анализ для C24H29N3O3S (%):
Вычислено: C 65,58; H 6,65; N 9,56.
Вычислено: C 65,58; H 6,65; N 9,56.
Найдено: C 65,74; H 6,66; N 9,54.
Пример 33. 4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]пропокси]-3- метоксибензонитрил.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 13,6 мМ), K2CO3 (2,8 г), 4-(3-бромопропокси)-3-метоксибензонитрила (4,0 мг, 14,8 мМ) в ацетонитриле (70 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель удаляли на роторном испарителе. Органический материал экстрагировали в дихлорметане (250 мл), а неорганические вещества отфильтровывали. После этого дихлорметановый раствор концентрировали с получением неочищенного маслообразного продукта. Полученный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (55 мг SiO2; элюент: 600 мл дихлорметана и 60 мл 1% метанола в дихлорметане). Полученный таким образом материал кристаллизовали из небольшого количества дихлорметана. После перекристаллизации из этанола (25 мл) получали 3,8 мг (68%) 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3- метоксибензонитрила в виде белых кристаллов, т.пл. 107-108oC.
Анализ для C23H24FN3O3 (%):
Вычислено: C 67,47; H 5,91; N 10,26
Найдено: C 67,32; H 5,90; N 10,24
Пример 34. 1-[4-[4-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3-метоксифенил]этанон.
Вычислено: C 67,47; H 5,91; N 10,26
Найдено: C 67,32; H 5,90; N 10,24
Пример 34. 1-[4-[4-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3-метоксифенил]этанон.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1H-индазола (1,9 г, 0,0086 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил] этанона (2,6 г, 0,0086 М), K2CO3 (1,2 г) и ацетонитрила (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду, в результате чего образовывался белый твердый осадок. Полученный осадок собирали, осушали и получали 3,2 г продукта. После этого продукт перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 2,7 г (71%) 1-[4-[4-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3-метоксифенил] этанона в виде блестящих белых хлопьев, т.пл. 158-160oC.
Анализ для C25H30FN3O3 (%):
Вычислено: C 68,32; H 6,88; N 9,56.
Вычислено: C 68,32; H 6,88; N 9,56.
Найдено: C 68,00; H 6,93; N 9,51.
Пример 35. 1-[4-[3-[4-(1-Бензоил-6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона сесквифумарат.
Смесь 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона (3,2 г, 0,0075 М) и бензоилхлорида (15 мл) нагревали на паровой бане в течение 15 минут. Затем реакционную смесь охлаждали и добавляли эфир. Нерастворимое беловатое соединение собирали и получали 4,4 г продукта в виде гидрохлоридной соли. Эту соль превращали в свободное основание путем добавления водного раствора гидроксида аммония, и выделяли 3,0 г (после экстрагирования метиленхлоридом) свободного основания в виде белого твердого вещества. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и добавляли фумаровую кислоту (0,72 г, 1,1 экв), после чего смесь нагревали на паровой бане в течение 15 минут. После отстаивания в течение 4 дней при комнатной температуре, 2,0 г беловатой фумаратной соли собирали, а фильтрат концентрировали, в результате чего получали еще 1,0 г соли. Полученную соль перекристаллизовывали сначала из этилацетата, а затем из этанола. В результате этой процедуры получали 1,4 г (26%) сесквифумарата 1-[4-[3-[4-(1-бензоил-6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси] -3-метоксифенил] этанона, т.пл. 138-140oC.
Анализ для C30H31FN4O4 • 1,5C4H4O4 (%)
Вычислено: C 61,35; H 5,29; N 7,95
Найдено: C 61,68; H 5,31; N 8,25
Пример 36. 1-[4-[4-[4-(6-Хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] бутокси] -3-метоксифенил]этанон.
Вычислено: C 61,35; H 5,29; N 7,95
Найдено: C 61,68; H 5,31; N 8,25
Пример 36. 1-[4-[4-[4-(6-Хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] бутокси] -3-метоксифенил]этанон.
Смесь 6-хлоро-[3-(1-пиперазинил] )-1H-индазола (4,0 г, 0,017 М), K2CO3 (2,8 г, 0,020 М), 1-[] 4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил]этанона (5,7 г, 0,019 М), KI (100 мг) и ацетонитрила (125 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 18 часов. Затем охлажденную реакционную смесь выливали в воду и полученное беловатое твердое вещество собирали путем фильтрации, осушали и получали 7,0 г продукта. После этого продукт дважды перекристаллизовывали из толуола и получали 6,2 г продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 5% метанол/метиленхлорид), в результате чего получали 5,3 г блестящих кристаллов бежевого цвета. После этого полученные кристаллы 4 раза перекристаллизовывали из толуола и получали 3,1 г белого твердого вещества. Затем после перекристаллизации из диметилформамида получали 2,5 г (32%) аналитически чистого 1-[4-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] бутокси]-3- метоксифенил] этанона в виде беловатого порошкообразного вещества, т.пл. 189-191oC.
Анализ для C24H29ClN4O3 (%):
Вычислено: C 63,08; H 6,40; N 12,26.
Вычислено: C 63,08; H 6,40; N 12,26.
Найдено: C 62,86; H 6,57; N 12,49.
Пример 37. Гумифумарат 1-[4-[3-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперазинил]пропокси]-3- метоксифенил]этанона.
Смесь 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола (4,0 г, 0,0182 М), K2CO3 (3,0 г, 0,0218 М), KI (200 мг), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]этанона (5,3 г, 0,0222 М), и ацетонитрила (125 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 26 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре тщательно промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали с получением 10,7 г маслообразного остатка, который затем экстрагировали этилацетатом. После этого этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 8,0 г темного маслообразного вещества. Полученное маслообразное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 3% метанол/метиленхлорид). После концентрирования соответствующих фракций, получали 4,6 г красного маслообразного вещества, которое отверждали при отстаивании 3,4 г образца растворяли в этилацетате (100 мл) и добавляли фумаровую кислоту (0,95 г). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Образовавшееся твердое вещество бежевого цвета собирали путем фильтрации и осушали. В результате этой процедуры получали 4,0 г продукта. Затем полученный продукт дважды перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 2,7 г (27%) гемифумарата 1-[4-[3-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси]-3- метоксифенил]этанона в виде порошка бежевого цвета, т.пл. 186-188oC.
Анализ для C23H27N3O3 • 0,5 C4H4O4 (%):
Вычислено: C 62,09; H 6,06; N 8,69.
Вычислено: C 62,09; H 6,06; N 8,69.
Найдено: C 62,01; H 6,06; N 8,68.
Пример 38. 1-[3,5-Дибромо-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси]фенил]этанон.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,0 г, 9,0 мМ), K2CO3 (11,3 г), 1-[4-(3-бромопропокси)-3,5-дибромфенил]этанона (2,65 г, 9,0 мМ) и ацетонитрила (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции, растворитель выпаривали и остаток экстрагировали в дихлорметане (150 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали с получением маслообразного вещества. После этого полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (SiO2 - 47 г; элюент: 300 мл дихлорметана и 600 мл 1% метанола в дихлорметане). Очищенный таким образом материал, в виде бесцветного маслообразного вещества, отверждали при отстаивании, а затем, в результате перекристаллизации из этанола, получали 2,93 г (57%) 1-[3,5-дибромо-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пипердинил] пропокси] фенил] этанона в виде белых кристаллов, т.пл. 102-103oC.
Анализ для C23H23BN2FN2O3 (%):
Вычислено: C 49,84; H 4,18; N 5,05.
Вычислено: C 49,84; H 4,18; N 5,05.
Найдено: C 49,91; H 4,11; N 4,98.
Пример 39. 1-[4-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] этокси]-3-метоксифенил]этанон.
Смесь 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола (4,0 г, 0,0182 М), 1-[4-(2-хлороэтокси)-3-метоксифенил] этанона (4,3 г, 0,0200 М), K2CO3 (3,0 г, 0,0218 М), ацетонитрила (125 мл) и каталитического количества KI нагревали с обратным холодильником и перемешивали (в атмосфере азота) в течение 24 часов. На этой стадии к реакционной смеси добавляли еще 1,0 г (0,0072 М) K2CO3 и алкирующий агент (0,4 г, 0,0017 М), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетонитрилом и фильтрат концентрировали с получением темного маслообразного вещества. Полученное вещество экстрагировали метиленхлоридом, а органический экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали. В результате этой процедуры получали 9,2 г маслообразного продукта. Затем этот продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 3% метанол/метиленхлорид), в результате чего получали 3,8 г мягкого смолистого вещества бежевого цвета, которое отверждали при отстаивании. После этого вещество перекристаллизовывали из этанола (дважды) и получали 2,1 г (28%) 1-[4-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] этокси] -3- метоксифенил] -этанона в виде твердого бежевого цвета. т.пл. 98-100oC.
Анализ для C22H25N3O3S (%):
Вычислено: C 64,21; H 6,12; N 10,21.
Вычислено: C 64,21; H 6,12; N 10,21.
Найдено: C 64,05; H 6,09; N 10,12.
Пример 40. 6-Фторо-3-[1-(3-феноксипропил)-4-пиперидинил] -1,2- бензизоксазол.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,0 г, 0,0182 М), K2CO3 (3,0 г, 0,0218 М), KI (100 мг), 3-хлорпропоксибензола (3,4 г, 0,0200 М) и ацетонитрила перемешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 30 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния и концентрировали. В результате этой процедуры получали 6,2 г сырого твердого вещества бежевого цвета. Затем полученное вещество дважды перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 6-фторо-3-[1-(3-феноксипропил)-4-пиперидинил] -1,2-бензизоксазол (47%) в виде светлого твердого вещества бежевого цвета, т.пл. 78-80oC.
Анализ для C21H23N2O2 (%):
Вычислено: C 71,17; H 6,54; N 7,90.
Вычислено: C 71,17; H 6,54; N 7,90.
Найдено: C 71,00; H 6,52; N 7,81.
Пример 41. 1-[4-[2-[4-(6-Хлоро-1H-индазол-3-ил)-1- пиперазинил]этокси] [-3-метоксифенил]этанон.
Смесь 6-хлоро-[3-(1-пиперазинил)] -1H-индазола (2,1 г, 0,0089 М), K2CO3 (1,5 г, 0,0107 М), KI (100 мг), 1-[4-(2-хлороэтокси)-3-метоксифенил]этанона (2,2 г, 0,0098 М) и ацетонитрила (70 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 48 часов. Затем охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 6,0 г светло-желтого маслообразного вещества. После этого полученное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Assocites Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 5,5% метанол/метиленхлорид). После концентрирования поздних фракций получали 1,6 г беловатого твердого вещества. Затем полученное вещество объединяли с дополнительным образцом (всего 3,4 г) и после перекристаллизаций из этанола получали 2,1 г (23%) 1-[4-[2-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1- пиперазинил] этокси] -3-метоксифенил] этанона в виде беловатого твердого вещества, т.пл. 154-156oC.
Анализ для C22H25ClN4O3 (%):
Вычислено: C 61,61; H 5,88; N 13,06.
Вычислено: C 61,61; H 5,88; N 13,06.
Найдено: C 61,66; H 5,87; N 13,06.
Пример 42. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]-2,2,2-трифтороэтанон.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (1,5 г, 0,0067 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]-2,2,2- трифтороэтанона (2,0 г, 0,0067 М), K2CO3 (0,088 г), KI (0,1 г) и ацетонитрила (50 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный экстракт промывали водой и осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали с получением маслообразного вещества, которое подвергали высокому вакуумированию и получали 3,2 г твердого воскообразного вещества. Затем это вещество хроматографировали с помощью препаративной ЖХ (силикагель; элюент: 3% метанол/дихлорметан). После концентрирования соответствующих фракций получали 1,8 г (56%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол- 3-ил)-1-пипердинил] пропокси] -3-метоксифенил]-2,2,2-трифтороэтанона в виде твердого вещества, т.пл. 94-96oC.
Анализ для C24H24F4N2O4 (%):
Вычислено: C 60,00; H 5,03; N 5,83.
Вычислено: C 60,00; H 5,03; N 5,83.
Найдено: C 60,01; H 5,06; N 5,68.
Пример 43. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил-1-пиперидинил] пропокси]-3- метилмеркаптофенил]этанон.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (1,88 г, 8,5 мМ), K2CO3 (1,8 г), и 1-[4-(3-бромопропокси)-3-метилмеркаптофенил]этанона (2,3 г, 7,6 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции, растворитель концентрировали, а затем разбавляли дихлорметаном (250 мл). Нерастворимые вещества отфильтровали, а дихлорметановый раствор концентрировали досуха и получали маслообразное вещество. Полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (54 г SiO2; элюент: 500 мл дихлорметана и 1,1 л 1% метанола/дихлорметана). Наиболее чистые фракции объединяли и получали бесцветное маслообразное вещество, которое отверждали при отстаивании. В результате этой процедуры получали 2,4 г беловатого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этанола (100 мл) и получали 2,15 г 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил-1-пиперидинил] пропокси] -3-метилмеркаптофенил] этанона в виде беловатых игольчатых кристаллов, т.пл. 150-152oC.
Анализ для C24H27FN2O3S (%):
Вычислено: C 65,14; H 6,15; N 6,33
Найдено: C 65,09; H 6,10; N 6,25
Пример 44. 1-[4-(3-Бромопропокси)-3-бромофенил]этанон.
Вычислено: C 65,14; H 6,15; N 6,33
Найдено: C 65,09; H 6,10; N 6,25
Пример 44. 1-[4-(3-Бромопропокси)-3-бромофенил]этанон.
Перемешанную смесь 3-бромо-4-гидроксиацетофенона (4,5 г, 21,2 мМ), K2CO3 (4 г) и 1,3-дибромопропана (7,6 г) в ацетонитриле (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель удаляли и остаток растворяли в дихлорметане (400 мл), а затем фильтровали. Дихлорметановый раствор концентрировали с получением маслообразного вещества, которое затем добавляли к изопропиловому эфиру и перемешивали для перекристаллизации из изопропилового эфира, в результате чего получали 3,5 г 1-[4-(3-бромопропокси)-3-бромофенил] этанона в виде блестящих кристаллов, т. пл. 83-84oC.
Анализ для C11H12Br2O2 (%):
Вычислено: C 39,31; H 3,60.
Вычислено: C 39,31; H 3,60.
Найдено: C 39,80; H 3,55.
Пример 45. 1-[4-(3-Бромопропокси)-3,5-дибромофенил]этанон.
Перемешанную смесь 3,5-дибромо-4-гидроксиацетофенона (3,0 г, 1,01 мМ), K2CI3 (2,8 г, 20,3 мМ), 1,3-дибромопропана (4,0 г, 19,8 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. После этого растворитель удаляли. Неочищенный продукт экстрагировали в дихлорметане (150 мл) и неорганические нерастворимые вещества отфильтровывали, после чего раствор снова концентрировали досуха. После этого полученный продукт подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (45 г SiO2; элюент: смесь гексана и дихлорметана, 1:1). Полученный таким образом материал (2,8 г) дважды перекристализовывали из изопропилового эфира и получали аналитически чистый 1-[4-(3-бромопропокси)-3,5-дибромофенил]этанон, т.пл. 87-88oC.
Анализ для C11H11Br3O2 (%):
Вычислено: C 31,84; H 2,67.
Вычислено: C 31,84; H 2,67.
Найдено: C 31,97; H 2,63.
Пример 46. 1-[4-[4-[4-(1,2-Бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3-метоксифенил]этанон.
Перемешанную смесь 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазола (2,6 г, 0,0119 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил] этанона (3,9 г, 0,0131 М), K2CO3 (2,0 г, 0,0143 М), KI (200 мг) и ацетонитрила (125 мл) размешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Полученный осадок на фильтре тщательно промывали свежим ацетонитрилом и затем фильтрат концентрировали с получением влажного коричневого твердого вещества. Остаток разбавляли водой и водную суспензию экстрагировали метиленхлоридом. Органический экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 6,5 г темного маслообразного вещества. Затем полученное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep. LS/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 5% метанол/метиленхлорид), в результате чего получали 4,5 г твердого продукта бежевого цвета. Образец (3,1 г, 0,0071 М) растворяли в абсолютном этаноле (80 мл) и добавляли щавелевую кислоту (0,67 г, 0,0074 М). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником на паровой бане в течение 45 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого полученную суспензию разбавляли безводным эфиром (150 мл) и перемешивали 5 минут. В результате этой процедуры получали твердое вещество, которое затем собирали и осушали. Таким образом, получали 3,1 г светлого твердого вещества бежевого цвета. После этого соль перекристаллизовывали из этанола и получали 2,8 г продукта. Этот продукт снова превращали в свободное основание путем добавления 50% NaOH, в результате чего получали 2,4 г продукта, который сразу перекристаллизовывали из этанола и получали 1,5 г (29%) 1-[4-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3- метоксифенил]этанона в виде порошка бежевого цвета, т.пл. 78-80oC.
Анализ для C25H30N2O3(%)
Вычислено: C 68,46; H 6,91 N 6,39.
Вычислено: C 68,46; H 6,91 N 6,39.
Найдено: C 68-34; H 6,85; N 6,33.
Пример 47. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси-3- метоксифенил]фенилметанон.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,2 г, 10 мМ), K2CO3 (2,3 г) и 1-[4-(3-бромопропокси)-3-метоксифенил]фенилметанона (3,47 г, 10 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции, ацетонитрил концентрировали и смесь экстрагировали в дихлорметане (200 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывали и растворитель выпаривали, в результате чего получали маслообразное вещество. Полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (50 г SiO2; элюент: 600 мл дихлорметана; 600 мл 1% метанола/-дихлорметана; 600 мл 2% метанола/дихлорметана). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением 4,24 г (87%) беловатого твердого вещества. После перекристаллизации полученного вещества из этанола (75 мл) получали 3,96 г 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]- 3-метоксифенил]фенилметанона в виде беловатых кристаллов, т.пл. 128-130oC.
Анализ для C29H29FN2O4 (%):
Вычислено: C 71,30; H 5,98; N 5,73.
Вычислено: C 71,30; H 5,98; N 5,73.
Найдено: C 71,31; H 5,99; N 5,75.
Пример 48. 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси]-3-бромофенил]этанон.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,1 г, 9,5 мМ), K2CO3 (2,0 г), 1-[3-бромо-4-(3-бромопропокси)фенил]этанона (3,1 г, 9,2 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали и смесь экстрагировали в дихлорметане (200 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывали, а дихлорметановый раствор снова концентрировали. После этого неочищенный остаток очищали путем флеш-хроматографии на силикагеле (49 г - SiO2; элюент: 500 мл дихлорметана, 600 мл 1% метанола/дихлорметана и 600 мл 3% метанола /97%/ дихлорметана). Полученный таким образом материал (3,26 г, 72%) перекристаллизовывали из этанола (40 мл) и получали 3,0 г 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-бромофенил] -этанона в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 126-128oC.
Анализ для X23H24BrFN2O3 (%):
Вычислено: C 58,12; H 5,09; N 5,89.
Вычислено: C 58,12; H 5,09; N 5,89.
Найдено: C 57,64; H 5,35; N 5,55.
Пример 49. Гидрохлорид 3-[1-[3-[4-(1-этоксиэтил)-2-метоксифенокси]пропил]-4-пиперидинил]-6- фторо-1,2-бензизоксазола.
К смеси 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метокси -α- метилбензолметанола (3,8 г, 0,089 М) в пиридине (25 мл) добавляли ангидрид уксусной кислоты (5 мл). Полученную смесь быстро нагревали на паровой бане для получения раствора, а затем реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение 16 часов. Большую часть пиридина выпаривали при пониженном давлении, а полученное маслообразное вещество разбавляли водой. Водный раствор подщелачивали путем добавления разбавленной NaOH и после этого раствор экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали с получением 3,7 г производного O-ацетила в виде бесцветного маслообразного вещества. Полученный продукт растворяли в диэтиловом эфире, а эфир/HCl добавляли к осажденной смолообразной гидрохлоридной соли, которую обрабатывали кипящим этилацетатом, в результате чего получали 3,4 г кристаллической соли с т.пл. 143-145oC. Попытка перекристаллизовать соль из смеси этанола и диэтилового эфира показала, что ацетат может быть заменен этиловым эфиром. Соль этого продукта (2,8 г) перекристаллизовывали из смеси этанола и диэтилового эфира, в результате чего получали 2,1 г (48%) гидрохлорида 3-[1-[4-(1-этоксиэтил)-2-метоксифенокси] пропил] -4- пиперидинил]-6-фторо-1,2-бензизоксазола, т.пл. 139-141oC.
Анализ для C26H33FN2O4 • HCl (%):
Вычислено: C 63,34; H 6,95; N 5,68.
Вычислено: C 63,34; H 6,95; N 5,68.
Найдено: C 63,06; H 6,80; N 5,63.
Пример 50. Фумарат 3-[1-[3-[4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси]пропил] 4-пиперидинил]-6- фторо-1,2-бензизоксазола.
Смесь 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-3- метокси -α- метилбензолметанола (4,8 г, 0,011 М) в пиридине (45 мл) быстро нагревали для получения раствора, и добавляли ангидрид уксусной кислоты (6,3 мл). Затем реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 16 часов, концентрировали в вакууме и образовавшееся бесцветное маслообразное вещество растворяли в воде. Водный раствор подщелачивали путем добавления насыщенного раствора K2CO3 и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Полученный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 5,2 г вязкого бесцветного маслообразного вещества. Затем полученное вещество (4,8 г) растворяли в безводном диэтиловом эфире и добавляли фумаровую кислоту (1,2 г, 0,01 М). После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, и затем оставляли при комнатной температуре на 16 часов. Полученный продукт белого цвета, а именно фумарат 3-[1-[3-[4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси] пропил] -4-пиперидинил] -6- фторо-1,2-бензизоксазола, собирали и получали 3,0 г продукта. Фильтрат обрабатывали дополнительным количеством фумаровой кислоты (0,3 г) и собирали еще 0,9 г фумарата 3-[3-[4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси] пропил] -4-пиперидинил]-6- фторо-1,2-бензизоксазола. Затем два полученных вещества объединяли и дважды перекристаллизовывали из ацетонитрила, в результате чего получали 2,3 г (43%) ацетата с т.пл. 150-152oC.
Анализ для C26H31FN2O3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 61,43; H 6,01; N 4,78.
Вычислено: C 61,43; H 6,01; N 4,78.
Найдено: C 61,06; H 5,87; N 4,73.
Пример 51. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси]-3-метоксифенил]пентанон.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,2 г, 0,01 М), K2CO3 (3 г), и 1-[4-(3-бромопропокси)-3-метоксифенил] пентанона (3,7 г, 0,01113 М) в ацетонитриле (140 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции смесь охлаждали и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали с получением маслообразного вещества. Затем полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (55 г SiO2; элюент: 600 мл 1% метанола в дихлорметане и 400 мл 3% метанола и 97% дихлорметана). Фракции, содержащие чистый продукт, собирали и концентрировали с получением твердого вещества (4,3 г, 91%). После этого твердое вещество перекристаллизовывали из этанола (10 мл) и получали 3,22 г 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси- 3-метокси-фенил]пентанона в виде порошкообразного твердого вещества с т.пл. 79-80oC.
Анализ для C27H33FN2O4 (%):
Вычислено: C 69,21; H 7,10; N 5,98
Найдено: C 69,00; H 6,94; N 6,39
Пример 52. Гемифумарат 2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси -α- метилбензоламина.
Вычислено: C 69,21; H 7,10; N 5,98
Найдено: C 69,00; H 6,94; N 6,39
Пример 52. Гемифумарат 2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси -α- метилбензоламина.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,5 г, 0,0114 М), K2CO3 (1,8 г, 0,0130 М), 4-(3-хлорпропокси)-2-метиламинобензола (2,4 г, 0,0120 М) и ацетонитрила (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Затем водную смесь экстрагировали этилацетатом и этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 4,1 г коричневого маслообразного вещества. Полученное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 4% метанол/метиленхлорид). После концентрирования соответствующих фракций получали 2,45 г маслообразного вещества бежевого цвета. Полученный продукт растворяли в этилацетате (50 мл) и добавляли 0,78 г фумаровой кислоты. Затем смесь перемешивали в течение 45 минут при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение 1,5 часа при комнатной температуре. После этого продукт выделяли путем вакуумной фильтрации и получали 2,5 г бледно-желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этанола и получали 2,0 г (40%) 2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси -α- метиленбензоламина гемифумарат в виде кристаллов бежевого цвета, т.пл. 180-182oC.
Анализ для C22H26FN3O2 • 0,5C4H4O4 (%):
Вычислено: C 65,08; H 6,40; N 9,52.
Вычислено: C 65,08; H 6,40; N 9,52.
Найдено: C 65,08; H 6,35; N 9,45.
Пример 53. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]- 3-метоксифенил]пропанон.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,8 г, 15,2 мМ), K2CO3 (3 г), и 1-[4-(4-бромопропокси)-3-метоксифенил]пропанона (4,6 г, 18,2 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После окончания реакции смесь фильтровали, растворитель концентрировали и остаток экстрагировали в дихлорметане (300 мл). После этого дихлорметановый экстракт фильтровали и снова концентрировали. Полученный неочищенный материал (6,4 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (50 г SiO2; 700 мл дихлорметана и 1,4 л 1% метанола в дихлорметане). Очищенный таким образом материал (масса: 2,87 г, 51%) перекристализовывали из этанола (25 мл), в результате чего получали 2,13 г 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] - -3-метоксифенил] пропанола в виде кристаллов бежевого цвета, т.пл. 118-119oC.
Анализ для C25H29FN2O4 (%):
Вычислено: C 68,16; H 6,64; N 6,36.
Вычислено: C 68,16; H 6,64; N 6,36.
Найдено: C 68,32; H 6,63; N 6,29.
Пример 54. 4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -пропокси]-3- метилоксибензамид.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,2 г, 10,0 мМ), K2CO3 (2,0 г) и 4-(3-бромопропокси)-3-метоксибензамида (2,32 г, 8,0 мМ) в ацетонитриле (80 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. После завершения реакции растворитель выпаривали и остаток экстрагировали в дихлорметане. Неорганические нерастворимые вещества отфильтровывали, а дихлорметан концентрировали снова. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (55 г SiO2; элюент: 1 л 1% метанола в дихлорметане и 1 л 2% метанола в дихлорметане). В результате этой процедуры получали 2,93 г (84%) продукта в виде белых кристаллов. После перекристализации из горячего этанола (60 мл) получали 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3- метоксибезамида в виде белых кристаллов, т.пл. 163-164oC.
Анализ для C23H26FN3O4 (%):
Вычислено: C 64,62; H 6,13; N 9,83.
Вычислено: C 64,62; H 6,13; N 9,83.
Найдено: C 64,20; H 6,06; N 9,71.
Пример 55. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3- (метиламино)фенил]этанон.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,3 г, 0,0103 М), K2CO3 (1,4 г, 0,0103 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-(метиламино)фенил]этанона (2,5 г, 0,0103 М), KI (0,10 г), и ацетонитрила (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником, в атмосфере азота, в течение 23 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт дважды промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 4,8 г увлажненного коричневого твердого вещества. Полученное вещество выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep. LS/System 500), используя 2 колонки с силикагелем и элюируя 4% метанолом и метиленхлоридом. Соответствующие фракции концентрировали и получали 2,4 г продукта, который затем перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3- (метиламино)фенил] этанона в виде твердого вещества бежевого цвета. Т.пл. 151-153oC.
Анализ для C24H28FN3O3 (%):
Вычислено: C 67,75; H 6,63; N 9,88.
Вычислено: C 67,75; H 6,63; N 9,88.
Найдено: C 67,83; H 6,76; N 9,90.
Пример 56. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3- этоксифенил]этанон.
Суспензию NaH (0,28 г 50% масляной суспензии, 0,0059 М) в диметилформамиде (20 мл) охлаждали до 4oC в ледяной бане. Затем к этой суспензии по капле добавляли 2,3 г (0,0056 М) 1-[4-[32[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -пропокси] -3- гидроксифенил]этанона, растворенного в диметилформамиде (40 мл). После завершения добавления, смесь перемешивали в течение 1 часа в атмосфере азота, поддерживая температуру ниже 10oC. После этого к реакционной смеси по капле добавляли раствор этилбромида (1,3 г, 0,0118 М), растворенный в диметилформамиде (15 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов в атмосфере азота. Температуру во время процедуры медленно повышали до комнатной, а затем реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, добавляли воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 3,9 г неочищенного твердого вещества бежевого цвета. После этого твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали, в результате чего получали 1,5 г продукта. Затем этот продукт объединяли с дополнительным образцом (всего 3,5 г), и перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 3,0 г (57%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -пропокси- 3-этоксифенил] этанона в виде блестящих кристаллов бежевого цвета, т.пл. 112-114oC.
Анализ для C25H29FN2O4 (%):
Вычислено: C 68,16; H 6,64; N 6,36.
Вычислено: C 68,16; H 6,64; N 6,36.
Найдено: C 68,10; H 7,03; N 6,35.
Пример 57. 1-[4-(3-Бромопропокси)-3-(метилмеркапто)фенил]этанон.
Смесь 1-[4-гидрокси-3-(метилмеркапто)фенил] этанона (5,4 г, 0,03 М), K2CO3 (4,2 г), и 1,3-дибромопропана (8 г, 0,039 М) в ацетонитриле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали в дихлорметане (250 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывали, а дихлорметановый раствор концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (100 г SiO2; элюент: 1,6 л смеси гексана и дихломертана, 3:2). После концентрирования этого продукта и кристаллизации, получали 3,5 г (39%) продукта, который затем перекристаллизовывали из этанола (40 мл), в результате чего получали 2,0 г 1-4-(3=-бромопропокси)-3-(метилмеркапто)фенил этанона в виде белых игольчатых кристаллов. Т.пл. 120-122oC.
Анализ для C12H15BrO2S (%):
Вычислено: C 47,53; H 5,99.
Вычислено: C 47,53; H 5,99.
Найдено: C 47,74; H 4,91.
Пример 58. 4-(3-Бромопропокси)-3-метоксибензонитрил.
Смесь 4-гидрокси-3-метоксибензонитрила (7,5 г, 50 мМ), K2CO3 (12,5 г), и 1,3-дибромопропана (15 г, 75 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли на роторном испарителе, и неочищенный твердый продукт экстрагировали в метиленхлориде (500 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывали, а дихлорметановый раствор концентрировали. Полученный материал очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (105 г SiO2%; элюент: смесь дихлорметана и гексана, 2:3, а затем дихлорметан). В результате этой процедуры получали очищенный нужный продукт (7,74 г, 52%), который затем дважды перекристаллизовывали из этанола, и получали аналитически чистый 4-(3-бромопропокси)-3-метоксибензонитрила, т.пл. 99-101oC.
Анализ для C11H12BrNO2 (%):
Вычислено: C 48,91; H 4,48; N 5,19.
Вычислено: C 48,91; H 4,48; N 5,19.
Найдено: C 49,49; H 4,47; N 5,21.
Пример 59. 1-[4-(3-Бромопропокси)-3-метилфенил]этанон.
Смесь 4-гидрокси-3-метилацетофенона (14,5 г, 96 мМ), K2CO3 (17,5 г, 144 мМ) и 1,3-дибромопропана (30 г, 144 мМ) в ацетонитриле (400 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. После завершения реакции, растворитель удаляли на роторном испарителе, и неочищенный твердый продукт экстрагировали в дихлорметане (750 мл). После этого нерастворимые неорганические вещества отфильтровывали, а дихлорметановый раствор снова концентрировали с получением неочищенного маслообразного вещества (34,5 г). Затем это вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (150 г SiO2; элюент: 2 л гексана/дихлорметана, 7: 3; 2 л дихлорметана). В результате этой процедуры получали очищенный материал (14,6 г, 56%), который затем перекристаллизовывали из этанола. После повторной перекристализации из этанола получали аналитически чистый 1-[4-(4-бромолпропокси)-3-метилфенил] этанон. Т.пл. 59-61oC.
Анализ для C12H15BrO2S (%):
Вычислено: C 53,15; H 5,58.
Вычислено: C 53,15; H 5,58.
Найдено: C 53,35; H 5,52.
Пример 60. 1-[4-(3-Бромопропокси)-3-метоксифенил]фенилметанон.
Смесь 1-(4-гидрокси-3-метоксифенил)фенилметанона (14 г, 61,4 мМ), K2CO3 (13 г, 92,1 мМ) и 1,3-дибромопропана (28 г, 86 мМ) в ацетонитриле (400 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После этого реакцию анализировали с помощью ТСХ. После завершения реакции, неорганические вещества отфильтровывали и растворитель выпаривали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (140 г SiO2; элюент: 1,2 л гексана и дихлорметана, 4:1), в результате чего получали 15,44 г (72%) частично отвержденного материала. Этот материал дважды перекристаллизовывали из этанола и получали 2,84 г 1-[4-(3-бромопропокси)-3-метоксифенил] фенилметанона в виде белых кристаллов, т.пл. 88-89oC.
Анализ для C17H17BrO3 (%):
Вычислено: C 58,47; H 4,91.
Вычислено: C 58,47; H 4,91.
Найдено: C 59,03; H 4,87.
Пример 61. N-[2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси]фенил]ацетамид.
(A) N-[2-(3-фенилсульфонилоксипропокси)фенил]ацетамид.
К охлажденному до 0oC раствору N-[2-(3-гидроксипропокси)-фенил]ацетамида (Пример 113) (7,5 г, 0,036 М) в пиридине (90 мл) добавляли р-толуолсульфонилхлорид (13,6 г, 0,056 М). После помещения тозилхлорида в раствор, реакционную смесь оставляли на 16 часов при 5oC. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду, в результате чего осаждался коричневый маслообразный продукт. Водный супернататный раствор декантировали из маслообразного вещества и полученный маслообразный остаток растворяли в диэтиловом эфире. Диэтиловый эфир промывали холодной (5oC) 3 н. HCl, а затем солевым раствором. Органический слой промывали сульфатом магния, и концентрировали с получением 5,3 г вязкого коричневого маслообразного вещества.
(B) N-[2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] фенил]ацетамид.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,4 г, 0,016 М), N-[2-(3-фенилсульфонилоксипропокси)фенил] -ацетамида (5,3 г, 0,16 М), K2CO3 (2,2 г) и ацетонитрила (50 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную суспензию экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали (водой и солевым раствором), осушали сульфатом магния и растворитель концентрировали с получением 6,0 г коричневого маслообразного вещества. Затем это вещество хроматографировали на Waters Prep 500 LC, используя силикагель. После концентрирования соответствующих фракций получали 3,0 твердого вещества бежевого цвета, которое затем перекристализовывали из этилацетата и после концентрирования маточного раствора получали 2,2 г (33%) N-[2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]фенил]ацетамида в виде твердого вещества бежевого цвета, т.пл. 118-120oC.
Анализ для C23H26FN3O3 (%):
Вычислено: C 67,14; H 6,37; N 10,21.
Вычислено: C 67,14; H 6,37; N 10,21.
Найдено: C 67,06' H 6,43; N 10,23.
Пример 62. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси]-3-диметиламинофенил]этанон.
(A) 1-[4-(4-Хлоропропокси)-3-диметиламинофенил]этанон.
К суспензии гидрида натрия (2,3 г, 0,0485 М 50% масляной дисперсии) в диметилформамиде (75 мл), охлажденной до 3oC в ледяной-солевой бане и в потоке азота по капле добавляли 1-(4-гидрокси-3-диметиламинофенил)этанон (8,7 г, 0,0485 М) растворенный в диметилформамиде (150 мл), так, чтобы температура не превышала 7oC. После завершения добавления баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. После этого снова использовали ледяную баню и к смеси по капле добавляли раствор 1-бромо-3-хлоропропана (8,4 г, 0,0534 М) в диметилформамиде (25 мл). После окончания добавления, реакционную смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре (в атмосфере азота). После этого полученную реакционную смесь охлаждали до 7oC в ледяной бане и осторожно добавляли 200 мл воды. После 5-минутного перемешивания, водную смесь экстрагировали этилацетатом (5 • 200 мл). Этилацетатный экстракт промывали водой (2 • 50 мл), осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 22,2 г черной маслянистой жидкости. Полученную жидкость очищали с помощью ВЭЖХ (Prep), соответствующие фракции объединяли и получали 5,0 г коричневого маслообразного вещества.
(B) 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-диметиламинофенил]этанон.
Смесь 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-диметиламинофенил]этанона (2,9 г, 0,0113 М), 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,5 г, 0,0013 М), K2CO3 (1,7 г, 0,0122 М), KI (200 мг) и ацетонитрила (125 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 часов. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 5,3 г маслообразного вещества янтарного цвета. Затем это вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LS/System 500), используя 2 колонки с силикагелем. После концентрирования соответствующих фракций, получали 1,65 г (33%) продукта. После объединения с двумя дополнительными образцами, полученный продукт (3,4 г, 7,74 мМ - всего), растворяли в этилацетате и добавляли 0,90 г (7,75 мМ) фумаровой кислоты. Затем полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при нагревании с обратным холодильником, а после этого в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли в течение ночи и фильтровали с получением 3,6 г продукта. Этот продукт дважды перекристализовывали из этанола и получали 2,3 г материала, а затем один раз из ацетонитрила, в результате чего получали 1,9 г продукта в качестве фумаратной соли. Полученную соль превращали в свободное основание путем суспендирования этой соли в разбавленной NaOH и экстрагировали дихлорметаном. После промывания дихлорметанового экстракта водой и осушки сульфатом магния растворитель удаляли в вакууме и получали 1,4 г (14%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]- 3-диметиламинофенил]этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, т.пл. 94-96oC.
Анализ для C25H30FN3O3:
Вычислено: C 68,32%; H 6,88; N 9,56%.
Вычислено: C 68,32%; H 6,88; N 9,56%.
Найдено: C 67,74%; H 6,74%; N 9,40%.
Пример 63. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси]-2-метоксифенил]этанона гидрохлорид.
Смесь 6-фторо-2-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,4 г, 0,02 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-2-метоксифенил] этанона (4,8 г, 0,02 М), K2CO3 (2,8 г), KI (200 мл) и ацетонитрила (110 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 9,0 г коричневого маслообразного вещества. Затем это вещество растворяли в ацетоне и добавляли фумаровую кислоту (2,5 г, 0,0022 М). После этого смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Полученную фумаратную соль (7,0 г) собирали и превращали в свободное основание с использованием водного гидроксида натрия, в результате чего получали 4,6 г твердого вещества мягкой консистенции. Это твердое вещество подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: смесь дихлорметана и метанола, (10%)) и после концентрирования соответствующих фракций, получали 3,6 г беловатого твердого вещества. Затем это твердое вещество, растворенное в безводном эфире и эфирном растворе соляной кислоты, добавляли к осажденной (3,3 г) гидрохлоридной соли. Соль перекристаллизовывали из этанола и получали 3,3 г продукта. Окклюдированный спирт удаляли и получали 2,8 г (29%) гидрохлорида 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси]-2-метоксифенил]-этанона, т.пл. 193-195oC.
Анализ для C24H28ClFN2O4 (%):
Вычислено: C 62,27; H 6,10; N 6,05.
Вычислено: C 62,27; H 6,10; N 6,05.
Найдено: C 61,88; H 5,90; N 5,96.
Пример 64. 1-[4-(3-Хлоропропокси)-3-метоксифенил]-2,2,2- трифтороэтанон.
(A) 4-(3-Хлоропропокси)-3-метоксибензойная кислота.
В атмосфере азота, к перемешанной суспензии гидрида натрия (6,4 г, 0,13 М, смесь из около 50% масляной дисперсии и промытого эфира) в тетрагидрофуране (220 мл), добавляли по капле пиразол (4,4 г, 0,06 М) в тетрагидрофуране (60 мл). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали около 15 минут и затем добавляли 4-(3-хлоропропокси)-3-бензальдегида (24,5 г, 0,107 М). Подачу азота прекращали, и через реактор продували воздух в течение 3 часов. Затем реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре, при атмосферном давлении, в течение 16 часов. После этого добавляли воду, реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и по капле добавляли 25 мл концентрированной соляной кислоты. Затем еще раз добавляли воду, а образовавшийся желтый твердый продукт собирали и получали 16,2 г продукта. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и получали еще 9,3 г продукта. Образцы объединяли и перекристаллизовывали из ацетонитрила, в результате чего получали 12,6 г светло-желтого твердого вещества, т.пл. 154-156oC. После этого 4,0 г образца перекристаллизовывали из ацетонитрила и получали 2,6 г желтого твердого вещества. Полученное вещество объединяли с 0,4 граммами другого образца и снова перекристаллизовывали из ацетонитрила (обрабатывая углем), в результате чего получали 2,0 г 4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензойной кислоты в виде желтого твердого вещества, т.пл. 157-159oC.
Анализ для C11H13ClO3 (%):
Вычислено: C 54,00; H 5,35.
Вычислено: C 54,00; H 5,35.
Найдено: C 54,65; H 5,34.
(B) 4-(3-Хлоропропокси)-3-метоксибензоилхлорид.
К смеси 4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензойной кислоты (2,4 г, 0,01 М) в дихлорметане (5 мл) добавляли тионилхлорид (0,9 мл, 0,012 М), растворенный в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем дихлорметан удаляли в вакууме, в результате чего получали темное маслообразное вещество. После этого маслообразное вещество растирали с гексаном, и образовавшееся твердое вещество собирали, отскребая стеклянной палочкой. В результате этой процедуры получали 1,6 г 4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензоилхлорида, т.пл. 60-63oC.
(C) 1-[4-(3-Хлоропропокси)-3-метоксифенил]-2,2,2-трифтороэтанон.
К перемешанной смеси 4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензилхлорида (10,0 г, 0,038 М) в метиленхлориде (55 мл), охлажденной до -70oC... (очевидно в тексте пропуск, - Прим. пер.) ... конденсировали в реакционном бромотрифторометане (70 г, 0,047 М). Затем эту смесь добавляли к реакционному триамиду гексаметилфосфора (9,4 г, 0,041 М), растворенному в дихлорметане (7 мл). Первые 90% смеси добавляли быстро, а остальные более медленно. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали еще 1 час при температуре от -70oC до -65oC. После этого температуру реакционной смеси повышали до комнатной. Затем добавляли равный объем гексана, а слои разделяли. Нижний слой экстрагировали гексаном, а затем диэтиловым эфиром. Экстракты объединяли и концентрировали с получением 5,6 г вязкого бесцветного маслообразного вещества. Полученное вещество хроматографировали на Waters Prep 500 LC, используя 2 колонки с силикагелем и элюируя 20% этилацетатом/гексаном. После концентрирования соответствующих фракций, получали 2,7 г светлого маслообразного вещества, которое затем отверждали путем высокого вакуумирования. В результате этой процедуры получали 2,4 г 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]-2,2,2-трифтороэтанона в виде белого воскообразного твердого вещества.
Пример 65. 4-[3-[-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-пропокси]-3-гидрокси -α- метилбензолметанол.
(A) 1-[4-(3-Хлоропропокси)-3-гидроксифенил]этанон.
Смесь 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]этанона и концентрированной серной кислоты (50 мл) перемешивали в течение 23 часов при 65oC. Затем охлажденную реакционную смесь выливали в 250 г ледяной воды и энергично перемешивали в течение 10 минут. Водную смесь экстрагировали дихлорметаном (CH2Cl2) и полученный дихлорметановый экстракт тщательно промывали 5% гидроксидом натрия. Щелочные фазы объединяли и промывали дихлорметаном. После этого водную смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока не образуется осадок. После этого продукт выделяли путем фильтрации и осушали, в результате чего получали 3,1 г светло-коричневого твердого вещества. Затем это вещество объединяли с дополнительным образом (всего 5,0 г) и, после двух перекристаллизаций из толуола, получали 3,4 г (22%) 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-гидроксифенил]этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, т.пл. 101-103oC.
Анализ для C11H13ClO3 (%):
Вычислено: C 57,78; H 5,73.
Вычислено: C 57,78; H 5,73.
Найдено: C 58,17; H 5,66.
(B) 4-(3-хлорпропокси)-3-гидрокси -α- метилбензолметанол.
В колбу, загруженную борогидридом натрия (1,5 г, 0,0394 М) в атмосфере азота, и охлажденную до 10 oC, медленно добавляли раствор 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-гидроксифенил] этанона (6,0 г, 0,0262 М), растворенного в этаноле/тетрагидрофуране (120 мл, 2:1). После завершения добавления, ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем осторожно добавляли еще 0,2 г (0,0053 М) борогидрида натрия. После часового перемешивания при комнатной температуре, растворитель удаляли в вакууме. Полученный твердый остаток разбавляли водой (100 мл) и оставляли в течение ночи. Затем продукт выделяли путем вакуумной фильтрации и получали 3,8 г продукта, который затем дважды перекристаллизовывали из толуола. В результате этой процедуры получали 3,3 г (55%) 4-(3-хлоропропокси)-3-гидрокси -α- метилбензолметанола в виде светло-коричневого твердого вещества, т.пл. 107-109oC.
Анализ для C11H15ClO3 (%):
Вычислено: C 57,27; H 6,55.
Вычислено: C 57,27; H 6,55.
Найдено: C 57,60; H 6,43.
(C) 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-гидрокси -α- метилбензолметанол.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,3 г, 0,0195 М), 4-(3-хлоропропокси)-3-гидрокси -α- метилбензолметанола (4,5 г, 0,0195 М), KI (200 мг), NaHCO3 (1,8 г, 0,0215 М) и CH3CN (125 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 24 часов. Затем охлажденную реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали CH3CN. После этого фильтрат концентрировали с получением маслообразного остатка, который распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали. В результате этой процедуры получали 8,6 г темного маслообразного вещества, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), и получали 5,0 г продукта. Полученный продукт дважды перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 3,9 г (49%) 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3- гидрокси -α- метилбензолметанола в виде светло-бежевого твердого вещества. Т.пл. 142-144oC.
Анализ для C23H27FN2O (%):
Вычислено: C 66,65; H 6,57; N 6,76.
Вычислено: C 66,65; H 6,57; N 6,76.
Найдено: C 66,68; H 6,335; N 6,72.
Пример 66. 2-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси] анилина дигидрохлорид.
(A) 2-(3-Хлоропропокси)анилин.
К перемешанной суспензии гидрида натрия (11,0 г, 0,23 М 50% масляной суспензии) в диметилформамиде (250 мл), добавляли по капле (в атмосфере азота) 2-аминофенол (25,0 г, 0,23 М) растворенный в диметилформамиде (125 мл). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре и затем охлаждали до 5oC (в ледяной бане). После этого к смеси по капле добавляли 3-хлоро-1-бромопропан (36,2 г, 0,23 М) в диметилформамиде (50 мл), таким образом, чтобы температура не превышала 8oC. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и оставляли на 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали с получением 25,4 г рыжеватого маслообразного продукта. Около 12,0 г маслообразного продукта хроматографировали на ВЭЖХ. После концентрирования наиболее крупных фракций получали 5,4 г 2-(3-хлоропропокси)анилина в виде маслообразного вещества.
(B) Дигидрохлорид 2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперириднил]пропокси]анилина.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,8 г, 0,022 М), 2-(3-хлоропропокси)анилина (4,0 г, 0,022 М), K2CO3 (4,1 г, 0,022 М), KI (0,2 г) и ацетонитрила (100 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 10 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и растворитель концентрировали с получением 9,0 г красного твердого вещества. Это твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и получали 3,0 г твердого вещества бежевого цвета. Этот образец объединяли с образцом (1,1 г) из другой партии, а гидрохлоридную соль получали путем растворения свободного основания в этаноле и затем путем добавления эфирного раствора соляной кислоты. Полученную соль (3,5 г) дважды перекристаллизовывали из метанола/диэтилового эфира и получали 2,6 г (22%) дигидрохлорида 2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидинил]пропокси]анилина в виде коричневого твердого вещества, т.пл. 253-255oC.
Анализ для C21H24FN3O2 • 2HCl (%):
Вычислено: C 57,02; H 5,92; N 9,50.
Вычислено: C 57,02; H 5,92; N 9,50.
Найдено: C 56,68; H 5,71; N 9,35.
Пример 67. N-[5-Ацетил-2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]фенил]ацетамид.
(A) Получение 1-[3-ацетиламино-4-(3-хлоропропокси)фенил]- этанона.
Перемешанную смесь 1-[3-ацетиламино-4-гидроксифенил] -этанона (7,7 г, 0,04 М), K2CO3 (5,7 г), 3-хлоро-1-бромопропана (8,9 г, 0,056 М) и ацетона (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. После концентрирования фильтрата получали 8,5 г белого твердого вещества. Это твердое вещество перекристализовывали из толуола, а затем из этанола, в результате чего получали 6,5 г беловатого твердого вещества. Образец (3,3 г) этого материала подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом. После концентрирования соответствующих фракций получали 2,8 г твердого продукта, который затем перекристаллизовывали из толуола, а затем из этанола/воды, в результате чего получали 2,2 г (51%) твердого вещества, т.пл. 124-126oC.
Анализ для C13H16ClNO3 (%):
Вычислено: C 57,89; H 5,98; N 5,19.
Вычислено: C 57,89; H 5,98; N 5,19.
Найдено: C 57,08; H 5,85; N 5,13.
(B) N-[5-Ацетил-2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси]фенил]ацетамид.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,4 г, 0,02 М), 1-[3-ацетамино-4-(3-хлоропропокси)фенил]-этанона (5,5 г, 0,0205 М), K2CO3 (2,8 г) и ацетонитрила (70 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получение 9,5 г коричневого маслообразного продукта. Это маслообразное вещество растворяли в этилацетате и добавляли эфирный раствор соляной кислоты до тех пор, пока реакционная смесь не станет кислотной. Полученный неочищенный коричневый продукт (гидрохлоридную соль) собирали и непосредственно превращали в свободное основание путем добавления NH4OH, в результате чего получали 5,4 г соединения в виде коричневого маслообразного продукта. Затем это соединение хроматографировали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Prep) используя колонки с силикагелем. После концентрирования соответствующих фракций, получали 3,5 г N-[5-ацетил-2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -фенил] ацетамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 108-110oC.
Анализ для C25H28FN3O4 (%):
Вычислено: C 66,21; H 6,22; N 9,27.
Вычислено: C 66,21; H 6,22; N 9,27.
Найдено: C 66,12; H 6,25; N 9,27.
Пример 68. Гидрохлорид 3-[1-[3-(4-этил-3-метоксифенокси]-4- пиперидинил] -6-фторо-1,2-бензизоксазола.
(A) 4-Этил-2-метоксифенол.
К 1,5 г 5% палладированного угля добавляли ацетованиллон (Aldrich, 11,0 г, 0,066 М), растворенный в абсолютном этаноле (200 мл). После этого добавляли несколько капель концентрированной соляной кислоты и полученную смесь гидрогенизировали на шейкере при 42 фунт/кв.дюйм (2,953 кг/см2). Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением 10,3 г жидкости золотистого цвета. Затем эту жидкость разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, а органическую фазу промывали водой и бикарбонатом натрия. Растворитель осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 9,3 г светло-желтой жидкости.
(B) 4-Этил-2-метокси-4-(3-хлоропропокси)бензол.
Смесь 4-этил-2-метоксифенола (9,0 г, 0,059 М), 3-хлоро-1-бромопропана (13,0 г, 0,083 М), K2CO3 (6,2 г) и ацетона (200 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником 16 часов. Реакционную смесь охлаждали, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением прозрачной жидкости. Эту жидкость разводили разбавленным водным NaOH и щелочную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Диэтиловый эфир промывали водой, осушали сульфатом магния и растворитель концентрировали с получением 11,9 г золотистой жидкости. После этого жидкость подвергали флеш-хроматографии и получали 9,9 г 4-этил-2-метокси-4-(3-хлоропропокси)бензола в виде бесцветной жидкости.
(C) Гидрохлорид 3-[1-[3-(4-этил-2-метоксифенокси)пропил] -4- пиперидинил-6-фторо-1,2-бензизоксазола.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,0 г, 0,018 М), KI (0,4 г), K2CO3 (2,5 г), 4-этил-2-метокси-4-(3-хлоропропокси)бензола (4,4 г, 0,018 М) и ацетонитрила нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную суспензию экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и растворитель концентрировали с получением 7,0 г коричневого маслообразного вещества. Затем это вещество объединяли с 2,0 г другого образца и полученный образец подвергали флеш-хроматографии на силикагеле. После концентрирования соответствующих фракций, получали 4,4 г вязкого маслообразного продукта, который отверждали при отстаивании. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и к осажденной белой гидрохлоридной соли (4,5 г) добавляли эфирный раствор соляной кислоты. После перекристаллизации из ацетона, получали 3,0 г (29%) гидрохлорида 3-[1-[3-(4-этил-2-метоксифенокси)пропил[-4-пиперидинил-6-фторо-1,2- бензизоксазола, т. пл. 150-152oC.
Анализ для C24H29FN2O3 • HCl (%):
Вычислено: C 64,21; H 6,74; N 6,24
Найдено: C 64,39; H 6,84; N 6,14.
Вычислено: C 64,21; H 6,74; N 6,24
Найдено: C 64,39; H 6,84; N 6,14.
Пример 69. 1-[3,5-Диметокси-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол- 3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]фенил]этанон.
(A) 3,5-Диметокси-4-(3-бромопропокси)ацетофенон.
К 3,5-диметокси-4-гидроксиацетофенону (5,2 г) в диметилформамиде (50 мл) при 0oC, а атмосфере азота, добавляли гидрид натрия (700 мг, 1,1 экв., 98%). Затем полученную смесь перемешивали в течение 10 минут, до тех пор, пока не прекращалось выделение газа. После этого добавляли карбонат калия (4 г), а затем 1,3-дибромопропан. Смесь нагревали при 60oC в течение часа. После завершения реакции, эту смесь выливали в смесь воды и льда и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. (600 мл). Этилацетатный экстракт промывали водой, солевым раствором и концентрировали с получением 9 г маслообразного вещества. Полученное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали 7,6 г 3,5-диметокси-4-(3-бромопропокси)ацетофенона в виде светлого маслообразного продукта.
(B) 1-[3,5-Диметокси-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол- 3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]фенил]этанон.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 13,6 мМ), K2CO3 (2,1 г, 15 мМ) и 3,5-диметокси-4-(3-бромопропокси)ацетофенона (4,4 г, 13,8 мМ) в ацетонитриле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции, смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывали, а раствор концентрировали с получением приблизительно 10 г маслообразного вещества. Затем полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикалеге и получали бесцветное маслообразное вещество (3,85 г, 61%), которое кристаллизовали из этанола (400 мл). В результате этой процедуры получали 2,94 г 1-[3,5-диметокси-4-[3-[4- (6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]фенил]этанона в виде беловых кристаллов, т.пл. 107-108oC.
Анализ для C25H29FN2O5 (%):
Вычислено: C 65,78; H 6,40; N 6,14.
Вычислено: C 65,78; H 6,40; N 6,14.
Найдено: C 65,84; H 6,44; N 6,15.
Пример 70. Гемифумарат N-3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси] фенил]ацетамида.
(A) 3-(3-ацетамидофенокси)пропилбромид.
К 3-ацетамиофенолу (15,1 г) в сухом дихлорметане (500 мл) добавляли карбонат калия (20 г), а затем 1,3-дибромопропан (30 г). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Еще через 24 часа, реакцию завершали, твердые вещества фильтровали из реакционной смеси и полученный раствор концентрировали. В результате этой процедуры получали маслообразное вещество, которое очищали и получали 13,2 г 3-(3-ацетамидофенокси)пропилбромида.
(B) Гемифумарат N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]фенил]ацетамида.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (9,25 г, 42 мМ), K2CO3 (8 г, 58 мМ) и 3-(3-ацетамидофенокси)пропилбромида (11,4 г, 42 мМ) в ацетонитриле (350 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После окончания реакции реакционную смесь охлаждали, фильтровали и твердые вещества промывали дихлорметаном (100 мл). Органический растворитель удаляли на роторном испарителе, в результате чего образовывалось неочищенное маслообразное вещество (≈ 18 г), которое затем очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле. В результате этой процедуры получали 12,2 г (70%) очищенного продукта в виде маслообразного вещества. Аналитически чистый образец получали путем растворения 3 г свободного основания в этаноле и обработки раствором фумаровой кислоты в этаноле (850 мг: 5 мл). В результате чего получали гемифумарат N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси] -фенил] ацетамида в виде кристаллов (2,73 г, т.пл. 184-186oC).
Анализ для C23H26FN3O3 • 0,5C4H4O4 (%):
Вычислено: C 63,95; H 6,01; N 8,94.
Вычислено: C 63,95; H 6,01; N 8,94.
Найдено: C 63,46; H 5,94; N 8,78.
Пример 71. 3-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -пропокси]аналин.
Перемешанную смесь N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропоксил] фенил]ацетамида (9,2 г, 22 мМ) (полученного, как описано в предыдущем примере) в 110 миллилитрах 15% соляной кислоты, нагревали при 100oC в течение 2,5 часа, до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. Затем реакционную смесь охлаждали до 0oC в ледяной бане и подщелачивали 50% NaOH. Продукт экстрагировали этилацетатом (3 • 200 мл). После этого этилацетатный раствор промывали водой, солевым раствором и затем осушали сульфатом натрия, после чего растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии и получали твердое вещество (6,6 г, 80%). Затем это вещество перекристаллизовывали из горячего этанола (50 мл) и получали 3,46 г 3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] - анилина в виде беловатых кристаллов, т.пл. 115-117oC.
Анализ для C21H24FN3O2 (%):
Вычислено: C 68,27; H 6,55; N 11,37.
Вычислено: C 68,27; H 6,55; N 11,37.
Найдено: C 68,34; H 6,53; N 11,31.
Пример 72. 3-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-4-метоксианилин.
Смесь 3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]- 4-метоксифенилацетамида (4,2 г, 9,5 мМ), (полученного, как описано выше, в Примере 26) в 60 мл 15% NaOH, нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов (≈ 110oC). После завершения реакции, раствор охлаждали до 0oC, а затем подщелачивали путем добавления 25% NaOH (до pH 10). Полученный продукт экстрагировали в этилацетате (300 мл). Этилацетатный раствор промывали водой и солевым раствором, после чего осушали сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенное маслообразное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, в результате чего получали 2,6 г очищенного маслообразного вещества. Затем это вещество кристаллизовали из 5 мл этанола и 3 мл петролейного эфира, в результате чего получали 1,2 г 3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -4-метоксианилина в виде мелких кристаллов. Т.пл. 94-95oC.
Анализ для C22H26FN3O3 (%):
Вычислено: C 66,15; H 6,56; N 10,52.
Вычислено: C 66,15; H 6,56; N 10,52.
Найдено: C 66,16; H 6,54; N 10,44.
Пример 73. Фумарат 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизозотиазол-3-ил) -1-пиперидинил]пропокси]-3-метиламинофенил]этанона.
(A) 1-[(3-N-Ацетил-N-метиламино)-4-гидроксифенил]этанон.
Раствор 2-метокси(метиламино)бензола (26,0 г, 0,19 М) и 1,2-дихлорэтана охлаждали до 10-15oC, и медленно, по капле добавляли раствор ацетилхлорида (33,8 г, 0,43 М), растворенного в дихлорэтане (50 мл). После завершения добавления, добавляли еще 100 мл дихлорэтана. Затем реакционную смесь охлаждали до 0oC и в течение 45 минут добавляли 72,3 г (0,54 М) хлорида алюминия, таким образом, чтобы температура не превышала 10oC. После завершения добавления, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали 18 часов (в атмосфере азота). После этого реакционную смесь охлаждали и выливали в ледяную воду. Полученную водную фазу экстрагировали дихлорметаном, а объединенные экстракты промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали. В результате этой процедуры получали 32,0 г (1-[(3-N-ацетил-N-метиламино)-4-гидроксифенил этанона в виде коричневого твердого вещества, т. пл. 168-171oC.
(B) 1-(4-Гидрокси-3-метиламинофенил)этанон.
Смесь 1-[3-N-ацетил-N-метиламино)-4-гидроксифенил] -этанона (15,0 г, 0,0724 М) и концентрированной соляной кислоты (150 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем нагревание прекращали и реакционную смесь оставляли в течение ночи. После этого реакционную смесь переносили в 1-литровую колбу и охлаждали в ледяной-солевой бане. Затем к смеси осторожно добавляли твердый бикарбонат натрия до pH, приблизительно равном 2 и полученную водную смесь оставляли в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивали путем добавления твердого бикарбоната натрия. После того как pH становился равным 8, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали 200 мл-аликвотами воды и затем фильтровали через слой целита. После промывки осадка на фильтре свежим этилацетатом фазы разделяли. Этилацетатный экстракт еще несколько раз промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 10,5 г (1-(4-гидрокси-3-метиламинофенил)этанона в виде темного твердого вещества.
(C) 1-[4-(3-Хлоропропокси)-3-метиламинофенил]этанон.
В атмосфере азота, к перемешанной суспензии гидрида натрия (0,57 г, 0,0182 М 50% масляной дисперсии) в диметилформамиде (25 мл), охлажденной до 0oC в ледяной-солевой бане, по капле добавляли раствор 1-(4-гидрокси-3-метиламинофенил)-этанона (3,0 г, 0,0182 М), растворенного в диметилформамиде (55 мл), так, чтобы температура не превышала 3oC. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали 80 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 5oC и по капле добавляли раствор 1-бромо-3-хлоропропана (3,1 г, 0,0120 М) в диметилформамиде (20 мл). После окончания этого добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часа. После этого добавляли воду (75 мл) и смесь энергично перемешивали 5 минут, а затем эту смесь оставляли в течение ночи. Полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом, и этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 3,9 г темного твердого продукта. Полученный продукт очищали с помощью препаратной ВЭЖХ и получали 2,4 г твердого вещества бежевого цвета. После этого полученное вещество объединяли с дополнительным образцом (всего 3,8 г) и после двух перекристализаций из этанола получали 2,1 г (31%) 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метиламинофенил] этанона в виде твердых хлопьев бежевого цвета, т.пл. 115-117oC.
Анализ для C12H16ClNO2 (%):
Вычислено: C 59,63; H 6,67; N 5,79.
Вычислено: C 59,63; H 6,67; N 5,79.
Найдено: C 59,49; H 6,64' N 5,79.
(D) Фумарат 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси]-3-метиламинофенил]этанона.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазола (1,9 г, 0,079 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метиламинофенил]этанона (1,9 г, 0,079 М), K2CO3 (1,1 г), KI (0,1 г) и ацетонитрила (95 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду и водную суспензию экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали (водой и солевым раствором), осушали сульфатом магния и растворитель концентрировали с получением 3,2 г густого коричневого маслообразного вещества. Затем полученное вещество хроматографировали на Waters Prep 500 LC, используя колонки с силикагелем. После концентрирования соответствующих фракций, получали 1,5 г коричневого маслообразного вещества. Это вещество растворяли в ацетоне и добавляли 0,4 г (0,003 М) фумаровой кислоты, а затем полученную белую фумаратную соль (1,9 г) собирали и перекристаллизовывали из диметилформамида, в результате чего получали 1,1 г (25%) фумарата 1-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси-3- метиламинофенил] -этанона в виде белого твердого вещества с т.пл. 198-200oC.
Анализ для C28H32FN3P6S:
Вычислено: C 60,31%; H 5,78%; N 7,54%.
Вычислено: C 60,31%; H 5,78%; N 7,54%.
Найдено: C 60,02%; H 5,88%; N 7,68%.
Пример 74. N-[3-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]- 4-метоксифенил]ацетамид.
(A) N-[3-[3-(3-Хлоропропокси)-4-метоксифенил]ацетамид.
К перемешанной суспензии (в атмосфере азота) гидрида натрия (1,8 г, 0,038 М) в диметилформамиде (60 мл), по капле добавляли N-(3-гидрокси-4-метокси)ацетамид (6,1 г, 0,034 М), растворенный в диметилформамиде (23 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение получаса, и затем по капле добавляли 3-хлоро-1-бромопропан (5,2 г, 0,033 М) в диметилформамиде (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, а затем выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали с получением твердого вещества пурпурного цвета. Это твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и собирали, в результате чего получали 2,8 г пурпурного твердого продукта. Этот образец объединяли с 1,2 г образца другой партии и дважды перекристаллизовывали из толуола, в результате чего получали 2,9 г беловатого твердого вещества. Это твердое вещество подвергали флеш-хроматографии на 200 г силикагеля, элюируя этилацетатом. После концентрирования соответствующих фракций получали 2,4 г белого твердого вещества. Затем это вещество перекристаллизовывали из толуола и получали 2,2 г (17%) N-[3-(3-хлоропропокси-4-метоксифенил]ацетамида, т.пл. 112-114oC.
Анализ для C12H16ClNO3 (%):
Вычислено: C 55,93; H 6,26; N 5,44.
Вычислено: C 55,93; H 6,26; N 5,44.
Найдено: C 56,25; H 6,29; N 5,44.
(B) N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-2-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -4-метоксифенил]ацетамид.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазола (4,0 г, 0,017 М), N-[3-[2-хлоропропокси)-4-метоксифенил]ацетамида (4,3 г, 0,017 М), K2CO3 (2,3 г), KI (0,2 г) и ацетонитрила (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 10 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением темного маслянистого вещества. Затем это вещество растворяли в ацетоне и к полученной желтой гидрохлоридной соли (5,7 г) добавляли эфирный раствор соляной кислоты. После этого соль снова превращали в свободное основание и полученное маслообразное вещество (5,2 г) хроматографировали на Waters Associates Prep LC, используя колонки с силикагелем. После концентрирования соответствующих фракций, получали 4,7 г маслообразного продукта, который затем превращали в гидрохлоридную соль. Затем эту соль снова превращали в свободное основание (2,8 г) в виде коричневого маслообразного вещества. После этого вещество энергично перемешивали с эфиром, в результате чего получали 1,4 г (18%) N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -4-метоксифенил] -ацетамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 109-111oC.
Анализ для C24H28FN3O3S (%):
Вычислено: C 63,00; H 6,17; N 9,18.
Вычислено: C 63,00; H 6,17; N 9,18.
Найдено: C 62,80; H 6,17; N 8,86.
Пример 75. Гидрохлорид 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензозотиазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метоксифенил]этанона.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазола (4,0 г, 0,017 М), 1-4-(3-хлоропопрокси)-3-метоксифенил этанона (4,1 г, 0,017 М), K2CO3 (2,3 г), KI (0,2 г) и ацетонитрила (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 9 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и растворитель концентрировали с получением 8,0 г коричневого маслообразного вещества. Полученное вещество хроматографировали на Waters Prep 500, используя колонки с силикагелем. После концентрирования соответствующих фракций получали смолообразный остаток, который растирали с изопропиловым эфиром и получали 1,9 г белого твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в абсолютном этаноле, и к осажденной гидрохлоридной соли (1,7 г) добавляли эфирный раствор соляной кислоты. После концентрирования фильтрата изопропилового эфира и обработки остатка изопропиловым эфиром получали еще 0,5 г соли. Полученные образцы объединяли и перекристаллизовывали из абсолютного этанола, в результате чего получали 1,7 г (21%) гидрохлорида 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил]-этанона в виде белого твердого вещества, т.пл. 221-223oC.
Анализ для C24H27FN2O3 • HCl (%):
Вычислено: C 60,18; H 5,89; N 5,85.
Вычислено: C 60,18; H 5,89; N 5,85.
Найдено: C 60,01; H 5,97; N 5,79.
Пример 76. N,N-Диметил- 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метоксибензамид.
(A) N,N-Диметил-4-бромопропокси-3-метоксибензамид.
К N, N-диметил-4-гидрокси-3-метоксибензамида (5,64 г, 28,7 мМ) в ацетонитриле (450 мл) добавляли карбонат калия (7,9 г), а затем 1,3-дибромопропан (11,6 г). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем смесь фильтровали и концентрировали с получением маслообразного вещества. После очистки данного вещества с помощью колоночной хроматографии получали 7,6 г N, N-диметил-4-бромопропокси-3-метоксибензамида в виде бесцветного маслообразного вещества.
(B) N,N-Диметил-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксибензамид.
Перемешанную смесь 6-фторо-3(4-пеперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,9 г, 17,7 мМ), N,N-диметил-4-бромопропокси-3-метоксибензамида (5,54 г, 17,5 мМ), и K2CO3 (3 г) в ацетонитриле (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение часа. После завершения добавления нерастворимые вещества фильтровали и промывали дихлорметаном. Растворитель удаляли на роторном испарители. Остаток очищали путем флеш-хроматографии на силикагеле и получали 7 г продукта. Этот продукт кристаллизовали из горячего этанола (45 мл), в результате чего получали аналитически чистый N,N-диметил-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксибензамида (3,95 г, 50%) в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 126-127oC.
Анализ для C25H30FN3O4 (%):
Вычислено: C 65,92; H 6,64; N 9,22.
Вычислено: C 65,92; H 6,64; N 9,22.
Найдено: C 65,76; H 6,64; N 9,14.
Пример 77. Оксим 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона
Смесь 1-[4-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1пиперидинил]пропокси] -3-метоксифенил] этанона (4,3 г, 0,01 М) (полученного как описано выше, в Примере 3), гидроксиламина гидрохлорида (1,3 г, 0,018 М), ацетата аммония (1,7 г, 0,022 М) и этанола/H2O, перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду и смесь охлаждали в ледяной бане в течение 2 часов. Полученное твердое белое вещество собирали, промывали водой и осушали, в результате чего получали 4,6 г гидрохлоридной соли оксима, т.пл. 216-218oC. Полученное соединение диспергировали в воде и добавляли гидроксид аммония до тех пор, пока суспензия не становилась полностью основной. Затем эту суспензию снова экстрагировали дихлорметаном и после промывки водой, осушки сульфатом магния и концентрирования полученного экстракта собирали 3,0 г белого твердого продукта с т. пл. 168-170oC. Этот продукт перекристаллизовывали из диметилформамида и получали 2,3 г (52%) окзима 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метоксифенил]этанона в виде белого твердого вещества, т.пл. 168-170oC.
Смесь 1-[4-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1пиперидинил]пропокси] -3-метоксифенил] этанона (4,3 г, 0,01 М) (полученного как описано выше, в Примере 3), гидроксиламина гидрохлорида (1,3 г, 0,018 М), ацетата аммония (1,7 г, 0,022 М) и этанола/H2O, перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду и смесь охлаждали в ледяной бане в течение 2 часов. Полученное твердое белое вещество собирали, промывали водой и осушали, в результате чего получали 4,6 г гидрохлоридной соли оксима, т.пл. 216-218oC. Полученное соединение диспергировали в воде и добавляли гидроксид аммония до тех пор, пока суспензия не становилась полностью основной. Затем эту суспензию снова экстрагировали дихлорметаном и после промывки водой, осушки сульфатом магния и концентрирования полученного экстракта собирали 3,0 г белого твердого продукта с т. пл. 168-170oC. Этот продукт перекристаллизовывали из диметилформамида и получали 2,3 г (52%) окзима 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метоксифенил]этанона в виде белого твердого вещества, т.пл. 168-170oC.
Анализ для C24H28FN3O4 (%):
Вычислено: C 65,29; H 6,39; N 9,52.
Вычислено: C 65,29; H 6,39; N 9,52.
Найдено: C 65,27; H 6,44; N 9,46.
Пример 78. O-Метиловый эфир окзима 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси] метоксифенил]этанона.
Раствор 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] метоксифенил]этанона (4,3 г, 0,01 М) (полученного как описано в Примере 3), гидрохлорида метоксиламина (0,93 г, 0,01 М) в смеси пиридина (75 мл) и этанола (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Большую часть растворителя выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой, в результате чего образовывалось белое твердое вещество (1,6 г) с т. пл. 200-201oC. Водный фильтрат, полученный после осаждения другого сбора белых кристаллов, давал 1,2 г бледно-желтого твердого вещества с т.пл. 70-72oC. Первоначальный сбор кристаллов превращали в его свободное основание путем добавления водной NaOH. После экстракции этилацетатом, получали 1,2 г свободного основания. Эти два образца объединяли и перекристализовывали из изопропилового эфира, в результате чего получали 2,0 г (44%) O-метилового эфира окзима 1-[4-[3-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] метоксифенил этанона в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 97-99oC.
Анализ для C25H30FN3O4 (%):
Вычислено: C 65,92; H 6,64; N 9,22.
Вычислено: C 65,92; H 6,64; N 9,22.
Найдено: C 65,89; H 6,86; N 9,15.
Пример 79. Гидразон 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси] -3-метоксифенил]этанона.
Перемешанную смесь 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси] -3-метоксифенил]этанона (4,3 г, 0,01 М), (полученного, как описано выше, в Примере 3), гидразина (0,8 г, 0,0025 М), и этанола (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Охлажденный раствор концентрировали с получением маслообразного остатка. Этот остаток перетирали с водой, полученное твердое вещество собирали и получали 4,2 г гидразина 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил] этанона в виде желтого твердого вещества. Это вещество перекристаллизовывали из изопропанола, а затем из толуола и получали 1,7 г (39%) целевого продукта с т.пл. 106-108oC.
Анализ для C24H29FN4O3 (%):
Вычислено: C 65,44; H 6,64; N 12,72.
Вычислено: C 65,44; H 6,64; N 12,72.
Найдено: C 65,38; H 6,55; N 12,55.
Пример 80. Гидрохлорид 6-фторо-3-[1-[3-[2-метокси-4-(1-метилэтенил)фенокси]пропил]-4- пиперидинил]-1,2-бензизоксазола.
Раствор бутиллития (4,7 мл 2,3 М раствора в гексане, 0,0107 М) в тетрагидрофуране (65 мл) перемешивали в атмосфере азота и охлаждали до -70oC в бане из изопропилового спирта и сухого льда. Затем в течение 10 минут, по частям добавляли 3,8 г (0,0106 М) бромида метилтрифенилфосфония. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при -65oC в течение часа, а затем постепенно нагревали до комнатной температуры, после чего перемешивали еще 3,5 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до 0oC и по капле в течение 30 минут, добавляли раствор 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил] этанона (полученного, как описано в Примере 3) (4,7 г, 0,01100 М), растворенного в тетрагидрофуране (50 мл). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Диэтиловоэфирный экстракт несколько раз промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 7,0 г светло-оранжевого твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывали из толуола-гексана и получали 1,4 г оксида трифенилфосфина, а после концентрирования фильтрата, получали 5,5 г стеклообразного твердого вещества бежевого цвета. Затем это вещество объединяли еще с одним образцом (всего 6,5 г) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), в результате чего получали 5,2 г твердого вещества бежевого цвета, которое оставалось загрязненным оксидом трифенилфосфина. Это вещество растворяли в безводном этаноле (300 мл) и метаноле (5 капель), а затем добавляли эфирный раствор соляной кислоты, в результате чего получали 4,0 г осадка в виде бледного белого твердого вещества, т.пл. 192-194oC.
Анализ для C25H30ClFN2O3 (%):
Вычислено: C 65,14; H 6,56; N 6,08.
Вычислено: C 65,14; H 6,56; N 6,08.
Найдено: C 64,95; H 6,62; N 6,04.
Пример 81. (E)-1-[[4-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,2 г, 10 мМ), K2CO3 (22 г) и (E)-4-[(4-бромо-2-бутенил)-окси]-3- метоксиацетофеона (4,0 г, 1,3 экв.) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции, растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток экстрагировали в дихлорметане (300 мл). После этого нерастворимые вещества отфильтровывали и дихлорметан концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью флеш-хроматографии и после элюирования, получали маслообразное вещество (2,87 г, 64%). После перекристаллизации этого вещества из смеси этанола и гексана (20 мл: 5 мл) получали (E)-1-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-бутенил] окси]-3-метоксифенил]этанона в виде беловатых кристаллов (2,46 г) с т.пл. 91-93oC.
Анализ для C25H27FN2O4 (%):
Вычислено: C 68,48; H 6,21; N 6,39.
Вычислено: C 68,48; H 6,21; N 6,39.
Найдено: C 68,28; H 6,12; N 6,27.
Пример 82. (Z)-1-[4-[(4-Хлоро-2-бутенил)окси]-3-метоксифенил] этанон.
Перемешанную смесь 4-гидрокси-3-метоксиацетофенона (16,6 г, 0,1 М), K2CO3 (14 г, 0,10 М) и цис-1,4-дихлоро-2-бутена (Aldrich, 15 г, 0,12 М) в ацетонитриле (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часа. Затем смесь фильтровали и концентрировали с получением маслообразного вещества. После этого полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии. Фракции, содержащие наиболее чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением 7,7 г продукта в виде белых кристаллов (30%). Затем этот продукт перекристаллизовывали из эфира, в результате чего получали аналитически чистый (Z)-1-[4-[(4-хлоро-2-бутенил)-окси]-3-метоксифенил]этанон (2,72 г) с т. пл. 64-66oC.
Анализ для C13H15ClO3 (%):
Вычислено: C 61,30; H 5,94.
Вычислено: C 61,30; H 5,94.
Найдено: C 61,28; H 5,94.
Пример 83. (Z)-1-[4-[[4-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-2- бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,2 г, 10 мМ), K2CO3 (1,8 г, 12 мМ) и (Z)-1-[4-[(4-хлоро-2-бутенил)-окси]-3-метоксифенил]этанона (3,43 г, 9,7 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение полутора часов. После завершения реакции, растворитель удаляли, а неорганические вещества фильтровали после добавления дихлорметана (250 мл). После этого дихлорметановый растворитель снова удаляли и полученное неочищенное маслообразное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии (2 колонки), в результате чего получали 2,78 г бесцветного маслообразного вещества. Затем это вещество отверждали путем энергичной осушки с использованием вакуумного насоса. После перекристаллизации из этанола (10 мл) и гексана (2 мл) получали аналитически чистый (1,83 г) (Z)-1-[4-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - 2-бутенил] окси]-3-метоксифенил]этанона, т.пл. 57-59oC.
Анализ для C25H27FN2O4 (%):
Вычислено: C 68,48; H 6,21; N 6,39.
Вычислено: C 68,48; H 6,21; N 6,39.
Найдено: C 687,26; H 6,18; N 6,32.
Пример 84. Гидрохлорид (E)- 1-[3-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]- 2-бутенил]окси]-4-гидроксифенил]этанона.
Смесь (E)-1-[3-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - 2-бутенил]окси]-4-бензилоксифенил]этанона (5,5 г, 10,7 мМ), уксусной кислоты (50 мл) и соляной кислоты (6 мл) нагревали в течение 2 часов при 75oC. После завершения реакции, растворитель концентрировали до объема приблизительно 20 мл на роторном испарителе. Затем раствор выливали в ледяную воду (350 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 • 250 мл). Дихлорметановый раствор промывали солевым раствором и осушали сульфатом натрия. Образовавшееся твердое вещество концентрировали и собирали путем фильтрации, в результате чего получали 3,4 г продукта. Затем этот продукт перекристаллизовывали из горячего метанола (40 мл), в результате чего получали 1,82 г (37,5%) гидрохлорида (E)-1-[3-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - 2-бутенил] окси]-4-гидроксифенил]этанона в виде белых кристаллов с т.пл. 208-210oC.
Анализ для C24H25FN2O4 • HCl (%):
Вычислено: C 62,54; H 5,69; N 6,08.
Вычислено: C 62,54; H 5,69; N 6,08.
Найдено: C 62,40; H 5,60; N 6,04.
Пример 85. (E)-1-[3-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-бутенил]окси]-4-бензилоксифенил]этанон.
(A) (E)-3-[(4-Бромо-2-бутенил)окси]-4-бензилоксиацетофенон.
К 4-бензилокси-3-гидроксиацетофенону (17,6 г) в ацетонитриле (200 мл) добавляли 10 г карбоната калия, а затем 19 г (E)-1,4-дибромобутена. Полученную смесь концентрировали, экстрагировали в дихлорметане и калиевую соль удаляли путем фильтрации. После удаления растворителя, полученный материал очищали с помощью флеш-хроматографии, и получали 20,5 г (E)-3-[(4-бромо-2-бутенил)окси]-4-бензилоксиацетофенона в виде белых кристаллов.
(B) (E)-1-[3-[[4-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-бутенил]окси]-4-бензилоксифенил]этанон.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (5,62 г, 25,5 мМ), K2CO3 (4 г, 29 мМ) и (E)-3-[(4'-бромо-2'-бутенил)окси]-4-бензилоксиацетофенона (10 г, 26,6 мМ) в ацетонитриле (125 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часа. Затем полученную смесь охлаждали и концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Остаток экстрагировали в дихлорметане (300 мл) и нерастворимые вещества фильтровали. Неочищенный материал из дихлорметанового раствора очищали с помощью флеш-хроматографии и получали очищенный продукт в виде бледного белого твердого вещества (8 г). Затем это вещество перекристаллизовывали из горячего этанола и получали 7,11 г (E)-1-[3-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-бутенил] окси] -4-бензилоксифенил] этанона в виде беловатых кристаллов с т.пл. 124-125oC.
Анализ для C31H31FN2O4 (%):
Вычислено: C 72,36; H 6,07; N 5,44.
Вычислено: C 72,36; H 6,07; N 5,44.
Найдено: C 72,23; H 6,04; N 5,04.
Пример 86. 6-Фторо-3-[1-[3-[(5-метокси-1H-индол-6-ил)окси] пропил]-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазол.
(A) 6-(3-Хлоропропокси)-5-метоксииндол.
К перемешанной суспензии гидрида натрия (0,94 г, 19,6 мМ 50% масляной дисперсии)в диметилформамиде (20 мл), охлажденной до -5oC (в атмосфере азота), по капле добавляли 5-метокси-6-гидроксииндол (3,2 г, 19,6 мМ), растворенный в диметилформамиде (60 мл), таким образом, чтобы температура смеси не превышала -2oC. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали 45 минут при 0oC. Затем к смеси медленно добавляли раствор 1-бромо-3-хлоропропана (3,1 г, 19,6 мМ), растворенного в диметилформамиде (15 мл), поддерживая при этом температуру реакционной смеси от -5oC до 0oC. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре (в атмосфере азота) в течение 21 часа. Затем реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и для удаления избытка гидрида натрия добавляли воду, а полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 5,3 г темной маслообразной жидкости. Затем эту жидкость объединяли еще с одним образцом (всего 10,0 г) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), в результате чего получали 5,1 г коричневого твердого продукта. 2,5 г образца перекристаллизовывали из изопропилового спирта и получали 1,1 г (30%) 6-(3-хлоропропокси)-5-метоксииндола в виде кристаллов бежевого цвета, т.пл. 73-75oC.
Анализ для C12H14ClNO2 (%):
Вычислено: C 60,13; H 5,89; N 5,84.
Вычислено: C 60,13; H 5,89; N 5,84.
Найдено: C 60,26; H 5,86; N 5,77.
(B) 6-Фторо-3-[1-[3-[(5-метокси-1H-индол-6-ил)окси]пропил]-4- пиперидинил]-1,2-бензизоксазол.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,5 г, 11,5 мМ), 6-(3-хлоропропокси)-5-метоксииндола (2,5 г, 10,4 мМ), K2CO3 (1,6 г, 11,5 мМ), KI (200 мг) и ацетонитрила (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 40 часов. Затем охлажденную реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, солевым раствором, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 4,0 г твердого вещества. Полученное вещество перекристаллизовывали из этанола и получали 3,3 г продукта. После повторной перекристаллизации из этанола (с обработкой углем) получали 2,9 г (66%) 6-фторо-3-[1-[3-[(5-метокси-1H-индол-6-ил)окси]пропил]-4- пиперидинил]-1,2-бензизоксазола в виде твердого вещества бежевого цвета, т.пл. 156-158oC.
Анализ для C24H26FN3O3 (%):
Вычислено: C 68,07; H 6,10; N 9,92.
Вычислено: C 68,07; H 6,10; N 9,92.
Найдено: C 67,89; H 6,07; N 9,91.
Пример 87. Гумифумарат 6-фторо-3-[1-[3-[(1H-индол-7-ил)окси]пропил]-4- пиперидинил]-1,2-бензизоксазола.
(A) 7-(3-Хлоропропокси)индол.
В атмосфере азота, к перемешанной суспензии гидрида натрия (0,8 г, 0,017 М 50% масляной дисперсии) в диметилформамиде (20 мл) по капле добавляли 7-гидроксииндол (2,1 г, 0,0157 М) в диметилформамиде (20 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, а затем охлаждали до 15oC. К этому охлажденному раствору по капле добавляли 1-бромо-3-хлоро-пропан (2,5 г, 0,0157 М) в диметилформамиде (5 мл). После этого реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем выливали в воду и водную суспензию экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и растворитель концентрировали с получением темного коричневого маслообразного вещества. Затем это вещество подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, в результате чего получали 1,0 г 7-(3-хлорпропокси)индола в виде бесцветного маслообразного вещества.
Анализ для C11H12ClNO (%):
Вычислено: C 63,01; H 5,77; N 6,68.
Вычислено: C 63,01; H 5,77; N 6,68.
Найдено: C 63,25; H 5,61; N 6,65.
(B) Гемифумарат 6-фторо-3-[1-[3-[(1H-индол-7-ил)окси]-пропил]-4- пиперидинил]-1,2-бензизоксазола.
Перемешанную смесь 7-(3-хлоропропокси)-1H-индола (3,5 г, 0,017 М), 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,5 г, 0,017 М), K2CO3 (2,3 г) и ацетонитрила (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 11 часов. После этого реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой и осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали с получением темного маслообразного вещества. Это вещество подвергали флеш-хроматографии на силикагеле. После концентрирования соответствующих фракций, получали 3,0 г белого пенистого вещества. Затем это вещество растворяли в этилацетате (75 мл) и добавляли фумаровую кислоту (0,97 г, 0,083 М). После этого полученную смесь быстро нагревали с обратным холодильником, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Полученную нерастворимую белую фумаратную соль собирали и получали 4,2 г продукта. Затем соль перекристаллизовывали из диметилформамида и получали 3,1 г (36%) гемифумарата 6-фторо-3-[1-[3-[(1H-индол-7-ил)окси] пропил] -4- пиперидинил] -1,2-бензизоксазола в виде белого твердого вещества с т.пл. 213-215oC.
Анализ для C25H26FN3O4 (%):
Вычислено: C 66,50; H 5,80; N 9,31.
Вычислено: C 66,50; H 5,80; N 9,31.
Найдено: C 66,23; H 6,14; N 9,39.
Пример 88. 6-Фторо-3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил] -1,2-бензизоксазол.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (10,0 г, 0,045 М), K2CO3 (10,0 г), 4-бромо-1-пропанола (7,3 г, 0,046 М) и ацетонитрила (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и собирали 7,1 г твердого вещества бежевого цвета. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном и после концентрирования, собирали еще 6,7 г неочищенного твердого вещества. Полученные твердые вещества объединяли и перетирали с кипящим этилацетатом, в результате чего получали 8,0 г 6-фторо-3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил] -1,2-бензизоксазола в виде беловатого твердого вещества. Образец (4,0 г) перекристаллизовывали из этанола/воды (путем обработки углем) и получали 2,4 г (40%) спирта в виде белого твердого вещества с т.пл. 140-142oC.
Анализ для C15H19FN2O2 (%):
Вычислено: C 64,73; H 6,88; N 10,06.
Вычислено: C 64,73; H 6,88; N 10,06.
Найдено: C 64,79; H 6,97; N 10,03.
Пример 89. Фумарат 7-фторо-3-[1-(2-пиримидинокси)пропил]-4- пиперидинил-1,2-бензизоксазола.
К перемешанной суспензии 6-фторо-3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил] -1,2-бензизоксазола (3,63 г, 0,013 М) в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли по капле бистриметилсилиламид калия (2,6 г, 0,013 М), растворенный в тетрагидрофуране (20 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре, а затем добавляли 2-хлоропропиримидин (1,6 г, 0,014 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и на этой стадии ТСХ указывала на то, что реакция еще не завершена. После этого к реакционной смеси добавляли еще 0,5 г основания, а затем смесь оставляли при комнатной температуре еще на 14 часов, для продолжения реакции. После этого реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт промывали водой, осушали карбонатом калия и растворитель концентрировали с получением влажного твердого вещества. Затем твердое вещество перетирали с диэтиловым эфиром, выделенный продукт собирали и получали 1,0 г исходного спирта. Затем фильтрат концентрировали и получали 3,8 г воскообразного желтого твердого вещества. Этот материал объединяли с 2,6 г образца из другой партии и полученный образец подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя сначала этилацетатом, а затем смесью 8% диэтиламина и этилацетата. После концентрирования соответствующих фракций, получали 3,0 г нужного соединения в виде желтого твердого продукта. Этот твердый продукт превращали в фумаратную соль путем добавления фумаровой кислоты в ацетоне, а затем снова превращали в его свободное основание. Это основание объединяли с другим образцом и полученный образец (3,88) хроматографировали с помощью ВЭЖХ на силикагеле (элюент: 4,5% метанол/дихлорметан). После концентрирования соответствующих фракций, получали 1,6 г желтого твердого вещества, а затем получали фумаратную соль в виде фумарата 6-фторо-3-[(2-пиримидинокси)пропил]-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазола (2,1 г 16%) с т.пл. 184-186oC.
Анализ для C23H25FN4O6 (%):
Вычислено: C 58,47; H 5,33; N 11,86
Найдено: C 58,52; H 5,34; N 11,80.
Вычислено: C 58,47; H 5,33; N 11,86
Найдено: C 58,52; H 5,34; N 11,80.
Пример 90. 6-Ацето-2-[4-фторо-1,2-бензизосазол-3-ил)-1- пиперидинил]метил-1,4-бензодиоксан.
(A) 6-Ацето-2-мезилоксиметил-1,4-бензодиоксан.
6-Ацето-2-гидроксиметил-1,4-бензодиоксан (3,39 г, 16,3 мМ) растворяли в трихлометане (100 мл). Затем к мезилхлориду (2,5 г, 1,35 экв.) при 0oC добавляли триэтиламин (2,5 г). После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь разбавляли, промывали 150 миллилитрами смеси льда и разбавленной соляной кислоты, бикарбонатом натрия и солевым раствором, после чего осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 5,6 г продукта. После хроматографирования на колонках с силикагелем, получали 3,64 г (выход 78%) 6-ацето-2-мезолоксиметил-1,4-бензодиоксана.
(B) 6-Ацето-2-[4-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] метил-1,4-бензодиоксан.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 13,6 мМ), K2CO3 (2 г, 14,5 мМ) и 6-ацето-2-мезилоксиметил-1,4-бензодиоксана (3,5 г, 12 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток экстрагировали в дихлорметане (350 мл), а нерастворимые вещества отфильтровывали. Затем дихлорметановый раствор концентрировали с получением неочищенного маслянистого продукта, который очищали с помощью флеш-хроматографии и получали 3,38 г (59%) продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из этанола и получали 3,2 г 6-ацето-2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] метил- 1,4-бензодиоксана в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 122-123oC.
Анализ для C23H23FN2O4 (%):
Вычислено: C 67,31; H 5,65; N 6,83
Найдено: С 67,24; P 5,50; Т 6,75.
Вычислено: C 67,31; H 5,65; N 6,83
Найдено: С 67,24; P 5,50; Т 6,75.
Пример 91. 2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]метил-1,4- бензодиоксан.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 13,6 мМ), K2CO3 (2,45 г, 17,7 мМ) и 2-метансульфонилоксиметил-1,4-бензодиоксана (3,35 г, 13,7 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. После окончания реакции нерастворимые вещества фильтровали и промывали дихлорметаном. Органический раствор концентрировали. Полученное таким образом неочищенное маслообразное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением светло-желтого маслообразного вещества (3,94 г, 74%). Затем это вещество кристаллизовали из этанола и петролейного эфира, в результате чего получали 2,22 г 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] метил-1,4- бензодиоксана в виде беловатых кристаллов, т.пл. 86-87oC.
Анализ для C21H21FN2O3 (%):
Вычислено: C 68,47; H 5,75; N 7,60.
Вычислено: C 68,47; H 5,75; N 7,60.
Найдено: C 68,33; H 5,75; N 7,51.
Пример 92. 2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил-1,4- бензодиоксан.
(A) 2-Мезилоксиэтил-1,4-бензодиоксан.
К соединению 2-гидроксиэтил-1,4-бензодиоксана (11,96 г) в дихлорметане (450 мл) добавляли триэтиламин (0,12 М, 10 мл). После этого к смеси по капле добавляли мезилхлорид (9,2 г) и реакционную смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре. После завершения реакции раствор промывали водой, солевым раствором и концентрировали с получением маслообразного вещества, которое затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали 17,08 г 2-мезилоксиэтил-1,4-бензодиоксана.
(B) 2-[4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил-1,4- бензодиоксан.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,7 г, 21 мМ), K2CO3 (3,5 г, 25,4 мМ) и 2-мезилоксиэтил-1,4-бензодиоксана (5,5 г, 21,3 мМ) в ацетонитриле (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часа. После завершения реакции, нерастворимые вещества фильтровали. Полученное твердое вещество промывали дихлорметаном (200 мл). Растворы объединяли и выпаривали, в результате чего получали маслообразное вещество. Затем это неочищенное маслообразное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на колонках с силикагелем. Полученный таким образом материал кристаллизовали из этанола. Кристаллы 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил-1,4- бензодиоксана собирали и получали 3,8 г (48%) целевого продукта, т. пл. 112-113oC.
Анализ для C22H23FN2O3(%):
Вычислено: C 69,09; H 6,06; N 7,32
Найдено: C 69,17; H 6,02; N 7,31.
Вычислено: C 69,09; H 6,06; N 7,32
Найдено: C 69,17; H 6,02; N 7,31.
Пример 93. 6-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси-7- метокси]-1-тетралон.
(A) 6-(3-Хлоропропокси)-7-метокси-1-тетралон.
Смесь 6-гидрокси-7-метокси-1-тетралона (J. Org. Chem. 1985, 50, 4937) (1,5 г, 7,8 мМ), K2CO3 (1,7 г, 12,3 мМ) и ацетона (30 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 45 минут (в атмосфере азота). Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к этой смеси по капле добавляли раствор 1-бромо-3-хлоропропана (1,9 г, 12,1 мМ), растворенного в 8 мл ацетона. После завершения добавления, реакционную смесь нагревали до температуры перегонки и затем перемешивали (в атмосфере азота) в течение 21 часа. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре тщательно промывали ацетоном, и фильтрат концентрировали. В результате этой процедуры получали 2,0 г 6-(3-хлоропропокси)-7-метокси-1-тетралоина в виде маслообразного вещества янтарного цвета.
(B) 6-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси-7- метокси-1-тетралон.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (0,78 г, 3,6 мМ), K2CO3 (0,060 г, 4,1 мМ), KI (100 мг), 6-(3-хлоропропокси)-7-метокси-1-тетралона (0,87 г, 3,2 мМ) и ацетонитрила (50 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 17 часов (в атмосфере азота). Затем охлажденную реакционную смесь выливали в 100 мл воды и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния, и концентрировали с получением 1,7 г коричневого маслообразного вещества. Полученное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Watets Associates Prep LC/System 500), в результате чего получали 1,0 г светло-коричневого твердого вещества. После этого вещество объединяли еще с одним образцом (всего 2,3 г) и перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 1,7 г продукта. Затем этот продукт снова перекристаллизовывали из этанола и получали 1,25 г (36%) 6-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -7- метокси-1-тетралона в виде порошкообразного вещества бежевого цвета, т.пл. 129-131oC.
Анализ для C26H29FN2O4 (%):
Вычислено: C 69,01; H 6,46; N 6,19.
Вычислено: C 69,01; H 6,46; N 6,19.
Найдено: C 68,77; H 6,43; N 6,16.
Пример 94. N- [3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил]-6-ацетил- 2-бензоксазолинон.
(A) N-(3-Хлоропропил)-2-бензоксазолинон.
К перемешанной суспензии гидрида натрия (7,8 г, 0,16 М, промытого эфиром) в диметилформамиде (75 мл) по капле, в атмосфере азота, добавляли 2-бензоксазолинон (20,0 г, 0,15 М), растворенный в диметилформамиде (150 мл). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем охлаждали до -5oC в бане со льдом и ацетоном. После этого по капле добавляли (так, чтобы температура не превышала 0oC) раствор 3-хлоро-1-бромопропана (46,6 г, 0,30 М) в диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь оставляли для реакции при комнатной температуре и в условиях размешивания в течение 16 часов. Затем смесь выливали в воду, а водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 21,9 г коричневого твердого вещества. Это вещество перекристаллизовывали из смеси толуола и гексана, в результате чего получали 15,6 г N-(3-хлоропропил)-2-бензоксазолинона в виде крупных игольчатых кристаллов, т.пл. = 263-266oC.
(B) N-(3-Хлоропропил)-6-ацетил-2-бензоксазолинон.
Смесь N-(3-хлоропропил)-2-бензоксазолинона (8,5 г, 0,04 М), полифосфорной кислоты (100 г), и уксусной кислоты (2,4 г, 2,3 мл, 0,04 М) размешивали и нагревали при 100oC в течение 2 часов. Горячий раствор выливали в ледяную воду, в результате чего осаждалось желтое вещество в виде камеди. Полученную смесь экстрагировали, а нерастворившиеся вещества фильтровали. Дихлорметановый экстракт промывали водой, осушали карбонатом калия (K2CO3) и концентрировали, в результате чего получали 6,4 г слегка зеленоватого твердого вещества. После перекристаллизации этого вещества из этанола (95%) получали 3,5 г N-(3-хлоропропил)-6-ацетил-2-бензоксазолинона в виде коричневого твердого вещества, т.пл. 100-103oC.
(C) N-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил]-6-ацетил-2-бензоксазолинон.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,0 г, 0,009 М), N-(3-хлоропропил)-6-ацетил-2-бензоксазолинона (2,4 г, 0,009 М), K2CO3 (3,6 г), несколько кристаллов KI и ацетонитрила (50 мл) размешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 13 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду и выделившийся темно-коричневый твердый продукт (3,3 г) собирали. Этот продукт хроматографировали с помощью ВЭЖХ (Waters Prep 500). После концентрирования соответствующих фракций получали 2,3 г желтого твердого вещества, после перекристаллизации которого получали 1,2 г (31%) N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил] -6- ацетил-2-бензоксазолинона, т.пл. = 152-154oC.
Анализ:
Вычислено для C24H24FN3O4: C 65,89%, H 5,53%, N 9,61%.
Вычислено для C24H24FN3O4: C 65,89%, H 5,53%, N 9,61%.
Найдено: C 65,67%, H 5,48%, N 9,52%.
Пример 95. N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропил]-фталимид.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (6,44 г, 239,1 мМ), K2CO3 (6,4 г, 46 мМ), N-(3-бромопропил)фталимида (8,4 г, 31 мМ) в ацетонитриле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Нерастворившиеся вещества фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего получали N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил] фталимида в виде белого твердого вещества. После перекристаллизации этого вещества из этанола получали 9,8 г (8%) беловатых кристаллов, т.пл. = 129-130oC.
Анализ для C23H22FN3O3 (%):
Вычислено: C 67,89; H 5,44; N 10,31
Найдено: C 67,49; H 5,38; N 10,13.
Вычислено: C 67,89; H 5,44; N 10,31
Найдено: C 67,49; H 5,38; N 10,13.
Пример 96. 1-(3-Аминопропил)-4-6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина гидрохлорид.
Смесь N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил] фталимида (8,5 г, 21 мМ), моногидрата гидразина (1,5 г, 30 мМ) в метаноле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. По окончании реакции, растворитель удаляли и получали сырое твердое вещество. К этому веществу добавляли воду (60 мл) и полученную смесь подкисляли путем добавления HCl (до pH 1). Нерастворившиеся твердые вещества фильтровали через слой целита. Водный раствор подщелачивали 50%-ным NaOH (pH 13), а затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенный дихлорметановый раствор промывали солевым раствором, осушали и получали бесцветное маслообразное вещество (4,5 г). Аналитический образец (1,5 г) получали путем обработки полученного маслообразного вещества HCl в этаноле при 0oC. В результате получали 2,03 г 1-(3-аминопропил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина дигидрохлорида в виде белых кристаллов, т.пл. = 231-234oC.
Анализ для C15H20FN3O • 2HCl (%):
Вычислено: C 51,44; H 6,33; N 12,00.
Вычислено: C 51,44; H 6,33; N 12,00.
Найдено: C 51,35; H 6,49; N 11,90.
Пример 97. Цис-2-[3-[4- (6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил]-гексагидро-1H- изоиндол-1,3-диона гидрохлорид.
Смесь 1-(3-аминопропил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил) пиперидина (3,01 г, 10,8 мМ) и ангидрида цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты (1,9 г, 12,3 мМ) в сухом пиридине (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Темно-коричневый раствор концентрировали досуха на роторном испарителе. Сырой остаток очищали дважды с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем. В результате этого получали 2,5 г (67%) чистого продукта. Этот продукт превращали в гидрохлоридную соль путем обработки HCl в этаноле (50 мл). Таким образом получали 3,0 г кристаллов гидрохлорида цис-2-[3-[4-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропил]-гексагидро-1H-изоиндол-1,3-диона, т.пл. = 242-245oC.
Анализ для C23H28FN3O3 • HCl (%)
Вычислено: C 61,14; H 6,50; N 9,34.
Вычислено: C 61,14; H 6,50; N 9,34.
Найдено: C 61,32; H 6,32; N 9,27.
Пример 98. N-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутил] фталимид.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперизинил)-1,2-бензизоксазола (5,5 г, 25 мМ), 4-бромобутилфталимида (8,0 г, 28,3 мМ, 1,13 экв.), K2CO3 (4,55 г, 32 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции, смесь фильтровали. Нерастворившиеся вещества промывали дихлорметаном (200 мл). Органический раствор концентрировали постепенно для образования кристаллов. Неочищенные кристаллы (5,9 г) собирали. Маточный раствор концентрировали и получали 5,5 г твердого вещества, которое очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем. Очищенный продукт (3,8 г) перекристаллизовывали из этанола (70 мл) и получали 2,48 г N-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутил] фталимида в виде белых кристаллов, т.пл. = 144-146oC.
Анализ для C24H24FN3O3 (%):
Вычислено: C 68,39; H 5,74; N 9,97.
Вычислено: C 68,39; H 5,74; N 9,97.
Найдено: C 68,34; H 5,74; N 9,84.
Пример 99. 1-(4-Аминобутил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- пиперидина дигидрохлорид.
Смесь N-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидинил] бутил] фталимида (6,9 г, 16,4 мМ) и моногидрата гидразина (1,64 г, 32,8 мМ) в метаноле (70 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции, метанол удаляли и получали неочищенный продукт. Этот продукт растворяли в воде и подкисляли путем добавления HCl (до pH 2). Нерастворившиеся вещества фильтровали. Водный раствор подщелачивали путем добавления 50% NaOH, а затем экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый раствор промывали водой и солевым раствором, а затем осушали сульфатом магния. После удаления растворителя получали бесцветный маслообразный продукт (4,48 г). Этот продукт обрабатывали 2,5 эквивалентами HCl в этаноле. Образовавшееся твердое вещество собирали. После перекристаллизации из этанола (65 мл) и метанола (20 мл) получали 2,0 г дигидрохлорида 1-(4-аминобутил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидина в виде белых кристаллов, т. пл. = 234-237oC.
Анализ для C16H22FN3O • 2HCl (%):
Вычислено: C 52,75; H 6,64; N 11,53.
Вычислено: C 52,75; H 6,64; N 11,53.
Найдено: C 52,37; H 6,59; N 11,07.
Пример 100. Цис-2-[4-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -бутил]-гексагидро-1H-изоиндол-1,3-диона гидрохлорид.
Смесь 1-(4-аминобутил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил) пиперидина (4,7 г, 16,1 мМ) и ангидрида цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты (3,23 г, 21 мМ) в пиридине 945 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. После завершения реакции, пиридин удаляли досуха. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем. В результате получали 3,18 г материала (45%) в виде прозрачного маслообразного продукта. Этот продукт растворяли в этаноле (15 мл), а затем обрабатывали HCl в этаноле (45 мл). После охлаждения, продукт кристаллизовался. Эти кристаллы собирали и получали 3,2 г целевого продукта, т.пл. = 229 - 231oC.
Анализ для C24H30FN3O3 • HCl (%):
Вычислено: C 62,13; H 6,73; N 9,06.
Вычислено: C 62,13; H 6,73; N 9,06.
Найдено: C 61,79; H 6,68; N 8,92.
Пример 101. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропил]тио-3-метоксифенил]этанон.
(A) 1-[4-[3-(3-[хлоропропил)тио]-3-метоксифенил]этанон
Смесь 1-(4-тио-3-метоксифенил этанона (10,0 г, 0,0549 М), карбоната калия (9,0 г, 0,651 М), и ацетона (100 мл) размешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в эту смесь по капле добавляли раствор 1-бромо-3-хлоропропана (6,5 мл, 9,5 г, 0,0604 М) в ацетоне (25 мл). После завершения добавления, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и размешивали в атмосфере азота в течение 17 часов. После того, как реакция полностью завершалась, смесь фильтровали, а осадок, полученный на фильтрате, промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали и получали маслообразный продукт янтарного цвета. Небольшой образец этого продукта отверждали путем растирания с горячим циклогексаном и получали в результате 11,7 г 1-[4-[(3-хлоропропил)тио]-3-метоксифенил]этанона в виде желтого твердого вещества, т.пл. 53-55oC.
Смесь 1-(4-тио-3-метоксифенил этанона (10,0 г, 0,0549 М), карбоната калия (9,0 г, 0,651 М), и ацетона (100 мл) размешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в эту смесь по капле добавляли раствор 1-бромо-3-хлоропропана (6,5 мл, 9,5 г, 0,0604 М) в ацетоне (25 мл). После завершения добавления, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и размешивали в атмосфере азота в течение 17 часов. После того, как реакция полностью завершалась, смесь фильтровали, а осадок, полученный на фильтрате, промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали и получали маслообразный продукт янтарного цвета. Небольшой образец этого продукта отверждали путем растирания с горячим циклогексаном и получали в результате 11,7 г 1-[4-[(3-хлоропропил)тио]-3-метоксифенил]этанона в виде желтого твердого вещества, т.пл. 53-55oC.
(B) 1-[4-[[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропил] тио]-3-метоксифенил]этанон.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 0,0136 М), 1-[4-[(3-хлоропропил)тио] -3-метоксифенил] этанона (3,5 г, 0,0136 М), K2CO3 (2,3 г, 0,0166 М), KI (200 мг) и CH3CN (100 мл) размешивали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 7,5 часов, а затем оставляли для реакции на 65 часов при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетный экстракт промывали два раза водой, один раз солевым раствором, и осушали сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и получали 6,8 г светло-коричневого маслообразного вещества. Образец очищали с помощью флеш-хроматографии. После концентрирования соответствующих фракций получали 3,0 г продукта. Этот продукт перекристализовывали из этанола и получали 2,4 г (41%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил] тио- 3-метоксифенил] этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, т.пл. = 93-95oC.
Анализ для C24H27FN2O3 (%):
Вычислено: C 65,14; H 6,15; N 6,33.
Вычислено: C 65,14; H 6,15; N 6,33.
Найдено: C 64,66; H 6,17; N 6,26.
Пример 102. 4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)1-(2'-метоксифенил)бутил- пиперидина малеат
(A) 2-(4-Бромобутил)анизол.
(A) 2-(4-Бромобутил)анизол.
2-Бромоанизол (2,0 г, 1,07 мМ) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до -78oC в атмосфере азота и в полученный раствор в течение 2 часов добавляли фтор-бутиллитий (1,3 экв. ). Раствор гасили 1,4-дибромобутаном (3,2 г) и оставляли для размешивания на ночь при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором и концентрировали с получением маслообразного продукта. После хроматографии на колонке с двуокисью кремния получали 2,4 г 2-(4-бромобутил)анизола.
(B) 4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-(2'-метоксифенил)- бутилпиперидина малеат.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидина)-1,2-бензизоксазола (2,36 г, 10,7 мМ), K2CO3 (2 г, 14,5 мМ) и 2-(4-бромобутил)анизола (2,4 г, 10 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После завершения реакции, растворитель удаляли. Остаток экстрагировали в дихлорметан (200 мл) и фильтровали. Дихлорметановый раствор концентрировали. Полученный неочищенный маслообразный продукт очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии. Очищенный материал представлял собой светло-желтое маслообразное вещество (2,73 г, 53%). Это вещество растворяли в этаноле, и обрабатывали малеиновой кислотой (607 мг, 1,0 экв.) в этаноле. После концентрирования с последующим охлаждением до 0oC получали 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-(2'-метоксифенил)бутилпиперидина малеат в виде кристаллов. Эти кристаллы собирали и осушали, в результате чего получали 2,05 г продукта, т.пл. = 132-133oC.
Анализ для C23H27FN2O2 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 65,05; H 6,27; N 5,62.
Вычислено: C 65,05; H 6,27; N 5,62.
Найдено: C 65,26; H 6,30; N 5,70.
Пример 103. 1-[4-(1,3-Дитиан-2-ил)этил]фенил-4-(6-фторо-1,2- бензизоксазол-3-ил)бутилпиперидин.
(A) 4-Бромо-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензол.
К соединению р-бромоацетофенона (36,85 г, 0,185 М) в трихлорметане (300 мл) добавляли 1,3-пропандитиола (25 г, 0,23 М) и этерата трифторида бора (3 мл). Полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Затем смесь разводили дихлорметаном (500 мл), два раза промывали 10%-ным гидроксидом натрия (200 мл), водой, и солевым раствором, а затем осушали сульфатом натрия. После концентрирования получали маслообразный продукт. Часть этого продукта размешивали с эфиром (100 мл), в результате чего образовывался кристаллический продукт. Этот продукт выделяли путем фильтрации и очищали путем перекристаллизации, в результате чего получали 4-бромо-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензол.
(B) 4-(4-Бромобутил)-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензол.
В раствор 4-бромо-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензола (27,2 г, 94 мМ) в тетрагидрофуране (200 мл) при -78oC и в атмосфере азота по капле добавляли фтор-бутиллитий (99 мл, 1,3 М в циклогексане, 0,13 М). Смесь размешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, а затем гасили 1,4-дибромбутаном (42 г, 0,2 М). После 3-часового размешивания, смесь выливали в этилацетат, а затем промывали водой и солевым раствором. После этого органический раствор осушали сульфатом натрия и концентрировали с получением маслообразного продукта. Этот продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем. В результате получали 4-(4-бромобутил)-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензол в виде очищенного прозрачного маслообразного вещества (22,3 г).
Анализ для C15H21BrS2 (%):
Вычислено: C 52,17; H 6,13;
Найдено: C 52,60; H 6,25.
Вычислено: C 52,17; H 6,13;
Найдено: C 52,60; H 6,25.
(C) 1-4-(1,3-Дитиан-2-ил)этилфенил-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил) бутилпиперидин.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (5,4 г, 24,5 мМ), K2CO3 (4,2 г, 30 мМ), 4-(4-бромобутил)-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензола (8,5 г, 24,6 мМ) в ацетонитриле (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После окончания реакции, смесь фильтровали, а растворитель концентрировали. Неочищенный остаток (13 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем. Очищенный материал перекристализовали из этанола (50 мл) и гексана (100 мл) и получали 6,6 г 1-[4-(1,3-дитиан-2-ил)этил] фенил-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол- 3-ил)бутилпиперидина в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. = 108-110oC
Анализ для: вычислено C 66,91%; H 6,86%; N 5,78%.
Анализ для: вычислено C 66,91%; H 6,86%; N 5,78%.
найдено: C 66,72%; H 6,76%; N 5,71%.
Пример 104. 1-[4-(4-Ацетофенил)бутил]-4-(6-фторо-1,2- бензизоксазол-3-ил)-пиперидин.
Раствор 1-[4-(1,3-дитиан-2-ил)этилфенил]бутил-4-(6-фторо-1,2- бензизоксазол-3-ил)пиперидина (5,6 г, 11,6 мМ), воды (5 мл), и метанола (30 мл) в ацетоне (50 мл) обрабатывали прехлораттригидратом ртути (11) (5 г, 1,1 экв.) при комнатной температуре. Через 30 минут реакция завершалась. Твердые вещества фильтровали, а растворитель удаляли на роторном испарителе. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (500 мл) и промывали водой и солевым раствором, а затем осушали сульфатом натрия. Растворитель удаляли и получали неочищенный маслообразный продукт. После очистки этого продукта с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, полученный маслообразный продукт (2,67 г, 50%) объединяли с 1,1 граммами маслообразного продукта, полученного аналогичным образом. Этот объединенный материал перекристаллизовывали из этанола (10 мл) и гексана (20 мл) и получали 2,32 г 1-[4-(4'-ацетофенил)бутил]-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил) пиперидина в виде беловатых кристаллов, т.пл. = 85-86oC.
Анализ для C24H27FN2O2 (%):
Вычислено: C 73,07; H 6,90; N 7,10.
Вычислено: C 73,07; H 6,90; N 7,10.
Найдено: C 72,68; H 7,05; N 7,09.
Пример 105. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бенизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропиламино]-3-метоксифенил]этанон.
К размешанной суспензии гидрида натрия (0,37 г, 0,007 М 50%-ной масляной суспензии) в диметилформамиде (20 мл) добавляли по капле 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бенизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропиламино] -3-гидроксифенил] этанон (2,9 г, 0,007 М), растворенный в диметилформамиде (25 мл). Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем охлаждали ледяной баней до около 5oC, после чего по капле добавляли метилиодид (1,0 г, 0,007 М) в диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре 30 минут, а затем добавляли воду. Полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали, в результате чего получали 4,9 г коричневого маслообразного продукта, который отверждался после отстаивания. Твердый продукт подвергали флеш-хроматографии на силикагеле. Соответствующие фракции концентрировали и получали 2,7 г желтого твердого продукта. После перекристаллизации этого продукта из смеси толуола и гексана получали 2,0 г (67% аналитически чистого 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропиламино] - 3-метоксифенил] этанона в виде твердого желтого вещества, т.пл. = 96-98oC.
Анализ для C24H28FN3O3 (%):
Вычислено: C 67,75; H 6,63; N 9,88.
Вычислено: C 67,75; H 6,63; N 9,88.
Найдено: C 67,93; H 6,72; N 9,80.
Пример 106. (2,4-Дифторофенил)-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил] метанона оксалат.
Раствор этил-N-бензил-3-пирролидина карбоксилат (21,8 г, 11,7 мМ) в 140 мл 6 н. HCl нагревали в 1-литровой круглодонной колбе с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Затем раствор охлаждали, а растворитель удаляли досуха с помощью вакуумного насоса. Остаток обрабатывали тионилхлоридом (100 мл) в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, избыток тионилхлорида подвергали вакуумному выпариванию досуха (60oC, 4 час. ). К остатку в колбе, при комнатной температуре, добавляли 1,3-дифторобензол (30 г, 26 мМ), а затем хлорид алюминия (25 г, 18,7) по частям. Когда смесь становилась гомогенной (примерно через 10 минут), ее нагревали при 55oC в течение 1 часа. После завершения реакции, избыток 1,3-дифторобензола удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между льдом/водой и дихлорметаном (700 мл) и подщелачивали до pH 10 путем добавления 50%-ного раствора NaOH. Дихлорметановый раствор промывали водой и солевым раствором, а затем осушали безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, а маслообразный остаток (31 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем. В результате получали 26 г (74%) очищенного продукта в виде желтого маслообразного вещества. Аналитический образец получали путем растворения 4,2 г маслообразного вещества в этаноле с последующей его обработкой этаноловым раствором щавелевой кислоты (1,33 г, 14,8 мМ). Для кристаллизации, к смеси по капле добавляли эфир. После перекристаллизации из этанола и эфира получали 2,63 г (2,4-дифторофенил) E1-(фенилметил)-3-пирролидинил]метаноноксалата в виде белых кристаллов, т.пл. = 114-116oC.
Анализ для C20H19FNO5 (%):
Вычислено: C 61,38; H 4,89; N 3,58.
Вычислено: C 61,38; H 4,89; N 3,58.
Найдено: C 61,16; H 4,80; N 3,60.
Пример 107. 6-Фторо-3-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]-1,2- бензизоксазолфумарат.
(A) (2,4-Дифторометил)[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]метаноноксим.
К соединению (2,4-дифторфенил)-1-(фенилметил)-3-пирролидинил метанона (22 г) в 95% этаноле (350 мл) и воде (100 мл) добавляли NH2OH • HCl (10,1 г) и ацетат аммония (12,7 г, 2,1 экв.). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Затем смесь оставляли размешиваться на 24 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали для удаления этанола, выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (500 мл). Затем экстракт промывали водой и солевым раствором и осушали сульфатом магния. Полученный продукт концентрировали и маслообразный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, в результате чего получали 12 г (2,4-дифторофенил)[1-(фенилметил)-3- пирролидинил]метаноноксима.
(B) 6-фторо-3-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]-1,2- бензизоксазолфумарат.
Смесь (2,4-дифторофенил)1-(фенилметил)-3-пирролидинил- метаноноксима (10,8 г, 34,2 мМ), гидроксид калия (10 г), воды (100 мл) и этанола (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции, раствор охлаждали, а этанол удаляли на роторном испарителе. Водную смесь разводили водой (100 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном (500 мл). Органический раствор промывали солевым раствором, и осушали безводным сульфатом магния. После концентрирования полученного раствора получали маслообразный продукт (9,8 г). Этот продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем и получали в результате 4,46 г (44%) светло-желтое маслообразное вещество. Это вещество растворяли в этаноле, а затем обрабатывали раствором фумаровой кислоты (1,73 г, 1,0 экв.) в этаноле. После добавления изопропилового эфира, продукт медленно кристаллизовался. После перекристаллизации из этанола (15 мл) получали 4,6 г 6-фторо-3-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил] -1,2- бензизоксазолфумарата в виде белых кристаллов, т.пл. = 142-144oC.
Анализ для C22H21FN2O5 (%):
Вычислено: C 64,07; H 5,13; N 6,81.
Вычислено: C 64,07; H 5,13; N 6,81.
Найдено: C 64,11; H 5,05; N 6,89.
Пример 108. (E)-1-[4-[(4-Бромо-2-бутенил)окси]-3-метоксифенил] этанон.
Смесь 4-гидрокси-3-метоксиацетофенона (10 г, 69 мМ), K2CO3 (10 г, 1,2 г) и 1,4-дибромо-2-бутена ( > 95% транс, Aldrich, 18 г, 1,2 экв.) в ацетоне (500 мл) нагревали при 55oC в течение 3 часов. После завершения реакции, растворитель концентрировали. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (750 мл), а нерастворившиеся вещества фильтровали; затем раствор снова концентрировали с получением маслообразного продукта. Этот продукт очищали на колонке с силикагелем (SiO2, 100 элюировали дихлорметаном) и получали 7,25 г (40%) белого твердого вещества. После его перекристаллизации из эфира получали аналитически чистый (E)-1-[4-[(4-бромо-2-бутенил)оксо]-3-метоксифенил]этанон (3,91 г), т.пл. = 71-72oC.
Анализ для C13H15BrO3 (%):
Вычислено: C 52,19; H 5,50.
Вычислено: C 52,19; H 5,50.
Найдено: C 52,12; H 4,94.
Пример 109. 4-(3-Хлоропропокси)-3-метоксибензальдегид.
Смесь ванилина (30,4 г, 0,2 М), K2CO3 (27,6 г) и ацетона (150 мл) размешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 0,5 часов. Затем нагревание прекращали и по капле добавляли 1-бромо-3-хлоропропан (40,8 г, 0,26 М). Реакционную смесь нагревали, размешивая, с обратным холодильником в течение 16 часов, а затем выливали в воду. Водную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали сульфатом магния, а раствор концентрировали с получением маслообразного остатка, который после вакуумирования отверждался с образованием белого твердого вещества (50,2 г), 8,0 г образца подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 50% этилацетата и гексана. После концентрирования соответствующих фракций получали 2,7 г (37%) 4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензальдегида в виде белого твердого вещества, т.пл. = 53-55oC.
Анализ для C11H13ClO3 (%):
Вычислено: C 57,78; H 5,73
Найдено: C 57,21; H 5,52.
Вычислено: C 57,78; H 5,73
Найдено: C 57,21; H 5,52.
Пример 110. 6-Фторо-3-(3-пирролидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорид.
Смесь 3-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пирролидинил- карбоновой кислоты этанилового сложного эфира (5,1 г, 18,4 мМ), соляной кислоты (5 мл) и изопропилового спирта (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часов. После окончания реакции, растворитель концентрировали примерно до объема 30 мл на роторном испарителе, а смесь охлаждали до 0oC в течение 2 часов. Кристаллы собирали путем фильтрации и промывали холодным изопропиловым спиртом. В результате получали 3,09 г (69%) 6-фторо-3-(3-пирролидинил)-1,2- бензизоксазола гидрохлорида, т.пл. = 225-227oC.
Анализ для C11H11FN2O • HCl (%)
Вычислено: C 54,44; H 4,99; N 11,54
Найдено: C 54,35; H 4,99; N 11,38.
Вычислено: C 54,44; H 4,99; N 11,54
Найдено: C 54,35; H 4,99; N 11,38.
Пример 111. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропиламино]-4-гидроксифенил]этанон.
Смесь N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил-6-ацетил-2-бензоксазолинона (6,0 г, 0,014 М) и 10% водного гидроксида натрия (50 мл) размешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 40 минут. Затем добавляли воду и реакционную смесь подкисляли путем добавления 5% соляной кислоты. Насыщенный Na2CO3 добавляли до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Водную смесь экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт промывали (водой), осушали (карбонатом калия) и концентрировали, в результате чего получали 2,6 г липкого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество обрабатывали насыщенным NaHCO3 и экстрагировали в дихлорметан. Дихлорметан промывали (солевым раствором, а затем водой) и осушали сульфатом магния. После этого органический экстракт концентрировали и получали 2,4 г коричневого твердого вещества, которое объединяли с другим образцом (всего получали 5 г). Этот образец подвергали флеш-хроматографии на силикагеле. Небольшой образец (0,25 г) перекристаллизовывали из толуола и получали в результате 0,15 г 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропиламино] -3-гидроксифенил] этанона в виде коричневатого твердого вещества, т.пл. = 150-152oC.
Анализ для C23H26FN3O3 (%):
Вычислено: C 67,14; H 6,37; N 10,21.
Вычислено: C 67,14; H 6,37; N 10,21.
Найдено: C 67,54; H 6,58; N 9,95.
Пример 112. 1-3-Ацетиламино-4-(3-хлоропропокси фенил этанон.
Размешанную смесь 1-[3-ацетиламино-4-гидроксифенил]-этанона (7,7 г, 0,04 М), K2CO3 (5,7 г), 3-хлоро-1-бромопропана (8,9 г, 0,056 М) и ацетона (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь оставляли для охлаждения до температуры окружающей среды и фильтровали. После концентрирования фильтрата получали 8,5 г белого твердого продукта. Этот твердый продукт перекристаллизовывали из толуола, а затем из этанола, в результате чего получали 6,5 г беловатого твердого вещества. 3,3 г полученного вещества подвергали флеш-хроматографии на силикагеле. После концентрирования соответствующих фракций получали 2,8 г белого твердого вещества. После перекристаллизации этого вещества из толуола, а затем из смеси этанола и воды, получали 2,2 г (51%) 1-[3-ацетиламино-4-(3-хлоропропокси)фенил]этанона в виде белого твердого продукта. Т.пл. = 124-126oC.
Анализ для C13H16ClNO3 (%):
Вычислено: C 57,89; H 5,98; N 5,19.
Вычислено: C 57,89; H 5,98; N 5,19.
Найдено: C 57,08; H 5,85; N 5,13.
Пример 113. N-[2-(3-Гидроксипропокси[фенил]ацетамид.
Размешанную смесь 2-гидроксифенилацетамида (10,0 г, 0,066 М), K2CO3 (6,9 г), 3-бромопропанола (12,8 г, 0,012 М) и ацетона (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь оставляли для охлаждения, а после этого фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 19,0 г густого коричневого маслянистого вещества. Это вещество подвергали дистилляции на аппарате Kugelrohr, и собирали 11,2 г (82%) вязкого маслообразного вещества оранжевого цвета. Это маслообразное вещество отверждали после отстаивания. Аналитический образец получали путем перекристаллизации из этилацетата в виде беловатого твердого спирта, т.пл. = 78-80.
Анализ для C11H15NO3 (%):
Вычислено: C 63,14; H 7,23; N 6,69.
Вычислено: C 63,14; H 7,23; N 6,69.
Найдено: C 63,10; H 7,32; N 6,64.
Пример 114. 4-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]бутил] бромид.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (12 г, 55 мМ), K2CO3 (13 г) и 1,4-дибромобутана (20 г, 9,3 мМ, 1,7 экв.) в ацетонитриле (300 мл) размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрировали до объема около 80 мл, после чего кристаллы распадались. Затем продукт фильтровали и получали 14,16 г (73%), т.пл. = 243-245oC.
Анализ для C16H20BrFN2O (%):
Вычислено: C 54,09; H 5,67; N 7,89.
Вычислено: C 54,09; H 5,67; N 7,89.
Найдено: C 54,13; H 5,52; N 7,83.
Пример 115. 2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]этилацетатфумарат.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 13,6 мМ), K2CO3 (3,5 г, 25 мМ), 2-бромоэтацетата (4 г, 26,5 мМ) в ацетонитриле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры неорганические соли фильтровали, и промывали дихлорметаном (ДХМ) (50 мл). Органический растворитель удаляли на роторном испарителе и получали маслообразный продукт. Маслянистый продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с SiO2 (60 г) (элюент: MeOH 2% - 4% в ДХМ). Таким образом получали 4,43 г чистого продукта. Этот маслообразный продукт растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты (1,2 г) в этаноле. После перекристаллизации соли при комнатной температуре получали 3,44 г (57%), т.пл. 154-155oC.
Анализ для C16H19FN2O3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 56,86; H 5,49; N 6,63.
Вычислено: C 56,86; H 5,49; N 6,63.
Найдено: C 56,75; H 5,41; N 6,54.
Пример 116. N-[2-[-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]этил] -морфолин.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 13,6 мМ), 2-хлороэтилморфолина гидрохлорида (4,46 г, 29,7 мМ) и K2CO3 (,3 г, 2,2 экв.) в ацетонитриле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Неочищенную смесь разводили дихлорметаном и фильтровали. Растворитель концентрировали с получением маслообразного остатка (около 7,1 г). После очистки на колонке с силикагелем (55 г, SiO2, элюент MeOH: ДХМ) получали 4 г твердого продукта. После перекристаллизации из горячего этанола получали 2,1 г (48%), т.пл. 131-132oC.
Анализ для C18H24FN3O2 (%):
Вычислено: C 64,84; H 7,26; N 12,60
Найдено: C 64,80; H 7,09; N 12,77
Пример 117. N-[2-[-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]этил] фталимид.
Вычислено: C 64,84; H 7,26; N 12,60
Найдено: C 64,80; H 7,09; N 12,77
Пример 117. N-[2-[-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]этил] фталимид.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (5,15 г, 23,4 мМ), K2CO3 (4,2 г, 30,4 мМ) и 2-бромоэтилфталимида (7,13 г, 28 мМ) в ацетонитриле (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часа. Твердые вещества и растворитель удаляли. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 110 г, элюент: 2-;% CH3OH: DCM) и получали 7,8 г (84%) продукта. Часть этого продукта перекристаллизовывали и получали 2,35 г продукта в виде беловатых кристаллов, т.пл. 148-149oC.
Анализ для C22H20FN3O3 (%):
Вычислено: C 67,17; H 5,12; N 10,68,
Найдено: C 67,01; H 5,20; N 10,76.
Вычислено: C 67,17; H 5,12; N 10,68,
Найдено: C 67,01; H 5,20; N 10,76.
Пример 118. Фумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-этилового эфира.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,75 г, 17 мМ), K2CO3 (3 г, 21,7 мМ) и бромоэтилметилового эфира (2,84 г, 20,4 мМ) в ацетонитриле (150 мл) нагревали с обратным холодильником 3,5 часа. Реакционную смесь охлаждали. Неорганические вещества фильтровали и промывали DCM. Органический раствор концентрировали с получением маслообразного вещества (7 г). После очистки этого вещества с помощью флеш-хроматографии (SiO2 - 45 мг; элюент: метанол/-ДХМ) получали продукт (4 г, 87%) в виде светло-желтого маслообразного вещества. Это маслообразное вещество растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты (1,67 г) в этаноле (20 мл), в результате чего собирали продукт (5,15 г) в виде белых кристаллов, т.пл. 157-158oC.
Анализ для C15H19FN2O2 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 57,86; H 5,88; N 7,10.
Вычислено: C 57,86; H 5,88; N 7,10.
Найдено: C 57,53; H 5,94; N 6,94.
Пример 119. Фумарат 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-бутилацетата.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (9,5 г, 41 мМ), K2CO3 (7,2 г, 51 мМ) и 4-бромобутилацетата (10 г, 51 мМ) в ацетонитриле (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часа. После завершения реакции раствор охлаждали и фильтровали. Неорганическую соль промывали ДХМ (50 мл). Органический растворитель удаляли. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке (упакованный силикагелем Sorbsil 1C30; 100 г, элюент: ДХМ-1 литр, с возрастающим количеством метанола от 2 до 4;, 2,51) и получали очищенный материал (12,92 г, 89%). Небольшой образец (1,67 г) растворяли в этаноле и обрабатывали 1 эквивалентом фумаровой кислоты (580 мг) в этаноле, в результате чего получали 1,8 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 142-143oC.
Анализ для C18H23FN2O3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 58,66; H 6,04; N 6,22.
Вычислено: C 58,66; H 6,04; N 6,22.
Найдено: C 58,56; H 6,02; N 6,13.
Пример 120. Фумарат 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]бутанола.
Смесь 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутилацетата (11,5 г, 34,4 мМ), 15% NaOH (100 мл) и этанола (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры основание нейтрализовали путем добавления соляной кислоты, до pH 7. Раствор концентрировали до небольшого объема (≈ 50 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Затем дихлорметановый раствор промывали солевым раствором и осушали сульфатом магния. Растворитель концентрировали с получением неочищенного маслообразного вещества (≈ 10 г). Это вещество очищали с помощью флеш-хроматографии (Sorbsil C-30,; 100 мг; элюент: смесь MeOH и ДХМ, 3 л), в результате чего получали 9,8 г белого твердого вещества. Образец для анализа получали путем обработки свободного основания (2,0 г) с фумаровой кислотой (780 мг, 1,0 экв. ) в этаноле. Полученные кристаллы собирали и осушали, в результате чего получали 1,5 мг продукта, т.пл. 131-132oC.
Анализ для C16H21FN2O2 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 58,82; H 6,17; N 6,86.
Вычислено: C 58,82; H 6,17; N 6,86.
Найдено: C 58,81; H 6,37; N 6,66.
Пример 121. 4-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутилдеканоата фумарат
К раствору 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутанола (2,0 г, 6,84 мМ) и триэтиламина (1,0 г, 10 мМ) в ДХМ (70 мл), по капле при комнатной температуре добавляли деканоилхлорид (1,7 г, 8,9 мМ). Полученную смесь перемешивали 1 час, а затем концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Это твердое вещество экстрагировали в этилацетате, а нерастворимые соли фильтровали. Растворители удаляли. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии (Sorbsil C-30, 30 г; элюент: смесь MeOH в ДХМ) и получали маслообразное вещество (2,5 г, 81%). Полученное таким образом вещество превращали в фумаратную соль путем добавления фумаровой кислоты (650 мг, 1,0 экв.) в этаноле и собирали кристаллы целевого продукта (1,48 г, т.пл. 109-110oC).
К раствору 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутанола (2,0 г, 6,84 мМ) и триэтиламина (1,0 г, 10 мМ) в ДХМ (70 мл), по капле при комнатной температуре добавляли деканоилхлорид (1,7 г, 8,9 мМ). Полученную смесь перемешивали 1 час, а затем концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Это твердое вещество экстрагировали в этилацетате, а нерастворимые соли фильтровали. Растворители удаляли. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии (Sorbsil C-30, 30 г; элюент: смесь MeOH в ДХМ) и получали маслообразное вещество (2,5 г, 81%). Полученное таким образом вещество превращали в фумаратную соль путем добавления фумаровой кислоты (650 мг, 1,0 экв.) в этаноле и собирали кристаллы целевого продукта (1,48 г, т.пл. 109-110oC).
Анализ для C26H39FN2O3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 64,04; H 7,70; N 4,98.
Вычислено: C 64,04; H 7,70; N 4,98.
Найдено: C 64,30; H 7,86; N 4,78.
Пример 122. 3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропил- деканоата фумарат.
К раствору 3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропанола (1,81 г, 6,5 мМ) триэтиламина (0,9 г, 9,0 мМ), в ДХМ (45 мл) добавляли по капле деканоилхлорид (1,5 г, 7,8 мМ) при комнатной температуре. Полученную смесь размешивали 20 минут, а затем концентрировали с получением неочищенного твердого остатка. Этот остаток экстрагировали в EtOAc (20 мл), а нерастворившиеся соли фильтровали. EtOAc удаляли. Маслянистое вещество очищали с помощью флеш-хроматографии (Sorbsil C-30, 30 г, элюент MeOH: ДХМ). Полученное таким образом маслообразное вещество превращали в фумаратную соль с использованием фумаровой кислоты (670 мг) в этаноле. В результате собирали 1,61 г кристаллов, т.пл. 100-102oC.
Анализ для C25H27FN2O3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 63,52; H 7,54; N 5,11.
Вычислено: C 63,52; H 7,54; N 5,11.
Найдено: C 63,63; H 73,74; N 5,03.
Пример 123. N, N-Диэтил-4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]бутилкарбамата фумарат.
К смеси 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутанола (1,55 г, 5,3 мм) и т-бутоксида калия (750 мг, 6,7 мМ) в ТГФ (100 мл) по капле добавляли при комнатной температуре, диэтилкарбамилхлорид (900 мг, 6,63 мМ). Полученную смесь размешивали 2 часа, после чего растворитель удаляли. Остаток экстрагировали в ДХМ. Дихлорметановый раствор промывали солевым раствором и осушали сульфатом магния. Затем раствор концентрировали. Продукт очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 14 г, элюент: 2% MeOH в ДХМ) и получали 1,84 г маслообразного продукта. Этот продукт растворяли в этаноле (≈ 5 мл) и обрабатывали раствором фумаровой кислоты (850 мг, 1,0 экв.) в этаноле. После кристаллизации стимулированной добавлением небольшого количества изопропилового эфира, получали 2,09 г продукта, т.пл. = 152-153oC.
Анализ для C21H30FN3O3 • C4O4 (%):
Вычислено: C 59,16; H 6,75; N 8,28.
Вычислено: C 59,16; H 6,75; N 8,28.
Найдено: C 59,17; H 6,84; N 8,16.
Пример 124. N-Метил-4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]бутилкарбамата фумарат.
К смеси 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутанола (1,84 г, 6,3 мМ), K2CO3 (850 мг) в хлороформе, по капле двумя порциями добавляли метилизоцианат (448 мг, 7,7 мМ и 360 мг, 6,2 мМ). Полученную смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного маслообразного продукта. После очистки этого продукта с помощью флеш-хроматографии на колонке (SiO2 - 11 г, элюент: 2% CH3OH в ДХМ) получали 2,05 г (93%) светло-желтого маслообразного вещества. Это вещество растворяли в этаноле и обрабатывали и раствором фумаровой кислоты (800 мг, 1,0 экв.). После кристаллизации, стимулированной несколькими каплями изопропилового эфира, получали 1,36 г продукта, т.пл. 96-98oC.
Анализ для C18H24FN3O3 • C4O4 (%):
Вычислено: C 56,76; H 6,06; N 9,02.
Вычислено: C 56,76; H 6,06; N 9,02.
Найдено: C 56,27; H 6,03; N 8,86.
Пример 125. Фумарат 2-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-1,3-диоксана.
Смесь 6-фторо--3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,0 г, 9,1 мМ), K2CO3 (1,5 г, 10,9 мМ) и бромоэтил-1,3-диоксана (2,1 г, 10,7 мМ) в ацетонитриле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции нерастворимые вещества фильтровали и промывали дихлорметаном, после чего фильтрат выпаривали. Неочищенную смесь очищали с помощью флеш-хроматографии на колонках с силикагелем (Sorbsil C-30, 25 г; элюент: ДХМ и MeOH (1-3% в ДХМ). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением 3,13 маслообразного продукта. Этот продукт обрабатывали раствором фумаровой кислоты (1,0 г) в этаноле и собирали 3,98 г (77%) продукта в виде кристаллов т.пл. 161-162oC.
Анализ для C18H23FN2O3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 58,66; H 6,04; N 6,22
Найдено: C 58,69; H 5,96; N 6,20
Пример 126. Гемифумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил-1-пиперидинил]этанола.
Вычислено: C 58,66; H 6,04; N 6,22
Найдено: C 58,69; H 5,96; N 6,20
Пример 126. Гемифумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил-1-пиперидинил]этанола.
(A) 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этилацетата.
2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этилацетат получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере 115.
(B) 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этилацетата
Смесь 2-[4-[6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этилацетета (10,58 г, 34,6 мМ), 15% NaOH (100 мл) и этанола (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор охлаждали приблизительно до 5oC и нейтрализовали путем добавления HCl до pH примерно 7. Затем этанол удаляли при пониженном давлении. Водный раствор подщелачивали путем добавления NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном (2 • 200 мл). Дихлорметановый раствор промывали солевым раствором и осушали сульфатом магния, а затем выпаривали, в результате чего получали 6,88 г (75%) белого твердого вещества. Образец (2,03 г) растворяли в этаноле и обрабатывали фумаровой кислотой (660 г, 1,0 экв). После кристаллизации, стимулированной несколькими каплями изопропилового эфира, получали 1,43 г беловатых кристаллов, т.пл. 159-161oC.
Смесь 2-[4-[6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этилацетета (10,58 г, 34,6 мМ), 15% NaOH (100 мл) и этанола (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор охлаждали приблизительно до 5oC и нейтрализовали путем добавления HCl до pH примерно 7. Затем этанол удаляли при пониженном давлении. Водный раствор подщелачивали путем добавления NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном (2 • 200 мл). Дихлорметановый раствор промывали солевым раствором и осушали сульфатом магния, а затем выпаривали, в результате чего получали 6,88 г (75%) белого твердого вещества. Образец (2,03 г) растворяли в этаноле и обрабатывали фумаровой кислотой (660 г, 1,0 экв). После кристаллизации, стимулированной несколькими каплями изопропилового эфира, получали 1,43 г беловатых кристаллов, т.пл. 159-161oC.
Анализ для C14H17FN2O2 • 0,5C4H4O4 (%):
Вычислено: C 59,62; H 5,94; N 8,69.
Вычислено: C 59,62; H 5,94; N 8,69.
Найдено: C 59,55; H 5,95; N 8,53.
Пример 127. 2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилдеканоата фумарат.
Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилового спирта (1,6 г, 5 мМ) и триэтиламина (800 мг, 8 мМ) в хлорформе (100 мл), при комнатной температуре, по капле обрабатывали деканоилхлоридом (1,3 г,7,2 мМ). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов. Растворитель удаляли, в результате чего образовывалось неочищенное твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в небольшом количестве ДХМ (15 мл), а затем фильтровали. Полученный раствор концентрировали.
После очистки с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (Sorbsil C-30, 30 г; элюент: MeOH: ДХМ), получали маслообразное вещество (2,45 г, 95%). Это очищенное вещество обрабатывали раствором фумаровой кислоты (660 мг, 1,0 экв) в этаноле (15 мл). После кристаллизации, стимулированной несколькими каплями эфира, получали 1,97 г продукта, т.пл. 109-110oC.
Анализ для C24H35FN2O3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 62,90; H 7,35; N 5,24.
Вычислено: C 62,90; H 7,35; N 5,24.
Найдено: C 62,93; H 7,30; N 5,14.
Пример 128. Фумарат N,N-диэтил-2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилкарбамата.
К смеси 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этанола (1,6 г, 6 мМ) и т-бутоксида калия (850 мг, 7,6 мМ) в ТГФ (100 мл) по капле добавляли (при комнатной температуре) диэтилкарбамилхлорид (1,03 г, 7,5 мМ). Полученную смесь перемешивали 4 аса. Затем реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в ДХМ и очищали с помощью флеш-хромататографии на колонке (Sorbsil C-30, 27 мг; элюент: смесь MeOH и ДХМ). Очищенный таким образом продукт (2,2 г, 91%) в виде светлого маслообразного вещества растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты (690 мг, 1,0 экв) в растворе этанола (15 мл). После кристаллизации путем охлаждения, получали 2,15 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 133-135oC.
Анализ для C19H26FN3O3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 57,61; H 6,31; N 8,76.
Вычислено: C 57,61; H 6,31; N 8,76.
Найдено: C 57,49; H 6,25; N 8,54.
Пример 129. Гемифумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этиламина.
(A) 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этилфталимид.
2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилфталимида получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере 117.
(B) Гемифумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этиламина.
Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этилфталимида (4,6 г, 0 11,7 мМ) и моногидрата гидразина (1,17 г, 23,4 мМ) в метаноле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции метанол удаляли, в результате чего образовывали неочищенный твердый продукт. Этот продукт перемешивали с водой (150 мл) и подкисляли путем добавления HCl до pH 2. Нерастворимые вещества фильтровали. Водный раствор подщелачивали путем добавления 50% NaOH, а затем экстрагировали дихлорметаном (2 • 250 мл). Дихлорметановый раствор промывали солевым раствором и осушали сульфатом магния. После этого растворитель удаляли для получения бесцветного маслообразного вещества (2,12 г). Полученное маслообразное вещество обрабатывали раствором фумаровой кислоты (935 мг, 1,0 экв.) в этаноле. Полученную соль кристаллизовали и получали 0,99 г, т.пл. 203-205oC продукта, который затем собирали и получали второй сбор продукта (0,73 г, т.пл. 198-200oC).
Анализ для C14H18FN3O • 0,5C4H4O4 (%):
Вычислено: C 59,80; H 6,27; N 13,07.
Вычислено: C 59,80; H 6,27; N 13,07.
Найдено: C 59,51; H 6,35; N 13,31.
Пример 130. Фумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этилдеканамида.
К смеси 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этиламина (1,49 г, 5,5 мМ) и триэтиламина (1,0 г, 10 мМ) в хлороформе (50 мл) при комнатной температуре, добавляли деканоилхлорид (1,26 г, 6,6 мМ). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали и получали неочищенную смесь. Затем эту смесь очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (SiO2 - 20 г; элюент: раствор MeOH (0-3%) в ДХМ). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением 2,3 г маслообразного продукта. Этот маслообразный продукт превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислоты (655 мг) в этаноле. Этанол концентрировали до небольшого объема и добавляли 3 объема изопропилового эфира. Полученную смесь перемешивали в течение ночи для кристаллизации, а затем собирали 1,83 г (60,5%) твердых продуктов с т. пл. 108-110oC.
Анализ для C24H36FN3O2 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 63,02; H 7,56; N 7,87.
Вычислено: C 63,02; H 7,56; N 7,87.
Найдено: C 62,42; H 7,58; N 7,66.
Пример 131. Фумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этилацетамида.
Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этиламина (2,56 г, 9,7 мМ) и триэтиламина (1,45 г, 14,5 мМ) в ДХМ (50 мл) обрабатывали (при комнатной температуре) путем добавления по капле ацетилхлорида (1,0 г, 12,7 мМ). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали солевым раствором. Органический раствор осушали сульфатом магния и концентрировали с получением неочищенного маслообразного вещества. Затем это вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на колонках с силикагелем (SiO2 - 20 г; элюент: (0-2%) CH2OH в ДХМ) и получали 1,36 г (46%) чистого продукта. Этот продукт превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислотой (517 мг) в этаноле. После перекристаллизации из этанола получали 1,53 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 132-133oC.
Анализ для C16H20FN3O2 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 57,00; H 5,74; N 9,97
Найдено: C 57,05; H 5,85; N 9,95
Пример 132. Фумарат 2-[[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]амино] этилацетата.
Вычислено: C 57,00; H 5,74; N 9,97
Найдено: C 57,05; H 5,85; N 9,95
Пример 132. Фумарат 2-[[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]амино] этилацетата.
Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этиламина (2,0 г, 7,6 мМ), K2CO3 (1,38 г, 10 мМ) и бромоэтилацетата (1,40 г, 8,3 мМ) в ацетонитриле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали ДХМ. Растворитель выпаривали. Неочищенную смесь очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (Sorbsil C-30, 30 г; элюент: 2% CH3OH в ДХМ, 800 мл). Затем полученное таким образом маслообразное вещество обрабатывали раствором фумаровой кислоты (358 мг) в этаноле. После кристаллизации, стимулированной добавлением нескольких капель этилового эфира, получали 1,09 г продукта, т.пл. 116-118oC.
Анализ для C18H24FN3O3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 56,77; H 6,06; N 9,03.
Вычислено: C 56,77; H 6,06; N 9,03.
Найдено: C 56,32; H 5,97; N 8,94.
Пример 133. Фумарат метил 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этилкарбамата.
Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этиламина (2,0 г, 7,6 мМ) и триэтиламина (1,0 г, 10 мМ) в ДХМ (50 мл) обрабатывали путем добавления по капле (при комнатной температуре) метилхлороформата (860 мг, 9,12 мМ). Затем смесь перемешивали в течение часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали солевым раствором. Органический раствор осушали сульфатом магния и концентрировали с получением неочищенного маслообразного вещества. Этот продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (28 г Sorbsil C-30, элюент: ДХМ и MeOH/ДХМ). Полученный таким образом чистый продукт в виде маслообразного вещества (2,34 г) превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислотой (840 мг, 1,0 экв) в этаноле. После кристаллизации, стимулированной добавлением нескольких капель изопропилового эфира, получали 2,31 г продукта, т.пл. 163-165oC.
Анализ для C16H20FN3P3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 54,92; H 5,53; N 9,61.
Вычислено: C 54,92; H 5,53; N 9,61.
Найдено: C 54,49; H 5,45; N 9,24.
Пример 134. Фумарат Z-2-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил] гексагидро-1H-изоиндол-1,3-диона.
Смесь 1-(2-аминоэтил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина (3,77 г, 14,3 мМ) и цис-1,2-циклогексан-дикарбонового ангидрида (2,82 г, 18,2 мМ, 1,25 экв) в сухом пиридине (50 мл) нагревали при 65oC в течение 48 часов. Полученный темно-коричневый раствор концентрировали досуха на роторном испарителе. Неочищенный остаток дважды очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (SiO2 - 45 г, и 50 г; ДХМ и 1% CH3OH в ДХМ). Полученный таким образом чистый продукт (2,35 г, 41%) превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислотой (660 мг) в этаноле. После двух перекристаллизаций получали 1,37 г продукта в виде кристаллов, т.пл. 172-173oC.
Анализ для C22H26FN3O3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 60,57; H 5,87; N 8,15.
Вычислено: C 60,57; H 5,87; N 8,15.
Найдено: C 60,40; H 5,55; N 7,82.
Пример 135. Фумарат (S)-(+)-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидинил]-2-метил-1- пропанола.
Смесь 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидина (7,2 г, 32,7 мМ), (S)-(+)-3-бромо-2-метил-1-пропанола (5,0 г, 32,6 мМ), K2CO3 (7,19 г, 52 мМ) в ацетонитриле (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Нерастворимые вещества отфильтровыли. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiO2 - 84 г, элюент: 21 л 1% CH3OH в ДХМ), в результате чего получали соединение в виде беловатого твердого вещества (8,83 г, 94%). Образец (1,7 г) превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислотой (710 мг) в этаноле. После перекристаллизации из этанола, получали 1,74 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 119-121oC.
Анализ для C20H25FN2O6 (%):
Вычислено: C 58,82; H 6,17; N 6,86.
Вычислено: C 58,82; H 6,17; N 6,86.
Найдено: C 58,81; H 6,24; N 6,76.
Пример 136. 4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-[3-(1- пиперидинил)-пропил]пиперидина дифумарат.
Смесь 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина (3,0 г, 13,6 мМ), N-(3-хлоропропил)пиперидина гидрохлорида (4,05 г, 20,4 мМ), K2CO3 (6 г, 43,4 мМ) и тетрабутил-бисульфата аммония (межфазный катализатор, 2,3 г) в ацетонитриле (100 мл) и воде (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Полученную смесь промывали солевым раствором, а слои отделяли. Органический раствор концентрировали. Неочищенный продукт (6,4 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (55 г Sorbsil C-30; элюент: 1,4 л смеси 2% CH3OH и 0,5% DEA в ДХМ). Очищенный таким образом продукт в виде маслообразного вещества (4,5 г) обрабатывали фумаровой кислотой (1,6 г) в этаноле. В результате этой процедуры получали 3,1 г твердого вещества, т. пл. 178-181oC. Затем это твердое вещество перекристализовывали из этанола и получали 2,28 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 190-192oC.
Анализ для C20H24FN3O • 2C4H4O4 (%):
Вычислено: C 58,22; H 6,28; N 7,27.
Вычислено: C 58,22; H 6,28; N 7,27.
Найдено: C 58,39; H 6,36; N 7,34.
Пример 137. 1-(3-Диметиламинопропил)- 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина дифумарат.
Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,05 г, 13,8 мМ), гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида (3,4 г, 21 мМ), K2CO3 (6,2 г, 45 мМ) и бисульфата тетрабутиламмония (межфазный катализатор-1,5 г) в ацетонитриле (100 мл) и воде (50 мл) нагревали при 60oC в течение ночи. Затем водную фазу отделяли и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали в дихлорметан. Органический раствор промывали водой и солевым раствором, а затем осушали сульфатом магния. Растворитель удаляли, и образовавшийся неочищенный продукт (4,3 г) обрабатывали фумаровой кислотой (1,58 г, 1,0 экв) в разбавленном этаноле, в результате чего собирали 2,53 г кристаллов с т.пл. 192-194oC. После перекристаллизации из этанола получали 2,08 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 194-195oC.
Анализ для C17H24FN3 • 0,2C4H4O4 (%):
Вычислено: C 55,86; H 6,00; N 7,82.
Вычислено: C 55,86; H 6,00; N 7,82.
Найдено: C 56,11; H 5,94; N 7,86.
Пример 138. (R)-(-)-3[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-метил-1-пропанола фумарат.
Смесь 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина (14,5 г, 65 мМ), K2CO3 (10 г, 65,3 мМ), (R)-(-)-3-бромо-2-метил-1-пропанола (10 г, 65,3 мМ), бисульфата тетрабутиламмония (1,27 г, межфазный катализатор) в ацетонитриле (300 мл) и воды (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем полученную смесь охлаждали, и растворитель выпаривали на роторном испарителе. Остаток экстрагировали в метиленхлорид, а нерастворимые вещества фильтровали. После концентрирования экстракта неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (SiO2 - 150 г; элюент: 1 л ДХМ и 1,6 л 2% CH3OH в ДХМ) и получали 17 г очищенного материала (89%). Затем этот образец для анализа получали путем обработки 2,28 г образца фумаровой кислотой (953 мг) в этаноле. После добавления изопропилового эфира, образовывались кристаллы, которые затем собирали и осушали, в результате чего получали 1,84 г продукта, т.пл. 114-115oC.
Элементный анализ для C16H21FN2O2 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 58,82; H 6,17; N 6,86.
Вычислено: C 58,82; H 6,17; N 6,86.
Найдено: C 58,48; H 6,08; N 6,57.
Пример 139. 3-[1-[3-[4-(1-Метоксиэтил)-2-гидроксифеноксил]-пропил]-4-пиперидинил] -6-фторо-1,2-бензизоксазол.
В атмосферу азота, смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (5,7 г, 26,0 мМ), 4-(3-хлоропропокси)-3-гидрокси- -α- метил-бензолметанола (6,0 г, 26,0 мМ), NaHCO3 (2,4 г, 28,6 мМ), KI (200 мг) и CH3CN (150 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 17 часов. ТСХ указывала на следовые количества алкилирующей боковой цепи, поэтому к смеси добавляли еще 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазол (0,6 г, 2,7 мМ) и NaHCO3 (0,22 г, 2,6 мМ) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После этого охлажденную реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между EtOAc и водой. Затем этилацетатный экстракт промывали водой, солевым раствором и после осушки сульфатом магния экстракт концентрировали с получением 11,9 г маслообразного вещества бежевого цвета. Этот образец очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Watersa Associates Prep LC/System 500), используя колонки с силикагелем (элюент: 5% MeOH-CH2Cl2). После концентрирования поздних фракций получали 4,2 г 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3- гидрокси -α- метилбензолметанола. После концентрирования ранних фракций получали 4,0 г смеси 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3- гидрокси -α- метилбензолметанола и 3-[1-[3-[4-(1-метоксиэтил)-2-гидроксифенокси] пропил] -4-пиперидинил]-6- фторо-1,2-бензизоксазола (последнее соединение очевидно, образовывалось путем реакции первого соединения с MeOH на силикагеле).
Затем смесь растворяли в безводном Et2O (330 мл) в безводном MeOH (100 мл), а после этого добавляли эфирный раствор соляной кислоты. После перемешивания в течение 1,5 часа, добавляли безводный Et2O, и полученное твердое вещество собирали и осушали, в результате чего получали 2,9 г смеси соответствующих гидрохлоридных солей. Затем твердое вещество суспендировали в H2O и подкисляли NH4OH. Водную смесь экстрагировали метиленхлоридом и экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 2,7 г маслообразного продукта светло-бежевого цвета. Это маслообразное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 3% MeOH/CH2Cl2). После концентрирования поздних фракций получали 0,5 г 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3- гидроксиметилбензолметанола. После концентрирования ранних фракций получали маслообразное вещество, которое затем отверждали при отстаивании. Полученный продукт перетирали с гептаном и фильтровали с получением 1,2 г белого порошкообразного вещества. Затем это соединение перекристаллизовывали из EtOH и получали 1,1 г (10%) 3-[1-[4-(1-метоксиэтил)-2-гидроксифенокси] пропил] -4-пиперидинил]-6- фторо-1,2-бензизоксазола в виде очищенных белых кристаллов, т.пл. 98-100oC.
Анализ для C24H29FN2O2 (%):
Вычислено: C 67,27; H 6,82; N 6,54.
Вычислено: C 67,27; H 6,82; N 6,54.
Найдено: C 67,18; H 6,84; N 6,54.
Пример 140. 6-Фторо-3-[1-[3-[(1H-индол-5-ил)окси]пропил]-4- пиперидинил] -1,2-бензизоксазол.
В атмосфере азота, смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,6 г, 11,8 мМ), K2CO3 (1,6 г, 11,6 мМ), KI (200 мг), 5-(3-хлоропропокси)индола (2,2 г, 10,5 мМ) и CH3CN (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт 2 раза промывали водой, 2 раза солевым раствором, а затем после осушки сульфатом магния, растворитель удаляли в вакууме и получали 5,1 г темного маслообразного продукта. Этот маслообразный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 4% MeOH-CH2Cl2) и получали 2,65 г (65%) твердого вещества бежевого цвета. После перекристаллизации из этанола, получали 2,2 г (54%) порошкообразного вещества бежевого цвета, т.пл. 118-121oC.
Анализ для C23H24FN3O2 (%):
Вычислено: C 70,21; H 6,15; N 10,68.
Вычислено: C 70,21; H 6,15; N 10,68.
Найдено: C 69,80; H 6,21; N 10,78.
Пример 141. Сесквифумарат 6-фторо-3-[1-[3-(1-изохинолин-5-ил) окси] пропил]-4-пиперидинил]1,2-бензизоксазола.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,8 г, 0,013 М), 5-(3-хлоропокси)изохинолина (2,8 г, 0,013 М), K2CO3 (1,7 г) и CH3CN (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением маслообразного вещества. Осадок на фильтре обрабатывали водой, а водную суспензию экстрагировали метиленхлоридом. Фильтрат также экстрагировали метиленхлоридом, а экстракты объединяли, промывали водой, осушали карбонатом калия и концентрировали с получением 5,4 г коричневого маслообразного вещества. Это вещество очищали с помощью ВЭЖХ на колонках с силикагелем, элюируя смесью CH2Cl2 и MeOH (5%), в результате чего получали 2,3 г желтого маслообразного вещества. Затем это вещество растворяли в EtOAc и добавляли фумаровую кислоту (0,66 г, 1 экв.). Полученную смесь быстро нагревали до температуры перегонки и после этого перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученное белое твердое вещество собирали и получали 2,2 г фумаратной соли. Это соединение перекристаллизовывали из ДМФ и получали 1,4 г (18,6%) изохинолина в качестве сесквифумарата, т.пл. 213-215oC.
Анализ для C30H30FN3O8 (%):
Вычислено: C 62,17; H 5,22; N 7,25.
Вычислено: C 62,17; H 5,22; N 7,25.
Найдено: C 65,01; H 5,11; N 7,28.
Пример 142. 6-Фторо-3-[1-[3-(1-H-индол-4-ил)окси]пропил]-4- пиперидинил] -1,2-бензизоксазол.
В атмосфере азота, смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2- бензизоксазола (3,5 г, 16 мМ), K2CO3 (2,2 г, 16 мМ), KI (200 мг), 4-хлоропропокси)индола (3,0 г, 14 мМ) и CH3CN (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 7 часов, а затем при комнатной температуре в течение 68 часов. Если ТСХ показывала, что реакция еще не завершена, то нагревание с обратным холодильником продолжали еще в течение 6 часов. После этого к смеси добавляли K2CO3 (0,5 г, 4 мМ) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 17 часов. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и насыщенным хлоридом натрия, после чего осушали сульфатом магния; растворитель удаляли и получали 5,7 г твердого вещества бежевого цвета. Этот продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 4% MeOH/CH2Cl2) и получали 3,04 г (61%) твердого вещества бежевого цвета. Это вещество дважды перекристаллизовывали из EtOH, в результате чего получали 2,3 г (41%) белого порошка, т.пл. 129-131oC.
Анализ для C23H24FN3O2 (%):
Вычислено: C 70,21; H 6,15; N 10,68.
Вычислено: C 70,21; H 6,15; N 10,68.
Найдено: C 69,70; H 6,15; N 10,65.
Пример 143. Гемифумарат 6-фторо-3-[1-[3-(6-метокси-1H-индол-5- ил)окси] пропил]-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазола.
В атмосфере азота, смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 14 мМ), 5-(3-хлоропропокси)-6-метоксииндола (3,0 г, 13 мМ), K2CO3 (2,1 г, 14 мМ), KI (200 мг) и CH3CN (150 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 48 часов. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой и солевым раствором, а затем осушали сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме, получали 5,6 г темного маслообразного вещества. Это вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associtates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 2% EtNH/EtOAc), и получали 2,5 г (47%) твердого вещества бежевого цвета. После перекристаллизации из EtOH, получали 2,0 г беловатого порошка. 1,8 г (4 мМ) образца растворяли в нагретом этилацетата и добавляли фумаровую кислоту (0,5 г, 4 мМ). Реакционную смесь перемешивали 30 минут приблизительно при 40oC, а затем постепенно охлаждали до комнатной температуры. Полученную гемифумаратную соль собирали и осушали с получением 2,0 г продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из EtOH и получали 1,5 г (25%) светло-бежевого порошка с т.пл. 186-188oC.
Анализ для C26H28FN3O5 (%):
Вычислено: C 64,22; H 5,85; N 8,55.
Вычислено: C 64,22; H 5,85; N 8,55.
Найдено: C 64,22; H 5,85; N 8,55.
Пример 144. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси]-3-гидроксифенил]этанон.
В атмосфере азота, смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)(-1,2-бензизотиазола (2,4 г, 10,1 мМ), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-гидроксифенил]этанона (2,5 г, 11,1 мМ), NaHCO3 (0,94 г, 11,1 мМ), KI (100 мг) и CH3CN (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 65 часов. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали один раз водой, три раза солевым раствором, осушали сульфатом магния и растворитель выпаривали, в результате чего получали 4,2 г темного твердого вещества. После трех перекристаллизаций из EtOH, получали 2,1 г (48%) блестящих кристаллов бежевого цвета с т.пл. 135-137oC.
Анализ для C23H25FN2O3S (%):
Вычислено: C 64,47; H 5,88; N 6,54
Найдено: C 64,44; H 5,69; N 6,29.
Вычислено: C 64,47; H 5,88; N 6,54
Найдено: C 64,44; H 5,69; N 6,29.
Пример 145. 4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метокси α метилбензолметанол.
В атмосфере азота, к перемешанному раствору 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3- метоксифенил]этанона (4,1 г, 9,3 мМ) в 60 мл MeOH-ТГФ (1:1), при комнатной температуре, порциями добавляли NaBH4 (0,386 г, 10,2 мМ). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часа и концентрировали с получением белой камеди. Эту камедь растирали с водой (дважды), и водную фракцию снова декантировали. Остаточную воду удаляли в высоком вакууме и получали 5,0 г белого порошка. Это соединение растворяли в кипящем толуоле и нерастворимые вещества снова фильтровали. После концентрирования толуолового фильтрата, получали 3,8 г твердого продукта бежевого цвета. Затем это твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 2% Et2NH-EtOAc), в результате чего получали 2,7 г светло-бежевого твердого вещества. Затем это вещество перекристаллизовывали из EtOAc и получали 1,7 г (42%) чистого белого порошка с т.пл. 113-115oC.
Анализ для C24H29FN2O3S (%):
Вычислено: C 64,84; H 6,58; N 6,30.
Вычислено: C 64,84; H 6,58; N 6,30.
Найдено: C 64,85; H 6,44; N 6,19.
Пример 146. Фумарат (R)-(-)-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3- ил)-1-пиперидинил]-2-метил-1-пропилацетата.
К смеси (R)-(-)-3-[4-(6-фторо-1,2-фторо-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2- метил-1-пропинола (3,2 г, 11 мМ) и триэтиламина (3,2 г, 11 мМ) в ДХМ (100 мл), по капле добавляли (при 0oC) ацетилхлорид (890 мг, 11,3 мМ). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часа. После этого растворитель удаляли на роторном испарителе. Триэтиламиновую гидрохлоридную соль отфильтровывали с использованием небольшого количества ДХМ. Полученный сырой продукт растворяли в ДХМ и очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (SiO2 - 30 мг) элюент: ДХМ и 1% CH3OH в ДХМ). В результате этой процедуры получали 2,11 г (58%) очищенного маслообразного вещества. Это маслообразное вещество обрабатывали раствором фумаровой кислоты (695 мг, 1,0 экв) в этаноле и получали фумаратную соль. Эту соль снова перекристаллизовывали из этанола и изопропилового эфира, в результате чего получали 2,09 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 118-120oC.
Анализ для C18H23FN2O3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 58,66; H 6,04; N 6,22.
Вычислено: C 58,66; H 6,04; N 6,22.
Найдено: C 58,53; H 5,76; N 8,91.
Пример 147. Фумарат 1-(R)-(-)-[4-[3-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-2- метил-1-пропокси]-3-метоксифенил]этанона.
(A) 1-(R)-(-)-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2- метил-1-пропилметансульфонат.
К смеси (R)-(-)-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- метил-1-пиперидинил-2-метил-1-пропанола (7,26 г, 24,8 мМ), и триэтиламина (3 мл, 30 мМ) в метиленхлориде (ДХМ)120 мл) по капле добавляли, при 0oC, метансульфонилхлорид (3,13 г, 27,3 мМ). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа, а затем концентрировали с получением неочищенной смеси. Триэтиламиновую гидрохлоридную соль удаляли путем фильтрации с использованием смеси ДХМ и эфира в качестве растворителя. Полученную маслообразную смесь очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке силикагелем (90 мг - SiO2, элюент: ДХМ). В результате этой процедуры получали сложный эфир метансульфоната в виде бесцветного маслообразного вещества (6,48 г, 70%), который использовали непосредственно в последующей стадии.
(B) Фумарат 1-(R)-(-)-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-2- метил-пропокси]-3-метоксифенил]этанона.
Раствор вышеописанного метансульфоната (6,48 г, 175 мМ) в ДМФ (5 мл) добавляли целиком к выдержанной (в течение получаса) холодной смеси ацетованиллона (4,13 г, 24,9 мМ) и гидрида натрия (670 мг, 26,5 мМ) в ДМФ (40 мл) при 0oC. Затем полученную смесь быстро нагревали приблизительно до 50oC и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После этого смесь экстрагировали в дихлорметан (500 мл) и дважды промывали водой, а затем солевым раствором. Органический раствор осушали сульфатом магния и концентрировали с получением маслообразного вещества. Это вещество дважды очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, в результате чего получали 5,37 г очищенного материала. Фумаратную соль получали путем обработки очищенного маслообразного вещества, фумаровой кислоты (1,0 экв.) в этаноле и эфире, а затем собирали 3,76 г (38%) продукта в виде светлых беловатых кристаллов, т.пл. 141-142oC.
Анализ для C25H29FN2O4 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 62,58; H 5,98; N 5,03.
Вычислено: C 62,58; H 5,98; N 5,03.
Найдено: C 62,52; H 5,75; N 4,96.
Пример 148. Фумарат 3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2,2-диметил-1-пропанола.
Смесь 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина (3 г, 13,6 мМ), K2CO3 (12,5 г, 17,5 мМ), 3-бромо-2,2-диметил-1-пропанола (3 г, 21 мМ, 1,5 экв.) и бисульфата тетрабутиламмония (межфазный катализатор - 1 г) в воде (5 мл) и ацетонитриле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 43 дней. ТСХ показала небольшое пятно предполагаемого продукта. Затем смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали солевым раствором. Органический раствор осушали и концентрировали с получением темно-коричневой смеси. Эту сырую смесь осторожно очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2; 95 г осушенного чистого продукта; 260 мг (6%) маслообразного вещества) и получали маслообразное вещество, которое затем превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислотой (98,5 мг, 1 экв) в этаноле. После перекристаллизации из этанола/эфира получали 210 мг продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 114-145oC.
Анализ для C17H23FN2O2 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 59,70; H 6,44; N 6,63.
Вычислено: C 59,70; H 6,44; N 6,63.
Найдено: C 59,52; H 6,38; N 6,52.
Продукт 149. Фумарат 1-(S)-(+)-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2- бензхизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-2-метил-1-пропокси]-3-метоксифенил] этанона.
(S)-(+)-3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2- метил-1-пропилметансульфонат.
К смеси (S)-(+)-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-2- метил-1-пропанола (8,8 г, 30 мМ) и триэтиламина (3,2 г, 32 мМ) в дихлорметане (150 мл), добавляли по капле при 0oC, в течение 10 минут, метансульфонилхлорид (4 г, 35 мМ). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа, а затем концентрировали. Триэтиламиновую гидрохлоридную соль отфильтровывали, используя в качестве растворителя небольшое количество дихлорметана. Полученное неочищенное маслообразное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке (SiO2 - 90 г; элюент: ДХМ) и получали 5,28 г (47%) очищенного бесцветного маслообразного вещества, которое использовали непосредственно в следующей стадии.
(B) Фумарат 1-(S)-(+)-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-3- метил-пропокси]-3-метоксифенил]этанона.
В атмосфере азота, при 0oC, раствор (S)-(+)-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2- метил-1-пропилметансульфоната (5,28 г, 14,27 мМ) в диметилформамиде (10 мл) целиком добавляли к выдержанной (в течение часа) холодной смеси ацетованиллона (3,55 г, 33,1 мМ) и гидрида натрия (530 мг, 22 мМ) в ДМФ (35 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи (16 часов) при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли этилацетатом и 2 раза промывали водой и солевым раствором. Органический раствор осушали и концентрировали с получением 9,4 г маслообразного вещества. Это вещество очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2 - 60 г) и получали 4,3 г (68%) очищенное маслообразное вещество. Полученное вещество превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислоты (1,13 г) в этаноле. После перекристаллизации из этанола получали 1,36 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 163-165oC.
Анализ для C25H29FN2O4 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 62,58; H 5,98; N 5,03
Найдено: C 62,40; H 5,84; N 4,92.
Вычислено: C 62,58; H 5,98; N 5,03
Найдено: C 62,40; H 5,84; N 4,92.
Пример 150. Фумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-этилтиоацетата.
К перемешанному раствору (при 0oC) трифенилфосфина (13,3 г, 0,05 М) в ТГФ (150 мл) по капле добавляли диизопропил-азодикарбоксилат (10,2 мл, 0,05 М). После перемешивания при 0oC в течение 0,5 часа по капле добавляли раствор 6-фторо-3-[1-(2-гидроксиэтил)-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазола (8,5 г, 0,032 М) и тиоуксусной кислоты (10,2 мл, 0,14 М) в ДМФ (35 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и после этого концентрировали при 60oC в вакууме, в результате чего получали красное маслообразное вещество. Полученное маслообразное вещество растирали с водой и подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя сначала метиленхлоридом, а затем смесью 10% MeOH и CH2Cl2. Соответствующие фракции концентрировали и получали 16,5 г маслообразного вещества. Это маслообразное вещество растирали с Et2O и образовавшееся твердое вещество (реакционные побочные продукты) удаляли путем фильтрации. Фильтрат обрабатывали фумаровой кислотой (4,3 г) и получали нужный продукт (фумаратную соль) в виде беловатого твердого вещества. Эту соль перекристаллизовывали из EtOAc а, затем дважды перекристаллизовывали из EtOH, в результате чего получали 1,0 г (7,0%) тиоацетата в виде беловатого твердого вещества, с т.пл. 118-120oC.
Пример 151. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил-4,5- дихлорофталимид
Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этиламина (2,83 г, 10,7 мМ) и 4,5-ангидрида дихлорофталевой кислоты (2,56 г, 11,93 мМ, 1,1 экв.) в метиленхлориде (100 мл) перемешивали 2 часа, белые твердые вещества осаждались и ТСХ указывала на отсутствие исходного материала. Растворитель удаляли и неочищенное твердое вещество загружали в флеш-хроматографическую колонку (SiO2 - 28 г, Sorbsil C-30; элюент: 1% MeOH в ДХМ; 0,5% NH4OH добавляли в конечной стадии элюирования). В результате этой процедуры получали 2,26 г очищенного материала в виде белых кристаллов. Этот материал дважды перекристаллизовывали из большого объема горячего этанола (400 мл) и получали 1,057 г продукта в виде белых блестящих кристаллов, т.пл. 132-134oC.
Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этиламина (2,83 г, 10,7 мМ) и 4,5-ангидрида дихлорофталевой кислоты (2,56 г, 11,93 мМ, 1,1 экв.) в метиленхлориде (100 мл) перемешивали 2 часа, белые твердые вещества осаждались и ТСХ указывала на отсутствие исходного материала. Растворитель удаляли и неочищенное твердое вещество загружали в флеш-хроматографическую колонку (SiO2 - 28 г, Sorbsil C-30; элюент: 1% MeOH в ДХМ; 0,5% NH4OH добавляли в конечной стадии элюирования). В результате этой процедуры получали 2,26 г очищенного материала в виде белых кристаллов. Этот материал дважды перекристаллизовывали из большого объема горячего этанола (400 мл) и получали 1,057 г продукта в виде белых блестящих кристаллов, т.пл. 132-134oC.
Анализ для C22H18Cl2FN3O3 (%):
Вычислено: C 57,16; H 3,92; N 9,09.
Вычислено: C 57,16; H 3,92; N 9,09.
Найдено: C 57,13; H 3,63; N 8,93.
Пример 152. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперединил] этил]-3,6-дихлорфталимид.
Перемешанную смесь 6-фторо-3-(3-(4-пиперидинил)-1,2- бензизотиазола (4,72 г, 0,02 М), карбоната калия (4,14 г, 0,02 М) и N-(2-бромоэтил)фталимида (6,35 г, 0,025 М) в 200 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем твердые вещества удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали N-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-фталимид.
Пример 153. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этил]- 3,6-дихлорофталимид.
Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил этиламина (2,44 г, 9,24 мМ) и ангидрида 3,6-дихлорофталевой кислоты (2,01 г, 9,27 мМ) в дихлорметане (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Образовывался белый осадок и ТСХ указывала на отсутствие исходного амина. Растворитель выпаривали и белых осадок, который был плохо растворимым в ДХМ, загружали в флеш-хроматографическую колонку (SiO2 - 30 г), которую элюировали раствором 1% CH3OH в ДХМ. В результате этой процедуры получали 2,29 г (54%) нужного продукта. Этот продукт пререкристаллизовывали из горячего этанола и получали 2,15 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 163-164oC.
Анализ для C22H18Cl2FN3O3 (%):
Вычислено: C 57,16; H 3,92; N 9,09.
Вычислено: C 57,16; H 3,92; N 9,09.
Найдено: C 57,16; H 3,64; N 9,13.
Пример 154. N-[2-[3-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил] - 4-хлорофталимид.
Перемешанную смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] этиламина (2,63 г, 0,01 М) и ангидрида 4-хлорофталевой кислоты (1,82 г, 0,01 М) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаточный материал очищали с помощью флеш-хроматографии. Полученный продукт, кроме того, очищали путем перекристализации, в результате чего получали N-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-4- хлорофталимид.
Пример 155. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этил]-3- фторофталимид.
Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этиламина (2,37 г, 8,98 М), 3-фторофталевой кислоты (1,82 г, 9,9 М) и дициклогексилкарбодиимида (DCC) (5,5 г, 26,7 мМ, 2,6 экв) в дихлорметане (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Твердые вещества отфильтровывали. Органический раствор концентрировали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографической колонки (SiO2 - 50 г, элюент: 1,4 л 1% CH3OH/ 99 % ДХМ и 1 л 2-6% CH3OH/ДХМ). В результате этой процедуры получали 2,64 г (71%) нужного продукта в виде беловатого твердого вещества. Затем это вещество перекристаллизовывали из горячего этанола и получали 1,41 г вещества в виде белых кристаллов, т.пл. 142-143oC.
Анализ для C22H19F2N3O3:
Вычислено: C 64,22; H 4,66; N 10,21.
Вычислено: C 64,22; H 4,66; N 10,21.
Найдено: C 64,11; H 4,70; N 10,14.
Пример 156. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-этил]-4-фторофлалимид.
Перемешанную смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] этиламина (2,63 г, 0,01 М) и ангидрида 4-фторофталевой кислоты (1,83 г, 0,011 М) в дихлорметане (100 мл) размешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаточный продукт очищали с помощью перекристаллизации и получали N-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-4- фторофталимид.
Пример 157. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил] -4- метилфталимид.
Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этиламина (2,44 г, 9,24 мМ), ангидрида 4-метилфталевой кислоты (1,76 г, 10,8 мМ) и дициклогексилкарбодиимида (2,1 г, 1,0 мМ) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Это вещество очищали с помощью флеш-хроматографической колонки (SiO2 - 35 г, Sorbsil C-30; элюент: 1% CH3OH в 99% ДХМ) и получали очищенный материал (1,0 г, 26%) в виде белого твердого вещества. После перекристаллизации из горячего этанола получали 665 мг продукта в виде кристаллов, т.пл. 138-140oC.
Анализ для C23H22FN3O3 (%):
Вычислено: C 67,80; H 5,44; N 10,31.
Вычислено: C 67,80; H 5,44; N 10,31.
Найдено: C 67,67; H 5,48; N 10,30.
Пример 158. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этил]- 4-метоксифталимид.
Перемешанную смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этиламина (2,63 г, 0,01 М) и ангидрида 4-метоксифталевой кислоты (1,78 г, 0,01 М) в дихлорметане (100 мл) размешивали при комнатной температуре 3 часа. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флеш-хроматографии. Этот продукт, кроме того, очищали с помощью перекристализации и получали N-[2-[4-(6-ф торо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этил]-4- метоксифталимид.
Пример 159. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этил]-4- нитрофталимид.
Перемешанную смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этиламина (2,63 г, 0,01 М) и ангидрида 4-нитрофталевой кислоты (1,39 г, 0,01 М) в дихлорметане (200 мл) размешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаточный материал очищали с помощью флеш-хроматографии. Полученный таким образом продукт, кроме того, очищали путем перекристаллизации и получали N-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этил] -4- нитрофталимид.
Пример 160. Фумарат 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-метил-2- гидроксибутана.
В атмосфере азота к раствору этил 3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропионата (3,21 г, 10 мМ) в тетрагидрофуране (100 мл) по капле при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли метилмагнийбромид (10 мл, 30 мМ, 3 М раствора в эфире). Полученную смесь перемешивали 16 часов. Затем смесь медленно гидролизовали водным раствором NH4Cl. После этого ТГФ-раствор разбавляли этилацетатом (300 мл), а затем промывали водой и солевым раствором. Органический раствор разделяли и осушали сульфатом магния. После удаления растворителя неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2 - 25 г; элюент: 1% CH3OH/99% ДХМ). В результате этой процедуры получали 2,36 г очищенного материала (77%) в виде белых кристаллов. Затем этот материал превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислотой (895 г) в этаноле и после перекристаллизации из этанола получали 2,417 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 156-158oC.
Анализ для C17H23FN2O2 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 59,70; H 6,44; N 6,63.
Вычислено: C 59,70; H 6,44; N 6,63.
Найдено: C 59,40; H 6,27; N 6,28.
Пример 161. Фумарат этил 3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропионата.
Смесь 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина (5 г, 22,7 мМ), K2CO3 (3,8 г, 27,5 мМ) и этилбромопропионата (5 г, 27,6 мМ, 1,2 экв.) в ацетонитриле (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Полученную смесь охлаждали и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью флеш-хроматографической колонки (60 г, SiO2; элюент: ДХМ), в результате чего получали очищенный материал (7,27 г, 83%). Фумаратную соль получали путем обработки свободного основания (2,17 г) фумаровой кислоты (820 мг, 1 экв.) в этаноле. После перекристаллизации из этанола получали 2,49 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 135-136oC.
Анализ для C17H21FN2O3 • C4H4O4 (%):
Вычислено: C 57,79; H 5,77; N 6,42.
Вычислено: C 57,79; H 5,77; N 6,42.
Найдено: C 57,86; H 5,67; N 6,30.
Таким образом, настоящее изобретение относится к группе химических соединений, которые обладают способностью продуцировать антипсихотическое действие и которые могут благоприятным образом влиять на негативные симптомы шизофрении. Кроме того, многие из указанных соединений также обладают тенденцией к снижению продуцирования экстрапирамидальных побочных эффектов у млекопитающих.
Claims (89)
1. Гетероарилпроизводные формулы 1
где X представляет -O-, -S-,
R2 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро- или амино, когда p = 1, либо Y - низший алкокси, гидроксил или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Q1 выбирают из группы, включающей
и
где Z представляет
Y2 выбирают из группы, включающей радикалы формул
где (R1) представляет R20, R21 или R22, где R20 - -(CH2)n, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 представляет -CH2-CH= CH-CH2-; -CH2-C≡C-CH2-; -CH2-CH=CH-CH2-CH2-;-CH2-CH2-CH=СН-CH2-; -CH2-C≡C-CH2-CH2- или -CH2-CH2C≡C-CH2-, причем -CH=CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R22 представляет R20 или R21, где один или несколько атомов углерода R20 или R21 замещены по меньшей мере одной неразветвленной C1-C6-алкильной группой, фенильной группой или
где Z1 - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF3, -NO2, -NH2 или галоген;
p такой, как определен выше;
R и m такие, как определены далее,
где R1 такой, как определен ранее;
R3 - водород или -OCH3;
R1 такой, как определен ранее;
R4 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, амино, моно- или диалкиламино, C1-C3 ациламино, C1-C6 алканоил, трифторметил, хлор, фтор, бром,
или
где арил - фенил или
где R5 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил или трифторметокси;
где R1 и R4 такие, как определены ранее, за исключением того, что когда R1 представляет R20, n = 1, 2, 3, 4 или 5;
где любой один из Xy и Xz представляет
и другой представляет -CH2-;
R5 ' - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор или бром;
R1 такой, как определен ранее;
где R1 и R4 такие, как определены ранее;
где q = 1, 2, 3 или 4;
R1 и R4 такие, как определены выше;
где R1 такой, как определен ранее;
где R1 такой, как определен ранее;
Q2 -S-, -NH- или -CH2-;
R и m такие, как определены далее,
где R1 такой, как определен ранее;
(11) - R1-O-R12,
где R12 выбирают из группы, включающей водород,
и
где R13 выбирают из группы, включающей водород и (прямой или разветвленный C1-C12) алкил; R14 выбирают из группы, включающей водород и (прямой или разветвленный C1-C12) алкил; NR15R16, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил; R17 выбирают из группы, включающей низшие алкильные и арильные группы, где R1 такой, как определен ранее;
(12) -R1-NR18R19,
где R18 и R19 независимо выбирают из группы, включающей водород, (прямой или разветвленный C1-C12) алкил;
или NR18R19, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил;
R1 такой, как определен ранее;
(13) -R1-S-R12
где R1 и R12 такие, как определены ранее;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, йод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,
гетероарил представляет
где Q2 -O-, -S-, или -CH=N; алкил представляет низший алкил; арил такой, как определен ранее; W - R7 - водород, низший алкил или ацил; R8 - низший алкил; R9 - гидроксил, низший алкокси или -NHR10; R10 - водород, низший алкил, C1-C3 ацил, арил,
где арил и игетероарил такие, как определены выше;
m = 1, 2 или 3;
при условии: 1) что в формуле (1) R1 не может быть R20, когда Q1 представляет (а) и R представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил,
гетероарил такой, как определен ранее, алкил представляет низший алкил, арил такой, как определен ранее, R7 - водород, низший алкил или ацил и m = 1, 2 или 3;
2) что в формуле (1) Z не может быть когда X представляет -O-, -S-, Y - водород и R - водород, C1-C4-алкил, хлор, фтор, бром, йод, циано, C1-C4-алкокси или -COOR23, где R23 представляет C1-C4-алкил;
3) что в формуле (1) Z не может быть когда X представляет -S-, R1 - R20 и R - H;
4) что в формуле (4) Z не может быть -N-, когда X представляет -S-, R1 - R20, R4 - H и Y - водород, низший алкил, гидроксил, галоген, низший алкокси или трифторметил;
5) что в формуле (7) R4 не может быть H, когда Y представляет 6-F, X представляет -O-, Z представляет R1 представляет R20 и n = 2, 3 или 4;
6) что в формуле (7) R4 не может быть H, когда Z представляет X представляет -S-, Y представляет H, OH, CN, низший алкил, низший алкокси, галоген или CF3, R1 представляет R20 и n = 2, 3, 4 или 5;
7) что в формуле (8) Z не может быть когда X представляет -O-, p = 1 и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод или гидроксильную группу;
8) что в формуле (8) Z не может быть когда X представляет -S- и R1 представляет -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2- или CH2C=CCH2-;
9) что в формуле (9) Z не может быть когда X представляет -O-,Q2 представляет -CH2- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил или галоген;
10) что в формуле (9) Z не может быть когда X представляет -O-, Q2 представляет -CH2- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил или галоген, R - водород и m = 1;
11) что в формуле (9) Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, X представляет Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, галоген, NO2, NH2, трифторметил;
12) что в формуле (9) Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, X представляет -S- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, галоген, гидроксил или трифторметил;
13) что в формуле (9) Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, и X представляет где R2 - низший алкил, арил(низший)алкил или фенилсульфонил;
14) что в формуле (9) Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, X представляет R2 - арил и R - водород, хлор, фтор, бром, иод, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший моно- или диалкиламино, амино, нитро, циано, гидроксил или трифторметил;
15) что в формуле (11) R12 не может быть H, когда Z представляет , X - где R2 - низший алкил, арил, арил(низший)алкил или фенилсульфонил;
16) что в формуле (12) R18 и R19 не могут быть оба низшим алкилом, когда X представляет -O-, Z - и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод или гидроксильную группу;
17) что в формуле (12) R18 и R19 не могут быть оба водородом, когда Z - X представляет -O-, R1 представляет R20 и Y представляет 6-F;
18) что в формуле (12) R18 и R19 не могут быть оба низшим алкилом, когда Z - и X - где R2 представляет арил;
19) что в формуле (12), если любой один из R18 и R19 представляет водород и другой представляет водород или (прямой или разветвленный C1-C12)алкил, то, когда Q1 = (а), X не может быть -S-, когда Y - водород и R1 представляет R20 или R21;
20) что в формуле (12), когда R18 и R19 оба представляют водород и Q1 = (а), R1 не может быть R20 или R21, когда X представляет -O- и Y - водород;
21) что в формуле (12), когда R18 представляет (прямой или разветвленный C1-C12)алкил и R19 представляет -C(=O) - (прямой или разветвленный C1-C12)алкил или когда R19 представляет (прямой или разветвленный) алкил и R18 представляет -C(=O) - (прямой или разветвленный C1-C12)алкил, X не может быть -S-, когда Z представляет -N-, Y - водород и R1 представляет R20;
причем термин "низший", когда он упоминается для любых вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереизомеры или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
где X представляет -O-, -S-,
R2 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро- или амино, когда p = 1, либо Y - низший алкокси, гидроксил или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Q1 выбирают из группы, включающей
и
где Z представляет
Y2 выбирают из группы, включающей радикалы формул
где (R1) представляет R20, R21 или R22, где R20 - -(CH2)n, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 представляет -CH2-CH= CH-CH2-; -CH2-C≡C-CH2-; -CH2-CH=CH-CH2-CH2-;-CH2-CH2-CH=СН-CH2-; -CH2-C≡C-CH2-CH2- или -CH2-CH2C≡C-CH2-, причем -CH=CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R22 представляет R20 или R21, где один или несколько атомов углерода R20 или R21 замещены по меньшей мере одной неразветвленной C1-C6-алкильной группой, фенильной группой или
где Z1 - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF3, -NO2, -NH2 или галоген;
p такой, как определен выше;
R и m такие, как определены далее,
где R1 такой, как определен ранее;
R3 - водород или -OCH3;
R1 такой, как определен ранее;
R4 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, амино, моно- или диалкиламино, C1-C3 ациламино, C1-C6 алканоил, трифторметил, хлор, фтор, бром,
или
где арил - фенил или
где R5 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил или трифторметокси;
где R1 и R4 такие, как определены ранее, за исключением того, что когда R1 представляет R20, n = 1, 2, 3, 4 или 5;
где любой один из Xy и Xz представляет
и другой представляет -CH2-;
R5 ' - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор или бром;
R1 такой, как определен ранее;
где R1 и R4 такие, как определены ранее;
где q = 1, 2, 3 или 4;
R1 и R4 такие, как определены выше;
где R1 такой, как определен ранее;
где R1 такой, как определен ранее;
Q2 -S-, -NH- или -CH2-;
R и m такие, как определены далее,
где R1 такой, как определен ранее;
(11) - R1-O-R12,
где R12 выбирают из группы, включающей водород,
и
где R13 выбирают из группы, включающей водород и (прямой или разветвленный C1-C12) алкил; R14 выбирают из группы, включающей водород и (прямой или разветвленный C1-C12) алкил; NR15R16, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил; R17 выбирают из группы, включающей низшие алкильные и арильные группы, где R1 такой, как определен ранее;
(12) -R1-NR18R19,
где R18 и R19 независимо выбирают из группы, включающей водород, (прямой или разветвленный C1-C12) алкил;
или NR18R19, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил;
R1 такой, как определен ранее;
(13) -R1-S-R12
где R1 и R12 такие, как определены ранее;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, йод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,
гетероарил представляет
где Q2 -O-, -S-, или -CH=N; алкил представляет низший алкил; арил такой, как определен ранее; W - R7 - водород, низший алкил или ацил; R8 - низший алкил; R9 - гидроксил, низший алкокси или -NHR10; R10 - водород, низший алкил, C1-C3 ацил, арил,
где арил и игетероарил такие, как определены выше;
m = 1, 2 или 3;
при условии: 1) что в формуле (1) R1 не может быть R20, когда Q1 представляет (а) и R представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил,
гетероарил такой, как определен ранее, алкил представляет низший алкил, арил такой, как определен ранее, R7 - водород, низший алкил или ацил и m = 1, 2 или 3;
2) что в формуле (1) Z не может быть когда X представляет -O-, -S-, Y - водород и R - водород, C1-C4-алкил, хлор, фтор, бром, йод, циано, C1-C4-алкокси или -COOR23, где R23 представляет C1-C4-алкил;
3) что в формуле (1) Z не может быть когда X представляет -S-, R1 - R20 и R - H;
4) что в формуле (4) Z не может быть -N-, когда X представляет -S-, R1 - R20, R4 - H и Y - водород, низший алкил, гидроксил, галоген, низший алкокси или трифторметил;
5) что в формуле (7) R4 не может быть H, когда Y представляет 6-F, X представляет -O-, Z представляет R1 представляет R20 и n = 2, 3 или 4;
6) что в формуле (7) R4 не может быть H, когда Z представляет X представляет -S-, Y представляет H, OH, CN, низший алкил, низший алкокси, галоген или CF3, R1 представляет R20 и n = 2, 3, 4 или 5;
7) что в формуле (8) Z не может быть когда X представляет -O-, p = 1 и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод или гидроксильную группу;
8) что в формуле (8) Z не может быть когда X представляет -S- и R1 представляет -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2- или CH2C=CCH2-;
9) что в формуле (9) Z не может быть когда X представляет -O-,Q2 представляет -CH2- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил или галоген;
10) что в формуле (9) Z не может быть когда X представляет -O-, Q2 представляет -CH2- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил или галоген, R - водород и m = 1;
11) что в формуле (9) Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, X представляет Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, галоген, NO2, NH2, трифторметил;
12) что в формуле (9) Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, X представляет -S- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, галоген, гидроксил или трифторметил;
13) что в формуле (9) Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, и X представляет где R2 - низший алкил, арил(низший)алкил или фенилсульфонил;
14) что в формуле (9) Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, X представляет R2 - арил и R - водород, хлор, фтор, бром, иод, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший моно- или диалкиламино, амино, нитро, циано, гидроксил или трифторметил;
15) что в формуле (11) R12 не может быть H, когда Z представляет , X - где R2 - низший алкил, арил, арил(низший)алкил или фенилсульфонил;
16) что в формуле (12) R18 и R19 не могут быть оба низшим алкилом, когда X представляет -O-, Z - и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод или гидроксильную группу;
17) что в формуле (12) R18 и R19 не могут быть оба водородом, когда Z - X представляет -O-, R1 представляет R20 и Y представляет 6-F;
18) что в формуле (12) R18 и R19 не могут быть оба низшим алкилом, когда Z - и X - где R2 представляет арил;
19) что в формуле (12), если любой один из R18 и R19 представляет водород и другой представляет водород или (прямой или разветвленный C1-C12)алкил, то, когда Q1 = (а), X не может быть -S-, когда Y - водород и R1 представляет R20 или R21;
20) что в формуле (12), когда R18 и R19 оба представляют водород и Q1 = (а), R1 не может быть R20 или R21, когда X представляет -O- и Y - водород;
21) что в формуле (12), когда R18 представляет (прямой или разветвленный C1-C12)алкил и R19 представляет -C(=O) - (прямой или разветвленный C1-C12)алкил или когда R19 представляет (прямой или разветвленный) алкил и R18 представляет -C(=O) - (прямой или разветвленный C1-C12)алкил, X не может быть -S-, когда Z представляет -N-, Y - водород и R1 представляет R20;
причем термин "низший", когда он упоминается для любых вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереизомеры или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
10. Соединение по п.1, где X представляет -O-.
11. Соединение по п.1, где X представляет -S-.
12. Соединение по п.1, где X представляет
13. Соединение по п.1, где X представляет
14. Соединение по п.1, где X представляет -O-, -S- или -NH-; Y - H, OH, CL, F или -CF3; R выбирают из группы, включающей водород, C1-C3 алкил, C1-C3 алкокси, -OH, Cl, F, Br, I, C1-C3 алкиламино, алканоил, ациламино, -NO2, -OCF3 или -CF3; R1 представляет R20 и n = 2, 3 или 4.
13. Соединение по п.1, где X представляет
14. Соединение по п.1, где X представляет -O-, -S- или -NH-; Y - H, OH, CL, F или -CF3; R выбирают из группы, включающей водород, C1-C3 алкил, C1-C3 алкокси, -OH, Cl, F, Br, I, C1-C3 алкиламино, алканоил, ациламино, -NO2, -OCF3 или -CF3; R1 представляет R20 и n = 2, 3 или 4.
15. Соединение по п.14, где заместитель Y находится в 5- или 6-положении.
16. Соединение по п.15, где m = 2.
17. Соединение по п.15, где n = 3.
18. Соединение по п.15, где p = 1.
22. Соединение по 21, которое представляет собой N,N-диметил-4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксибензамид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
23. Соединение по 21, которое представляет собой оксим 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
24. Соединение по 21, которое представляет собой гидразон 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперединил] пропокси] -3-метоксифенил] этанона или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
25. Соединение по 21, которое представляет собой 6-фтор-3-[1-[3-[2-метокси-4-(1-метилэтенил)фенокси] пропил]-4-пиперединил]-1,2-бензизоксазол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
26. Соединение по 21, которое представляет собой (Z)-1-[4-[[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-2-бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
27. Соединение по 21, которое представляет собой 1-(R)-(-)-[4-[3-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперединил] -2-метил-1-пропокси] -3-метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
28. Соединение по 21, которое представляет собой 1-(S)-(+)-[4-[3-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперединил] -2-метил-1-пропокси] -3-метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
30. Соединение по п. 29, которое представляет собой 6-фтор-3[1-(фенилметил)-3-пирролидинил] -1,2-бензизоксазол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
32. Соединение по п.31, которое представляет собой 6-фтор-3-[1-[3-[(6-метокси-1H-индол-5-ил)окси] пропил]-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
34. Соединение по п.33, которое представляет собой 6-фтор-3-[1-(2-пиримидинокси)пропил]-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
36. Соединение по п. 35, которое представляет собой 6-ацето-2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] метил-1,4-бензодиоксан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
38. Соединение по п. 37, которое представляет собой 6-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-7-метокси-1-тетралон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
40. Соединение по п. 39, которое представляет собой N-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропил]-6-ацетил-2-бензоксазолинон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
42. Соединение по п. 41, которое представляет собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-фталимид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
43. Соединение по п. 41, которое представляет собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -3-фторфталимид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
44. Соединение по п. 41, которое представляет собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -4-фторфталимид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
45. Соединение по п. 41, которое представляет собой фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-фталимида.
46. Соединение по п.45, где указанная фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль является кислотно-аддитивной солью хлористоводородной кислоты.
49. Соединение по п.48, которое представляет собой 1-[4-(4'-ацетофенил)бутил] -4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
50. Соединение по п.48, которое представляет собой 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропилтиол]-3-метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
51. Соединение по п.48, которое представляет собой 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропиламино]-3-метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
52. Соединение по п.48, которое представляет собой 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропиламино] -3-гидроксифенил] этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
54. Соединение по п. 53, которое представляет собой 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бенздиоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -1,3-диоксан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
56. Соединение по п.55, которое представляет собой 6-фтор-3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
57. Соединение по п.55, которое представляет собой 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилацетат или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
58. Соединение по п.55, которое представляет собой 4-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутанол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
59. Соединение по п.55, которое представляет собой 3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-мл)-1-пепиридинил] пропилдеканоат или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
60. Соединение по п. 55, которое представляет собой N-метил-4-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутилкарбамат или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
61. Соединение по п.55, которое представляет собой 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этанол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
62. Соединение по п.55, которое представляет собой 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилдеканоат или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
63. Соединение по п.55, которое представляет собой S-(+)-3-[4-(6-фтор-1,2-бенздиоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-метил-1-пропанол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
65. Соединение по п.64, которое представляет собой 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилдеканамид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
66. Соединение по п.64, которое представляет собой 4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-[3-(1-пиперидинил] пропил] -пиперидин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
68. Соединение по п.67, которое представляет собой 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилтиоацетат или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
69. Гетероарилпроизводные формулы
где X представляет -O-, -S-,
R2 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро- или амино, когда p = 1, либо Y представляет низший алкокси, гидроксил или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
R1 представляет R20, R21 или R22, где R20 представляет -(CH2)n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 представляет -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH= CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH= CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- или -CH2-CH2C≡C-CH2-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R22 представляет R20 или R21, где один или несколько атомов углерода R20 или R21 замещены по меньшей мере одной прямой C1-C6-алкильной группой, фенильной группой или
где Z1 представляет низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF3, -NO2, -NH2 или галоген и p такой, как определен выше;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,
гетероарил представляет
Q3 представляет -O-, -S-, или -CH=N-;
алкил представляет низший алкил;
арил представляет фенил или
где R5 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил или трифторметокси;
W представляет
R7 - водород, низший алкил или ацил;
R8 - низший алкил;
R9 - гидрокси, низший алкокси или -NHR10;
R10 - водород, низший алкил, C1-C3 ацил, арил,
где арил и гетероарил такие, как определены выше;
m = 1, 2 или 3,
с условием, что R1 не может быть R20, когда R представляет водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил,
гетероарил такой, как определен ранее, алкил представляет низший алкил, арил такой, как определен ранее, R7 - водород, низший алкил или ацил и m = 1, 2 или 3;
при условии, что Z не может быть когда X представляет -O- или -S-, Y - водород и R - водород, C1-C4-алкил, хлор, фтор, бром, иод, циано, C1-C4-алкокси или -COOR23, где R23 представляет C1-C4-алкил;
при условии, что Z не может быть когда X представляет -S-, R1 представляет R20 и R - H;
термин "низший", когда он упоминается для любых из предшествующих групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода,
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
где X представляет -O-, -S-,
R2 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро- или амино, когда p = 1, либо Y представляет низший алкокси, гидроксил или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
R1 представляет R20, R21 или R22, где R20 представляет -(CH2)n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 представляет -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH= CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH= CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- или -CH2-CH2C≡C-CH2-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R22 представляет R20 или R21, где один или несколько атомов углерода R20 или R21 замещены по меньшей мере одной прямой C1-C6-алкильной группой, фенильной группой или
где Z1 представляет низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF3, -NO2, -NH2 или галоген и p такой, как определен выше;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,
гетероарил представляет
Q3 представляет -O-, -S-, или -CH=N-;
алкил представляет низший алкил;
арил представляет фенил или
где R5 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил или трифторметокси;
W представляет
R7 - водород, низший алкил или ацил;
R8 - низший алкил;
R9 - гидрокси, низший алкокси или -NHR10;
R10 - водород, низший алкил, C1-C3 ацил, арил,
где арил и гетероарил такие, как определены выше;
m = 1, 2 или 3,
с условием, что R1 не может быть R20, когда R представляет водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил,
гетероарил такой, как определен ранее, алкил представляет низший алкил, арил такой, как определен ранее, R7 - водород, низший алкил или ацил и m = 1, 2 или 3;
при условии, что Z не может быть когда X представляет -O- или -S-, Y - водород и R - водород, C1-C4-алкил, хлор, фтор, бром, иод, циано, C1-C4-алкокси или -COOR23, где R23 представляет C1-C4-алкил;
при условии, что Z не может быть когда X представляет -S-, R1 представляет R20 и R - H;
термин "низший", когда он упоминается для любых из предшествующих групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода,
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
70. Соединение по п.69, где Y находится в положении 5.
71. Соединение по п.69, где Y находится в положении 6.
72. Соединение по п.69, где Y выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, хлор, бром и фтор.
73. Соединение по п.72, где Y - фтор.
74. Соединение по п.73, где Y находится в положении 6.
75. Соединение по п.69, где p = 2, X представляет -O- и Y выбирают из группы, включающей группы низший алкокси, гидроксил и галоген.
76. Соединение по п.75, где Y - метоксигруппа.
77. Соединение по п.69, где R выбирают из группы, включающей водород, C1-C3-алкил, C1-C3-алкокси, гидроксил, -СOCF3, C1-C6-алканоил, Cl, F, Br, I, C1-C3-алкиламино, -NO2, -CF3; -OCF3 и
78. Гетероарилпроизводные формулы
где X представляет -O-, -S-,
R2 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро или амино, когда p = 1, Y - низший алкокси, гидрокси или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
(R1) представляет R20, R21 или R22, где R20 представляет -(CH2)n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 представляет -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH= CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH= CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- или -CH2-CH2-C≡C-CH2-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R22 представляет R20 или R21, где один или несколько атомов углерода R20 или R21 замещены по меньшей мере одной неразветвленной C1-C6-алкильной группой, фенильной группой или
где Z1 - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF3, -NO2, -NH2 или галоген и p такой, как определен выше;
R4 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, амино, моно- или диалкиламино, C1-C3 ациламино, C1-C3 алканоил, трифторметил, хлор, фтор, бром,
или
где арил представляет фенил или
где R5 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил или трифторметокси;
q = 1, 2, 3 или 4;
при условии, что R4 не может быть H, когда Y представляет 6-F, X представляет -О-, Z представляет R1 представляет R20 и n = 2, 3 или4,
при условии, что R4 не может быть Н, когда Z представляет X представляет -S-, Y - H;
причем термин "низший", когда он упоминается для любых из вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
78. Гетероарилпроизводные формулы
где X представляет -O-, -S-,
R2 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро или амино, когда p = 1, Y - низший алкокси, гидрокси или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
(R1) представляет R20, R21 или R22, где R20 представляет -(CH2)n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 представляет -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH= CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH= CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- или -CH2-CH2-C≡C-CH2-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R22 представляет R20 или R21, где один или несколько атомов углерода R20 или R21 замещены по меньшей мере одной неразветвленной C1-C6-алкильной группой, фенильной группой или
где Z1 - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF3, -NO2, -NH2 или галоген и p такой, как определен выше;
R4 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, амино, моно- или диалкиламино, C1-C3 ациламино, C1-C3 алканоил, трифторметил, хлор, фтор, бром,
или
где арил представляет фенил или
где R5 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил или трифторметокси;
q = 1, 2, 3 или 4;
при условии, что R4 не может быть H, когда Y представляет 6-F, X представляет -О-, Z представляет R1 представляет R20 и n = 2, 3 или4,
при условии, что R4 не может быть Н, когда Z представляет X представляет -S-, Y - H;
причем термин "низший", когда он упоминается для любых из вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
79. Соединение по п.78, где Y находится в положении 5.
80. Соединение по п.78, где Y находится в положении 6.
81. Соединение по п.78, где Y выбирают из группы, включающей водород, хлор, бром и фтор.
82. Соединение по п.81, где Y - фтор.
83. Соединение по п.82, где Y находится в положении 6.
84. Соединение по п.78, где X представляет -O-.
87. Соединение по п.78, где R1 - R20.
88. Соединение по 87, где n = 2, 3 или 4.
89. Гетероарилпроизводные формулы
где X представляет -O-, -S-,
R2 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро или амино, когда p = 1, Y представляет низший алкокси, гидрокси или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
(R1) представляет R20, R21 или R22, где R20 представляет -(CH2)n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 представляет -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH= CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH= CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- или -CH2-CH2-C≡C-CH2-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R22 представляет R20 или R21, где один или несколько атомов углерода R20 или R21 замещены по меньшей мере одной неразветвленной C1-C6-алкильной группой, фенильной группой или
где Z1 - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF3, -NO2, -NH2 или галоген и p такой, как определено выше;
Q2 представляет -S-, -NH- или -CH2-;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,
алкил представляет низший алкил, арил представляет фенил или
где R5 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил или трифторметокси;
гетероарил представляет
где Q3 представляет -O-, -S-, или -CH=N-; W представляет
R7 - водород, низший алкил или ацил;
R8 - низший алкил;
R9 - гидрокси, низший алкокси или -NHR10;
R10 - водород, низший алкил, C1-C3 ацил, арил,
где арил и гетероарил такие, как определены выше;
m = 1, 2 или 3,
при условии, что Z не может быть когда X представляет -O-, Q2 представляет -CH2- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил или галоген;
при условии, что Z не может быть когда X представляет -S-, Q2 представляет -CH2-, Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил или галоген; R представляет водород и m = 1;
при условии, что Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, X представляет -NH- или -HR2- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, галоген, NO2, NH2, трифторметил;
при условии, что Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, X представляет -S- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, галоген, гидроксил или трифторметил; при условии, что Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, и X представляет где R2 - низший алкил, арил(низший)алкил или фенилсульфонил;
при условии, что Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, X представляет R2 - арил и R - водород, хлор, фтор, бром, иод, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший моно- или диалкиламино, амино, нитро, циано, гидроксил или трифторметил,
термин "низший", когда он упоминается для любых из вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
где X представляет -O-, -S-,
R2 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро или амино, когда p = 1, Y представляет низший алкокси, гидрокси или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
(R1) представляет R20, R21 или R22, где R20 представляет -(CH2)n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 представляет -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH= CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH= CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- или -CH2-CH2-C≡C-CH2-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R22 представляет R20 или R21, где один или несколько атомов углерода R20 или R21 замещены по меньшей мере одной неразветвленной C1-C6-алкильной группой, фенильной группой или
где Z1 - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF3, -NO2, -NH2 или галоген и p такой, как определено выше;
Q2 представляет -S-, -NH- или -CH2-;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,
алкил представляет низший алкил, арил представляет фенил или
где R5 - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил или трифторметокси;
гетероарил представляет
где Q3 представляет -O-, -S-, или -CH=N-; W представляет
R7 - водород, низший алкил или ацил;
R8 - низший алкил;
R9 - гидрокси, низший алкокси или -NHR10;
R10 - водород, низший алкил, C1-C3 ацил, арил,
где арил и гетероарил такие, как определены выше;
m = 1, 2 или 3,
при условии, что Z не может быть когда X представляет -O-, Q2 представляет -CH2- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил или галоген;
при условии, что Z не может быть когда X представляет -S-, Q2 представляет -CH2-, Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил или галоген; R представляет водород и m = 1;
при условии, что Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, X представляет -NH- или -HR2- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, галоген, NO2, NH2, трифторметил;
при условии, что Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, X представляет -S- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, галоген, гидроксил или трифторметил; при условии, что Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, и X представляет где R2 - низший алкил, арил(низший)алкил или фенилсульфонил;
при условии, что Z не может быть когда Q2 представляет -CH2-, X представляет R2 - арил и R - водород, хлор, фтор, бром, иод, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший моно- или диалкиламино, амино, нитро, циано, гидроксил или трифторметил,
термин "низший", когда он упоминается для любых из вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
90. Гетероарилпроизводные формулы
где X представляет -O-, -S-,
R2 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро или амино, когда p = 1, Y - низший алкокси, гидрокси или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
(R1) представляет R20, R21 или R22, где R20 представляет -(CH2)n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 представляет -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH= CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH= CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- или -CH2-CH2-C≡C-CH2-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R22 представляет R20 или R21, где один или несколько атомов углерода R20 или R21 замещены по меньшей мере одной неразветвленной C1-C6алкильной группой, фенильной группой или
где Z1 - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF3, -NO2, -NH2 или галоген и p такой, как определено выше;
R12 выбирают из группы, включающей водород,
где R13 выбирают из группы, включающей водород и (прямой или разветвленный C1-C12) алкил, R14 выбирают из группы, включающей водород и (прямой или разветвленный C1-C12) алкил, NR15R16, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, R17 выбирают из группы, включающей низшие алкильные и арильные группы, при условии, что R12 не может быть H, когда Z представляет X представляет -NH- или где R2 - низший алкил, арил, арил(низший)алкил или фенилсульфонил,
причем термин "низший", когда он упоминается для любых из вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
где X представляет -O-, -S-,
R2 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро или амино, когда p = 1, Y - низший алкокси, гидрокси или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
(R1) представляет R20, R21 или R22, где R20 представляет -(CH2)n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 представляет -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH= CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH= CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- или -CH2-CH2-C≡C-CH2-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R22 представляет R20 или R21, где один или несколько атомов углерода R20 или R21 замещены по меньшей мере одной неразветвленной C1-C6алкильной группой, фенильной группой или
где Z1 - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF3, -NO2, -NH2 или галоген и p такой, как определено выше;
R12 выбирают из группы, включающей водород,
где R13 выбирают из группы, включающей водород и (прямой или разветвленный C1-C12) алкил, R14 выбирают из группы, включающей водород и (прямой или разветвленный C1-C12) алкил, NR15R16, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, R17 выбирают из группы, включающей низшие алкильные и арильные группы, при условии, что R12 не может быть H, когда Z представляет X представляет -NH- или где R2 - низший алкил, арил, арил(низший)алкил или фенилсульфонил,
причем термин "низший", когда он упоминается для любых из вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
91. Гетероарилпроизводные формулы
где X представляет -O-, -S-,
R2 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро или амино, когда p = 1, Y представляет низший алкокси, гидрокси или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
(R1) представляет R20, R21 или R22, где R20 представляет -(CH2)n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 представляет -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH= CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH= CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- или -CH2-CH2-C≡C-CH2-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R22 представляет R20 или R21, где один или несколько атомов углерода R20 или R21 замещены по меньшей мере одной неразветвленной C1-C6-алкильной группой, фенильной группой или
где Z1 - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF3, -NO2, -NH2 или галоген и p такой, как определено выше;
R18 и R19 независимо выбирают из группы, включающей водород, (прямой или разветвленный C1-C12) алкил,
или NR18R19, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, при условии, что R18 и R19 не могут быть оба низшим алкилом, когда X представляет -O-, Z представляет и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод или гидроксильная группа;
при условии, что R18 и R19 не могут быть оба водородом, когда Z представляет X представляет -O-, R1 представляет R20 и Y представляет 6-F;
при условии, что R18 и R19 не могут быть оба низшим алкилом, когда Z представляет и X представляет где R2 - арил;
при условии, что если любой один из R18 и R19 представляет водород и другой представляет водород или (прямой или разветвленный C1-C12) алкил, то X не может быть -S-, когда Y представляет водород и R1 представляет R20 или R21;
при условии, что когда R18 и R19 представляют оба водород, R1 не может быть R20 или R21, когда X представляет -O- и Y представляет водород;
при условии, что когда R18 представляет (прямой или разветвленный C1-C12) алкил и R19 представляет -C(=O) - (прямой или разветвленный C1-C12) алкил или когда R19 представляет (прямой или разветвленный) алкил и R18 представляет -C(= O) - (прямой или разветвленный C1-C12) алкил, X не может быть -S-, когда Z представляет Y - водород и R1 представляет R20;
причем термин "низший", когда он упоминается для любых из вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
где X представляет -O-, -S-,
R2 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро или амино, когда p = 1, Y представляет низший алкокси, гидрокси или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
(R1) представляет R20, R21 или R22, где R20 представляет -(CH2)n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R21 представляет -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH= CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH= CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- или -CH2-CH2-C≡C-CH2-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R22 представляет R20 или R21, где один или несколько атомов углерода R20 или R21 замещены по меньшей мере одной неразветвленной C1-C6-алкильной группой, фенильной группой или
где Z1 - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF3, -NO2, -NH2 или галоген и p такой, как определено выше;
R18 и R19 независимо выбирают из группы, включающей водород, (прямой или разветвленный C1-C12) алкил,
или NR18R19, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, при условии, что R18 и R19 не могут быть оба низшим алкилом, когда X представляет -O-, Z представляет и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод или гидроксильная группа;
при условии, что R18 и R19 не могут быть оба водородом, когда Z представляет X представляет -O-, R1 представляет R20 и Y представляет 6-F;
при условии, что R18 и R19 не могут быть оба низшим алкилом, когда Z представляет и X представляет где R2 - арил;
при условии, что если любой один из R18 и R19 представляет водород и другой представляет водород или (прямой или разветвленный C1-C12) алкил, то X не может быть -S-, когда Y представляет водород и R1 представляет R20 или R21;
при условии, что когда R18 и R19 представляют оба водород, R1 не может быть R20 или R21, когда X представляет -O- и Y представляет водород;
при условии, что когда R18 представляет (прямой или разветвленный C1-C12) алкил и R19 представляет -C(=O) - (прямой или разветвленный C1-C12) алкил или когда R19 представляет (прямой или разветвленный) алкил и R18 представляет -C(= O) - (прямой или разветвленный C1-C12) алкил, X не может быть -S-, когда Z представляет Y - водород и R1 представляет R20;
причем термин "низший", когда он упоминается для любых из вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
92. Соединение по любому из пп.1 - 3, 21, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 47, 48, 53, 55, 64, 67, 69, 78, 89, 90 и 91, где указанную фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль выбирают из группы, включающей соли минеральных кислот, соли одноосновных, двухосновных и трехосновных карбоновых кислот.
93. Соединения по п.92, где указанную фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль выбирают из группы, включающей соли хлористоводородной, серной, азотной, уксусной, пропионовой, малеиновой, фумаровой, карбоксиянтарной и лимонной кислот.
94. Соединение по п.93, где указанная фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль является солью хлористоводородной кислоты.
95. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного компонента соединение по любому из пп.1 - 3, 21, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 47, 48, 53, 55, 64, 67, 69, 78, 89, 90, 91, 92, 93 или 94 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
96. Композиция по п.95, представляющая собой антипсихотическую фармацевтическую композицию.
97. Композиция по п.95, представляющая собой анальгезирующую фармацевтическую композицию.
98. Соединение по любому из пп.1 - 3, 21, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 47, 48, 53, 55, 64, 67, 69, 78, 89, 90, 91, 92, 93 или 94 для получения лекарственного препарата для лечения психозов.
99. Соединение по любому из пп. 1 - 3, 21, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 47, 48, 53, 55, 64, 67, 69, 78, 89, 90, 91, 92, 93 или 94 для получения лекарственного препарата для облегчения боли.
Приоритет по пунктам и признакам:
05.11.91 по п. 1: по всем признакам, кроме указанных ниже для второго приоритета, по пп.2 - 26, 29 - 31, 33 - 41, 47 - 52; по п.69: по всем признакам, кроме указанных ниже для второго приоритета, по пп.70 - 77; по п.70: по всем признакам, кроме указанных ниже для второго приоритета, по пп.79 - 88; по п.89: по всем признакам, кроме указанных ниже для второго приоритета, по пп.92 - 99.
05.11.91 по п. 1: по всем признакам, кроме указанных ниже для второго приоритета, по пп.2 - 26, 29 - 31, 33 - 41, 47 - 52; по п.69: по всем признакам, кроме указанных ниже для второго приоритета, по пп.70 - 77; по п.70: по всем признакам, кроме указанных ниже для второго приоритета, по пп.79 - 88; по п.89: по всем признакам, кроме указанных ниже для второго приоритета, по пп.92 - 99.
30.10.92 по п. 1: при Y2, соответствующем радикалу формулы (1), где R1 представляет R22, который принимает все значения, указанные в п.1 в разделе, касающемся формулы (1); при Y2, соответствующем радикалу формулы (3), R4 - гидроксил, -O-C(O) - (прямой или разветвленный C1-C12) алкил; при Y2, соответствующем радикалу формулы (7), q = 2, 3 или 4; при Y2, соответствующем радикалу формулы (10), (11), (12) или (13); при R - моноалкиламинокарбонил, а также по всем признакам, указанным при условиях 1) - 21); по пп.27, 28, 32, 42 - 46, 53 - 68; по п.69: при R1, представляющем собой R22, где R22 принимает все указанные в п.69 значения, R - моноалкиламинокарбонил, а также по всем признакам, указанным в разделе "с условием" этого пункта; по п.78: при R1, представляющем собой R22, где R22 принимает все указанные в п.78 значения, при R4 - гидрокси, -O-C(O) - (прямой или разветвленный C1-C12) алкил; q = 2, 3 или 4, а также по всем признакам, указанным в разделе "при условии" этого пункта; по п.89: при R1, представляющем собой R22, где R22 принимает все указанные в п.89 значения, R - моноалкиламинокарбонил, а также по всем признакам, указанным в разделе "при условии" этого пункта, по пп.90 и 91.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US78826991A | 1991-11-05 | 1991-11-05 | |
US07/788,269 | 1991-11-05 | ||
US07/788269 | 1991-11-05 | ||
US07/969,383 US5364866A (en) | 1989-05-19 | 1992-10-30 | Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics |
US07/969383 | 1992-10-30 | ||
US07/969,383 | 1992-10-30 | ||
PCT/US1992/009276 WO1993009102A1 (en) | 1991-11-05 | 1992-11-04 | Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94028105A RU94028105A (ru) | 1996-03-20 |
RU2127731C1 true RU2127731C1 (ru) | 1999-03-20 |
Family
ID=27120778
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94028105/04A RU2127731C1 (ru) | 1991-11-05 | 1992-11-04 | Гетероарилпроизводные и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5364866A (ru) |
EP (8) | EP1110954A1 (ru) |
JP (1) | JP2927551B2 (ru) |
KR (1) | KR100276764B1 (ru) |
AT (3) | ATE248825T1 (ru) |
AU (1) | AU674499B2 (ru) |
CA (1) | CA2121253C (ru) |
CZ (1) | CZ287611B6 (ru) |
DE (3) | DE69233189T2 (ru) |
DK (3) | DK0612318T3 (ru) |
ES (3) | ES2354407T3 (ru) |
FI (2) | FI942052A (ru) |
GE (1) | GEP19991706B (ru) |
HK (2) | HK1023775A1 (ru) |
HU (1) | HUT70855A (ru) |
IL (1) | IL103622A (ru) |
NO (1) | NO304979B1 (ru) |
NZ (1) | NZ245006A (ru) |
PH (1) | PH30432A (ru) |
PT (2) | PT542136E (ru) |
RO (1) | RO114447B1 (ru) |
RU (1) | RU2127731C1 (ru) |
SK (1) | SK283517B6 (ru) |
UA (1) | UA41289C2 (ru) |
WO (1) | WO1993009102A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2480466C2 (ru) * | 2007-07-26 | 2013-04-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Двойные модуляторы 5-ht2a и d3-рецепторов |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
US5364866A (en) | 1989-05-19 | 1994-11-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics |
US5561128A (en) * | 1989-05-19 | 1996-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility |
US5750542A (en) | 1993-09-28 | 1998-05-12 | Pfizer | Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors |
CA2149918A1 (en) * | 1992-11-23 | 1994-06-09 | Mark G. Palermo | Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds |
US5494908A (en) * | 1992-11-23 | 1996-02-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated | Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds |
GB9410031D0 (en) * | 1994-05-19 | 1994-07-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO1996039397A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents |
NZ334148A (en) * | 1996-08-12 | 2001-12-21 | Celgene Corp | 3-Substituted phenyl-ethyl or ethenyl derivatives terminated with a nitrile, alkane, carboxyl or carbamoyl group useful to reduce cytokine levels |
EP1632483B1 (en) * | 2001-02-16 | 2008-10-29 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands |
GB0117577D0 (en) | 2001-02-16 | 2001-09-12 | Aventis Pharm Prod Inc | Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands |
FR2827280B1 (fr) * | 2001-07-13 | 2003-10-31 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP2305656B1 (en) * | 2001-08-31 | 2012-10-24 | Novartis AG | Optical isomers of an iloperidone metabolite |
US7355042B2 (en) * | 2001-10-16 | 2008-04-08 | Hypnion, Inc. | Treatment of CNS disorders using CNS target modulators |
JP5067998B2 (ja) | 2001-10-30 | 2012-11-07 | ノバルティス アーゲー | イロペリドンおよび星形ポリマーのデポー製剤 |
CA2476936A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Chih-Hung Lee | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor |
GB0216416D0 (en) | 2002-07-15 | 2002-08-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6939877B2 (en) * | 2002-09-12 | 2005-09-06 | Wyeth | Antidepressant piperidine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans |
WO2004026864A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
WO2004029048A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
US7157471B2 (en) * | 2003-08-25 | 2007-01-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Haloalkyl- and piperidine-substituted benzimidazole-derivatives |
GB0322994D0 (en) * | 2003-10-01 | 2003-11-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2007513197A (ja) * | 2003-12-08 | 2007-05-24 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 統合失調症の治療のための複素環式置換インダン誘導体および関連化合物 |
US20100063093A1 (en) * | 2007-03-28 | 2010-03-11 | Curt Wolfgang | Methods for the administration of iloperidone |
CA2582022C (en) | 2004-09-30 | 2021-05-18 | Vanda Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the administration of iloperidone |
EP1877405B1 (en) * | 2005-04-26 | 2010-03-03 | Hypnion, Inc. | Benzisoxazole piperidine compounds and methods of use thereof |
CA2637531A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Compounds having 5-ht6 receptor affinity |
RU2008150624A (ru) * | 2006-05-22 | 2010-06-27 | Ванда Фармасьютиклз, Инк. (Us) | Лечение депрессивных расстройств |
US20150259747A1 (en) | 2007-03-29 | 2015-09-17 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of predicting a predisposition to qt prolongation |
ES2542967T3 (es) | 2007-03-29 | 2015-08-13 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Método de predecir una predisposición a la prolongación de QT |
US8198305B2 (en) * | 2007-04-13 | 2012-06-12 | Concert Pharmaceuticals Inc. | 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds |
ES2569480T3 (es) | 2007-05-18 | 2016-05-11 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Marcadores genéticos de eficacia de iloperidona en el tratamiento de síntomas psicóticos |
AU2008286760A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 3' substituted compounds having 5-HT6 receptor affinity |
EP2198048A2 (en) * | 2007-09-10 | 2010-06-23 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Prediction of qt prolongation based on snp genotype |
WO2009076664A1 (en) | 2007-12-13 | 2009-06-18 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method and composition for treating a serotonin receptor-mediated condition |
EP2222301B1 (en) | 2007-12-13 | 2014-10-08 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method and composition for treating an alpha adrenoceptor-mediated condition |
US20100016297A1 (en) * | 2008-06-24 | 2010-01-21 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity |
US20100029629A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-02-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity |
US20100056531A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-03-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity |
CA2757723C (en) | 2009-04-06 | 2018-07-24 | Vanda Pharmaceuticals, Inc. | Method of predicting a predisposition to qt prolongation based on abcc2 gene sequence or product thereof |
SI2417267T1 (sl) | 2009-04-06 | 2017-02-28 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Postopek zdravljenja na podlagi polimorfizmov gena KCNQ1 |
JP5881597B2 (ja) | 2009-04-06 | 2016-03-09 | ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Qt延長に対する素因を予測する方法 |
JP5692872B2 (ja) | 2009-04-06 | 2015-04-01 | ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Bai遺伝子の配列又はその産物に基づいてqt延長に対する素因を予測する方法 |
DE102009016996A1 (de) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Fleissner Gmbh | Vorrichtung zum Verfestigen einer Faserbahn |
DE102009017729A1 (de) | 2009-04-11 | 2010-10-14 | Fleissner Gmbh | Vorrichtung zum Verfestigen einer Faserbahn |
DE102009032343A1 (de) | 2009-07-09 | 2011-01-20 | Fleissner Gmbh Und Co. | Vorrichtung zum Verfestigen einer Materialbahn |
US8802855B2 (en) | 2009-09-19 | 2014-08-12 | Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparation of iloperidone and crystallization method thereof |
WO2011055188A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of iloperidone |
WO2011061750A2 (en) * | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Symed Labs Limited | Process for the preparation of iloperidone using a novel intermediate |
EP2515863A2 (en) | 2009-12-23 | 2012-10-31 | Lupin Limited | Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone |
JP6076740B2 (ja) | 2010-01-07 | 2017-02-08 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | 第四級アンモニウム塩プロドラッグ |
US8343706B2 (en) * | 2010-01-25 | 2013-01-01 | International Business Machines Corporation | Fluorine-free fused ring heteroaromatic photoacid generators and resist compositions containing the same |
DE102010009275A1 (de) | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Trützschler Nonwovens GmbH, 63329 | Vorrichtung zum Verfestigen einer Materialbahn |
WO2011154860A1 (en) * | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Alembic Pharmaceuticals Limited | An improved process for preparing iloperidone |
WO2012032532A1 (en) * | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Symed Labs Limited | "processes for the preparation of 4'-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3'-methoxyacetophenone and intermediates thereof" |
WO2012090138A1 (en) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of iloperidone |
WO2012123963A2 (en) | 2011-02-24 | 2012-09-20 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient |
JP2015510893A (ja) | 2012-03-14 | 2015-04-13 | ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 精神障害の治療における使用のためのイロペリドン代謝物 |
US9375433B2 (en) * | 2012-09-26 | 2016-06-28 | Tangent Reprofiling Limited | Modulators of androgen synthesis |
JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
CN103012387B (zh) * | 2012-12-26 | 2015-08-12 | 浙江大学 | 伊潘立酮的制备方法 |
EP2968220B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
US10806717B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-10-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
CN103319472B (zh) * | 2013-07-23 | 2016-07-06 | 河北科技大学 | 一种伊潘立酮的制备方法 |
US10925834B2 (en) | 2015-05-22 | 2021-02-23 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
BR112021009265A2 (pt) | 2018-12-04 | 2021-08-10 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | métodos para preparar e administrar uma formulação de depósito injetável de iloperidona cristalina, e, formulação de depósito injetável de iloperidona cristalina |
US11607408B2 (en) | 2019-10-15 | 2023-03-21 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment of schizophrenia |
WO2023201182A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of parkinson's disease and parkinson's disease psychosis |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2258843B1 (ru) | 1974-01-30 | 1977-09-09 | Roussel Uclaf | |
US4335127A (en) * | 1979-01-08 | 1982-06-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use |
US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
US4458076A (en) * | 1983-05-31 | 1984-07-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles |
HU198036B (en) * | 1983-08-22 | 1989-07-28 | Hoechst Roussel Pharma | Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them |
US4670447A (en) * | 1983-08-22 | 1987-06-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles |
US4590196A (en) | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
JPH0625181B2 (ja) | 1985-03-27 | 1994-04-06 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
AU593194B2 (en) * | 1986-09-26 | 1990-02-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Imide derivatives ,and their production and use |
US4999356A (en) * | 1987-08-07 | 1991-03-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1H-indazoles |
EP0302423A3 (en) | 1987-08-07 | 1991-01-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments |
CA1335289C (en) * | 1987-10-26 | 1995-04-18 | Fujio Antoku | Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use |
JPH01199967A (ja) * | 1987-10-26 | 1989-08-11 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なイミド誘導体 |
US4880930A (en) | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
US4780466A (en) * | 1988-03-17 | 1988-10-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides |
NZ230045A (en) * | 1988-08-05 | 1990-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions |
IL90879A0 (en) | 1988-09-02 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them |
FR2641278B1 (fr) * | 1989-01-05 | 1991-03-22 | Lipha | Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant |
NZ233525A (en) | 1989-05-15 | 1991-09-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperidinyl, pyrrolidinyl and piperazinyl alkylphenol ethers and pharmaceutical compositions |
NZ233503A (en) | 1989-05-15 | 1991-06-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers |
ES2076253T3 (es) * | 1989-05-19 | 1995-11-01 | Hoechst Roussel Pharma | N-(ariloxialquil)-heteroarilpiperidinas y -heteroarilpiperazinas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. |
US5364866A (en) | 1989-05-19 | 1994-11-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics |
US4954503A (en) * | 1989-09-11 | 1990-09-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles |
US4968792A (en) * | 1989-09-25 | 1990-11-06 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzisothiazole derivatives |
JP2800953B2 (ja) * | 1990-07-06 | 1998-09-21 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
EP0609361A1 (en) | 1991-10-31 | 1994-08-10 | AlliedSignal Inc. | Electro-hydraulic brake system |
GB9202915D0 (en) * | 1992-02-12 | 1992-03-25 | Wellcome Found | Chemical compounds |
GB9302622D0 (en) | 1993-02-10 | 1993-03-24 | Wellcome Found | Heteroaromatic compounds |
-
1992
- 1992-10-30 US US07/969,383 patent/US5364866A/en not_active Ceased
- 1992-11-03 IL IL10362292A patent/IL103622A/ not_active IP Right Cessation
- 1992-11-03 NZ NZ245006A patent/NZ245006A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 AT AT92924151T patent/ATE248825T1/de active
- 1992-11-04 CA CA002121253A patent/CA2121253C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 RO RO94-00761A patent/RO114447B1/ro unknown
- 1992-11-04 ES ES99111314T patent/ES2354407T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 AT AT99111314T patent/ATE485293T1/de active
- 1992-11-04 JP JP5508591A patent/JP2927551B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 SK SK456-94A patent/SK283517B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 DE DE69233189T patent/DE69233189T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 KR KR1019940701524A patent/KR100276764B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 WO PCT/US1992/009276 patent/WO1993009102A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-04 DK DK92924151T patent/DK0612318T3/da active
- 1992-11-04 ES ES99111017T patent/ES2283087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 GE GEAP19922829A patent/GEP19991706B/en unknown
- 1992-11-04 DK DK99111017T patent/DK0959076T3/da active
- 1992-11-04 UA UA94005421A patent/UA41289C2/ru unknown
- 1992-11-04 ES ES92924151T patent/ES2206450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 DE DE69233686T patent/DE69233686T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 EP EP01102643A patent/EP1110954A1/en not_active Withdrawn
- 1992-11-04 AT AT99111017T patent/ATE356123T1/de active
- 1992-11-04 DK DK99111314.3T patent/DK0959075T3/da active
- 1992-11-04 EP EP99111017A patent/EP0959076B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 RU RU94028105/04A patent/RU2127731C1/ru active
- 1992-11-04 EP EP99111314A patent/EP0959075B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 DE DE69233796T patent/DE69233796D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 EP EP92924151A patent/EP0612318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 HU HU9401316A patent/HUT70855A/hu unknown
- 1992-11-04 CZ CZ19941102A patent/CZ287611B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 AU AU30570/92A patent/AU674499B2/en not_active Expired
- 1992-11-05 EP EP99111016A patent/EP0957102A1/en not_active Withdrawn
- 1992-11-05 EP EP92118982A patent/EP0542136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 PT PT92118982T patent/PT542136E/pt unknown
- 1992-11-05 EP EP00115401A patent/EP1052255A1/en not_active Withdrawn
- 1992-11-05 EP EP99111315A patent/EP0963984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 PT PT99111315T patent/PT963984E/pt unknown
- 1992-11-12 PH PH45259A patent/PH30432A/en unknown
-
1994
- 1994-05-04 NO NO941647A patent/NO304979B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 FI FI942052A patent/FI942052A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-09-20 US US08/309,395 patent/US5658911A/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-05-22 HK HK00103040.4A patent/HK1023775A1/ not_active IP Right Cessation
- 2000-05-22 HK HK00103045A patent/HK1023776A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-09 US US09/708,475 patent/USRE39265E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 US US09/712,129 patent/USRE39198E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-05-10 FI FI20100200A patent/FI20100200A/fi not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2480466C2 (ru) * | 2007-07-26 | 2013-04-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Двойные модуляторы 5-ht2a и d3-рецепторов |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2127731C1 (ru) | Гетероарилпроизводные и фармацевтическая композиция на их основе | |
US6043240A (en) | 3-heteroaryl-1-pyrrolidinealkylamines and derivatives thereof and their therapeutic utility | |
EP0402644B1 (en) | N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines,a process for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20101227 |