KR101725600B1 - 유전자 다형성을 이용한 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법 - Google Patents

유전자 다형성을 이용한 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101725600B1
KR101725600B1 KR1020140170549A KR20140170549A KR101725600B1 KR 101725600 B1 KR101725600 B1 KR 101725600B1 KR 1020140170549 A KR1020140170549 A KR 1020140170549A KR 20140170549 A KR20140170549 A KR 20140170549A KR 101725600 B1 KR101725600 B1 KR 101725600B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dopamine
response
polymorphism
receptor antagonist
drd2
Prior art date
Application number
KR1020140170549A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160066630A (ko
Inventor
강승걸
이종훈
Original Assignee
(의료)길의료재단
가천대학교 산학협력단
대구가톨릭대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (의료)길의료재단, 가천대학교 산학협력단, 대구가톨릭대학교산학협력단 filed Critical (의료)길의료재단
Priority to KR1020140170549A priority Critical patent/KR101725600B1/ko
Publication of KR20160066630A publication Critical patent/KR20160066630A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101725600B1 publication Critical patent/KR101725600B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은 개체로부터 분리된 시료내의 DNA의 단일 염기 다형성 rs1079597 및 rs1800497 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계를 포함하는, 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법, 도파민 D2 수용체(DRD2)의 단일 염기 다형성 rs1079597 및 rs1800497 부위를 증폭하거나 혼성화할 수 있는 제제를 포함하는 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 조성물 및 도파민 D2 수용체(DRD2)의 단일 염기 다형성 rs1079597 및 rs1800497 부위를 증폭하거나 검출할 수 있는 제제를 포함하는 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 키트에 관한 것이다.

Description

유전자 다형성을 이용한 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법{Methods for providing information for antipsychotic agent therapeutic reaction using genetic polymorphism}
본 발명은 유전자 다형성 또는 하플로타입을 이용하여 조현병 환자의 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유전자 다형성 또는 하플로타입을 검출할 수 있는 제제를 포함하는 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과를 예측하기 위한 조성물 및 키트에 관한 것이다.
아미설프라이드(amisulpride)는 선택적 도파민 D2/D3 수용체 길항제로 벤자마이드(benzamide) 성분을 함유하는 항정신병약물(antipsychotic agent)이다. 이전 연구는 아미설프라이드가 조현병에서 급성 정신병 에피소드의 치료에 할로페리돌보다 더 효과적이며, 올란자핀과 리스페리돌과 유사한 효능을 가진다고 보고하였다(Moller et al ., 1997, Improvement of acute exacerbations of schizophrenia with amisulpride: a comparison with haloperidol. PROD-ASLP Study Group. Psychopharmacology ( Berl ) 132: 396-401).
유럽 초발 조현병 연구(EUFEST; European First Episode Schizophrenia Trial)에서 항정신병약물(antipsychotics)의 효능과 유용성을 평가하였는데, 아미설프라이드가 가장 효과적이고 유용한 항정신병약물 중 하나임을 증명했다(Kahn et al ., 2008, Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial. Lancet 371: 1085-1097). 아미설프라이드 치료와 관련된 음성 증상(negative symptoms)에 대한 치료 효능의 연구는 플라세보와 전형적인 항정신병약물에 대하여 우수한 치료 효능을 증명했다(Moller et al ., 1997, Improvement of acute exacerbations of schizophrenia with amisulpride: a comparison with haloperidol. PROD-ASLP Study Group. Psychopharmacology ( Berl ) 132: 396-401).
아미설프라이드는 조현병 환자에서 증상을 개선시키는데 가장 효과적인 항정신병약물 중 하나이고 항정신병약물의 분야에서 상당한 발전에도 불구하고, 많은 조현병 환자의 치료 반응은 만족스럽지 못한 실정이다. 부작용과 항정신병약물의 치료 효능 부족으로 인해, 일부 환자들은 남아있는 증상(residual symptoms)을 경험하고, 그 결과로 약 복용을 중단하거나 약을 변경하기도 한다. 게다가 조현병 환자에 대하여 항정신병약물을 선택함에 있어서 가장 큰 문제는 (i) 임상적인 치료 반응과 부작용에 있어서 개인간에 상당한 차이가 있고, (ii) 환자들의 치료 반응을 결정하는데 대략 8주가 걸리며, (iii) 선택된 항정신병약물을 실제로 투여하기 전에 치료 반응을 예측하기 어렵다는 것이다.
이러한 상황은 항정신병약물의 치료 효능과 부작용에 대해 다수의 약물 유전학 연구를 하게 했다. 특히 도파민-수용체-관련된 유전자에 대한 광범위한 연구를 수행하게 했으며, 많은 중요한 연구 결과를 얻었다. 이들 중에서 도파민 D2 수용체 단백질을 암호화하는 유전자의 경우 임상 효능이 DRD2에 대한 결합 친화도와 면밀히 관련되어 있기 때문에 항정신병약물에 대한 치료 반응에 중요한 기여를 할 것으로 예상된다.
DRD2 유전자는 염색체 11q22에 위치해 있으며, 8개의 엑손과 그 중간에 7개의 인트론으로 구성되어 있다. rs1079597(TaqIB)는 DRD2 유전자의 첫 번째 인트론에 위치하고 있으며, 구체적으로는 rs1079597는 Chr11: 113,296,286 (hg19)에 위치하고 있고, DRD2 유전자의 첫번째 인트론 시작점으로부터 49512번째에 위치하고 있다. rs1079597(TaqIB)의 C(B1) 대립유전자는 이전 연구에서 선조체(striatum)의 감소된 DRD2밀도와 관련된 것으로 보고되었고(Jonsson et al ., 1999, Polymorphisms in the dopamine D2 receptor gene and their relationships to striatal dopamine receptor density of healthy volunteers. Mol Psychiatry 4: 290-296), Hwang 등은 rs1079597 SNP의 대립유전자 2인 T(B2)가 아프리카계 미국인 피험자들의 치료반응군과 유의한 연관을 보이나, 백인 인구와는 관련이 없다는 것을 입증했다(Hwang et al ., 2005, Association study of 12 polymorphisms spanning the dopamine D(2) receptor gene and clozapine treatment response in two treatment refractory/intolerant populations. Psychopharmacology ( Berl ) 181: 179-187). 또한 Vijayan 등은 남부 인도 피험자들에서 연관이 없다는 결과를 발견했다(Vijayan et al ., 2007, Association of dopamine receptor polymorphisms with schizophrenia and antipsychotic response in a South Indian population. Behav Brain Funct 3: 34).
rs1800497(TaqIA)는 DRD2 유전자의 약 10kb 다운스트림에 위치한 C> T 치환에 관여한다. rs1800497 SNP의 T(A1) 대립유전자는 중추 신경계에서 감소된 도파민 활성과 감소된 유전자 발현과 관련이 있다(Noble, 1998, The D2 dopamine receptor gene: a review of association studies in alcoholism and phenotypes. Alcohol 16: 33-45). 10년 전에, 이러한 다형성은 "ANKK1"이라 불리는 신규한 키나아제 유전자로 매핑되었다(Neville et al ., 2004, Identification and characterization of ANKK1: a novel kinase gene closely linked to DRD2 on chromosome band 11q23.1. Hum Mutat 23: 540-545). 이것은 항정신병약물의 치료 반응에 대한 가장 많이 연구된 SNPs의 하나이다. 그러나, 연구들은 일관성이 없었다. 예를 들어, 몇몇 연구들은 항정신병약물에 대해 더 나은 치료 반응이 T 대립유전자를 가진 사람들과 연관됨을 발견했다 (Suzuki et al ., 2000, The relationship between dopamine D2 receptor polymorphism at the Taq1 A locus and therapeutic response to nemonapride, a selective dopamine antagonist, in schizophrenic patients. Pharmacogenetics 10: 335-341), 반면, 다른 연구들은 C/C 유전자형이 치료 후에 정신병리척도(scales)에 대한 점수에 있어, 더 큰 치료후 개선과 관련된다는 결과를 발견했다(Dahmen et al ., 2001, Genetic polymorphisms of the dopamine D2 and D3 receptor and neuroleptic drug effects in schizophrenic patients. Schizophr Res 49: 223-225).
지금까지 한국인 사이에서 항정신병약물의 치료 반응에 대해 유전자 연관 연구가 거의 수행되지 않았다. 아미설프라이드는 선택적으로 도파민 수용체를 차단하며, 세로토닌 수용체에 좀처럼 영향이 없다는 점과, 이 약물의 우수한 효능으로 인한 우수한 임상적 유용성을 볼 때 한국인에서의 아미설프라이드의 약물유전체 연구가 매우 중요하다고 생각된다.
그러나, 지금까지 항정신병 약물에 대한 치료 반응과 관련된 DRD2 유전자 다형성에 의한 치료 반응을 예측할 수 있는 연구 결과가 제시되지 않은바, 본 발명자들은 아미설프라이드의 치료 반응을 예측하기 위하여 DRD2 유전자 rs1079597와 rs1800497 다형성을 활용하고 이를 통해 조현병 환자의 치료 효율성을 증대시키고자 하였다.
본 발명의 목적은 도파민 D2 수용체(DRD2)의 유전자 다형성 또는 하플로타입을 이용한 도파민 D2 수용체(DRD2) 길항제 계열 항정신병약물의 치료 반응에 대한 정보를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 도파민 D2 수용체(DRD2)의 유전자 다형성 또는 하플로타입을 검출할 수 있는 제제를 포함하는 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과를 예측하기 위한 조성물 및 키트를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일구현예로서, 본 발명은 개체로부터 분리된 시료내의 DNA의 단일 염기 다형성 rs1079597 및 rs1800497 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계를 포함하는, 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명에서, 상기 항정신병약물은 아미설프라이드인 것을 특징으로 하며, 상기 rs1079597 및 rs1800497의 염기를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하며, 상기 rs1079597의 대립유전자가 C인 경우 치료 반응이 우수할 것으로 예측하는 것을 특징으로 하며, 상기 rs1079597-rs1800497의 하플로타입이 C-C 하플로타입일 경우 좋은 치료 반응, T-C 하플로타입일 경우 나쁜 치료반응을 나타낼 것으로 예측하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 도파민 D2 수용체(DRD2)의 단일 염기 다형성 rs1079597 및 rs1800497 부위를 증폭하거나 혼성화할 수 있는 제제를 포함하는 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 항정신병약물은 아미설프라이드인 것을 특징으로 하며, 상기 제제는 rs1079597 및 rs1800497의 증폭을 위한 프라이머 또는 rs1079597 및 rs1800497과 혼성화할 수 있는 프로브인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 도파민 D2 수용체(DRD2)의 단일 염기 다형성 rs1079597 및 rs1800497 부위를 증폭하거나 검출할 수 있는 제제를 포함하는 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 키트를 제공한다.
본 발명에서, 상기 키트는 RT-PCR 키트, PCR 키트 또는 DNA 칩 키트인 것을 특징으로 한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 본 발명의 일 구현예로서, 개체로부터 분리된 시료내의 DNA의 단일 염기 다형성 rs1079597 및 rs1800497 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계를 포함하는, 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 용어, "다형성(polymorphism)"이란 하나의 유전자 좌위(locus)에 두 가지 이상의 대립유전자(allele)가 존재하는 경우를 말하며 다형성 부위 중에서, 사람에 따라 단일 염기만이 다른 것을 단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이라 한다. 바람직한 다형성 마커는 선택된 집단에서 1% 이상, 더욱 바람직하게는 5% 또는 10% 이상의 발생빈도를 나타내는 두 가지 이상의 대립유전자를 가진다.
본 발명에서 용어, "대립유전자(allele)"는 상동염색체의 동일한 유전자좌위에 존재하는 한 유전자의 여러 타입을 말한다. 대립유전자는 다형성을 나타내는데 사용되기도 하며, 예컨대, SNP는 두 종류의 대립인자(biallele)를 갖는다.
본 발명에서 용어, "rs_id"란 1998년부터 SNP 정보를 축적하기 시작한 NCBI가 초기에 등록되는 모든 SNP에 대하여 부여한 독립된 표지자인 rs-ID를 의미한다. 본 발명에서는 rs1079597와 같은 형태로 기재하였다. rs_id는 본 발명의 다형성 마커인 SNP 마커를 의미한다. 당업자라면 상기 rs_id를 이용하여 SNP의 위치 및 서열을 용이하게 확인할 수 있을 것이다. NCBI의 dbSNP(The Single Nucleotide Polymorphism Database) 번호인 rs_id에 해당하는 구체적인 서열은 시간이 지남에 따라 약간 변경될 수 있다. 본 발명의 범위가 상기 변경된 서열에도 미치는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명은 조현병 환자에게 사용되고 있는 대표적인 항정신병약물인 도파민 D2 수용체(DRD2) 길항제 계열 약물의 일차적인 작용부위인 도파민 D2 수용체(DRD2)에 대한 유전정보 분석을 통하여 도파민 D2 수용체(DRD2) 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 도파민 D2 수용체(DRD2)의 i) 유전자 다형성 rs1079597 또는 ii) rs1079597-rs1800497의 하플로타입과 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물인 아미설프라이드에 의한 PANSS 음성 증상 개선 여부의 상관성을 확인하였다.
DRD2 유전자의 단일 염기 다형성 rs1079597은 DRD2 유전자의 첫 번째 인트론에 위치하고 있으며, 구체적으로 rs1079597는 Chr11: 113,296,286 (hg19)에 위치하고 있고, DRD2 유전자의 첫번째 intron 시작점으로부터 49512번째에 위치하고 있으며, C 또는 T를 가질 수 있다.
DRD2 유전자의 단일 염기 다형성 rs1800497은 DRD2 유전자의 약 10kb 다운스트림에 위치하고 있으며, 구체적으로 rs1800497는 Chr11: 113,270,828 (hg19)에 위치하고, ANKK1유전자의 8번째 exon에 위치하고 있으며, C 또는 T를 가질 수 있다.
본 발명자들은 도파민 D2 수용체(DRD2) 길항제 항정신병약물의 효능과 i) 유전자 다형성 rs1079597 또는 ii) rs1079597-rs1800497의 하플로타입과의 관련성을 조사하기 위하여, 도파민 D2 수용체(DRD2) 길항제로 아미설프라이드를 선택하였다. 본 발명에서 사용한 아미설프라이드는 가장 효과적인 약물 중에 하나로 한국에서 조현병을 치료하기 위하여 널리 사용되는 약물이다.
본 발명에서, 실험에 참여한 피험자들은 18세~65세로, 남자 62명, 여자 63명이다. 6개의 대학병원에 등록된 조현병 환자들에게 정신질환 진단 및 통계편람 4판의 기준에 근거하여, 정신과 전문의가 진단한 조현병 환자들을 대상으로 하였다. 피험자들은 모두 초기 발병한 사람이거나 또는 급성악화에 의한 전반적 임상 위중도 지수(CGI-S) 등급의 4점 이상인 피험자들이였다.
본 발명은 상기 총 125명의 조현병 환자에 대하여 6주간 도파민 D2 수용체(DRD2) 길항제인 아미설프라이드를 처방했다. 6주 후 125명의 환자들로부터 정맥혈을 수득하여 게놈 DNA(gDNA)를 추출하여 중합연쇄반응을 실시하였다.
그리고 도파민 D2 수용체(DRD2)의 유전자 다형성 rs1079597 또는 rs1800497을 확인하여, 도파민 D2 수용체 길항제 계열 항정신병약물인 아미설프라이드에 대한 치료 반응성을 연구하였다.
그 결과, PANSS 음성 증상 척도를 사용하여 치료 효과를 평가하였을 때, 열성 모델에서 rs1079597의 다형성이 PANSS 음성 증상 개선과 상관성을 가져 치료 반응성을 예측하는데 유효함을 확인하였으며, rs1800497의 다형성은 관련성이 없음을 확인하였다(표 2 참조). 또한, PANSS 음성 증상 개선과 관련하여, rs1079597의 대립유전자 C가 T보다 아미설프라이드 치료에 대해 반응성이 우수한 것으로 확인되었다(표 2 참조).
본 발명의 다른 일 실시예에서는, 상기 동일한 환자들에게서 도파민 D2 수용체(DRD2)의 rs1079597-rs1800497의 하플로타입을 확인하여, 도파민 D2 수용체 길항제 계열 항정신병약물인 아미설프라이드에 대한 치료 반응성을 연구하였다. 그 결과 PANSS 음성 증상 척도를 사용하여 치료 반응을 평가하였을 때, rs1079597-rs1800497의 C-C 하플로타입의 빈도가 PANSS 음성 증상에 대한 치료반응군에서 높고 T-C 하플로타입의 빈도는 PANSS 음성증상에 대한 치료반응군에서 낮아 치료 반응성을 예측하는데 유효함을 확인하였다(표 4 참조).
따라서, 환자에게 약물을 처방하기 전에 rs1079597의 대립유전자 또는 rs1079597-rs1800497의 하플로타입을 미리 검사하여 rs1079597의 대립유전자 C 또는 rs1079597-rs1800497의 C-C 하플로타입을 가진 환자에게 도파민 D2 수용체(DRD2) 길항제 계통 약물을 처방하면, 치료 성공률을 높일 것으로 기대된다.
본 발명의 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법에서는 피험자들의 정맥혈에서 게놈 DNA를 분리하였으며, 다형성 rs1079597와 rs1800497를 확인하기 위하여, Life Technologies사(제품명: Taqman® Custom Copy Number Assay, Catalog #: 4351379)에서 rs1079597에 대한 정방향 프라이머로 C_2278884_10_F를 역방향 프라이머로 C_2278884_10_R을 구입하여 사용하였다. 또한, rs1800497에 대한 정방향 프라이머로, C_7486676_10_F를 역방향 프라이머로, C_7486676_10_R을 구입하여 사용하였다.
상기 다형성 rs1079597와 rs1800497를 확인할 수 있는 정방향 프라이머와 역방향 프라이머를 이용하여 중합연쇄반응을 수행하였으며, 이에 의해 rs1079597의 대립유전자 또는 rs1079597-rs1800497의 C-C 하플로타입에 따른 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 반응을 확인하였다.
상기 분리된 DNA는 개체로부터 분리된 시료로부터 수득할 수 있다.
본 발명의 용어, "개체"란 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 반응을 예측하기 위한 피험자로서, 상기 검체에서 머리카락, 뇨, 혈액, 각종 체액, 분리된 조직, 분리된 세포 또는 타액과 같은 시료 등으로부터 DNA를 수득할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다
또한, 본 발명은 또 다른 구현예로서 도파민 D2 수용체(DRD2)의 단일 염기 다형성 rs1079597 및 rs1800497 부위를 증폭하거나 혼성화할 수 있는 제제를 포함하는 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "제제"란 상기와 같은 유전자의 다형성 부위를 증폭을 통해 확인하여 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과를 예측할 수 있는 rs1079597 및 rs1800497의 증폭을 위한 프라이머 또는 rs1079597 및 rs1800497과 혼성화할 수 있는 프로브를 의미한다.
상기 다형성 마커 증폭에 사용되는 프라이머는, 적절한 버퍼 중의 적절한 조건(예를 들면, 4개의 다른 뉴클레오시드 트리포스페이트 및 DNA, RNA 폴리머라제 또는 역전사 효소와 같은 중합제) 및 적당한 온도 하에서 주형-지시 DNA 합성의 시작점으로서 작용할 수 있는 단일가닥 올리고뉴클레오티드를 말한다. 상기 프라이머의 적절한 길이는 사용 목적에 따라 달라질 수 있으나, 통상 15 내지 30 뉴클레오티드이다. 짧은 프라이머 분자는 일반적으로 주형과 안정한 혼성체를 형성하기 위해서는 더 낮은 온도를 필요로 한다. 프라이머 서열은 주형과 완전하게 상보적일 필요는 없으나, 주형과 혼성화 할 정도로 충분히 상보적이어야 한다.
본 발명에서 용어, "프라이머"는 짧은 자유 3' 말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 염기 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 서열을 의미한다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응(즉, DNA 폴리머레이즈 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다. PCR 증폭을 실시하여 원하는 생성물의 생성 여부를 통해 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과를 예측할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
본 발명의 프로브 또는 프라이머는 포스포르아미다이트 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, "캡화", 천연 뉴클레오타이드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오타이드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다.
본 발명에서 용어, "프로브"는 상기와 같은 유전자의 다형성 부위와 특이적으로 혼성화 반응을 통해 확인하여 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과를 예측할 수 있는 것을 의미하며, 이와 같은 유전자 분석의 구체적 방법은 특별한 제한이 없으며, 이 발명이 속하는 기술분야에 알려진 모든 유전자 검출 방법에 의하는 것일 수 있다.
본 발명에서 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 제제는 상기 다형성 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 증폭할 수 있는 프라이머를 의미한다. 상기 프라이머는 Life Technologies사에서 구입한 것으로 Taqman® Custom Copy Number Assay의 제품명을 가지고 Catalog #: 4351379을 가진다. Life Technologies사에서 구입한 상기 rs1079597에 대한 정방향 프라이머는 ID: C_2278884_10_F이며, 역방향 프라이머는 ID: C_2278884_10_R이다. 상기 rs1800497의 정방향 프라이머는 ID: C_7486676_10_F이며, 역방향 프라이머는 ID: C_7486676_10_R이다.
상기 "rs1079597 및 rs1800497에 대한 프라이머"는 다형성 부위를 포함하는 다형성 서열(polymorphic sequence)이다. 다형성 서열이란 폴리뉴클레오티드 서열 중에 SNP를 포함하는 다형성 부위(polymorphic site)를 포함하는 서열을 의미한다. 상기 폴리뉴클레오티드 서열은 DNA 또는 RNA가 될 수 있다.
상기 프라이머의 적절한 길이는 사용 목적에 따라 달라질 수 있으나, 통상 15 내지 30 뉴클레오티드이다. 프라이머 서열은 주형과 완전하게 상보적일 필요는 없으나, 주형과 혼성화할 정도로 충분히 상보적이어야 한다.
또한, 본 발명은 또 다른 구현예로서 도파민 D2 수용체(DRD2)의 단일 염기 다형성 rs1079597 및 rs1800497 부위를 증폭하거나 검출할 수 있는 제제를 포함하는 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 키트를 제공한다. 상기 키트는 PCR 키트 또는 DNA 분석용 (예, DNA 칩) 키트일 수 있다.
상기 키트는 RT-PCR 키트, PCR 키트 또는 DNA 분석용 (예, DNA 칩) 키트일 수 있다.
본 발명의 키트는 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 마커인 단일 염기 다형성 마커를 증폭을 통해 확인하거나, 단일 염기 다형성 마커의 발현 수준을 mRNA의 발현 수준을 확인함으로써 항정신병약물에 대한 치료 효과를 예측할 수 있다. 구체적인 일례로서, 본 발명에서 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 마커의 mRNA 발현 수준을 측정하기 위한 키트는 RT-PCR 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는, 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 마커의 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 RT-PCR 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한 정량 대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다.
본 발명에서 PCR 키트는, 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 마커의 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 등을 포함할 수 있다.
또한 바람직하게는, 본 발명의 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는, 일반적으로 편평한 고체 지지판, 전형적으로는 현미경용 슬라이드보다 크지않은 유리 표면에 핵산 종을 격자형 배열(gridded array)로 부착한 것으로, 칩 표면에 핵산이 일정하게 배열되어, DNA 칩 상의 핵산과 칩 표면에 처리된 용액 내에 포함된 상보적인 핵산 간에 다중 혼성화(hybridization) 반응이 일어나 대량 병렬 분석이 가능하도록 하는 도구이다.
본 발명의 키트는 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 마커인 rs1079597 또는 rs1079597-rs1800497의 하플로타입 마커를 확인함으로써 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과를 예측할 수 있다.
본 발명에 의하면, DRD2 유전자 다형성의 분석을 통하여, 항정신병약물의 치료 반응을 미리 예측하여, 환자의 치료 효율성을 증대시킬 수 있다는 점에서 임상적인 활용성이 크다고 생각된다.
또한, 본 발명을 임상에 적용하면, 조현병 환자의 혈액으로부터 단 한 개의 유전자형 검사만으로도 항정신병약물인 도파민 수용체 길항제 계열 약물인 아미설프라이드에 대한 치료 효과가 좋은 환자를 미리 선별할 수 있게 하여 맞춤치료를 구현할 수 있다.
본 발명은 도파민 D2 수용체(DRD2)의 i) 유전자 다형성 rs1079597 또는 ii) rs1079597-rs1800497의 하플로타입을 확인하여, 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물의 치료 반응에 대한 정보를 제공하여, 유전정보에 따라 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물의 치료 반응성을 미리 예측할 수 있다.
1. 실험방법
1-1. 피험자
125명의 유전적으로 관련되지 않은 조현병 환자(18세~65세)가 연구에 참여하였다. 이들 환자는 6개의 대학병원에 등록되었고, 연구 프로토콜은 이 연구에 참여한 병원 기관의 검토위원회에 의해 승인되었다. 모든 피험자들은 정신질환 진단 및 통계편람 4판의 기준에 근거하여, 정신과 전문의에 의해 결정된 조현병 진단기준을 충족하였으며, 초기 발병 또는 급성악화에 의한 전반적 임상 위중도 지수(CGI-S) 등급의 4 이상을 기록했다. 모든 피험자는 이 연구의 목적을 이해했고, 참가에 대한 서면 동의서를 제공했다. 여성 환자들은 연구기간 동안 피임을 하는데 동의한 경우에만 참여했다.
다음과 같이 연구 제외 기준은 : (i) 이전 1 개월간 클로자핀 치료, (ii) 두 개 이상의 항정신병약물에 대한 치료에 반응을 보이지 않은 조현병 환자, (iii) 급성 자살사고나 공격성, (iv) 연구 프로토콜에 대한 면담이나 협조가 불가한 극도의 정신병적 상태, (v) 현재 임신 또는 모유 수유중인 여성 (vi) 심각한 신경학적 또는 신체적 질병, 또는 (vii) 어떤 약물에 심각한 알레르기 반응이나 부작용이다.
1-2. 약물 요법 및 임상 평가
환자들은 아미설프라이드 투여 전에 최소 3일간 약물 워시아웃(washout) 기간을 가졌다. 연구 기간 동안 필요하다고 판단될 때만 벤조디아제핀, 수면제, 그리고 항콜린제는 허용되었다. 그러나, 다른 항정신병약물, 기분조절제, 항우울제, 또는 정신자극제는 허용되지 않았다.
환자의 정신병리와 증상의 심각도는 양성 및 음성 증상 척도(Positive and Negative Syndrome Scale : PANSS) (Kay et al ., 1987)와 전반적 임상 위중도 지수(Clinical Global Impression-Severity: CGI-S)를 사용하여 측정하였다. 일관성을 위해, 각각의 환자는 동일한 의사에 의해 인터뷰 및 평가되었다. 치료 반응은 기준치와 6주 후(즉, 아미설프라이드 치료 6주 후)에 측정된 증상을 비교하여 결정되었다.
1-3. DNA 분석 및 유전자형
게놈 DNA(gDNA)는 표준적 방법을 이용하여 정맥혈로부터 추출하였고, gDNA 샘플은 NanoDrop ND-1000 UV-VIS 분광광도계를 사용하여 품질을 검사하였다. TaqMan SNP 유전형에 대한 중합 효소 연쇄 반응은 제조사로부터 제공된 프로토콜에 따라 ABI PRISM 7900HT 시스템을 사용하여 실시하였다. rs1079597와 rs1800497의 유전자형은 SDS의 V2.4 (ABI) 소프트웨어를 사용하여, FAM 및 VIC 염료로 염색한 후 형광 강도를 측정하여 분석하였다. 피험자 중 0.8 %에서 rs1079597와 rs1800497 다형성에 대한 유전자형분석이 불가능하였다..
1-4. 통계 분석
하디-와인버그 평형(HWE)과 적합성은 적합도에 대한 χ2 테스트로 테스트되었다. 범주형 데이터는 χ2 테스트를 사용하여 분석하였고, 연속 변수는 Student's test, 일원 변량 분석 또는 공분산 분석을 사용하여 분석하였다. 모든 통계분석은 Windows 용 SPSS를 사용하여 수행하였다. 통계적 유의성에 대한 기준은 P <0.05로 설정하였다; 그러나 이 연구에서 두가지 SNP에 대한 유전자형분석을 하였기 때문에 본페로니 보정(Bonferroni correction)을 시행하였고 통계적 유의성을 p <0.025로 설정하였다 (표 2 및 3). 아미설프라이드 치료반응군과 비반응군 사이에 하플로타입(haplotype)과 연관 불균형(linkage disequilibrium :LD) 분석은 SNPAlyze (version 7, DYNACOM, Chiba, Japan)를 사용하여 수행하였다.
2. 실험 결과
2-1. 인구통계학적 데이터
기준치(baseline)에서의 인구통계학적 데이터, 질병 기간, PANSS와 CGI-S 스코어, 그리고 6 주에서 아미설프라이드 복용량은 표 1(조현병 환자에서 인구통계 및 임상 상태)에 제시되어 있다. 환자들의 평균 연령은 37.6 세, 남성과 여성의 피험자의 수는 각각 62명 (49.6%)와 63 명(50.4%)이었다. 평균 질병 기간은 10.3 년이었다.
Figure 112014117266248-pat00001
2-2. DRD 2 의 rs1079597 다형성
표 3은 rs1079597 또는 rs1800497 다형성의 유전자형 빈도를 나타낸 것인데, 124명의 환자 중에서 rs1079597 다형성의 유전자형 CC, CT, TT의 빈도는 각각 18.5%(n= 23), 50.0%(n=62), 31.5%(n=39)이었다. 이러한 분포는 하디-와인버그 평형(HWE)(χ2 =0.04, p=0.850)에서 이탈하지 않았다(표 3 참조).
표 2는 DRD2 유전자의 유전자형에 따른 반응군의 비율 그리고 단일염기다형성의 대립유전자의 빈도를 나타낸 것이다. rs1079597 다형성과 치료 반응 간의 관계는 χ2 테스트로 조사하였으며, 상기 치료 반응은 기준치와 비교하여 6주 시점에서 PANSS 또는 CGI-S 스코어가 30 %이상 감소된 것으로 정의하였다.
PANSS 음성 증상 척도를 사용하여 치료 반응을 평가하였을 때, 열성 모델 (χ2 =5.73, p=0.017)를 이용한 rs1079597의 유전자형 빈도와 대립유전자 빈도(χ2=5.16, p=0.023)는 반응군과 비반응군 사이에 유의한 차이가 있었다.
상기 대립유전자 빈도 분석은 rs1079597의 C(B1) 대립유전자가 PANSS 음성 증상 반응군과 관련이 있는 것으로 나타났으며, 이는 rs1079597의 대립유전자 C (57.4%)가 T(42.9%)보다 치료 반응이 우수함을 의미한다.
한편, PANSS(전체, 양성 증상 그리고 일반)와 CGI-S 척도를 사용하여 치료 반응을 평가하였을 때, rs1079597 유전자형과 대립유전자 빈도는 반응군과 비반응군 사이에 차이가 없었다.
Figure 112014117266248-pat00002
표 3은 아미설프라이드 치료 6주 후 rs1079597의 각각의 유전자형별로 PANSS와 CGI-S 척도의 개선 여부를 비교한 것이다. 개선 여부는 아미설프라이드 투여한 후 6주 척도에서 기준치 척도의 차이로 판단하였다. 치료 6주 후에 PANSS(전체, 양성 증상, 음성 증상, 일반) 및 CGI-S 척도의 감소와 관련하여, 세 가지 rs1079597 유전자형 사이에 유의한 차이가 없었다.
Figure 112014117266248-pat00003
2-3. DRD 2 유전자의 rs1800497 다형성
rs1800497 다형성의 유전자형 TT, TC, 그리고 CC의 빈도는 각각 18.5%(n=23), 46.0%(n=57), 그리고 35.5%(n=44)였다. rs1079597 다형성과 마찬가지로, 유전자형 분포는 HWE(χ2=0.35, p=0.551)에서 이탈하지 않았다(표 3 참조).
표 2는 DRD2 유전자의 유전자형에 따른 반응군의 비율 그리고 단일염기다형성의 대립유전자의 빈도를 나타낸 것이다. rs1800497 다형성과 치료 반응 간의 관계는 χ2 테스트로 조사하였으며, 상기 치료 반응은 기준치와 비교하여 6주 시점에서 PANSS 또는 CGI-S 스코어가 적어도 30 % 감소된 것으로 정의하였다.
rs1800497 다형성과 치료 반응 간의 관계는 χ2 테스트로 조사하였다(표 2 참조). PANSS와 CGI-S 척도를 사용하여 치료 반응을 평가하였을 때, rs1800497 다형성의 유전자형과 대립유전자 빈도는 아미설프라이드에 대한 치료 반응과 유의한 관련이 없었다(표 2 참조).
표 3은 아미설프라이드 치료 6주 후 rs1800497의 세가지 유전자형 사이에서 PANSS와 CGI-S 척도의 개선 여부를 비교한 것이다. 치료 6주 후에 PANSS(전체, 양성 증상, 음성 증상, 일반) 및 CGI-S 척도의 개선은 세 가지 rs1079597 유전자형 사이에 유의한 차이가 없었다.
2-4. 하플로타입 ( haplotype ) 분석 및 연관 불균형( LD ) 테스트
표 4는 아미설프라이드에 대한 반응군과 비반응군 사이에 DRD2 다형성(rs1079597-rs1800497)을 분석하고 하플로타입의 빈도를 나타낸 것이다. PANSS 음성 증상을 사용하여 치료 반응을 평가하였을 때, rs1079597-rs1800497의 C-C의 하플로타입이 통계적으로 유의하여 좋은 치료 반응과 관련이 있는 것으로 나타났다(χ2=19.420, p=0.045). 또한 T-C의 하플로타입도 통계적으로 유의한 나쁜 치료반응과 연관된 것으로 나타났다(χ2=25.641, p=0.014). 이러한 관련은 순열검정법(permutation test)이라는 보정후에도 유의한 결과이다.
다음으로, rs1079597와 rs1800497 간의 연관불균형을 피험자들을 대상으로 분석하였다. 그 결과 연관불균형(LD)분석에서 통계적인 유의성을 보였다 (D′=0.2395, r 2=0528, p=2.37×10-4).
Figure 112014117266248-pat00004

Claims (10)

  1. 개체로부터 분리된 시료내의 DNA의 단일 염기 다형성 rs1079597 및 rs1800497 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계를 포함하는, 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
    상기 항정신병약물은 아미설프라이드인 것을 특징으로 하며,
    상기 rs1079597-rs1800497의 하플로타입이 C-C 하플로타입일 경우 치료 반응이 좋고 T-C 하플로타입일 경우 치료 반응이 나쁠 것으로 예측하는 것을 특징으로 하는 것인, 방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 개체로부터 분리된 시료내의 DNA의 단일 염기 다형성 rs1079597 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계를 포함하는, 아미설프라이드에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법으로서, 상기 rs1079597의 대립유전자가 C인 경우 치료 반응이 우수할 것으로 예측하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 삭제
  6. 도파민 D2 수용체(DRD2)의 단일 염기 다형성 rs1079597 부위를 증폭하거나 혼성화할 수 있는 제제를 포함하는 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 조성물로서,
    상기 항정신병약물은 아미설프라이드인 것을 특징으로 하는 것인, 조성물.
  7. 삭제
  8. 제6항에 있어서, 상기 제제는 rs1079597의 증폭을 위한 프라이머 또는 rs1079597과 혼성화할 수 있는 프로브인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제6항의 조성물을 포함하는 도파민 수용체 길항제 계열 항정신병약물에 대한 치료 효과 예측용 키트로서,
    상기 항정신병약물은 아미설프라이드인 것을 특징으로 하는 것인, 키트.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 키트는 RT-PCR 키트, PCR 키트 또는 DNA 칩 키트인 것을 특징으로 하는 키트.
KR1020140170549A 2014-12-02 2014-12-02 유전자 다형성을 이용한 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법 KR101725600B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140170549A KR101725600B1 (ko) 2014-12-02 2014-12-02 유전자 다형성을 이용한 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140170549A KR101725600B1 (ko) 2014-12-02 2014-12-02 유전자 다형성을 이용한 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160066630A KR20160066630A (ko) 2016-06-13
KR101725600B1 true KR101725600B1 (ko) 2017-04-11

Family

ID=56190964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140170549A KR101725600B1 (ko) 2014-12-02 2014-12-02 유전자 다형성을 이용한 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101725600B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200059937A (ko) 2018-11-22 2020-05-29 인제대학교 산학협력단 항정신용제 약물 반응 및 부작용과 관련된 cyp3a5, ugt2b15, comt, htr2a 및 bndf의 대립유전자에 대한 검출 방법

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020216832A1 (en) * 2019-04-24 2020-10-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for predicting the response of antipsychotic drugs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., Vol. 7, No. 1, pp. 9-37 (2011.03.15.)*

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200059937A (ko) 2018-11-22 2020-05-29 인제대학교 산학협력단 항정신용제 약물 반응 및 부작용과 관련된 cyp3a5, ugt2b15, comt, htr2a 및 bndf의 대립유전자에 대한 검출 방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160066630A (ko) 2016-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5535914B2 (ja) Ｓｎｐ遺伝子型に基づく抗精神病薬治療
US20110130337A1 (en) Polymorphisms associated with parkinson&#39;s disease
US10098893B2 (en) Methods of administering a trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) agonist to patients having the minor allele of the single nucleotide polymorphism rs2237457
AU2004283235B2 (en) Use of genetic polymorphisms that associate with efficacy of treatment of inflammatory disease
EP3124621B9 (en) Mitochondrial markers of neurodegenerative diseases
EP2510115B1 (en) Single nucleotide polymorphisms associated with dietary weight loss
JP2020089370A (ja) 抗精神病薬に基づく処置により誘導される錐体外路症状（ｅｐｓ）の発症を予測する方法
KR101725600B1 (ko) 유전자 다형성을 이용한 항정신병약물에 대한 치료 반응 예측을 위한 정보를 제공하는 방법
JP2005524388A (ja) パクリタキセル応答性予測の一塩基多型及びそれらの組合せ
US20110236896A1 (en) Rgs2 genotypes associated with extrapyramidal symptoms induced by antipsychotic medication
US20050255498A1 (en) APOC1 genetic markers associated with age of onset of Alzheimer&#39;s Disease
JP4580924B2 (ja) ミューオピオイド受容体遺伝子解析による薬物感受性の評価方法
JP2010508029A (ja) 抗うつ薬による治療時に有害事象を発現する危険性のある患者の識別方法
WO2010111080A2 (en) Optimized treatment of schizophrenia
US20060177860A1 (en) Genetic markers in the HLA-DQBI gene associated with an adverse hematological response to drugs
AU2004283234B2 (en) Use of genetic polymorphisms to predict drug-induced hepatotoxicity
JP6644478B2 (ja) チオプリン製剤による副作用の危険性の判定方法
US20050255495A1 (en) SLC5A7 genetic markers associated with age of onset of Alzheimer&#39;s disease
US20130078637A1 (en) Antipsychotic-induced parkinsonism genotypes and methods of using same

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant