ES2569480T3 - Marcadores genéticos de eficacia de iloperidona en el tratamiento de síntomas psicóticos - Google Patents

Marcadores genéticos de eficacia de iloperidona en el tratamiento de síntomas psicóticos Download PDF

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Abstract

Un procedimiento de predicción de la eficacia del uso de iloperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de iloperidona en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo, comprendiendo el procedimiento: determinar el genotipo del individuo en el locus de polimorfismo de un único nucleótido (SNP) rs11851892; y en el caso de que el genotipo del individuo en el locus de SNP rs11851892 sea no-GG, predecir que el tratamiento del individuo con iloperidona será eficaz.

Description

imagen1
mayor eficacia de iloperidona, administrar al individuo una cantidad de iloperidona.
Descripción detallada
Estudios previos investigaron una asociación entre un polimorfismo en el gen CNTF y la eficacia de iloperidona así como asociaciones entre los genotipos CYP2D6 y KCNQ1 y cambios en el intervalo QT después de la
5 administración de iloperidona. El presente estudio implicó el genotipado de muestras de ADN recogidas de 426 individuos diagnosticados con esquizofrenia en un intento por identificar SNP adicionales asociados con la eficacia de iloperidona.
Cada muestra se genotipó en más de 500.000 loci de SNP usando el conjunto de serie de 500K de mapeo humano GeneChip® (Affymetrix, Santa Clara, CA) y usando ensayos de desarrollo propio.
10 A aproximadamente la mitad de los participantes en el estudio se les administró 24 mg/día de iloperidona, b.i.d., durante 28 días. A aproximadamente el 25 % de los pacientes se les administró ziprasidona. A los participantes restantes se les administró un placebo.
Se realizaron tres análisis del PANSS-T. 1) Se usó un enfoque de dos etapas donde las muestras se dividieron aleatoriamente en 2 grupos de pacientes tratados con iloperidona para descubrir los SNP asociados con cambios en 15 PANSS-T (fase de descubrimiento) y un segundo grupo para confirmar los 100 SNP más significativos (fase de confirmación). 2) Un enfoque de una etapa usando los datos de PANSS-T de la última observación realizada (LOCF) de todos los pacientes tratados con iloperidona. Para cada SNP, se estableció el modelo genético más parsimonioso (por ejemplo, homocigoto para un alelo frente a todos los demás genotipos [es decir, AA frente a AB y BB], heterocigoto frente a homocigoto [es decir, AB frente a AA y BB]) con respecto a la eficacia de iloperidona usando un
20 análisis de la varianza de un factor (ANOVA). 3) Posteriormente se realizó un análisis de medidas repetidas de modelo de efectos mixtos (MMRM) usando el mejor modelo genético de cada SNP en el modelo MMRM. También se realizaron análisis MMRM con las subescalas de PANSS, PANSS-P, PANSS-N, y PANSS-GP.
Los SNP con una asociación estadísticamente significativa en los 3 análisis de PANSS-T, así como el mejor de cada uno de los análisis se consideraron hallazgos significativos y se enumeran a continuación en la Tabla 1. Los
25 resultados para cada uno de estos SNP con las escalas PANSS-T y con las tres subescalas PANSS-P, PANSS-N, y PANSS-GP se muestran en las Tablas 2, 3, 4, y 5, respectivamente.
TABLA 1 -SNP asociados con eficacia en pacientes tratados con iloperidona
SNP1
dbSNP1 Gen2 Crom. Cito Posición3 Alelo A4 Alelo B4 Genotipo5
SNP_A-1819750
rs2902346 CREG1 1 q24.2 165793447 A G no AB
SNP_A-1860353
rs17105331 RAP1B 12 q15 67030804 A G AA
SNP_A-1934663
rs6565249 16 p11.2 31476343 A G no BB
SNP_A-1973093
rs875326 KIAA0040 1 q25.1 173556022 A G no AB
SNP_A-197592
rs16892475 SLC2A9 4 p16.1 9649371 A C no BB
SNP_A-1987915
rs1931990 GPR126 6 q24.1 142638813 A G BB
SNP_A-2007721
rs1473470 LOC58486 11 p15.3 11003055 C G AB
SNP_A-2044214
rs7939190 HNT 11 q25 131362795 A G no AB
SNP_A-2048427
rs11851892 NPAS3 14 q13.1 32921165 A G no BB
SNP_A-2070454
rs11744669 NKX2-5 5 q35.2 172657942 A G BB
SNP_A-2076797
rs4528226 NUDT9P1 10 q23.31 92822226 G T AB
SNP_A-2103099
rs10039523 HTR1A 5 q12.1 62457846 A G no AB
SNP_A-2120958
rs6669798 1 p33 48160175 C T no BB
SNP_A-2170121
rs17260228 C6 5 p13.1 41204861 C T AB
SNP_A-2274533
rs7837682 LZTS1 8 p21.3 21329990 A G AA
SNP_A-2283283
rs9643483 XKR4 8 q12.1 55960228 G T no AA
SNP_A-22 84243
rs2513265 GRIA4 11 q22.3 104929005 A T no BB
SNP_A-4204396
rs7206381 CDH13 16 q23.3 81620805 C T no BB
SNP_A-4212785
rs17155176 PPP1R3B 8 p23.1 8973511 C T no AA
SNP_A-4230979
rs13019052 ASB3 2 p16.2 52901041 C G BB
SNP_A-4256833
rs4401068 MLCK 16 q11.2 45354669 A G no AB
SNP_A-4258279
rs7946885 RRM1 11 p15.4 4120756 A G no AB
SNP1
dbSNP1 Gen2 Crom. Cito Posición3 Alelo A4 Alelo B4 Genotipo5
1 Los SNP están identificados por su nomenclatura de SNP Affimetrix (SNP_A-) y su numeración dbSNP exclusiva (http://www.nc-bi.nim.nih.gov/projects/SNP/) dbSNP versión 126, mayo de 2006. 2 El nombre del gen corresponde al símbolo oficial del NCBI del gen asociado con el SNP indicado por Affimetrix. Obsérvese que cuando un SNP está asociado con más de un gen, se enumera el nombre de solamente el primer gen en la anotación. El SNP podría estar dentro o cerca del gen enumerado, u otro gen en la misma región cromosómica. 3 La dirección de cada SNP en el genoma se indica por su cromosoma (Crom.), citobanda (Cito), la localización y la posición física enumeradas en el NCBI Build 36.1 marzo de 2006 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=snp) 4 Los nucleótidos correspondiente a los alelos A y B se enumeran como se define por Affimetrix. Su relación de las hebras + y -está disponible en el sitio web NCBI dbSNP enumerado anteriormente. 5 La clase de genotipo asociado con la mejor respuesta de iloperidona se muestra usando la nomenclatura de alelos Affimetrix.
TABLA 2 -SNP asociados con el valor PANSS-T en pacientes tratados con iloperidona
SNP1
Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6
SNP_A-1934663
5,42404E-05 5,42404E-05 5,42404E-05 5,42404E-05 0,072815255 0,072815255 0,072815255 0,072815255 A_A A_B B_B* no BB** 15 58 115 73 -18,67 -18,34 -8,39 -18,40 3,20 4,25 4,71 4,04
SNP_A-1973093
KIAA0040 2,11212E-05 2,11212E-05 2,11212E-05 2,11212E-05 0,000607322 0,000607322 0,000607322 0,000607322 A_A A_B* B_B no AB** 25 76 105 130 -14,99 -6,21 -16,73 -16,39 4,27 4,51 4,33 4,35
SNP_A-2070454
NKX2-5 0,000646006 0,000646006 0,000646006 0,000646006 0,000122264 0,000122264 0,000122264 0,000122264 A_A A_B B_B** no BB* 44 94 61 138 -9,88 -10,39 -18,31 -10,23 5,04 4,07 4,43 4,39
SNP_A-2076797
NUDT9P1 7,78445E-07 7,78445E-07 7,78445E-07 7,78445E-07 0,015918222 0,015918222 0,015918222 0,015918222 A_A A_B** B_B no AB* 57 99 52 109 -7,14 -18,73 -6,04 -6,61 4,10 3,99 4,45 4,29
SNP_A-2103099
HTR1A 3,13417E-05 3,13417E-05 3,13417E-05 3,13417E-05 5,86485E-07 5,86485E-07 5,86485E-07 5,86485E-07 A_A A_B* B_B no AB** 38 105 65 103 -17,43 -8,31 -16,12 -16,60 4,64 4,34 4,21 4,40
SNP_A-2120958
7,B0281E-05 7,60281 E-05 7,60281 E-05 7,60281 E-05 0,00188507 0,00188507 0,00188507 0,00188507 A_A A_B B_B* no BB** 116 77 17 193 -13,95 -13,71 2,48 -13,85 4,28 4,67 5,38 4,43
SNP_A-2170121
C6 1,69136E-05 1,69136E-05 1,69136E-05 1,69136E-05 0,000229991 0,000229991 0,000229991 0,000229991 A_A A_B** B_B no AB* 137 53 14 151 -8,94 -21,93 -11,50 -9,17 4,27 3,86 3,58 4,27
SNP_A-2283283
XKR4 0,000172366 0,000172366 0,000172366 0,000172366 0,000425434 0,000425434 0,000425434 0,000425434 A_A* A_B B_B no AA** 47 96 67 163 -3,30 -14,57 -15,66 -15,02 3,93 4,35 4,28 4,34
(continuación)
SNP1
Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6
SNP_A-4256833
MLCK 0,000353368 0,000353368 0,000353368 0,000353368 0,002609391 0,002609391 0,002609391 0,002609391 A_A A_B* B_B no AB** 9 -15,19 64 -6,20 137 -15,15 146 -15,15 3,02 5,21 4,23 4,15
SNP_A-4258279
RRM1 4,67654E-05 4,67654E-05 4,67654E-05 4,67654E-05 0,005619516 0,005619516 0,005619516 0,005619516 A_A A_B* no AB** 2 -13,42 45 -2,55 160 -14,72 162 -14,70 3,08 4,42 4,15 4,13
SNP_A-1819750
CREG1 0,017284377 0,017284377 0,017284377 0,017284377 0,100418357 0,100418357 0,100418357 0,100418357 A_A A_B* B_B no AB** 22 -18,13 119 -10,74 46 -16,05 68 -16,72 4,58 4,70 4,74 4,76
SNP_A-1860353
RAP1B 0,000625325 0,000625325 0,000625325 0,000625325 0,005405007 0,005405007 0,005405007 0,005405007 A_A** A_B B_B no AA* 5 -37,40 35 -11,79 169 -11,84 204 -11,83 4,03 4,23 4,03 4,06
SNP_A-1975928
SLC2A9 4,61282E-05 4,61282E-05 4,61282E-05 4,61282E-05 0,003653312 0,003653312 0,003653312 0,003653312 A_A A_B B_B* no BB** 150 -13,09 48 -13,17 6 16,38 198 -13,11 4,57 4,05 6,49 4,44
SNP_A-1987915
GPR126 0,001249144 0,029776522 A_A 27 -9,87 5,11
0,001249144 0,001249144 0,001249144
0,029776522 0,029776522 0,029776522 A_B B_B** no BB* 97 -9,61 85 -17,29 124 -9,67 4,60 4,25 4,69
SNP_A-2007721
LOC58486 1,0792E-05 1,0792E-05 1,0792E-05 1,0792E-05 0,000560557 0,000560557 0,000560557 0,000560557 A_A A_B** B_B no AB* 1 -4,55 48 -22,64 147 -9,55 148 -9,52 4,50 3,93 3,94
SNP_A-2044214
HNT 0,000944901 0,000944901 0,000944901 0,000944901 0,002995624 0,002995624 0,002995624 0,002995624 A_A A_B* B_B no AB** 86 -15,71 78 -7,43 46 -14,43 132 -15,26 4,97 3,87 4,27 4,76
SNP_A-2048427
NPAS3 9,30226E-05 9,30226E-05 9,30226E-05 9,30226E-05 0,008990872 0,008990872 0,008990872 0,008990872 A_A A_B B_B* no BB** 9 -19,94 56 -20,15 145 -9,20 65 -20,12 2,44 3,87 4,25 3,69
SNP_A-2274533
LZTS1 0,000180835 0,000180835 0,000180835 0,000180835 0,00115156 0,00115156 0,00115156 0,00115156 A_A** A_B B_B no AA* 116 -15,95 64 -6,04 18 -6,21 82 -6,08 4,23 4,55 3,21 4,28
SNP_A-2284243
GRIA4 5,54999E-05 5,54999E-05 5,54999E-05 5,54999E-05 0,001000122 0,001000122 0,001000122 0,001000122 A_A A_B B_B* no BB** 63 -15,30 99 -15,17 48 -3,30 162 -15,22 4,46 4,16 4,11 4,26
(continuación)
SNP1
Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6
SNP_A-4204396 CDH13 8,05822E-05 0,005999381 A_A 111 -13,72 4,52 8,05822E-05 0,005999381 A_B 67 -14,04 4,02 8,05822E-05 0,005999381 B_B* 15 4,89 5,46 8,05822E-05 0,005999381 no BB** 178 -13,84 4,33
SNP_A-4212785 PPP1R3B 2,46186E-06 0,002306863 A_A* 4 25,90 3,38 2,46186E-06 0,002306863 A_B 67 -13,66 4,31 2,46186E-06 0,002306863 B_B 124 -13,56 4,19 2,46186E-06 0,002306863 no AA** 191 -13,60 4,22
SNP_A-4230979 ASB3 6,05937E-06 9,86017E-05 A_A 26 -6,70 3,39 6,05937E-06 9,86017E-05 A_B 98 -8,77 4,59 6,05937E-06 9,86017E-05 B_B** 85 -18,82 4,25 6,05937E-06 9,86017E-05 no BB* 124 -8,34 4,43
1 Los SNP están identificados por su nomenclatura de SNP Affimetrix (SNP_A-) 2 El nombre del gen corresponde al símbolo oficial del NCBI del gen asociado con el SNP indicado por Affimetrix. Obsérvese que cuando un SNP está asociado con más de un gen, se enumera el nombre de solamente el primer gen en la anotación. El SNP podría estar dentro o cerca del gen enumerado, u otro gen en la misma región cromosómica. 3 Valor p del análisis MMRM entre las dos clases de genotipo asociado con la respuesta menor * o mayor ** para tratamiento con iloperidona. 4 Valor p del análisis MMRM entre los grupos de iloperidona (Ilo) y placebo (Pbo) para la clase de genotipo asociada con la mejor respuesta (**). 5 Las 2 clases de genotipos usadas en los análisis MMRM se indican como asociadas con respuesta menor * o mayor ** a tratamiento con iloperidona. 6 La cantidad de pacientes (N), la media de cambio en PANSS-T (Media), y la desviación típica de la media (DT) mostradas aquí se obtienen del análisis MMRM hecho dentro del grupo de pacientes tratados con iloperidona.
Como se usa en el presente documento, "eficacia mayor de iloperidona" significa una mejora en el valor PANSS-T de al menos aproximadamente el 20 %. En el presente estudio, esto significa una mejora de al menos 13 puntos.
5 El potencial predictivo de un SNP puede apreciarse mejor cuando se expresa en términos de una proporción de probabilidad (probabilidad de que un individuo que tiene un genotipo asociado con una mayor eficacia de iloperidona experimente mayor eficacia de iloperidona que la de un individuo que no tiene un genotipo asociado con mayor eficacia de iloperidona), sensibilidad (probabilidad de que un individuo que tiene un genotipo asociado con mayor eficacia de iloperidona, dado que ha experimentado mayor eficacia de iloperidona), especificidad (probabilidad de
10 que un individuo no tenga un genotipo asociado con mayor eficacia de iloperidona, dado que no ha experimentado mayor eficacia de iloperidona), valor predictivo negativo (probabilidad de que un individuo no experimento mayor eficacia de iloperidona, dado que no tiene un genotipo asociado con mayor eficacia de iloperidona), y valor predictivo positivo (probabilidad de que un individuo experimente mayor eficacia de iloperidona, dado que tiene un genotipo asociado con mayor eficacia de iloperidona). Estos valores se muestran en la siguiente Tabla 6.
15 Entre los 6 SNP identificados en los 3 análisis de PANSS-T y enumerados en la Tabla 6, SNP_A-2048427 fue el SNP con la mayor especificidad (79 %) y el mejor valor predictivo positivo (62 %). Los SNP con la mayor sensibilidad (87 %) fueron SNP_A-2274533 y SNP_A-2283283. Estos SNP también proporcionaron los mejores valores predictivos negativos (75 % y 74 %, respectivamente).
De forma interesante, el efecto de estos SNP sobre cada una de las subescalas PANSS varió. Por ejemplo, SNP_A
20 2076797 mostró la asociación más fuerte en la subescala PANSS-P, SNP_A-2274533 mostró la asociación más fuerte en la subescala PANSS-N, y SNP_A-1973093 mostró la asociación más fuerte en la subescala PANSS-GP. Estos resultados se muestran a continuación en las Tablas 3-5 y subrayan el valor de evaluar varios marcadores genéticos cuando se analiza un fenotipo clínico tan complejo como la respuesta a fármacos. En el presente caso de eficacia de iloperidona, es probable que diferentes marcadores estén más específicamente asociados con uno o
25 unos pocos síntomas clínicos específicos, lo que se refleja en la mejora medida en subescalas separadas.
SNP1
Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6
SNP_A-1934663
0,003905021 0,003905021 0,003905021 0,003905021 0,017701441 0,017701441 0,017701441 0,017701441 A_A A_B B_B* no BB** 15 -5,65 58 -5,78 115 -3,40 73 -5,75 1,43 1,49 1,71 1,47
SNP_A-1973093
KIAA0040 0,00037196 0,00037196 0,00037196 0,00037196 0,000125358 0,000125358 0,000125358 0,000125358 A_A A_B* B_B no AB** 25 -5,12 76 -2,58 105 -5,64 130 -5,54 1,46 1,54 1,47 1,47
SNP_A-2070454
NKX2-5 0,024690788 0,024690788 0,024690788 0,024690788 0,000399844 0,000399844 0,000399844 0,000399844 A_A A_B B_B** no BB* 44 -4,04 94 -3,89 61 -5,75 138 -3,94 1,83 1,38 1,46 1,54
SNP_A-2076797
NUDT9P1 1,67719E-07 1,67719E-07 1,67719E-07 1,67719E-07 5,22823E-05 5,22823E-05 5,22823E-05 5,22823E-05 A_A A_B** B_B no AB* 57 -2,57 99 -6,55 52 -2,27 109 -2,42 1,37 1,39 1,53 1,45
SNP_A-2103099
HTR1A 4,37186E-06 4,37186E-06 4,37186E-06 4,37186E-06 2,53636E-08 2,53636E-08 2,53636E-08 2,53636E-08 A_A A_B* B_B no AB** 38 -6,05 105 -2,88 65 -5,88 103 -5,95 1,72 1,41 1,47 1,56
SNP_A-2120958
4,54898E-06 4,54898E-06 4,54898E-06 4,54898E-06 1,76898E-05 1,76898E-05 1,76898E-05 1,76898E-05 A_A A_B B_B* no BB** 116 -4,97 77 -4,92 17 1,49 193 -4,95 1,48 1,48 1,47 1,48
SNP_A-2170121
C6 0,00039812 0,00039812 0,00039812 0,00039812 2,77139E-05 2,77139E-05 2,77139E-05 2,77139E-05 A_A A_B** B_B no AB* 137 -3,49 53 -6,98 14 -4,26 151 -3,56 1,47 1,35 1,00 1,45
SNP_A-2283283
XKR4 0,001976376 0,001976376 0,001976376 0,001976376 8,73988E-06 8,73988E-06 8,73988E-06 8,73988E-06 A_A* A_B B_B no AA** 47 -1,85 96 -4,92 67 -5,41 163 -5,12 1,41 1,34 1,48 1,42
SNP_A-4256833
MLCK 0,002452989 0,002452989 0,002452989 0,002452989 0,000199725 0,000199725 0,000199725 0,000199725 A_A A_B* B_B no AB** 9 -4,59 64 -2,78 137 -5,14 146 -5,10 1,17 1,82 1,37 1,36
SNP_A-4258279
RRM1 5,11554E-06 5,11554E-06 5,11554E-06 5,11554E-06 5,0386E-05 5,0386E-05 5,0386E-05 5,0386E-05 A_A A_B* B_B no AB** 2 -5,01 45 -0,85 160 -5,25 162 -5,24 0,99 1,64 1,43 1,43
SNP_A-1819750
CREG1 0,274067436 0,274067436 0,274067436 0,274067436 0,042539637 0,042539637 0,042539637 0,042539637 A_A A_B* B_B no AB** 22 -5,31 119 -4,28 46 -5,02 68 -5,11 1,37 1,48 1,51 1,46
SNP_A-1860353
RAP1B 0,041832082 0,041832082 0,041832082 0,041832082 0,04007533 0,04007533 0,04007533 0,04007533 A_A** A_B B_B no AA* 5 -9,20 35 -4,42 169 -4,28 204 -4,30 1,41 1,59 1,37 1,40
SNP1
Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6
SNP_A-1975928
SLC2A9 1,50144E-06 1,50144E-06 1,50144E-06 1,50144E-06 9,32666E-05 9,32666E-05 9,32666E-05 9,32666E-05 A_A A_B B_B* no BB** 150 48 6 198 -4,60 -4,79 6,19 -4,65 1,62 1,49 2,08 1,59
SNP_A-1987915
GPR126 0,001751883 0,001751883 0,001751883 0,001751883 0,002962652 0,002962652 0,002962652 0,002962652 A_A A_B B_B** no BB* 27 97 85 124 -3,53 -3,43 -5,95 -3,45 1,49 1,53 1,35 1,52
SNP_A-2007721
LOC58486 5,7801 E-05 5,7801 E-05 5,7801 E-05 5,7801 E-05 0,000580283 0,000580283 0,000580283 0,000580283 A_A A_B** B_B no AB* 1 48 147 148 -1,70 -7,48 -3,42 -3,41 1,51 1,35 1,35
SNP_A-2044214
HNT 2,5043E-06 2,5043E-06 2,5043E-06 2,5043E-06 8,84357E-06 8,84357E-06 8,84357E-06 8,84357E-06 A_A A_B* B_B no AB** 86 78 46 132 -5,77 -2,08 -5,64 -5,73 1,53 1,36 1,37 1,47
SNP_A-2048427
NPAS3 0,004724236 0,004724236 0,004724236 0,004724236 0,002047518 0,002047518 0,002047518 0,002047518 A_A A_B B_B* no BB** 9 56 145 65 -6,16 -6,26 -3,61 -6,24 0,74 1,35 1,46 1,28
SNP_A-2274533
LZTS1 0,002564762 0,002564762 0,002564762 0,002564762 0,000131854 0,000131854 0,000131854 0,000131854 A_A** A_B B_B no AA* 116 64 18 82 -5,34 -2,64 -2,63 -2,63 1,47 1,57 0,95 1,45
SNP_A-2284243
GRIA4 0,002257083 0,002257083 0,002257083 0,002257083 0,000446623 0,000446623 0,000446623 0,000446623 A_A A_B B_B* no BB** 63 99 48 162 -5,09 -5,09 -2,11 -5,09 1,49 1,51 1,28 1,49
SNP_A-4204396
CDH13 8,30622E-06 8,30622E-06 8,30622E-06 8,30622E-06 0,000224593 0,000224593 0,000224593 0,000224593 A_A A_B B_B* no BB** 111 67 15 178 -4,76 -4,99 1,63 -4,85 1,60 1,31 1,90 1,50
SNP_A-4212785
PPP1R3B 0,000861132 0,000861132 0,000861132 0,000861132 1,17771 E-05 1,17771 E-05 1,17771 E-05 1,17771 E-05 A_A* A_B B_B no AA** 4 67 124 191 4,95 -4,78 -4,70 -4,73 1,17 1,34 1,46 1,42
SNP_A-4230979
ASB3 0,001139814 0,001139814 0,001139814 0,001139814 0,000253507 0,000253507 0,000253507 0,000253507 A_A A_B B_B** no BB* 26 98 85 124 -2,80 -3,63 -5,84 -3,45 1,12 1,52 1,51 1,48
SNP1
Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6
1 Los SNP están identificados por su nomenclatura de SNP Affimetrix (SNP_A-) 2 El nombre del gen corresponde al símbolo oficial del NCBI del gen asociado con el SNP indicado por Affimetrix. Obsérvese que cuando un SNP está asociado con más de un gen, se enumera el nombre de solamente el primer gen en la anotación. El SNP podría estar dentro o cerca del gen enumerado, u otro gen en la misma región cromosómica. 3 Valor p del análisis MMRM entre las dos clases de genotipo asociado con la respuesta menor * o mayor ** para tratamiento con iloperidona.4 Valor p del análisis MMRM entre los grupos de iloperidona (Ilo) y placebo (Pbo) para la clase de genotipo asociada con la mejor respuesta (**).5 Las 2 clases de genotipos usadas en los análisis MMRM se indican como asociadas con respuesta menor * o mayor ** a tratamiento con iloperidona.6 La cantidad de pacientes (N), la media de cambio en PANSS-P (Media), y la desviación típica de la media (DT) mostradas aquí se obtienen del análisis MMRM hecho dentro del grupo de pacientes tratados con iloperidona.
TABLA 4 -SNP asociados con el valor PANSS-N en pacientes tratados con iloperidona
SNP1
Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6
SNP_A-1934663
0,002008934 0,002008934 0,002008934 0,002008934 0,418799746 0,418799746 0,418799746 0,418799746 A_A A_B B_B* no BB** 15 58 115 73 -3,38 -3,94 -2,06 -3,82 1,84 2,10 1,97 2,05
SNP_A-1973093
KIAA0040 0,007114056 0,068955252 A_A 25 -3,32 1,91
0,007114056 0,007114056 0,007114056
0,068955252 0,068955252 0,068955252 A_B* B_B no AB** 76 105 130 -1,85 -3,46 -3,43 1,96 1,96 1,94
SNP_A-2070454
NKX2-5 4,97557E-05 4,97557E-05 4,97557E-05 4,97557E-05 8,03515E-05 8,03515E-05 8,03515E-05 8,03515E-05 A_A A_B B_B** no BB* 44 94 61 138 -1,86 -2,40 -4,58 -2,23 2,21 1,98 2,02 2,06
SNP_A-2076797
NUDT9P1 0,000463402 0,000463402 0,000463402 0,000463402 0,080014935 0,080014935 0,080014935 0,080014935 A_A A_B** B_B no AB* 57 99 52 109 -1,75 -4,06 -1,62 -1,69 2,10 1,89 1,78 1,94
SNP_A-2103099
HTR1A 0,000979899 0,000979899 0,000979899 0,000979899 0,000198436 0,000198436 0,000198436 0,000198436 A_A A_B* B_B no AB** 38 105 65 103 -4,08 -2,09 -3,40 -3,65 1,97 1,99 1,85 1,91
SNP_A-2120958
0,017774444 0,017774444 0,017774444 0,017774444 0,071168568 0,071168568 0,071168568 0,071168568 A_A A_B B_B* no BB** 116 77 17 193 -3,15 -2,84 -1,11 -3,03 1,88 2,06 2,13 1,96
SNP_A-2170121
C6 0,001634307 0,001634307 0,001634307 0,001634307 0,016887418 0,016887418 0,016887418 0,016887418 A_A A_B** B_B no AB* 137 53 14 151 -2,14 -4,78 -2,52 -2,17 1,85 2,22 1,78 1,84
SNP_A-2283283
XKR4 0,002331952 0,002331952 0,002331952 0,002331952 0,018382642 0,018382642 0,018382642 0,018382642 A_A* A_B B_B no AA** 47 96 67 163 -0,95 -3,20 -3,62 -3,37 1,47 2,06 1,99 2,03
SNP1
Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6
SNP_A-4256833
MLCK 4,46659E-05 4,46659E-05 4,46659E-05 4,46659E-05 0,02283654 0,02283654 0,02283654 0,02283654 A_A A_B* B_B no AB** 9 64 137 146 -3,58 -0,86 -3,69 -3,68 1,63 2,04 1,90 1,88
SNP_A-4258279
RRM1 0,012725795 0,012725795 0,012725795 0,012725795 0,202301911 0,202301911 0,202301911 0,202301911 A_A A_B* B_B no AB** 2 45 160 162 -2,57 -1,09 -3,34 -3,33 0,37 1,96 1,85 1,84
SNP_A-1819750
CREG1 6,64422E-05 6,64422E-05 6,64422E-05 6,64422E-05 0,03950581 0,03950581 0,03950581 0,03950581 A_A A_B* B_B no AB** 22 119 46 68 -5,35 -2,01 -4,01 -4,45 1,71 2,12 1,93 1,95
SNP_A-1860353
RAP1B 1,56517E-05 1,56517E-05 1,56517E-05 1,56517E-05 0,001522569 0,001522569 0,001522569 0,001522569 A_A** A_B B_B no AA* 5 35 169 204 -11,00 -2,29 -2,73 -2,65 2,13 2,04 1,82 1,86
SNP_A-1975928
SLC2A9 0,017253052 0,017253052 0,017253052 0,017253052 0,094589657 0,094589657 0,094589657 0,094589657 A_A A_B B_B* no BB** 150 48 6 198 -2,87 -2,95 0,62 -2,89 1,94 1,57 2,79 1,86
SNP_A-1987915
GPR126 3,12808E-05 3,12808E-05 3,12808E-05 3,12808E-05 0,022414357 0,022414357 0,022414357 0,022414357 A_A A_B B_B** no BB* 27 97 85 124 -1,91 -2,03 -4,28 -2,00 2,49 2,00 1,93 2,11
SNP_A-2007721
LOC58486 0,000980061 0,000980061 0,000980061 0,000980061 0,00971944 0,00971944 0,00971944 0,00971944 A_A A_B** B_B no AB* 1 48 147 148 0,51 -4,73 -2,33 -2,31 1,93 1,95 1,95
SNP_A-2044214
HNT 0,040382222 0,040382222 0,040382222 0,040382222 0,031333432 0,031333432 0,031333432 0,031333432 A_A A_B* B_B no AB** 86 78 46 132 -3,32 -2,16 -3,05 -3,22 2,11 1,94 1,76 1,99
SNP_A-2048427
NPAS3 0,002823078 0,002823078 0,002823078 0,002823078 0,039237616 0,039237616 0,039237616 0,039237616 A_A A_B B_B* no BB** 9 56 145 65 -4,12 -4,30 -2,27 -4,28 1,41 1,97 1,96 1,89
SNP_A-2274533
LZTS1 0,000653736 0,000653736 0,000653736 0,000653736 0,01900311 0,01900311 0,01900311 0,01900311 A_A** A_B B_B no AA* 116 64 18 82 -3,67 -1,52 -1,16 -1,44 2,03 1,84 2,05 1,88
SNP_A-2284243
GRIA4 7,94158E-05 7,94158E-05 7,94158E-05 7,94158E-05 0,010014455 0,010014455 0,010014455 0,010014455 A_A A_B B_B* no BB** 63 99 48 162 -3,70 -3,46 -0,52 -3,55 1,86 1,95 1,95 1,91
SNP_A-4204396
CDH13 0,001334144 0,001334144 0,001334144 0,001334144 0,051404328 0,051404328 0,051404328 0,051404328 A_A A_B B_B* no BB** 111 67 15 178 -3,22 -3,12 1,62 -3,18 1,90 1,93 2,13 1,91
SNP1 Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6
SNP_A-4212785 PPP1R3B 5,46916E-05 0,047157777 A_A* 4 4,72 1,29 5,46916E-05 0,047157777 A_B 67 -3,06 2,09 5,46916E-05 0,047157777 B_B 124 -3,11 1,82 5,46916E-05 0,047157777 no AA** 191 -3,09 1,92
SNP_A-4230979 ASB3 4,20913E-05 0,004329523 A_A 26 -1,72 1,61 4,20913E-05 0,004329523 A_B 98 -2,02 1,96 4,20913E-05 0,004329523 B_B** 85 -4,23 2,01 4,20913E-05 0,004329523 no BB* 124 -1,96 1,89
1 Los SNP están identificados por su nomenclatura de SNP Affimetrix (SNP_A-) 2 El nombre del gen corresponde al símbolo oficial del NCBI del gen asociado con el SNP indicado por Affimetrix. Obsérvese que cuando un SNP está asociado con más de un gen, se enumera el nombre de solamente el primer gen en la anotación. El SNP podría estar dentro o cerca del gen enumerado, u otro gen en la misma región cromosómica. 3 Valor p del análisis MMRM entre las dos clases de genotipo asociado con la respuesta menor * o mayor ** para tratamiento con iloperidona. 4 Valor p del análisis MMRM entre los grupos de iloperidona (Ilo) y placebo (Pbo) para la clase de genotipo asociada con la mejor respuesta (**). 5 Las 2 clases de genotipos usadas en los análisis MMRM se indican como asociadas con respuesta menor * o mayor ** a tratamiento con iloperidona. 6 La cantidad de pacientes (N), la media de cambio en PANSS-N (Media), y la desviación típica de la media (DT) mostradas aquí se obtienen del análisis MMRM hecho dentro del grupo de pacientes tratados con iloperidona.
TABLA 5 -SNP asociados con el valor PANSS-GP en pacientes tratados con iloperidona
SNP1
Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6
SNP_A-1934663
6,70172E-06 6,70172E-06 6,70172E-06 6,70172E-06 0,133256964 0,133256964 0,133256964 0,133256964 A_A A_B B_B* no BB** 15 58 115 73 -9,38 -8,80 -3,07 -8,92 2,88 2,62 3,33 2,67
SNP_A-1973093
KIAA0040 5,76184E-06 5,76184E-06 5,76184E-06 5,76184E-06 0,001577176 0,001577176 0,001577176 0,001577176 A_A A_B* B_B no AB** 25 76 105 130 -6,40 -1,92 -7,77 -7,51 2,49 2,97 3,19 3,11
SNP_A-2070454
NKX2-5 0,001508458 0,001508458 0,001508458 0,001508458 0,00202546 0,00202546 0,00202546 0,00202546 A_A A_B B_B** no BB* 44 94 61 138 -3,91 -4,34 -8,12 -4,20 3,30 3,01 2,94 3,10
SNP_A-2076797
NUDT9P1 3,36249E-05 3,36249E-05 3,36249E-05 3,36249E-05 0,17099973 0,17099973 0,17099973 0,17099973 A_A A_B** B_B no AB* 57 99 52 109 -2,80 -8,23 -2,42 -2,62 2,91 2,98 2,96 2,93
SNP_A-2103099
HTR1A 0,000311502 0,000311502 0,000311502 0,000311502 4,11695E-05 4,11695E-05 4,11695E-05 4,11695E-05 A_A A_B* B_B no AB** 38 105 65 103 -7,79 -3,42 -6,80 -7,16 3,22 3,15 2,76 2,96
SNP_A-2120958
0,000314352 0,000314352 0,000314352 0,000314352 0,020369025 0,020369025 0,020369025 0,020369025 A_A A_B B_B* no BB** 116 77 17 193 -5,90 -6,13 1,80 -5,99 3,01 3,24 3,79 3,10
SNP1
Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6
SNP_A-2170121
C6 3,69457E-05 3,69457E-05 3,69457E-05 3,69457E-05 0,002035176 0,002035176 0,002035176 0,002035176 A_A A_B** B_B no AB* 137 -3,40 53 -10,21 14 -5,25 151 -3,57 2,88 2,69 3,23 2,95
SNP_A-2283283
XKR4 0,000210491 0,000210491 0,000210491 0,000210491 0,006474865 0,006474865 0,006474865 0,006474865 A_A* A_B B_B no AA** 47 -0,58 96 -6,49 67 -6,90 163 -6,66 2,59 3,13 3,17 3,14
SNP_A-4256833
MLCK 0,001705341 0,001705341 0,001705341 0,001705341 0,016306876 0,016306876 0,016306876 0,016306876 A_A A_B* B_B no AB** 9 -7,14 64 -2,62 137 -6,45 146 -6,49 1,80 3,36 3,14 3,08
SNP_A-4258279
RRM1 0,000310388 0,000310388 0,000310388 0,000310388 0,044200906 0,044200906 0,044200906 0,044200906 A_A A_B* B_B no AB** 2 -4,64 45 -0,66 160 -6,29 162 -6,27 6,48 3,01 2,93 2,96
SNP_A-1819750
CREG1 0,074338855 0,074338855 0,074338855 0,074338855 0,398903123 0,398903123 0,398903123 0,398903123 A_A A_B* B_B no AB** 22 -8,04 119 -4,58 46 -6,81 68 -7,21 3,58 3,12 3,21 3,35
SNP_A-1860353
RAP1B 0,002845774 0,002845774 0,002845774 0,002845774 0,012178225 0,012178225 0,012178225 0,012178225 A_A** A_B B_B no AA* 5 -17,20 35 -5,17 169 -4,96 204 -5,00 2,97 2,99 2,88 2,90
SNP_A-1975928
SLC2A9 0,000154655 0,000154655 0,000154655 0,000154655 0,026316868 0,026316868 0,026316868 0,026316868 A_A A_B B_B* no BB** 150 -5,82 48 -5,39 6 9,62 198 -5,72 3,09 2,99 4,95 3,06
SNP_A-1987915
GPR126 0,031457263 0,031457263 0,031457263 0,031457263 0,238695172 0,238695172 0,238695172 0,238695172 A_A A_B B_B** no BB* 27 -4,63 97 -4,28 85 -7,14 124 -4,36 3,20 3,18 3,13 3,17
SNP_A-2007721
LOC58486 8,90971 E-05 8,90971 E-05 8,90971E-05 8,90971 E-05 0,001841909 0,001841909 0,001841909 0,001841909 A_A A_B** B_B no AB* 1 -2,52 48 -10,51 147 -3,91 148 -3,90 3,30 2,61 2,60
SNP_A-2044214
HNT 0,015325757 0,015325757 0,015325757 0,015325757 0,040928723 0,040928723 0,040928723 0,040928723 A_A A_B* B_B no AB** 86 -6,83 78 -3,34 46 -5,68 132 -6,43 3,61 2,53 3,04 3,46
SNP_A-2048427
NPAS3 6,59322E-05 6,59322E-05 6,59322E-05 6,59322E-05 0,03604452 0,03604452 0,03604452 0,03604452 A_A A_B B_B* no BB** 9 -9,50 56 -9,79 145 -3,44 65 -9,75 2,19 3,00 2,83 2,89
SNP_A-2274533
LZTS1 0,000591957 0,000591957 0,000591957 0,000591957 0,012256756 0,012256756 0,012256756 0,012256756 A_A** A_B B_B no AA* 116 -7,04 64 -2,16 18 -2,33 82 -2,20 2,98 3,09 2,36 2,94
SNP1
Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6
SNP_A-2284243 GRIA4 0,000147192 0,00611101 A_A 63 -6,57 3,10 0,000147192 0,00611101 A_B 99 -6,77 2,91 0,000147192 0,00611101 B_B* 48 -0,77 3,12 0,000147192 0,00611101 no BB** 162 -6,69 2,98
SNP_A-4204396 CDH13 0,001744351 0,042910873 A_A 111 -5,87 3,06 0,001744351 0,042910873 A_B 67 -5,99 2,98 0,001744351 0,042910873 B_B* 15 1,39 3,87 0,001744351 0,042910873 no BB** 178 -5,91 3,03
SNP_A-4212785 PPP1R3B 4,17363E-06 0,040340673 A_A* 4 15,61 2,26 4,17363E-06 0,040340673 A_B 67 -5,99 3,04 4,17363E-06 0,040340673 B_B 124 -5,84 3,10 4,17363E-06 0,040340673 no AA** 191 -5,89 3,07
SNP_A-4230979 ASB3 6,83689E-06 0,000197511 A_A 26 -1,74 2,44 6,83689E-06 0,000197511 A_B 98 -3,42 3,20 6,83689E-06 0,000197511 B_B** 85 -8,85 3,05 6,83689E-06 0,000197511 no BB* 124 -3,07 3,12
1 Los SNP están identificados por su nomenclatura de SNP Affimetrix (SNP_A-) 2 El nombre del gen corresponde al símbolo oficial del NCBI del gen asociado con el SNP indicado por Affimetrix. Obsérvese que cuando un SNP está asociado con más de un gen, se enumera el nombre de solamente el primer gen en la anotación. El SNP podría estar dentro o cerca del gen enumerado, u otro gen en la misma región cromosómica. 3 Valor p del análisis MMRM entre las dos clases de genotipo asociado con la respuesta menor * o mayor ** para tratamiento con iloperidona. 4 Valor p del análisis MMRM entre los grupos de iloperidona (Ilo) y placebo (Pbo) para la clase de genotipo asociada con la mejor respuesta (**). 5 Las 2 clases de genotipos usadas en los análisis MMRM se indican como asociadas con respuesta menor * o mayor ** a tratamiento con iloperidona. 6 La cantidad de pacientes (N), la media de cambio en PANSS-GP (Media), y la desviación típica de la media (DT) mostradas aquí se obtienen del análisis MMRM hecho dentro del grupo de pacientes tratados con iloperidona.
TABLA 6 -Proporción de probabilidad, sensibilidad, especificidad, y valores predictivos de SNP asociados con cambio en PANSS-T en el grupo tratado con iloperidona
SNP1
Gen2 Genotipo3 Delta-T≥ -134 Delta-T < -134 Proporción deprobabilidad P Intervalo deconfianza del 95 % Sensibilidad Especificidad PV-5 PV+6
ensayo -
ensayo + ensayo - ensayo +
SNP_A2048427
NPAS3 no-GG 94 25 51 40 2,93 0,0005 1,5965,388 0,44 0,79 0,65 0,62
SNP_A2283283
XKR4 no-GG 35 84 12 79 2,82 0,0053 1,3595,835 0,87 0,29 0,74 0,48
SNP_A1973093
KIAA0040 no-AG 55 61 21 69 3,10 0,0003 1,6715,744 0,77 0,47 0,72 0,53
SNP_A2274533
GRIA4 no-TT 36 83 12 79 2,97 0,0035 1,4316,148 0,87 0,30 0,75 0,49
SNP_A2284243
LZTS1 AA 60 54 22 62 3,16 0,0002 1,7155,832 0,74 0,53 0,73 0,53
SNP_A2076797
NUDT9P1 GT 77 41 32 58 3,48 <0,0001 1,9466,211 0,64 0,65 0,71 0,59
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 Los SNP están identificados por su nomenclatura de SNP Affimetrix (SNP_A-)
2 El nombre del gen corresponde al símbolo oficial del NCBI del gen asociado con el SNP indicado por Affimetrix.
Obsérvese que cuando un SNP está asociado con más de un gen, se enumera el nombre de solamente el primer
gen en la anotación. El SNP podría estar dentro o cerca del gen enumerado, u otro gen en la misma región
cromosómica.
3 La clase del genotipo mostrada aquí es la clase de genotipo asociada con mejor eficacia a tratamiento con
iloperidona.
4 La cantidad de pacientes con cambio en PANSS-T (Delta-T) por encima y por debajo de -13 se muestra por clase
de genotipo. Este umbral se eligió para calcular valores de un ensayo que predice ~ el 20 % de mejora de la media:
el valor Delta-T medio (-11) se calculó a partir de los datos LOCF dentro del grupo de iloperidona y se eligió como
el umbral para todos los cálculos. El ensayo genético se definió como positivo (+) para la clase de genotipo
especificada 3 asociada con mejor respuesta, y negativo (-) para todos los demás genotipos.
5 Valor predictivo negativo (PV-)
6 Valor predictivo positivo (PV+).
Muchos SNP no se sabe si contribuyen directamente a un fenotipo particular, pero muchos pueden estar físicamente unidos en la misma región cromosómica a otros polimorfismos funcionales que contribuyen directamente a un fenotipo particular. Por consiguiente, además de, o en lugar de, determinar el genotipo de un SNP en sí mismo, procedimientos de acuerdo con la presente invención pueden incluir secuenciación directa y/o la caracterización de un producto de expresión de un gen con el que está asociado el SNP. Dichos productos de expresión incluyen ARNm, péptidos, y proteínas.
Se desvela la predicción de la respuesta de un individuo a tratamiento con iloperidona en base a uno o más de los loci de SNP anteriores en combinación con el genotipo o secuencia génica del individuo en uno o más genes o loci adicionales. Por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional n.º WO2006039663, describe un procedimiento para tratar a un individuo con un compuesto capaz de inducir prolongación QT en base al genotipo CYP2D6 del individuo. Otros genes asociados con prolongación QT incluyen KCNQ1 y CERKL. Otro gen asociado con eficacia de iloperidona es CNTF. Estos genes son simplemente ilustrativos de los SNP y/o genotipos adicionales que pueden usarse. Otros genotipos y/o secuencias génicas pueden usarse de forma similar en combinación con los loci de SNP anteriores.
Además, aunque el estudio anterior implicaba la administración de iloperidona (1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanona), en algunos casos puede ser ventajoso usar iloperidona o un metabolito de iloperidona preferentemente en pacientes con ciertos genotipos como se desvela, por ejemplo, en la publicación de solicitud de patente internacional n.º WO 2003/054226. También pueden usarse sales farmacéuticamente aceptables de iloperidona o metabolitos de iloperidona en la presente invención.
También son útiles en la presente invención metabolitos de iloperidona, por ejemplo, P88 (también mencionado como P-88-8891 o 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanol). Véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional n.º WO 03/020707.
Otros metabolitos de iloperidona incluyen: 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3hidroxifenil]etanona; 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]-2-hidroxietanona; 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-hidroxi-_-metilbencenometanol; 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2-hidroxi-5-metoxi-_-metilbencenometanol; 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2-hidroxi-5-metoxifenil]etanona; y 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1piperidinil]propoxi]-2,5-dihidroxifenil]etanona. Véase la patente de Estados Unidos n.º 5.364.866, y las publicaciones de solicitud de patente internacional n.º WO9309276 y WO9511 680.
La iloperidona, un metabolito de iloperidona, y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse de varias formas incluyendo, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones orales, soluciones intravenosas, inyectables intramusculares, inyectables intradérmicos, supositorios, parches, inhalantes, y pulverizaciones nasales. Asimismo, dichos compuestos pueden proporcionarse en formulaciones de liberación inmediata, o formulaciones de liberación prolongada, o formulaciones inyectables de larga acción (por ejemplo, formulaciones de depósito de 28 días). Además, los procedimientos pueden incluir administraciones de una vez, dos veces, o tres veces al día.
La presente invención, definida en la reivindicación 4, incluye otros aspectos además de los descritos anteriormente. Por ejemplo, en el caso de que el genotipo o genotipos de SNP de un individuo, secuencia de ADN, y/o productos de expresión no estén asociados con mayor eficacia de iloperidona, puede administrarse al individuo una dosis aumentada de iloperidona, un metabolito de iloperidona, y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, al individuo se le puede administrar dosis más frecuentes que las de un individuo que tiene un genotipo de SNP, secuencia de ADN o producto de expresión asociado con mayor eficacia de iloperidona. Como alternativa, al individuo se le puede administrar un compuesto diferente a iloperidona, un metabolito de iloperidona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
imagen2

Claims (1)

  1. imagen1
ES08755809.4T 2007-05-18 2008-05-17 Marcadores genéticos de eficacia de iloperidona en el tratamiento de síntomas psicóticos Active ES2569480T3 (es)

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