RO114447B1 - Derivati de 1,2-benzizoxazol, 1,2-benzizotiazol si 1h-imidazol si compozitie antipsihotica si analgezica care ii contine - Google Patents

Derivati de 1,2-benzizoxazol, 1,2-benzizotiazol si 1h-imidazol si compozitie antipsihotica si analgezica care ii contine Download PDF

Info

Publication number
RO114447B1
RO114447B1 RO94-00761A RO9400761A RO114447B1 RO 114447 B1 RO114447 B1 RO 114447B1 RO 9400761 A RO9400761 A RO 9400761A RO 114447 B1 RO114447 B1 RO 114447B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
derivative according
piperidinyl
fluoro
Prior art date
Application number
RO94-00761A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph T Strupczewski
Grover C Helsley
Yulin Chiang
Kenneth J Bordeau
Edward J Glamkowski
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27120778&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO114447(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of RO114447B1 publication Critical patent/RO114447B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de 1,2-benzizoxazol, 1,2-benzizotiazol și 1H-indazol, care prezintă proprietăți antipsihotice și analgezice, precum și la o compoziție care îi conține.
Tratamentul terapeutic al bolnavilor cu schizofrenie prin administrarea de medicamente neuroleptice, ca de exemplu, clorpromazina, haloperidol, sulpirida și alți compuși înrudiți din punct de vedere chimic, este mult răspândit. Deoarece controlul simptomelor de schizofrenie se realizează cu succes, tratamentul cu aceste medicamente nu vindecă pacienții psihotici, care vor avea cu siguranță recidive, dacă medicația este întreruptă. In acest domeniu, există o necesitate permanentă de medicamente antipsihotice, în vederea tratamentului psihozelor.
Mai mult decât atât, unele dintre neurolepticele cunoscute, produc reacții adverse neașteptate. De exemplu, reacțiile adverse ale multor medicamente antipsihotice, includ așa numitele simptome extrapiramidale, ca rigiditateași tremorul, insomniile continue ortostatice și dischineziile tardive, care produc grimase faciale și mișcări involuntare ale feței și extremităților. Comună este, de asemenea și hipotensiunea ortostatică.
Așadar, apare necesitatea în acest domeniu, a medicamentelor antipsihotice care să producă manifestări mai puțin severe și la intervale mai mari, în cadrul acestor reacții adverse comune.
Mai mult decât atât, există necesitatea de medicamente care pot produce alte efecte biologice. De exemplu, în ceea ce privește reliefarea durerii ca aspirație a vârstei înaintate, a condus la descoperirea medicamentelor analgezice, naturale și sintetice.
Așadar, necesitatea medicamentelor analgezice, sigure și eficiente, este continuată și în prezent.
Sunt cunoscuți compuși heteroarilpiperidinici și heteroarilpiperazinici cu formula generală: (R)m
VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 9/1999 în care X este -O-, -S-, -NH sau -N(R2)-; p este 1 sau 2, Y este H, alchil C143, -OH, Cl, F, Br, I, CI, alcoxi C1O, -CF3,- N02 sau -NHg, Y este alcoxi C143, R este hidrogen, alchil, alcoxi C^, hidroxil, carboxil, Cl, F, Br, I, amino, -NO2, alchiltiol, ciano, acilamino, trifluoroacetil, aminocarbonil, compuși utilizați în medicamente cu activitate antipsihotică și/sau analgezică (EP0402644).
Sunt cunoscuți, de asemenea, eteri piperidinil-, pirolidinil- și piperazinil-alchilfe nolici cu formula generală:
în care Y1 este O, S sau SO2, X este N sau CH, iar Alk este alcandiil C^, care este definit ca un radical hidrocarbonat liniar sau ramificat, cu 1...4 atomi de carbon, compuși cu activitate antirinovirală (EP0398425) .
Sunt cunoscuți, de asemenea, derivați 1,2-benzizotiazol-3-il piperazinici cu proprietăți farmacologice, care prezintă formula generală:
RO 114447 Bl
în care poate fi aralchil, ariloxialchil sau benzodioxan-2-il-alchil, R2este alchil sau hidrogen și R3 și R4 sunt hidrogen, alchil, aciloxi, alcoxi, tioalchil, halogen, hidroxil sau trifluorometil (GB 2163432). 6o
Sunt cunoscuți, de asemenea, derivați imidici utilizați pentru tratamentul psihozelor, care prezintă formula generală:
în care n este O, 1 sau 2; A este o grupă carbonil sau sulfonil; B este un ciclu de 6 70 atomi sau o grupă 1,2-fenilen, iar D este etilen, etenilen sau etinilen (EP 0196096).
Sunt cunoscuți, de asemenea, derivați de imide, utilizați ca medicamente psihotice, care prezintă formula generală:
în care A este o grupă carbonil sau sulfonil; W este alchilen, alchenilen, alchinilen infe- 80 riori, iar G este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen sau hidroxil (EP 0314098)
Invenția lărgește gama compușilor cu activitate antipsihotică și analgezică cu derivați ce prezintă formula generală I:
în care X este -O-, -S-, - NH sau - N - R2; R2 este ales din grupul format din alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluormetil, 95 nitro sau amino, când p este 1; Y este alcoxi inferior, hidroxil sau halogen când p este și X este -O-; Q este ales din grupul format din:
RO 114447 Bl / \
Z N—Y9 \___/ 2 (b) în care Z este -CH - sau -N -; iar Y2 este ales din grupul format din:
(D
în care este R^, Rai sau F^2 unde: F^o este -(CFÎ,), - în care n este 2, 3, 4 sau 5; R21 este
-CH2 - CH = CH - CH2 -,
-CH2 - C h C - CH2 -,
-CH2 - CH = CH - CH2 - CH2 -, -ch2 - ch2 - CH = CH - ch2 -, -CH2 - C = C - CH2 - CH2 - sau -CH2 - CH2 - C = C - CHa -, legătura -CH = CH - fiind cis sau trans-, R22 este R^ sau R21 în care unul sau mai mulți dintre atomii de carbon ai R20 sau R21 sunt substituiți cu cel puțin o grupă alchil C^7 liniară, grupă fenil sau alchilenil inferior în care Z, este alchil inferior, -CH, alcoxi inferior, -CF3> -N02, -NH2 sau halogen, iar p este definit ca mai sus și R și m sunt definiți după cum urmează:
-(R^-0 --- ,R3
12) unde Rt este definit anterior, iar R3 este hidrogen sau -OCH3;
R (3) unde Rn este definit ca mai sus; iar R4 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, amino, mono- sau dialchilamino C-i-Cg -acilamino, alcanoil Cq -C6, trifluorometil,
RO 114447 Bl
150 aril, clor, fluor, brom,
-C- (alchil C1 -C12 liniar sau ramificat) sau -C-0-
155 unde R5 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, monoalchilamino inferior sau dialchilamino inferior, nitro, ciano, trifluorometil sau trifluorometoxi;
(4)
160
165 unde R, și R4 sunt definiți anterior, exceptând cazul în care R, este R20, n este 1,2,
3, 4 sau 5;
(5)
170 unde fie unul dintre Xy sau \ este----c----. iar celălalt este -CH2 -; R’5 este hidrogen, alchil inferior, fi alcoxi inferior, clor, fluor sau brom și R, este definit anterior;
(6)
180
185 unde R.| și R4 sunt definiți anterior;
190
195 (7)
RO 114447 Bl unde q este 1,2,3 sau 4, iar Rn și R4 sunt definiți ca mai sus;
(8)
unde R, este definit anterior;
(9) unde Rn este definit anterior; (¾ este - S - NH - sau - CH2 -, iar R și m sunt definiți ca mai jos;
[10]
unde Rt este definit anterior;
(11) -R.-O-R^ unde R12 este ales din grupul format din hidrogen,
O O O
II II II
-O- -C- (alchil C/ - C12 liniar sau ramificat); -C- NR13 R14; -C- NR15 R16 și o
Î ^17’ o
unde R13 este ales din grupul format din hidrogen și grupe (alchil Cq - C12 liniar sau ramificat); R14 este ales din grupul format din hidrogen și grupe (alchil C/ - C12 liniar sau ramificat);
unde NR15 R16 legate împreună formează o structură ciclică aleasă din grupul format din piperidinil, morfolinil și piperazinil;
unde R17 este ales din grupul format din grupele alchil inferior și arii; și unde Rn este definit ca mai sus;
(12) -R1-NR18 Rig unde R10 și R19 sunt aleși independent din grupul format din hidrogen; alchil C.j - C12 liniar sau
O O
II II ramificat;-C— O - (alchil C1 - C12 liniar sau ramificat) și -C- (alchil Cq - C12 liniar sau ramificat) sauunde NR18 R19 legate împreună formează o structură ciclică aleasă din grupul format din piperidinil, morfolinil și piperazinil; și
VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999
RO 114447 Bl
245
VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999 unde R1 este definit ca mai sus;
(13) - Rt - S - Ria unde Rt și R12 sunt anterior definiți;
R este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, carboxil, clor, fluor, brom, iod, amino, mono- sau dialchilamino inferior, nitro, tioalchil inferior, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometil, trifluoroacetil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, formil,
O O O O
II II IIII —C— alchil,—C— 0 - alchil, —C— arii, —C— heteroaril, ----CH---- alchil,
W WW _____C-----alchil,_____q_____ arii sau_____q_____ heteroaril;
250
255
260 heteroarilul este
265
Q3 este -0-, -S-, -NH sau - CH = N -;
270 alchil este alchil inferior; arii este definit anterior;
ί II
W este - CH2, - CHR8 sau -NRg;
R7 este hidrogen, alchil inferior sau acil; R0 este alchil inferior; Rg este hidroxil, alcoxi inferior sau oo
IIII
NHR10; R1O este hidrogen, alchil inferior, acil Ct-C3, aril;-c- arii sau-c- heteroaril; unde arii și heteroaril sunt definiți ca mai sus și m este 1, 2 sau 3; cu condiția ca în formula (I), Rt nu este RgQ, atunci când Q1 este (a) și R este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, carboxil, clor, fluor, brom, iod, amino, mono-sau dialchilamino inferior, nitro, tioalchil inferior, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometil, trifluoroacetil, aminocarbonil, 0R o o o o v
II II II II —c— alchil,-c- 0 - alchil,-c-arii,-c- heteroaril sau ---CH--- alchil, heteroarilul este definit ca mai sus, alchilul este alchil inferior, arilul este definit ca mai sus, R7 este hidrogen, alchil inferior sau acil; și m este 1, 2 sau 3;
cu condiția că în formula (I), Z nu este -N - dacă X este - 0 - sau - S -, Y este hidrogen și R este hidrogen, alchil C1 -C4, clor, fluor, brom, iod, ciano, alcoxi Cq -C4 sau -C00R23, unde R23 este alchil C1 -C4;
cu condiția că în formula (I), Z nu este -N - dacă X este - S -, Rt este Rao și R este hidrogen;
cu condiția că în formula (4), Z nu este -N - dacă X este - S -, Rt este R^, R4 este hidrogen și Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxil, halogen, alcoxi inferior sau
275
280
285
290
295
RO 114447 Bl trifluorometil;
cu condiția că în formula (7), R4 nu este hidrogen, dacă Y este 6-F, X este -O-, Z este - CH -, R·! este R20 și n este 2, 3 sau 4;
cu condiția că în formula (7), R4 nu este hidrogen, dacă Z este - N -, X este S -, Y este H, hidroxi, ciano, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen sau trifluorometil, Rq este R^ și n este 2, 3, 4 sau 5;
cu condiția că în formula (8), Z nu este - CH -, dacă X este - O -, p este 1 și Y este hidrogen, o grupă alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil;
cu condiția că în formula (8), Z nu este -N-, dacă X este - S - și R1 esteCH2CH2CH2CH2 ’-, -CH2CH=CHCH2 - sau - CH2C=CCH2 cu condiția că în formula (9), Z nu este - CH -, dacă X este - 0 -, Q2 este CH2-, iar Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil sau halogen;
cu condiția că în formula (9), Z nu este - CH -, dacă X este - S -, Q2 este - CH2 -, iar Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil sau halogen; R este hidrogen și m este 1;
cu condiția că în formula (9), Z nu este - CH -, dacă Q2 este - CH2 -, X este NH sau -NR2, iar Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, halogen, nitro, amino sau trifluormetil; | cu condiția că în formula (9), Z nu este - N -, dacă Q2 este - CH2 -, X este - S-, iar Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, halogen sau trifluorometil;
I cu condiția că în formula (9), Z nu este - N -, dacă Q2 este - CH2 -, X este I I
NH sau - NR2, unde R2 este alchil inferior, arilalchil inferior sau fenilsulfonil;
| cu condiția că în formula (9), Z nu este - N -, dacă Q2 este -CH2 -, X este NRa, unde R2 este arii și R este hidrogen, clor, fluor, brom, iod, alchil inferior, alcoxi inferior, tioalchil inferior, mono- și dialchilamino inferior, amino, nitro, ciano, hidroxil sau trifluorometil; | | cu condiția că în formula (11), R12 nu este H, dacă Z este - N - și X este -NH sau -NR2 unde R2 este alchil inferior, arii, arilalchil inferior sau fenilsulfonil;
cu condiția că în formula (12), R18 si R19 nu sunt ambii alchil inferior, dacă X ' I este -O-, Z este -CH-, iar Y este hidrogen, o grupă alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil;
| cu condiția că în formula (12), R18 și R19 nu sunt ambii hidrogen dacă Z este CH -, X este - O-, Rt este R20, iar Y este 6-F;
cu condiția că în formula (12), R18 si R19 nu sunt ambii alchil inferior, dacă Z
I ’ I este - N -, iar X este - NR2, unde R2 este arii;
cu condiția că în formula (12), dacă unul dintre R18 și R18 este hidrogen, iar celălalt este hidrogen sau lanț C^C^ liniar sau ramificat, atunci dacă Q., = (a), X nu este - S - dacă Y este hidrogen și Ηή este R20 sau R21;
cu condiția că în formula (12), dacă R1S și R18 sunt ambii hidrogen și Q^fa), R·! nu este R20 sau R21 dacă X este -0- și Y este hidrogen;
cu condiția că în formula (12), dacă R18 este alchil C, -C12 liniar sau ramificat și R19 este -C(=O) - (alchil (φ -C12 liniar sau ramificat] sau dacă R19 este alchil -C12 liniar sau ramificat si R18 este -C(=0)-(alchil (φ -C12 liniar sau ramificat), X nu este S- I dacă Z este - N -, Y este hidrogen și R1 este R^; dacă referitor la oricare din grupele
RO 114447 Bl enumerate anterior se menționează termenul de inferior” atunci această grupă conține de la 1 până la 6 atomi de carbon; precum și toți izomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora sau orice sare de adiție acidă a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Invenția constă și într-o compoziție farmaceutică antipsihotică și analgezică constituită dintr-un compus cu formula I, asociat cu un material de suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi, cu proprietăți antipsihotice și analgezice superioare și care pot fi capabili de a modifica simptomele negative ale schizofreniei într-o manieră benefică, cu reducerea efectelor secundare extrapiramidale.
La compușii cu formula generală I, termenul de “alchil” utilizat, se referă la o grupare de hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată, de exemplu, grupările metil, etil, izopropil, 2-butil, neopentil sau /7-hexil.
Termenul “alcoxi utilizat aici, se referă la un substituent monovalent care conține o grupare alchil legat printr-un oxigen eteric, având legătura de valență liberă de la oxigenul eteric, de exemplu, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi sau pentoxi.
Termenul “alchilen”, utilizat aici, se referă la un radical bivalent al unei grupări alchil, liniare sau neliniare, cu număr redus de atomi de carbon, având legături de valență la cei doi atomi de carbon terminali ai acesteia, de exemplu, etilen (-CH2CH2-J, propilen (-CH2CH2CH2-) sau izopropilen (-CH2CHCH2-J.
Termenul “cicloalchil”, utilizat aici, se referă la o grupare hidrocarbonate saturată având cel puțin un inel carbociclic, inelul conținând de la 3 până la 10 atomi de carbon, cum sunt ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclodecil și alții asemănători.
Termenul “alcanoil”, utilizat aici, se referă la un radical format prin eliminarea funcției hidroxil dintr-un acid alcanoic. Mult mai special termenul “alcanoil”, așa cum este utilizat în prezenta invenție, se referă la un radical de alchil carbonil ce conține de la 2 până la 11 atomi de carbon, de exemplu:
O O
II II
CH3- C -, CH3- CH2- C - etc.
Exemple de grupări alcanoil sunt formil, acetil, propionil, 2,2dimetilacetil, hexanoil, octanoil, decanoil și alții asemenea.
Termenul “acid alcanoic”, utilizat aici, se referă la un compus format prin combinarea unei grupări carboxil cu un atom de hidrogen sau o grupare alchil. Ca exemple de acizi alcanoici sunt acidul formic, acidul acetic, acidul propanoic, acidul 2,2-dimetilacetic, acidul hexanoic, acidul octanoic, acidul decanoic și alții asemenea.
Termenul “arilalchil inferior”, utilizat aici, se referă la compuși în care “arii” și alchil inferior” sunt definite mai sus.
Termenul alchiltio inferior”, utilizat aici, se referă la un substituent monovalent având formula alchil inferior - S-.
Termenul “fenilsulfonil”, utilizat aici, se referă la un substituent monovalent având formula fenil - S02 -.
Termenul “acil”, utilizat aici, se referă la un substituent având formula:
O O O O
II II II II alchil inferior-c- sau CF3 -c- sau arii -c- sau heteroalchil -C- .
Termenul “monoalchilamino inferior”, utilizat aici, se referă la un derivat monosubstituit al amoniacului, în care un atom de hidrogen al amoniacului este înlocuit cu o grupare alchil inferior.
350
355
360
365
370
375
380
385
390
395
RO 114447 Bl
Termenul dialchilamino inferior”, utilizat aici, se referă la un derivat disubstituit al amoniacului, în care doi atomi de hidrogen sunt înlocuiți cu grupări alchil inferior.
Termenul “acilamino”, utilizat aici, se referă la o amină primară sau secundară, în care un atom de hidrogen al aminei este înlocuit cu o grupare acil, în care acilul a fost definit anterior.
Termenul “dialchilaminocarbonil”, utilizat aici, se referă la un derivat de acid în care gruparea hidroxil a acidului este înlocuită cu o grupare dialchilamino inferior.
Termenul “aroil”, utilizat aici, se referă la un carbonil disubstituit, în care cel puțin un substituent este o grupare arii, în care “arii” a fost definit anterior.
Dacă nu există alte indicații, termenul de “halogen”, așa cum este utilizat aici, se referă la un membru al familiei de halogeni ales din grupul constând din fluor, clor, brom și iod.
Atât în descriere cât și în revendicări, o formulă chimică dată sau o noțiune va cuprinde toți izomerii geometrici, optici și stereoizomerii acesteia, atunci când astfel de izomeri există.
Dintre compușii cu formula generală I, sunt preferați compușii în care Q1 este:
N—Y sau este:
N—Y și în care R.| este R^, X este - O - S - sau - NH; Y este hidrogen, hidroxil, clor, brom sau fluor, Z este - CH - sau - N precum si cei în care Rt este R20 si n este 2, 3 sau i Ί și X este - □ sau - S - sau - NH sau - NR2. Dintre aceștia sunt preferați compușii cu formula generală I în care X este - 0 - S - sau - NH -, Y este H, OH, Cl, F sau
-CF3; R este ales din grupul format din hidrogen, alchil C1 -C3, alcoxi Cq -C3, -OH, Cl, F, Br, I, alchillC^gJamino, alcanoil, acilamino, -N02, -OCF3 și -CF3; Rt este R20; și n este 2, 3 sau 4. In acești compuși, n este 3, p este 1, Z este - CH- sau - N -.
Dintre compușii cu formula generală I în care Q., este;
iar Y2 are formula (1);
sunt preferați compușii; N,N-dimetil-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxibenzamida sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, 1 -4-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazoF3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonoxima sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, 1-4[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonhidrazona sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, 6-fluoro-3-[ 1-(3-(2RO 114447 Bl metoxi-4-(1-metiletenil)-fenoxi]propi1]^4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol sau o sare a aces- 450 teia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, (Z)-1-[4-[[4- [4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-butenil]oxi]-3-metoxifenil]etanona sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, 1-(R)-(-H4-[3-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1piperidinil]-2-metil-1-propoxi]-3-metoxifenil]etanona sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, 1-(SH+H4-[3-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-pipe- 455 ridinil]-2-metil-1-propoxi]-3-metoxifenil]etanona sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Dintre compușii cu formula generală în care Q, este:
460 iar Y2 are formula (1):
465 este preferat 6-fluor-3-[1-(fenilmetil)-3-pirolidinil]-1,2-benzizoxazol sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Dintre compușii cu formula generală în care Q., este:
470
475 iar Y2 are formula (2):
-(Rp-0
480 este preferat 6-fluor-3-[1-[3-[(6-metoxi-1H-indol-5-il)oxo]propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Dintre compușii cu formula generală în care este:
485
iar Y2 are formula (3):
N
490 este preferat 6-fluor-3-[1-(2-pirimidinoxi)propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Dintre compușii cu formula generală în care Q1 este:
495
iar Y2 are formula (4):
RO 114447 Bl este preferat 6-aceto-2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]metil-1,4-benzodioxan sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Dintre compușii cu formula generală în care Q, este:
Z N— /
este preferat 6-[ 3-(4-( 6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-7-metoxi-1 -tetralona sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Dintre compușii cu formula generală în care este:
N—Y2 iar Y2 are formula (6):
este preferat N-[3-(4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propil]-6-acetil-2-benzoxazolinona sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Dintre compușii cu formula generală în care este:
\ ,
Z N— /
iar Y2 are formula (7):
RO 114447 Bl sunt preferați N/2/4/6-fluor-1,2-benzizoxazoI-3-il)-1-piperidinil]etil]ftalimida sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, N/2/4/6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-3-fluorftalimida sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, N-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-4-fluorftali- 550 mida sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau o sare de adiție acidă, cum este clorhidratul, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a N/2/4/6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil)ftalimidei.
Sunt preferați, de asemenea, compușii cu formula I în care Q4 este:
555 iar Y2 are formula (8) .
Sunt preferați, de asemenea, compușii cu formula I în care Q1 este:
560 —Y2 iar Y2 are formula (9):
565 cum ar fi 1/4/4'-acetofenil)butil]-4/6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidina sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, 1-[4/3/4/6-fluor-1,2- 570 benzizoxazol-3-il]piperidinil]propiltio]-3-metoxifenil]etanona sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, 1 /4/3-[4/6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidinil]propilamino]-3-metoxifenil]etanona sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, 1/4/3/4/6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il]piperidinil] propilamino]-3hidroxifeniljetanona sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere 575 farmaceutic.
Dintre compușii cu formula generală în care G/ este:
/“A v —Z N—Y2 \___/ 580 iar Y2 are formula (1D):
este preferat 2-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-1,3-dioxan sau o 585 sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Sunt preferați, de asemenea, compușii cu formula I în care este:
/“λ v —Ζ N—Y2 \___/ 590 iar Y2 are formula (11) - R1 - 0 - R12 cum ar fi 6-fluor-3/1/3-hidroxipropil)^l-piperidinil]-1,2-benzizoxazol sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, acetat de 2-[4/6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidiniljetil sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaRO 114447 Bl ceutic, 4-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]butanol sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, decanoat de 3-[4-(6-fluor-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propil] sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, carbamat de N-metil-4-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]butil] sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, 2[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etanol sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, decanoat de 2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il]-1piperidiniljetil] sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, (SJ(+)-3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]-2-metil]-1-propanol sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Dintre compușii cu formula generală I în care Q1 este:
/ —Z \
iar Y2 are formula (12), - Rq - NR18 R18 sunt preferați compușii decanamida 2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil] etilului sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, 4-(6-fluor1,2-benzizoxazol-3-il)-1-[3-(1-piperidinil]propil]-piperidina sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Dintre compușii cu formula generală în care Q-! este:
N—Y2 iar Y2 are formula (13], - R3 - S - R12 este preferat tioacetatul de 2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil] sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Compușii, conform invenției, pot fi reprezentați prin formula generală:
<R>m
VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPi 9/1999
în care X este - O -, -S -, - NH sau - N - R2; R2 este ales din grupul format din grupele alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluormetil, nitro sau amino, dacă p este 1; Y este alcoxi inferior, hidroxil sau halogen
I I dacă p este 2 și X este - 0 Z este - CH - sau - N -; iar R, este R2Q, R21 sau R^ unde R20 este - [CH2)n - în care n este 2, 3, 4 sau 5; R21 este:
-CH2 - CH = CH - CHa -,
-CH2 - C b C - CH2 -,
-CH2 - CH = CH - CH2 - CH2
-CH2 - CH2 - CH = CH - CH2 -,
-CH2 - C ξ C - CHa - CHP - sau
-CH2 - CH2 - C ξ C - ch2 legătura -CH = CH - fiind c/s sau trans', R22 este R20 sau R21 în care unul sau mai mulți
RO 114447 Bl dintre atomii de carbon ai R20 sau R21 sunt substituiți cu cel puțin o grupă alchil C1O liniară, grupă fenil sau x alchilenil inferior
în care este alchil inferior, ΌΗ, alcoxi inferior, -CF3, -N02, -NH2 sau halogen, iar p este definit ca mai sus și R este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, carboxil, clor, fluor, brom, iod, amino, mono- sau dialchilamino inferior, nitro, tioalchil inferior, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometil, trifluoroacetil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, formil,
650
655
OR?
O 0 0 0
II II II II —C— alchil, -C- alchil,-C-aril,-C-heteroaril,----CH---- alchil,
heteroaril;
heteroarilul este
660
665
Q3 este -O-, -S-, -NH sau - CH = N -; alchil este alchil inferior; arii este fenil sau
670 unde R5 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, monoalchilamino inferior sau dialchilamino inferior, nitro, ciano, trifluormetil sau trifluorometoxi;
W este - CH2, - CHRa sau NRg;
R7 este hidrogen, alchil inferior sau acil; R8 este alchil inferior; Rg este hidroxil, alcoxi inferior sau ° °
II II
NHR10; și R10 este hidrogen, alchil inferior, acil C.,-C3, arii; -C- arii sau -Cheteroaril; unde arii și heteroaril sunt definiți ca mai sus și m este 1, 2 sau 3; cu condiția ca în formula (I), R., nu este R20, atunci când R este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, carboxil, clor, fluor, brom, iod, amino, mono - sau dialchilamino inferior, nitro, tioalchil inferior trifluoroacetil, aminocarbonil,
0 O
II II II
-0- alchil, -c- □ - alchil, -c- arii, -c- heteroaril sau----CH---- alchil, heteroarilul este definit ca mai sus, alchilul este alchil inferior, arilul este definit ca mai sus, R7 este hidrogen, alchil inferior sau acil; și m este 1, 2 sau 3;
trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometil, ?R7
675
680
685
690
695 cu condiția că Z nu este -N - dacă X este - O - sau - S -,iar Y este hidrogen și
R este hidrogen, alchil C., -C4, clor, fluor, brom, iod, ciano, alcoxi C1 -C4 sau -COOR^, unde R23 este alchil Ct -C4;
RO 114447 Bl cu condiția că Z nu este -N - dacă X este - S R., este R^ și R este hidrogen; dacă referitor la oricare din grupele enumerate anterior se menționează termenul de “inferior” atunci această grupă conține de la 1 până la 6 atomi de carbon; precum și toți izomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora sau orice sare de adiție acidă a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Dintre compușii de mai sus, sunt preferați cei în care Y este în poziția 5 sau în poziția 6 sau este ales din grupul format din hidrogen, hidroxil, clor, brom și fluor dintre care Y este fluor, în poziția 6.
Dintre compușii de mai sus, sunt preferați, de asemenea, cei în care p este 2, X este - O - și Y este ales din grupul format din alcoxi inferior, hidroxil și halogen, Y putând fi o grupă metoxi.
Dintre compușii de mai sus, sunt preferați, de asemenea, cei în care R este ales din grupul format din hidrogen, alchil Cn -Cg, alcoxi Cj -Cg, hidroxil, C0CF3, alcanoil C1 -C6, clor, fluor, brom, iod, alchil(C1-C3)amino, -NO2, -CF3, OCF3 si
Γ7
---CH---alchil,
Compușii, conform invenției, pot fi reprezentați prin formula generală:
în care X este - O -S -, - NH sau - N - R2; R2 este ales din grupul format din grupele alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluormetil, nitro sau amino, dacă p este 1; Y este alcoxi inferior, hidroxil sau halogen
I I dacă p este 2 și X este - 0 Z este - CH - sau - N -; iar Rt este R^, R21 sau R^ unde R20 este - (CH2)n - în care n este 2, 3, 4 sau 5; R21 este;
-CH2 - CH = CH - CH2 -,
-CH2 - C ee C - CH2 -,
-CH2 - CH = CH - CH2 - CH2
-CH2 - CH2 - CH = CH - CH2 -,
-CHa - C = C - CH2 - CH2 - sau
-CH2 - CH2 - C ξ C - CH2 -, legătura -CH = CH - fiind cis sau trans', R22 este R^ sau R21 în care unul sau mai mulți dintre atomii de carbon ai R20 sau R21 sunt substituiți cu cel puțin o grupă alchil C143 liniară, grupă fenil sau:
alchilenil inferior
în care Ζη este alchil inferior, -OH, alcoxi inferior, -CF3, -N0a, -NH2 sau halogen, iar p este definit ca mai sus și R4 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, carboxil, amino, mono- sau dialchilamino inferior, aciUC, -C3)amino, alcanoil C1 -C6, trifluorometil, clor, fluor, brom,
RO 114447 Bl
750 oo
IIII
-0_c- alchil (Ct-C12 liniar sau ramificat] sau-c- arii în care arii este fenil saur /3;
unde R5 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, monoalchilamino inferior sau dialchilamino inferior, nitro, ciano, trifluormetil sau trifluorometoxi;
q este 1,2,3 sau 4 | cu condiția ca în formula (I), R4 nu este H, dacă Y este 6-F, X este - 0 Z este - CH-, R-!
I este Rgo și n este 2, 3 sau 4; cu condiția că R4 nu este H dacă Z este - N -, X este -
-, Y este H, hidroxi, ciano, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen sau trifluorometil, Rî este Rgj și n estel, 2, 4, 4 sau 5; dacă referitor la oricare din grupele enumerate anterior se menționează termenul de “inferior”, atunci această grupă conține de la 1 până la 6 atomi de carbon; precum și toți izomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora sau orice sare de adiție acidă a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Dintre aceștia, sunt preferați compușii în care Y este în poziția 5 sau în poziția sau este ales din grupul format din hidrogen, clor, brom și fluor sau Y este fluor, Y este în poziția 6, sau X este - 0 Z este - CH-, sau R4 este hidrogen, Rq este R20, n este 2, 3 sau 4.
Sunt preferați compușii care prezintă formula generală:
755
760
765
770
775 în care X este - O -, -S - NH sau - N - R2; R2 este ales din grupul format din grupările alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluorometil, nitro sau amino, dacă p este 1; Y este alcoxi inferior, hidroxil sau
I I halogen dacă p este 2 și X este - 0 -; Z este -CH - sau - N -; iar (RJ este R2Q, R21 sau R22 unde R20 este -(CH2]n în care n este 2, 3, 4 sau 5; R21 este:
-CH2 - CH = CH - CH2 -,
-CH2 - C h C - CH2 -,
-CH2 - CH = CH - CH2 - CH2 -,
-CH2 - CH2 - CH = CH - CH2 -,
-CH2 - C h C - CH2 - CH2 - sau -CH2 - CH2 - C ee C - CH2 -, legătura -CH = CH - fiind cis sau trans; R22 este R^ sau R21 în care unul sau mai mulți dintre atomii de carbon ai R20 sau R21 sunt substituiți cu cel puțin o grupă alchil C1O liniară, grupă fenil sau
780
785
790
795
RO 114447 Bl alchilenil inferior
în care Z1 este alchil inferior, -OH, alcoxi inferior, -CF3, -N02, -NH2 sau halogen, iar p este definit ca mai sus, unde Q2 este - S -, - NH -, sau - CH2 - și
R este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, carboxil, clor, fluor, brom, iod, amino, mono- sau dialchilamino inferior, nitro, tioalchil inferior, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometil, trifluoroacetil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, formil,
O OO
II IIII
-C- alchil, -C- 0 - alchil, -C- arii, ww ____C---- alchil,____d____ arii sau arii este fenil sau
O or ll I
-C- heteroaril, ----CH---- alchil, w
____C____heteroaril; alchil este alchil inferior;
unde R5 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, monoalchilamino inferior sau dialchilamino inferior, nitro, ciano, trifluormetil sau trifluorometoxi;
heteroarilul este
I
Q3 este -O-, -S-, -NH sau - CH = N -;
I I I
W este - CH2, - CHR8 sau NRg;
R7 este hidrogen, alchil inferior sau acil; Ra este alchil inferior; Rg este hidroxil, alcoxi inferior sau O O
II II
NHR10; și R10 este hidrogen, alchil inferior, acil C^a, arii; -c- arii sau -Cheteroaril; unde arii si heteroaril sunt definiți ca mai sus si m este 1, 2 sau 3; cu Ί condiția că Z nu este -CH- dacă X este - O-, Q2 este -CH2 - și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil sau halogen;
cu condiția că Z nu este - CH -, dacă X este - S -, Q2 este - CH2 -, iar Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil sau halogen, R este hidrogen, iar m este 1;
cu condiția că Z nu este - CH -, dacă Q2 este - CH2 -, X este - NH - sau - NR2 -, iar Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, halogen, nitro, amino sau trifluorometil;
cu condiția că Z nu este - N -, dacă Q2 este - CH2 -, X este - S -, iar Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen sau trifluormetil;
RO 114447 Bl cu condiția că Z nu este - N dacă Q2 este - CH2 -, X este - NH sau - NR2, unde R2 este alchil inferior, arilalchil inferior sau fenilsulfonil;
I I cu condiția că Z nu este - N -, dacă Q2 este - CH2 -, X este - NH sau - NR2, unde Ra este arii și R este hidrogen, clor, fluor, brom, iod, alchil inferior, alcoxi inferior, tioalchil inferior, mono - sau dialchilamino inferior, amino, ciano, hidroxil sau trifluorometil;
dacă referitor la oricare din grupele enumerate anterior, se menționează termenul de “inferior” atunci această grupă conține de la 1 până la 6 atomi de carbon; precum și toți izomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora sau orice sare de adiție acidă a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Sunt preferați, de asemenea, compușii care prezintă formula generală:
850
855
860 (Y)
865 în care X este - 0 -, - NH sau - N - R2; R2 este ales din grupul format din grupările alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluorometil, nitro sau amino, dacă p este 1; Y este alcoxi inferior, hidroxil sau
870
I I halogen dacă p este 2 și X este - 0 -; Z este -CH - sau - N -; iar (RJ este R20, R21 sau R22 unde R20 este -(CH2)n în care n este 2, 3, 4 sau 5; R21 este:
-CH2 - CH = CH - CHa -,
-CH2 - C C - CH2 -,
-CH2 - CH = CH - CH2 - CH2 -,
-CH2 - CH2 -CH = CH - CH2 -,
-CH2 - C = C - CH2 - CH2 - sau
-CH2 - CH2 - C ξ C - CH2 -, legătura -CH = CH - fiind cis sau trans', R22 este Rgo sau R21 în care unul sau mai mulți dintre atomii de carbon ai R20 sau R21 sunt substituiți cu cel puțin o grupă alchil C^ liniară, grupă fenil sau (Z^)
875
880 alchilenil inferior
885 în care Z1 este alchil inferior, -OH, alcoxi inferior, -CF3, -N02, -NH2 sau halogen, iar p
O
II este definit ca mai sus, R12 este ales din grupul format din hidrogen, -C- (alchil C-j -Cjp liniar sau ramificat], <-> o
II II
C NR13R14, —C— NR15R16 și S R-i7>
O
890
895 în care R13 este ales din grupul format din hidrogen și grupele (alchil C., -C12 liniar sau ramificat);
RO 114447 Bl unde R14 este ales din grupul format din hidrogen și grupele (alchil C1 -C12 liniar sau ramificat);
unde NR15R16 luate împreună formează o structură ciclică aleasă din grupul format din piperidinil, morfolinil și piperazinil;
unde R17 este ales din grupul format din grupele alchil inferior si arii;
I ‘ I cu condiția că R12 nu este H, dacă Z este - N - și X este - NH - sau -NF) , unde R2 este alchil inferior, arii, arilalchil inferior sau fenilsulfonil;
dacă referitor la oricare din grupele enumerate anterior se menționează termenul de “inferior, atunci această grupă conține de la 1 până la 6 atomi de carbon; precum și toți izomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora sau orice sare de adiție acidă a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Sunt preferați, de asemenea, compușii care prezintă formula generală:
în care X este - □ -S - NH sau - N - R2; R2 este ales din grupul format din grupările alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluorometil, nitro sau amino, dacă p este 1; Y este alcoxi inferior, hidroxil sau halogen dacă p este 2 și X este - O -; Z este -CH - sau - N -; iar (RJ este R20, R21 sau R22 unde R20 este -(CH2)n în care n este 2, 3, 4 sau 5; R21 este:
-CH2 - CH = CH - CH2 -,
-CH2 - C h C - CH2 -,
-CH2 -CH = CH- CH2 - CH2 -,
-ch2 - ch2 - CH = CH - ch2
-CH2 - C ξ C - CH2 - CH2 - sau
legătura -CH = CH - fiind cis sau trans; R22 este Rgo sau R^ în care unul sau mai mulți dintre atomii de carbon ai R2Q sau R21 sunt substituiți cu cel puțin o grupă alchil C^ liniară, grupă fenil sau
alchilenil inferior în care 7_y este alchil inferior, -OH, alcoxi inferior, -CF3, -N02, -NH2 sau halogen, iar p este definit ca mai sus, R18 și R19 sunt aleși independent din grupul format din hidrogen, alchil C-j -C12 liniar sau ramificat,
-C- O - (alchil Cn -C12 liniar sau ramificat] și—C— (alchil C., -C12 liniar sau ramificat) sau unde NR18R19 luate împreună formează o structură ciclică aleasă din grupul format din piperidinil, morfolinil și piperazinil;
cu condiția că R18 și R18 nu sunt ambii alchil inferior, dacă X este - O -, Z este
- CH -, iar Y este hidrogen, o grupă alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau hidroxil; I cu condiția că R1B și R19 nu sunt ambii hidrogen, dacă Z este - CH -, X este
RO 114447 Bl
- □ R7 este R^, iar Y este 6-F; | cu condiția că R18 și R19 nu sunt ambii alchil inferior, dacă Z este -N iar X este - NR2, unde R2 este arii;
cu condiția că dacă unul dintre R18 și R19 este hidrogen, iar celălalt este hidrogen sau (alchil C7 -C12 liniar sau ramificat), atunci X nu este - S - dacă Y este hidrogen și R1 este R20 sau R21;
cu condiția că dacă R18 și R19 sunt ambii hidrogen, R-, nu este R20 sau R21 dacă X este - 0 - și Y este hidrogen;
cu condiția că dacă R18 este (alchil C7 -C12 liniar sau ramificat) și R19 este - C (=0) - (alchil C7 -C12 liniar sau ramificat) sau dacă Rig este (alchil C7 -C12 liniar sau ramificat ) si R18 este - C (=0) - (alchil C, -C12 liniar sau ramificat ], X nu este - S - dacă I
Z este - N Y este hidrogen și Rn este R20;
dacă referitor la oricare din grupele enumerate anterior, se menționează termenul de “inferior” atunci această grupă conține de la 1 până la 6 atomi de carbon; precum și toți izomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora sau orice sare de adiție acidă a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Sărurile de adiție acidă sunt alese din grupul format din sărurile acizilor minerali, sărurile acizilor carboxilici monobazici, sărurile acizilor carboxilici dibazici și sărurile acizilor carboxilici tribazici.
Sunt preferate sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic, alese din grupul format din săruri ale acidului clorhidric, acidului sulfuric, acidului azotic, acidului acetic, acidului propionic, acidului maleic, acidului fumărie, acidului carboxisuccinic și acidului citric.
Mult mai preferată este sarea cu acid clorhidric.
Așadar, prezenta invenție prezintă compușii cu formula generală I:
955
960
965
970
975
980 în care X este -O-, -S-, - NH sau - N - R2; R2 este ales din grupul format din alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluormetil, nitro sau amino, dacă p este 1, Y este alcoxi inferior, hidroxil sau halogen dacă p este 2 și X este -O-; Qn este ales din grupul format din;
985
990
995 în care Z este -CH - sau -N -; iar Ya este ales din grupul format din:
1000 (1)
RO 114447 Bl în care R., este R^, R^ sau unde: R,o este -(CH^ - în care n este 2, 3,4 sau 5; R21 este:
CH = CH - CH2 -,
C h C - CH2 -,
CH = CH - CH2 - CH2 -, CH2 - CH = CH - CHa -, C = C - CH2 - CH2 - sau CH2 - C = C - CH2 -,
-CH2
-CH2
-ch2
-ch2
-ch2
-ch2 legătura -CH = CH - fiind cis sau trans; R22 este R^ sau R21 în care unul sau mai mulți dintre atomii de carbon ai R20 sau R21 sunt substituiți cu cel puțin o grupă alchil C143 liniară, grupă fenil sau alchilenil inferior
în care 7.·^ este alchil inferior, -OH, alcoxi inferior, -CF3, -N02, -NH2 sau halogen, iar p este definit ca mai sus și R și m sunt definiți în continuare:
unde R1 este definit anterior, iar R3 este hidrogen sau -OCH3;
n^/r4 (3) -(Rp-O—( )
N— unde R·! este definit ca mai sus; iar R4 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, amino, mono-sau dialchilamino ^-Cg -acilamino, alcanoil C1 -Cg, trifluorometil, clor, fluor, brom, o o
II II
-C- C - (alchil C1 -C12 liniar sau ramificat) sau-C- arii, în care arii este fenil sau
unde R5 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, monoalchilamino inferior sau dialchilamino inferior, nitro, ciano, trifluorometil sau trifluorometoxi;
(4)
unde R., și R4 sunt definiți anterior, exceptând cazul în care Rt este R2O, n este 1, 2,
3, 4 sau 5;
RO 114447 Bl (5)
1055 unde fie unul dintre X* sau \ este----c---- Jar celălalt este -CH2 -; R’s este hidrogen, alchil inferior, ||
O alcoxi inferior, clor, fluor sau brom și R, este definit anterior; ιοβο (6)
1065
1070
1075 unde q este 1, 2, 3 sau 4, iar Rt și R4 sunt definiți ca mai sus;
1080
1085
1090 unde Rt este definit anterior; Q2 este - S -, - NH - sau - CH2 -, iar R și m sunt definiți ca mai jos;
O--\ 1095
(10)
RO 114447 Bl unde R, este definit anterior;
(11) - Rq - 0 - R^p
unde R12 este ales din qrupul format din hidrogen, f-\
0 0 0 o
II II II ||
-C- (alchil C., - C12 liniar sau ramificat);-C-NR13 R14^c-NR15 R16 și---S---R17;
unde R13 este ales din grupul format din hidrogen și grupe (alchil C1 - C12 liniar sau ramificat); R14 este ales din grupul format din hidrogen și grupe (alchil C, - C12 liniar sau ramificat);
unde NR15 R16 legate împreună formează o structură ciclică aleasă din grupul format din piperidinil, morfolinil și piperazinil;
unde R17 este ales din grupul format din grupele alchil inferior și arii; și unde Rq este definit ca mai sus;
(12) -Rn-NR18Rig unde R17 și R18 sunt aleși independent din grupul format din hidrogen; alchil C-> C12 liniar sau ° 0
II II ramificat; -C- □ - (alchil Ct - C12 liniar sau ramificat) și -C- (alchil - C12 liniar sau ramificat) sau unde NR18 R18 legate împreună formează o structură ciclică aleasă din grupul format din piperidinil, morfolinil și piperazinil; și (13) -Rt-S-R^ unde R-! și R12 sunt anterior definiți;
R este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, carboxil, clor, fluor, brom, iod, amino, mono- sau dialchilamino inferior, nitro, tioalchil inferior, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometil, trifluoroacetil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, formil,
O o Oo OR? w
II II II II I 0
-C-alchil, -c- O-alchil, -C-aril, -c-heteroaril,----CH----alchil,----c----alchil,
VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999
alchil este alchil inferior; arii este definit anterior;
W este - CH2, - CHRg sau NRg;
R7 este hidrogen, alchil inferior sau acil; Ra este alchil inferior; Rg este hidroxil, alcoxi inferior sau
RO 114447 Bl o o
II 11
NHR10; R10 este hidrogen, alchil inferior, acil ^-Cj, arii; _c_ arii sau -C- heteroaril; 1155 unde arii si heteroaril sunt definiți ca mai sus si m este 1, 2 sau 3; cu condiția ca în
I formula (9), Z nu este - N - când X este - S -, Q2 este - CH2 -, Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen, hidroxi sau trifluorometil și p este 1 sau 2; cu condiția | 1160 ca în formula (4), R4 nu este hidrogen, când R., este R^, Z este diferit de - N -, X este
- S Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi sau trifluorometil si
I p este 1 sau 2; cu condiția ca în formula (9) Z să fie diferit de gruparea -CH-, atunci 1165 Ί când X este - NH - sau - NR2, Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi sau trifluorometil și (¾ este - CH2 -; cu condiția ca în formula (9) Z să fie diferit de - CH - atunci când X este - □ -, Q2 este - CH2 -, Y este hidrogen, alchil inferior, 1170 alcoxi inferior, hidroxi sau halogen și p este 1 sau 2; cu condiția ca în formula (9) Z să fie
I diferit de - CH -, atunci când X este - S -, Q2 este - CHa-, Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi, p este 1 sau 2, R este hidrogen și m este 1; 1175 cu
I I condiția ca în formula (9) Z să fie diferit de - N -, atunci când X este - NR2 Q2 este
- CH2 -, R este clor, fluor, brom, iod, alchil inferior, alcoxi inferior, alchiltio inferior, monoalchilamino inferior, dialchilamino inferior, amino, ciano, hidroxi, trifluorometil; neo R2 este arii; Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi, p este sau
2; cu condiția ca în formula (9) Z este diferit de - N -, atunci când X este - NH - sau 1185
I
NR2 -, când R2 este alchil inferior, arilalchil inferior sau fenilsulfonil; Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, arilalchil inferior sau fenilsulfonil, Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi, p este 1 sau 2 și QP este - CH2 -; cu condiția ca Y2 1190 să nu fie radicalului din formula (8) când Z este - CH -, X este □, p este 1 și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil; cu condiția ca în formula (1) Z să nu fie - N -, atunci când X este O sau S; Y este 1195 hidrogen, R este hidrogen, alchil C.,-C4, clor, fluor, brom, iod, ciano, alcoxi C.|-C4, arii, -C00R23 în
I care R23 este alchil ^-C^ cu condiția ca în formula (1), Z este diferit de - N -, atunci când X este - S -, Rt este R^, R este hidrogen și m este 1; cu condiția ca în formula 1200 (7), R4 să fie diferit de hidrogen, atunci când Y este 6-F, X este - 0 -, Z este - CH - și n este 2, 3 sau 4; cu condiția ca în formula (11), R12 este diferit de hidrogen, atunci când
Z este - N -, X este -NH - sau - NR2 - în care Ra este alchil inferior, arilalchil inferior 1205 sau fenilsulfonil, Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil și p este 1 sau 2; cu condiția ca în formula (11), R12 este diferit de hidrogen, atunci când X este - NR2 -, în care R2 este fenil, Z este - N - și Y este 1210 hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil; cu condiția ca în formula (12) radicalii R18 și R19 nu reprezintă alchil inferior când Z este
RO 114447 Bl
-N-, X este -NR2 și R2 este arii și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil; cu condiția ca în formula (12), atunci când X este - □ Z este - CH - și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil; R18 și R1S sunt diferiți de alchil inferior; cu condiția ca în formula (12), radicalii R18 și Rig sunt diferiți de hidrogen, atunci când Rt este R20· Z
I este -CH-, X este - □ - și Y este 6-F; precum și toți izomerii geometrici optici și stereoizomerii acestora sau sărurile acide de adiție acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Așa cum s-a prezentat mai sus, compușii, conform prezentei invenții, pot fi reprezentări prin formula următoare I:
(I) în care X este -O-, -S-, - NH sau - N - R2; R2 este ales din grupul format din alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluormetil, nitro sau amino, dacă p este 1, Y este alcoxi inferior, hidroxil sau halogen dacă p este 2 și X este -O-; Q este ales din grupul format din:
Z N—Y9 \___/ 2
Și (b) în care Z este -CH - sau -N -; iar Y2 este ales din grupul format din:
(1)
în care Rt este R^, R21 sau 1¾ unde: 1¾ este -(CFL,), - în care n este 2, 3, 4 sau 5; R21 este:
-CH2 -CH = CH - CH2 -,
-CH2 - C Ξ C - CH2 -,
-CH2 - CH = CH - CH2 - CH2 -, -ch2 - ch2 - CH = CH - ch2 -, -CH2 - C = C - CH2 - CH2 - sau -CH2 - CH2 - C a C - CH2 -, legătura -CH = CH - fiind cis sau trans', R22 este R20 sau R21 în care unul sau mai mulți dintre atomii de carbon ai R20 sau R21 sunt substituiți cu cel puțin o grupă alchil C^ liniară, grupă fenil sau
alchilenil inferior în care ΖΊ este alchil inferior, -OH, alcoxi inferior, -CF3, -N02, -NH2 sau halogen, iar p
RO 114447 Bl
1270 este definit ca mai sus și R și m sunt definiți după cum urmează:
(2)
unde R, este definit anterior, iar R2 este hidrogen sau -0CH3;
(3)
1275 unde R, este definit ca mai sus; iar R4este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, amino, mono- sau dialchilamino CȚ-Cg -acilamino, alcanoil CȚ -Cg, trifluorometil, clor, fluor, brom,
O O
II II
-C- C - (alchil CȚ -C12 liniar sau ramificat) sau -C- arii, în care arii este fenil sau
1280
1285 unde R5 este hidrogen, alchil inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, monoalchilamino inferior sau dialchilamino inferior, nitro, ciano, trifluorometil sau trifluorometoxi;
1290 (4)
1295 unde R1 și R4 sunt definiți anterior,
(5]
1300 unde fie unul dintre Xy sau Xz este hidrogen, alchil inferior,
, iar celălalt este -CH2 R’5 este
1305 alcoxi inferior, clor, fluor sau brom și R1 este definit anterior;
(6)
1310
1315
RO 114447 Bl unde Rt și R4 sunt definiți anterior;
(7)
unde q este 1,2,3 sau 4, iar Rt și R4 sunt definiți ca mai sus;
unde Rt este definit anterior; Q2 este - S - NH - sau - CH2 iar R și m sunt definiți ca mai jos;
(10)
unde Rt este definit anterior;
VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999 (11) -Rt-O-R12 unde R12 este ales din grupul format din hidrogen,
O O OO ii ii iiII
-C- (alchil Ct - C12 liniar sau ramificat);-C-NR13 Rt4; -C-NR15 R1B si ----sR^l
II o
unde R13 este ales din grupul format din hidrogen și grupe (alchil Ct - C12 liniar sau ramificat); R14 este ales din grupul format din hidrogen și grupe (alchil 0Ί - C12 liniar sau ramificat);
unde NR15 Rt6 legate împreună formează o structură ciclică aleasă din grupul format din piperidinil, morfolinil și piperazinil;
unde R17 este ales din grupul format din grupele alchil inferior și arii; și (12)
-Rt-NR18 R-|g unde R18 și Rt9 sunt aleși independent din grupul format din hidrogen;
RO 114447 Bl
VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERS/ON Semnalat In: / Reffered to in: BOP! 9/1999
1365
O O
II II alchil Cq - C12 liniar sau ramificat] ;-C-0 - (alchil C3 - C12 liniar sau ramificat; și-C(alchil C-! - C12 liniar sau ramificat] sau unde NR18 R19 legate împreună formează o structură ciclică aleasă din grupul format din piperidinil, morfolinil și piperazinil; și 1370 (13) -R^S-R^ unde R-! și R12 sunt anterior definiți;
R este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, carboxil, clor, fluor, 1375 brom, iod, amino, mono- sau dialchilamino inferior, nitro, tioalchil inferior, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometil, trifluoroacetil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, formil, o Oor
II II II III
-C- alchil, -C-O - alchil,-C- arii, -C- heteroaril,----ch---- alchil, w ww ____C____ alchil,----c----arii sau----c----heteroaril;
heteroarilul este
1385
Q3 este -O-, -S-, -NH sau - CH = N -;
alchil este alchil inferior; arii este definit anterior;
1390
W este - CH2, - CHRa sau NRg;
R7 este hidrogen, alchil inferior sau acil; Ra este alchil inferior; Rg este hidroxil, alcoxi inferior sau o O 1395
II II
NHR1O; R10 este hidrogen, alchil inferior, acil C-j-Cg, arii; -c- arii sau -cheteroaril; unde arii și heteroaril sunt definiți ca mai sus și m este 1, 2 sau 3; cu condiția ca în
I 1400 formula (9), Z nu este - N - când X este - S -, Q2 este - CH2 -, Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen, hidroxi sau trifluorometil si p este 1 sau 2; cu condiția
I ca în formula (4), R4 nu este hidrogen, când R-! este R^, Z este diferit de - N -, X este - S -, Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi sau trifluorometil 1405 și p este 1 sau 2; cu condiția ca în formula (9), Z să fie diferit de gruparea -CH-, atunci când X este - NH - , Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi sau 1410
I trifluorometil și Q2 este - CH2 -; cu condiția ca în formula (9), Z să fie diferit de - CH atunci când X este - O -, Q2 este - CH2 -, Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior,hidroxi sau halogen și p este 1 sau 2; cu condiția ca în formula (9), Z să fie diferit de - 1415
I
CH -, atunci când X este - S -, Q2 este - CH2-, Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi, p este 1 sau 2, R este hidrogen și m este 1; cu condiția ca
RO 114447 Bl în formula (9), Z să fie diferit de - N atunci când X este - NR2 Q2 este- CH2 -, R esteclor, fluor, brom, iod, alchil inferior, alcoxi inferior, alchiltio inferior, monoalchilamino inferior, dialchilamino inferior, amino, ciano, hidroxi, trifluorometil; R2 este arii; Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi, p este 1 sau 2; cu condiția ca în formula (9), Z este diferit de - N -, atunci când X este - NH - sau - NR2 -, când R2 este alchil inferior, arilalchil inferior sau fenilsulfonil; Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi, p este 1 sau 2 și Q2 este - CH2 -; cu condiția ca Y2 să nu fie un radical din formula (8) când Z este - CH -, X este O, p este 1 și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil; cu
I condiția ca în formula (1), Z să nu fie - N -, atunci când X este □ sau S; Y este hidrogen, R este hidrogen, alchil C.j-C4, clor, fluor, brom, iod, ciano, alcoxi C.|-C4, arii, -CQ0R23 în care R23 este alchil C.|-C4; cu condiția ca în formula (1), Z este diferit de - N -, atunci când X este - S -, Rt este R20, R este hidrogen și m este 1; cu condiția ca în formula (7),
R4 să fie diferit de hidrogen, atunci când Y este 6-F, X este - O Z este - CH - și n este 2, 3 sau 4; cu condiția ca în formula (11), R12 este diferit de hidrogen, atunci când Z
I I este - N -, X este -NH - sau - NR2 - în care R2 este alchil inferior, arilalchil inferior sau fenilsulfonil, Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil și p este 1 sau 2; cu condiția ca în formula (11), R12 este diferit de hidrogen, atunci când X este - NR2 -, în care R2 este fenil, Z este - N - și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil; cu condiția ca în formula (12), radicalii Ria si Rig nu reprezintă alchil inferior când Z este
I ' I
-N-, X este -NR2 și R2 este arii și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil; cu condiția ca în formula (12), atunci când X este
- □ Z este - CH - și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil; R18 și Rig sunt diferiți de alchil inferior; cu condiția ca în formula
I (12), radicalii R18 și R19 sunt diferiți de hidrogen, atunci când Rt este R^, Z este -CH-, X este - O - și Y este 6-F; precum și toți izomerii geometrici optici și stereoizomerii acestora sau sărurile acide de adiție acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Așa cum s-a prezentat mai sus, compușii, conform prezentei invenții, pot fi reprezentați prin formula următoare I; .---<
în care X este ales din grupul care constă din - 0 -, - S - NH - sau - N - R2; când X este - O -, compușii, conform prezentei invenții, conțin un nucleu 1,2-benzizoxazol și când X este - S -, compușii, conform prezentei invenții, conțin 1,2-benzizotiazol ca nucleu. Când:
RO 114447 Bl
1480
X este - NH - sau - N - R2, compușii, conform prezentei invenții, conțin nucleul indazol. Când p în formula (I) este 1, substituentul Y este ales dintr-un grup care constă din hidrogen, alchil inferior, hidroxil, halogen, alcoxi inferior, -CF3- N02 și - NH2 . Substituentul Y este posibil în pozițiile 5 sau 6 ale ciclului. Mai mult decât atât, conform unei forme de realizare preferate, a prezentei invenții, substituentul Y este hidrogen, clor, brom sau fluor și în special în compușii preferați ai invenției, Y este fluor, în special în poziția 6 a ciclului; când p este 2 în formula (I) și X este - 0 -, fiecare radical Y ca substituent poate fi independent ales dintre o grupare alcoxi inferior, hidroxi sau halogen, de preferință grupări metoxi. Când substituentul Y2 are formula (b) (1];
1485
1490 și R, conține grupări nesaturate, R-i are, de preferință formula: - CH2-CH=CH-CH2 . Când substituentul Y2 are formula (b) (3):
N=yR4
-(CH2)n-O--( y
N—
1495
R4 este, de preferință, hidrogen sau alchilfC^eJcarbonil și n este 3; când Y2 are formula (b) (4):
1500
1505 substituentul R4 este, de preferință, hidrogen sau și n este, de preferință, 1 sau 2.
Când substituentul Y2 are formula (b) (5);
1510
1515 substituentul R’5 fiind, de preferință, -0CH3 și n fiind de preferință 3.
Când substituentul R4 are formula (b) (6):
-(CH2)n
1520
RO 114447 Bl substituentul R4 este de preferință
O
Când substituentul Y2 are formula (b) (7):
și n este de preferință 3.
substituentul R4 este de preferință hidrogen și n este de preferință 3 sau 4. Când substituentul Y2 are formula (b) (8):
n fiind de preferință 3 sau 4.
Când substituentul Y2 are formula [b] (9):
(r6)---Q2
substituentul R6 este de preferință -CH2 -CH=CH - CH2 când R6 conține grupe nesaturate. W
Când substituentul R este: — C
substituentul W este de preferință CH2, substituentul R8 din gruparea CHR8 este de preferință CH3, substituentul Rg din N-Rg este de preferință hidroxi, alcoxi inferior sau NH2 și substituentul R10 din NHR10 este de preferință hidrogen, n în formulele precedente fiind 2, 3, 4 sau 5 și de preferință 2, 3 sau 4. In special, pentru compușii preferați ai prezentei invenții, n are valoarea 3. ^2
Când Xîn compușii, conform invenției, este -N - , sunstituentul R2 este ales dintr-un grup care constă din alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și grupări fenilsulfonil. |
Substituentul Z poate fi - CH -, în care caz, compușii invenției sunt derivați de heteroarilpiperidină sau - N -, în care heteroarilpiperazină.
Când substituentul Qq are formula:
caz, compușii sunt derivați de
compușii invenției sunt heteroarilpirolidine. Compușii preferați ai invenției sunt heteroaril.· ‘O
RO 114447 Bl
VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to In: BOPI 9/1999 piperidinele, de exemplu compușii în care Z este - CH -. Compușii invenției pot conține 1, 2 sau 3 grupări substituente R. Substituentul R poate fi hidrogen, alchil inferior, alcoxi C, -C6, hidroxil, carboxil, clor, fluor, brom, iod, amino, aminomonoalchil Ct -C6 sau dialchilamino C, -C6, - NO2, alchiltio inferior, -OCF3, cian, acilamino, - CF3, trifluoroacetil
O
II (de exemplu -C- CF3 ), aminocarbonil (de exemplu gruparea - C NH2 ), dialchilaminocarbonil, formil,
O O O o
II II II II
-C- alchil, -C- O - alchil,-C-arii, -C- alchil,----CH---- alchil,----C---- alchil, w w
I I
OR?
----C----arii, sau----C---- heteroaril; în care gruparea alchil este alchil inferior, arii este fenil sau
în care R5 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi Cn - C6, hidroxi, clor, fluor, brom, iod, alchil(C.|-C6]-alchilamino, -NQ2, -CN, -CF3, - 0CF3; heteroarilul este:
I în care Q este - 0 - S - NH - CH=N W este CH2 sau CHR0 sau NRg; R7 este hidrogen, alchil inferior sau acil; R8 este hidroxi, alcoxi inferior sau -NHR10 și R10 este hidrogen, alchil inferior, acil C.; -C3, arii, o o
II II —C— arii, -C- heteroaril, în care arii și heteroaril sunt definiți mai sus și m este 1, 2, 3. Când compușii, conform invenției, conțin 2 sau 3 grupări de substituenți, fiecare din substituenții R pot fi independent aleși dintre substituenții de mai sus. De preferința, fiecare dintre substituenții R este ales dintr-un grup care constă din hidrogen, alchil -Cg, alcoxi C, - Cg, hidroxil, -C0F3, alcanoil C1-C6, clor, fluor, brom, iod, alchilamino C.|-C3, -N02, -CF3, -0CF3, o
II ?R7
-C- alchil inferior,----CH---alchil inferior .
1580
1585
1590
1595
1600
1605
1610
Compușii, conform prezentei invenții, sunt preparați în modul următor; substituenții R, Rn, R2, Rg, X, Y, .și Z și m, n și p sunt definiți ca mai sus, dacă nu sunt date alte indicații.
Compușii, conform invenției, pot fi preparați prin reacția unei piperidine sau a unei piperazine cu formula următoare;
/----\
1615
1620 sau a pirolidinei cu formula:
(3]
1625 (3A)
X
RO 114447 Bl (4) în condiții de alchilare cu un compus cu formula:
în care Hal este clor, brom sau iod. Procedeele care pot fi utilizate pentru prepararea piperidinelor, piperazinelor și pirolidinelor și agenții de alchilare sunt identificați prin formulele de mai sus, nefiind descrise în detalii.
1. Prepararea 3/ 1-piperazinil-4-nesubstituit)-1H-indazolilor.
Compușii cu formula:
Și
(5) (6) pentru utilizare în sinteza piperazinelor indazolil substituite, conform invenției, se pot prepara după cum urmează.
Un eter arii substituit cu formula (7) este ales:
VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERStON Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999
II (Y)p c
ORU [7] în care Riq este alchil inferior și Hal este un halogen ales dintr-un grup care constă din clor, brom și iod. Esterul cu formula (7) reacționează cu hidrazina H2NNH2, în condiții standard de formare a hidrazidei. Tipic, reacția este efectuată într-un solvent inert, ca de exemplu, etanolul, metanolul sau toluenul, la temperatură ambiantă până la cea de reflux a solventului, timp de 4 până la 16 h, pentru formarea hidrazidei cu formula (8):
(8)
Hidrazida cu formula (8) reacționează cu halogenură fenil sulfonil cu formula (9):
Hal (9)
RO 114447 Bl în care Hal este un halogen ales dintr-un grup care constă din clor, brom, pentru 1680 formarea compusului cu formula (10):
o
1685 (10) o-s-o
1690
Tipic, această reacție este efectuată într-un solvent bazic, cum ar fi, de exemplu, piridină sau colidina, la o temperatură de la O la 30°C, timp de 2 până la 16 h.
Compușii cu formula (10), în schimb, reacționează exact cu clorura de tionil, 1695 la o temperatură cuprinsă între 50 până la 70°C (temperatura de reflux], timp de 2 până la 16 h, pentru a se forma compusul cu formula (11):
1700 (11)
1705
Compusul (11) reacționează apoi cu compusul cu formula (12):
Rn 1710
(12)
1715 în care R,, este alchil inferior, în condiții convenționale de reacție nucleofilică, de exemplu, într-un solvent inert, cum ar fi, de exemplu, tetrahidrofuran (THF), toluen sau dietileter, la o temperatură de la 5 până la 5O°C, timp de 1 până la 16 h, pentru 1720 formarea unui compus cu formula următoare (13):
1725 (13)
Hal
RO 114447 Bl
Compusul cu formula (13) reacționează apoi cu un agent de condensare, cum ar fi cuprul, aliajul de cupru - bronz sau oxidul cupros, într-un solvent, ca de exemplu, dimetilformamoida, dimetilacetamida sau tetrametilureea, la o temperatură de la 120 până la 177°C, timp de o oră până la 16 h, pentru formarea unui indazol fenilsulfonil piperazin substituit, cu formula (14) următoare:
(14)
Un compus indazol fenilsulfonil piperazin cian-substituit, este apoi format prin reacția dintre compusul cu formula (14), cu o sursă de grupare cian convențională, cum ar fi, de exemplu, o halocianură, de exemplu, BrCN sau CICN, în condiții convenționale de cianurare, tipice, într-un solvent inert, ca de exemplu dimetisulfoxidul (DMSO) sau cloroformul, la o temperatură ambiantă, timp de 2 la 16 h, pentru a se forma un compus cu formula următoare (15):
(15) o-s-0
Compusul cu formula (15) este apoi supus la o reducere cu ajutorul unei hidruri metalice, de exemplu hidrură de aluminiu litiu. Tipic, reducerea se efectuează în condiții de reducere convenționale într-un solvent, ca de exemplu, tetrahidrofuranul sau eterul dietilic, la o temperatură de 35 până la 67°C, timp de 6 până la 16 h, pentru formarea compusului cu formula (16):
H
(16)
Un compus cu formula (16) de mai sus poate fi format în mod alternativ, printro primă reacție a compusului cu formula (14), cu o bază puternică, ca de exemplu, un alcoolat metalic, de exemplu, un alcoolat metalic, de exemplu, metoxidul de sodiu sau butoxidul de sodiu sau cu KOH în tetrahidrofuran, pentru a se forma compusul cu formula (17):
(Y)p
N I
H
(17)
RO 114447 Bl
Reacția este efectuată obișnuit, într-un solvent polar, ca de exemplu metanol sau alcool etilic, la o temperatură cuprinsă între temperatura ambiantă și cea de
5O°C, timp de 1 până la 16 h. 1780
Alternativ, compusul cu formula (17) poate fi format prin reducerea compusului (14) cu LiALH4 în condițiile descrise mai sus. Compusul cu formula (17) la rândul său poate reacționa cu un reactiv de cianare așa cum s-a descris mai sus, pentru a se forma un compus indazolic piperazinic cian substituit cu formula (18) următoare:
VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999
H
---CN
1785 (18)
1790 care la rândul lui poate fi redus cu o hidrură metalică, așa cum s-a descris mai înainte, pentru formarea compusului cu formula (16). O formă de realizare alternativă este cea prin care un compus cu formula (18) poate reacționa cu un acid mineral în soluție apoasă, de exemplu H2S04 sau Hcl, la o temperatură de la 50 la 12O°C, timp de 2 până la 16 h, pentru formarea compusului cu formula (16). 1795
2. Prepararea 3-(4-piperazinil, 1-nesubstituit)-1,2-benzizoxazolilor.
Un compus cu formula următoare (19):
(19) 1800 poate fi preparat conform unor metode convenționale [J. Med. Chem. 1986, 29,
359). Compușii cu formula (19) sunt utilizați pentru sintetizarea benzizoxazolului substituit la piperidinele conform prezentei invenții.
3. Prepararea 3-[4-piperazinil, 1 -nesubstituit)-1,2-benzizoxazolilor.
Un compus cu formula (20): /
1805 (20) 1810 pentru utilizare în sintetizarea benzizotiazolului substituit în piperazine, conform prezentei invenții, poate fi preparat conform J. Med. Chem. 1986, 29, 359 și brevet GB 2163432A.
4. Prepararea 3-(4-piperidinil-4, l-nesubstituitj-IH-indazolilor. Un compus cu formula (21):
(21) (22) sau compusul cu formula (22):
1815
1820
1825
RO 114447 Bl pentru prepararea prin sinteză a piperidinelor indazol substituite, conform prezentei invenții, poate fi preparat prin utilizarea unor metode cunoscute, descrise, de exemplu în brevetul GB 4710573.
5. Prepararea 3-[4-piperidinil, 1 -nesubstituit)-1,2-benzizoxazolilor. Un compus cu formula (23):
(î)p
(23] poate fi preparat prin următoarele metode cunoscute, de exemplu, în brevetul US 4355037 sau US 4327103 și J. Med. Chem. 28: 761...769 (1985). Compușii cu formula (23) pot fi utilizați în sinteza piperidinelor benzizoxazol substituite, conform prezentei invenții.
6. Prepararea 3-(4-piperidinil, 1-nesubstituit]-1,2-benzizotiazolilor
Anumiți 3-(4-piperidinil]-1,2-benzizotiazoli pot fi utilizați în sinteza N(ariloxialchil)heteroaril piperidinelor, conform prezentei invenții. In mod specific, compusul benzotiazol cu formula (24):
(24) poate reacțipona cu un agent de alchilare descris mai sus, pentru a forma N(ariloxialchil)heteroarilpiperidinele, conform prezentei invenții, (vezi brevet US 4458076)
7. Prepararea agenților de alchilare.
Compușii descriși în secțiunile 1...6 de mai sus, pot reacționa cu agenții de alchilare cu formulele următoare: (Rlm
HAL — (CH2)nO
(4) pentru a forma N-(ariloxialchil)heteroarilpiperidinele, piperazinele și pirolidinele, conform prezentei invenții. Agenții de alchilare cu formula (4) și metodele de preparare a agenților de alchilare, sunt descrise în brevetul US 4366162. In plus, procedeeele pentru prepararea agenților de alchilare sunt descrise în exemplele următoare. Aceste procedee pot fi utilizate pentru obținerea altor agenți de alchilare, pentru utilizare conform invenției.
8. Alchilarea heteroarilpiperidinelor, piperazinelor și pirolidinelor, conform prezentei invenții.
Heteroarilpiperidinele, piperazinele și pirolidinele,conform prezentei invenții, descrise în secțiunile 1...6 descrise mai sus, pot reacționa așadar în condițiile de alchilare, cu agenți de alchilare descri și în secțiunea 7, pentru formarea compușilor, conform prezentei invenții. Reacția poate fi efectuată prin dizolvarea reactanților întrun solvent inert, ca de exemplu, dimetilformamidă, acetonitrilul sau butanolul și reactanții sunt lăsați să reacționeze în condiții de temperatură de la 50° C până la temperatura de reflux a solventului, în prezența unui acceptor acid, de exemplu, o bază. Exemple convenabile de baze sunt carbonații metalelor alcaline, ca de exemplu, carbonatul de potasiu, carbonatul de sodiu sau carbonatul acid de sodiu. Reacția poate fi efectuată cu sau fără o cantitate catalitică de iodură alcalină, cum ar fi, de exemplu, iodură de potasiu sau iodură de sodiu, un timp suficient pentru formarea compusului cu formula I, conform prezentei invenții.
RO 114447 Bl
1880
In general, reacția de alchilare este efectuată timp de aproximativ 4 până la aproximativ 16 h, dependent de reactivitatea reactanților. Temperatura de reacție poate varia de la aproximativ 50 până la aproximativ 120°C. Produsele pot fi izolate prin tratarea produsului de reacție cu apă, prin extracția produsului într-un solvent organic care este nemiscibil cu apa, prin spălare, uscare și concentrarea solventului organic, pentru a se obține o bază liberă și apoi dacă este indicat, se poate transforma în compusul finit rezultat, sub formă de sare acidă de adiție, în mod convenabil.
In continuare, sunt prezentate exemple tipice de compuși, conform prezentei invenții, care pot fi preparați prin metodele descrise mai sus:
-[4-[3-[4-( 1 H-indazol-3-il)-1 -piperazinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
-[4-[3-[4-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
-[4-[4-[4-( 1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
-[4-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă; fumarat de 1-[4-[2-[4-(1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi]-3-metoxifenil]etanonă; fumarat de 1-[4-[4-[4-(1 H-indazol3-il)-1-piperazinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă; 1-[4-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi]-3-metoxifenil]etanonă; 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]propoxi] - 3 - metoxi a-metilbenzenmetanol;
-[4-[3-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-hidroxifenil]etanonă;
-[4-[3-[4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-il]-1 -piperazinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
-[4-[4-[4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-il)-1 -piperazinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă; 1-[4-[3-[4-(1H-indazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
1-[4-[3-[4-(6-cloro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă; fumarat de 1 -[4-[4-[4-(6-cloro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
-[4-[3-[4-(5-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă; fumarat de 6-fluoro-3-[1-(2-metoxifenoxi)propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol; [4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]fenilmetanonă; 1-[4-[4-[4-(1H-indazol-3-il]-1-piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
-[4-[2-[4-(6-cloro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]etoxi]-3-metoxifenil]etanonă; fumarat de 1-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]fenil]etanonă; 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2-metilfenil]etanonă; 1-[2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-5-metilfenil]etanonă; hemifumarat de N-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]-acetamidă;
6-cloro-3-(1-piperazinil)-1H-indazol;
-[4-[3-[4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă; hemifumarat de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metilfenil] etanonă;
1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]fenil]etanonă; 1-[4-[3-[4T6-fluoro-1H-indazol-3-il)-1-piperazinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
-[4-[4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il]-1 -piperazinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă; 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxibenzonitril;
1-[4-[4-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il]-1-piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
sesquifumarat de 1-[4-[3-[4-(1-benzoil-6-fluoro-1 H-indazol-3-il]-1-piperazinil]propoxi]-3metoxifenil]-etanonă;
-[4-[4-[4-(6-cloro-1 H-indazol-3-ilJ-1 -piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
hemifumarat de 1-[4-[3-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]propoxi]-3-metQxifenil]etanonă;
1-[3,5-dibromo-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]propoxi]fenil]etanonă;
1885
1890
1895
1900
1905
1910
1915
1920
1925
1930
RO 114447 Bl
4442-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil]etoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
6-fluoro-3-[1-(3-fenoxipropil]-4-piperidinil]-4-(1,2-benzizoxazol;
-(4-(2-(446-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 -piperazanil]etoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
1-(4-(3-(4-(6-f luoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]propoxi]-3metilmercaptofeniljetanonă;
-(444-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-il]-1 -piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă
-[44344-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]metanonă;
-[3-bromo-4-[3-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]propoxi]fenil]etanonă; clorhidratde341 -(3-(4-(1 -etoxietil)-2-metoxifenoxi]propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzizoxazol;
fumarat de 341 -(3-(4-( 1-acetoxietil)-2-metoxifenoxi]propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2benzizoxazol;
1-[4-[3-[446-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]pentanonă; hemifumarat de 2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidiniljpropoxi]-Nmetilbenzanamină;
3- [1-[3-(4-bromo-2-metoxifenoxi]propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzizoxazol;
-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]propanonă;
4- [3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxibenzamidă;
-(4-(3-(4-(6-f luoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 - piperidinil]propoxi]-3(metilamino)fenil]etanonă;
-(4-( 3-(4-( 6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-etoxifenil]etanonă; N-[2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]propoxi]fenil]acetamidă;
-[4-[3-[4-(6-f luoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3dimetilaminofenil]etanonă;
clorhidrat de 1 -[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]propoxi]-2-metoxifenil] etanonă;
1-[ 4-(3-( 4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]-2,2,2trifluoroetanonă;
4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piper idi nil] propoxi]-3-hidroxi-ametilbenzenmetanol;
diclorhidrat de 2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]anilină;
N-[5-acetil-2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]fenil]acetamidă; clorhidrat de 3-[1-[3-(4-etil-3-metoxifenoxi]propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzizoxazol; 143,5-dimetoxi-44344-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]fenil]etanonă; hemifumarat de N43-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil] propoxi]fenil]acetamidă;
3-(3-( 4-(6-f luoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -p iperid i n il]p r opoxi]a n i I i nă;
3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]propoxi]-4-metoxianilină;
fumarat de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3-il]-1-piperidinil]propoxi]-3metilaminofenil]-etanonă;
N-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3-il]-1-piperidinil]propoxi]-4-metoxifenil]acetamidă; clorhidratde 1 -[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperidinil]propQxi]-3-metoxifenil] etanonă;
N, N-d imeti 1-4-(3-(4-( 6-f luoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piper idinil]propoxi]-3metoxbenzamidă;
1-[4-[3-[4-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonoximă;
-(4-(3-(4-( 6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonoximă 0-metil ester;
-[4-[ 3-[4-(6-f luoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonhidrazonă;
clorhidrat de 6-fluoro-3414342-metoxi-4-(1-metiletenil]fenoxi]-propil]-4-piperidinil]-1,2benzizoxazol;
(Z]-1-[4-[(4-cloro-2-butenil)oxi]-3-metoxifenil]etanonă;
(ZJ-1 -[4-[[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]-2-butenil]oxi]-3metoxifeniljetanonă;
Clorhidrat de (EJ-143-[[444464luoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]-2-butenil]oxi]-4RO 114447 Bl hidroxioxifeniljetanonă;
(E)-1-[3-[[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2-butenil]oxi]-4benziloxifeniljetanonă;
6-(3-cloropropoxi]-5-metoxiindol;
6-fluoro-3-[1 -[3-[(5-metoxi-1 H-indol-6-il)oxi]propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol; 1990 hemifumarat de 6-fluoro-3-[1 -(3-((1 H-indol-7-il)oxi]propil]-4-piperidinil]-1 ,2-benzizoxazol; 6-fluoro-3-[1-(3-hidroxipropil)-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol;
fumarat de 6-fluoro-3-[1-(2-pirimidinoxi)propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol;
6-aceto-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]metil-1,4-benzodioxan;
2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]metil-1,4-benzodioxan; 1995
2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil-1,4-benzodioxan; 6-(3-cloropropoxi)-7-metoxi-1-tetralonă;
6-(3-(4-( 6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-propoxi]-7-metoxi-1-tetralonă; N-(3-cloropropil)-2-benzoxazolinonă;
N-(3-cloropropil)-6-acetil-2-benzoxazolinonă; 2000
N-[3-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]-propil]-6-acetil-2-benzoxazolinonă; N-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-propil]ftalimidă;
diclorhidrat de 1-(3-aminopropil)-4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidină;
clorhidrat de cis-2-(3-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-propil-hexahidro-1Hizoindol-1,3-dionă; 2005
N-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]butil]ftalimidă;
diclorhidrat de 1-(4-aminobutil-4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]piperidină;
clorhidrat de cis-(2-(4-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]butil)-hexahidro-1 Hizoindol-1,3-dionă;
-[4-[[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-propil]tio]-3-metoxifenil]etanonă; 2010 maleat de 4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-{2,-metoxifenil)butilpiperidină;
4-(4-bromobutil)-1 -(1,3-ditian-2-il)etilbenzen;
-(4-(1,3-ditian-2-il)etil]fenil+4-(6-f luoro-1,2-benzizoxazol-3-il)butilpiperidină;
1-[4-(4'-acetofenil)butil]-4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]piperidină;
-(4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-propilamino]-3-metoxifenil]etanonă;20i5 oxalat de (2,4-difluorofenil)-[1-(fenilmetil)-3-pirolidinil]metanonă;
fumarat de 6-fluoro-3-[(1-fenilmetil)-3-pirolidinil]-1,2-benzizoxazol; (E]-1-[4-((4-bromo-2-butenil]oxi]-3-metoxifenil]etanonă;
4-(3-cloropropoxi)-metoxibenzaldehidă;
clorhidrat de 6-fluoro-3-(3-pirolidinil]-1,2-benzizoxazol; 2020
1-[4{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-propilamino]-3-hidroxifenil]etanonă; 1-[3-acetilamino-4-(3-cloropropoxi)fenil]etanonă;
N-[2-(3-hidroxipropoxi)fenil]acetamidă;
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzaldehidă;
(+J-1 -[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2-metilpropoxi]-3- 2025 metoxifeniljetanonă;
(S)-(+)-1 -(4-[3-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2-metilpropoxi]-3metoxifenilj-etanonă;
(RH-J-1 -(4-( 3-(4-( 6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-îl)-1 -piperidinil]-2-metilpropoxi]-3-metoxifenil]etanonă; 2030
-(4-{3-[4-[(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2,2-dimetilpropoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-fenilpropoxi]-3-metoxifenilJetanonă;
(±)-1-(4-(3-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-[3-clorofenil]propoxi]-3- 2035 metoxifenilj-etanonă;
RO 114447 Bl (±)-1 -[4-[3-[4-(6-f luoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -pi p erid i n i I ]-2-(f enilmetil)propoxi]-3metoxifenilj-etanonă;
(±)-1-[4-[3-[4T6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-1-metilpropoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-3-metilpropoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
(±)-1-[4-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-fenilpropoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
(±)-1-[4-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-3-metilbutoxi)-3-metoxifenil]etanonă;
(±)-1-(4-(4-( 4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-3-fenilbutoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
(±)-1 -(4-(4-(4-( 6-f luoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2-(2-feniletil]butoxi]-3metoxifenil]-etanonă;
(±)-1-[4-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil)-3-metiletoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
(EJ-1 -[4-[[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -pi p e r id i n il ]-1 -metil-2-butenil]oxi]-3metoxifenil]-etanonă;
(ZJ-1 -[4-[[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -pi p erid i n il]-1 -metil-2-butenil]oxi]-3metoxifenil]-etanonă;
(±)-1-[4-((4-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil)-1 -propil-2-butinil]oxi]-3metoxifenil]-etanonă;
(S)-(+)-1 -(4-(3-(4-( 6-f luoro-1 H-indazol-3-il)-1 -piperazinil)-2-metilpropoxi]-3metoxifenil]etanonă;
(R)-(-)-1 -[4-[3-[4-(6-f luoro-1 H-indazol-3-il]-1 -piperazinil]-2-metilpropoxi]-3metoxifenil]etanonă;
(±)-1-{4-[4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-3-metilbutoxi]-3-metoxifenil]-etanonă; (±)-1-[ 4-(3-( 4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-fenilpropoxi]-3-metoxifenil]etanonă; și (±)-6-fluoro-3-[1-(3-(2-metil-(2-metoxifenoxi)propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol.
Se dau, în continuare, mai multe exemple care ilustrează invenția, care nu sunt limitative.
Exemplul 1. Prepararea 1-[4-[3-[4-[1H-indazol-3-il]-1-piperazinil]propoxi]-3-metoxifeniljetanonei.
(A) Sinteza 2-fenilsulfonilhidrazidei acidului 2-brombenzoic. La o soluție de 132 g hidrazidă a acidului 2-brombenzoic în 1,2 I piridină răcită la aproximativ la 1O°C pe o baie cu gheață, se adaugă 78,3 ml de clorură de benzensulfonil. După ce adiția este completă, amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 4 h și apoi este turnat într-un amestec de gheață și acid clorhidric, când precipită un produs solid de culoare galbenă, 135 g. Produsul este recristalizat din izopropanol, obținânduse 125 g de 2-fenilsulfonilhidrazidă a acidului 2-brombenzoic, cu punctul de topire de
154,..156°C.
(B) Sinteza a-cloro-2-bromobenzaldehid fenilsulfonilhidrazonei. Un amestec de 125 g (0,35 moli) de fenilsulfonilhidrazidă a acidului 2-brombenzoic și 265 ml de clorură de tionil se agită se se refluxează timp de 2 h. După circa 15 min de reflux, substanță solidă intră în soluție. Masa de reacție se lasă să se răcească și apoi este turnată în hexan. Produsul solid, alb, rezultat, este colectat, obținându-se astfel 124 g de a-cloro-2-bromobenzaldehid fenilsulfonilhidrazonă, punct de topire 12O...122°C.
(C) Sinteza 1-[[(fenilsulfonll)hidrazono]-[2-bromofenil]metil]-4-metilpiperazinei. La o soluție menținută sub agitare, în atmosferă de azot, formată din 271,1 g'(O,72 moli) de a-cloro-2-bromobenzaldehid fenilsulfonilhidrazonă în 2 I de tetrahidrofuran (THF), se adaugă, prin picurare, 159,7 g (1,6 moli) de N-metilpiperazină. Amestecul de reacție este agitat apoi la temperatura ambiantă timp de 3 h și se lasă apoi în
RO 114447 Bl repaus, la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul de reacție este răcit pe o baie cu gheață și apoi se filtrează pentru a se îndepărta clorhidratul de piperazină care a fost format. Filtratul este apoi concentrat și se obține o rășină brună. Rășina este triturată cu acetonitril fierbinte, amestecul este răcit pe o baie cu gheață și apoi rece fiind, se filtrează pentru a îndepărta produsul secundar nedorit. Filtratul este apoi 2095 concentrat și se obțin 392,9 g de 1-[[(fenilsulfonil)hidrazono]-(2-bromofenil)metil]-4metilpiperazină brută, sub formă de rășină brună.
(O) Sinteza 3-(4-metil-1-piperazinil)-1-fenilsulfonil-1H-indazolului. Un amestec format din 31,0 g (0,08 moli) de 1-[[(fenilsulfonil)hidrazono]-(2-bromofenil) -metil]-4metilpiperazină, 3,1 g de bronz de cupru, 11,5 g de K2C03 și 500 ml 2100 dimetilformamidă se agită și se refluxează timp de 1,5 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și suspensia apoasă astfel obținută este agitată puternic cu acetat de etil. Amestecul bifazic obținut este filtrat prin celit și ulterior straturile sunt separate. Partea apoasă este extrasă cu o altă porțiune de acetat de etil și extractele reunite sunt spălate cu apă și uscate peste sulfat de magneziu. Prin concentrarea extractului, 2105 se obține un solid, din care, după triturare cu eter rezultă 19,7 g de produs solid. Acest produs solid este apoi recristalizat din izopropanol, obținându-se 17,7 g (60%) de produs cu punct de topire 158...161 °C. O probă analitică este obținută printr-o altă recristalizare din izopropanol (prin tratare cu cărbune) și se obțin cristale incolore de indazol, 3-(4-metil-1-piperazinil)-1-fenilsulfonil-1H-indazol, punct de topire 2110
16O...161°C.
Analiză:
Calculat pentru C18H2QN402S: 60,66%C 5,66% H 15,72% N
Găsit: 60,45% C 5,62% H 15,61% N 2115 (E) Sinteza 4-[1-[fenilsulfonil)-1H-indazol-3-il]-1-piperazincarbonitrilului. La un amestec, menținut sub agitare, de 237 g (0,67 moli) 3-(4-metil-1-piperazinil)-1fenilsulfonil-1H-indazol, 102 g (0,74 moli) K2C03 și 2000 ml dimetilsulfoxid (DMSO), sub atmosferă de azot, se adaugă 72 g (0,68 moli) de bromură de cian dizolvată în 2120 525 ml de DMSO. Amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 5,5 h și este apoi turnat în 7 I de apă. Produsul solid, care a precipitat din soluție, este colectat prin filtrare și spălat bine cu apă, obținându-se 168 g (68%) de produs. □ probă de 5,2 g este recristalizată de două ori din etanol-apă, obținându-se 4,0 g de 4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-3-il]-1-piperazincarbonitril, punct de topire 178...180°C. 2125
Analiză:
Calculat pentru C10H17N5O2S: 58,85% C 4,66% H 19,06% N
Găsit: 59,01% C 4,63% H 19,09%N
2130 (F) Sinteza 3-(1-piperazinil)-1H-indazolului. La un amestec menținut sub agitare, din 163 g (0,44 moli) de 4-[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-3-il]-1-piperazincarbonitril în 2,0 I de tetrahidrofuran se adaugă, prin picurare, 880 ml hidrură de litiu aluminiu (0,88 moli de soluție 1M moli hidrură de litiu aluminiu în tetrahidrofuran). După ce adiția este completă, amestecul de reacție este încălzit la temperatura de reflux și se agită 2135 timp de 6 h, apoi se agită la temperatura ambiantă timp de 1 h și apoi se lasă în repaus la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacție este răcit prin adiție, cu atenție, de apă, prin picurare. După ce nu se mai observă degajarea de hidrogen, masa de reacție se filtrează și turta de filtrare, conținând sarea de litiu, se spală bine cu tetrahidrofuran. Filtratul este apoi reunit cu filtratul de la altă serie 2140 (toate împreună cu materilaul inițial totalizează 300 g, adică 0,82 moli) și filtratele reunite sunt concentrate pentru a se obține 372 g de produs solid care se suspendă în apă.
RO 114447 Bl
Se face o încercare pentru împărțirea produsului între apă si diclorometan, dar produsul s-a dovedit a fi doar ușor solubil în diclorometen. De aceea, suspensia bifazică de produs este filtrată printr-o pâlnie sinterizată și produsul alb, care este colectat, se usucă și se obțin 121 g. Cele două faze ale filtratului sunt separate și apa se extrage din nou cu diclorometan. Toate fazele de diclorometan se reunesc, se spală de două ori cu apă, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează, cu obținerea a 41 g de reziduu brun. Reziduul este triturat cu dietileter și se filtrează, obținându-se 10 g de solid bej, punct de topire 139...15O°C. Spectrele de masă și RMN au demonstrat structura produsului. După recrista liza rea a 10 g din toluen, se obțin 7,5 g de 3-(1-piperazinil)-1 H-indazol, punct de topire 153...155°C.
(G) 3-[4-Metil-1-piperazinil)-1 H-indazol. Un amestec menținut sub agitare de 13,5 g (0,038 moli) 3-(4-metil-1-piperazinil)-1-fenilsulfonil-1H-indazol, 150 ml de metanol și 15,3 ml de CH30Na soluție 25% în metanol se agită și se aduce la reflux timp de 2,5 h. Masa de reacție se concentrează până la aproximativ o zecime din volumul său după care se adaugă apă la amestec, rezultând o soluție roșie. Soluția este extrasă cu diclorometan, extractul este spălat cu apă și uscat peste sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținându-se 6,6 g de produs solid colorat în roz. După două recristalizări din toluen-hexan, se obțin 4,3 g (52%) de 3-(4-metil-1 piperazinil)-1 H-indazol sub formă de solid albicios, punct de topire 111 ...113°C.
Analiză:
Calculat pentru C12H16N4: 66,64% C 7,46% H 25,91% N
Găsit: 66,83% C 7,42% H 25,69% N (H) 4-(1H-indazol-3-il)-1-piperazincarbonitril. La un amestec, menținut sub agitare, de 5,3 g (0,05 moli) de bromură de cian, 7,1g de K2C03 și 40 ml dimetilsulfoxid se adaugă, prin picurare, 11,0 g (0,051 moli) 3-(4-metil-1-piperazinil)1 H-indazol dizolvat în 60 ml dimetilsulfoxid. Amestecul de reacție se agită la temperatura ambiantă timp de 1 h și apoi se toarnă în apă. Suspensia apoasă este extrasă cu acetat de etil, acetatul de etil este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 7,8 g (67%) de produs solid, galben. Această probă este reunită cu o altă probă și se recristalizează de două ori din toluen, obținându-se 4-{1H-indazoI-3-il)-1-piperazincarbonitril analitic pur, sub formă de solid alb, punct de topire 120...122°C.
Analiză:
Calculat pentru C12H13N4: 63,42% C 5,76% H Găsit: 63,04% C 5,84% H (I) Sinteza 3-( 1-piperazinilH-indazolului. Un amestec de 8,0 g (0,04 moli) de 4-(1H-indazol-3-il)-1-piperazincarbonitril și 100 ml soluție 25% de acid sulfuric se agită la reflux timp de 4,5 h. Amestecul de reacție este răcit pe o baie de gheață și devine bazic prin adăugare, prin picurare, de soluție 50% NaOH. 5oluția bazică este extrasă cu acetat de etil. Acetatul de etil este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și concnetrat, obținându-se 5,2 g (73%) din compusul dorit, sub formă de solid. Produsul solid se recristalizează de două ori din toluen și se obțin 3,0 g de 3-(1piperazin)-1 H-indazol, punct de topire 153...155°C.
Analiză:
Calculat pentru CnH14N4: 65,32% C 6,98% H 27,70%N Găsit: 65,21% C 6,99% H 27,80%N
RO 114447 Bl (J) Sinteza 1-[4-{3-[4-1 H-indazol-3-il}-7 -piperazin]propoxi]-3-metoxifenil]etanonei. 2195 Un amestec de 4,0 g (0,02 moli] 3-(1-piperazin)-1H-indazol, 3 g (0,022 molijde K2C03, 5,3 g (0,022 moli) de 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil]etanonă, câteva cristale de KI și 60 ml dimetilformamidă se agită la 90°C timp de 5 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul apos este extras apoi cu acetat de etil. Extractul este spălat cu saramură, uscat peste sulfat de magneziu și solventul este 2200 concentrat, cu obținerea unui produs solid alb, care este triturat cu dietileter și colectat, obținându-se 7,0 g de produs. După două recristalizări din alcool etilic absolut, se obțin 5,3 g (64%) de 1-(4-(3-(4-1 H-indazol-3-il]-1-piperazin]propoxi]-3metoxifenil]etanonă, analitic pură, punct de topire 155...157°C.
2205 Analiză:
Calculat pentru C23H28N403: 67,62% C 6,91% H 13,72%N
Găsit: 67,45% C 6,74% H 13,56%N
Exemplul 2. 1-[4-[3-[4-(1,2-Benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3- 2210 metoxifeniljetanonă. Un amestec de 4,8 g (0,02 moli) clorhidrat de 3-(4-piperidinil)1,2-benzizoxazol, 5,2 g (0,04 g) K2C03, 5,3 g (0,022 moli) 1-[4-(3-cloropropoxi]-3metoxifenil]etanonă, câteva cristale de iodură de potasiu și 60 ml dimetilformamidă, se agită la temperatura de 90°C, timp de 16 h. Amestecul de reacție este turnat apoi în apă și amestecul apos este apoi extras cu acetat de etil. Extractul este spălat cu 2215 apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se un ulei brun. Uleiul este cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizând Waters Prep 500 și acetat de etil - dietilamină 2%, ca eluent. Prin concentrarea fracțiiunilor corespunzătoare, se obțin 3,9 g de produs, sub formă de solid albicios. După recristalizare din alcool etilic absolut, se obțin 2,6 g (33%) de 1-(4-(3-(4-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]- 2220
3-metoxifenil]etanonă, punct de topire 1O2...1O4°C, sub formă de ace incolore.
Analiză:
Calculat pentru C24H2gN204: 70,56% C 6,91% H 6,86%N
Găsit: 70,73% C 6,93% H 6,85%N 2225
Exemplul 3. 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilJ-1 -piperidinil]propoxi]-3metoxifeniljetanonă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 5,1 g (0,02 moli) clorhidrat de 6-fluoro-3-(4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol, 5,2 g (0,04 moli) K2C03, 5,3 g (0,022 moli) 1-[4-(3-cloropropoxi]-3-metoxifenil]etanonă și 60 ml dimetilformamidă, 2230 se încălzește la 90°C, timp de 16 h. Amestecul de reacție este turnat apoi în apă și amestecul apos este apoi extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se un produs solid umed. Prin recristalizare de două ori din alcool etilic, se obțin 5,0 g (58%) de 1[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă, sub 2235 formă de solid bej, punct de topire 118...120°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H27FN204: 67,60% C 6,38% H 6,57%N
Găsit: 67,47% C 6,40% H 6,53%N 2240
Exemplul 4. 7 -[4-[4-[4-[ 7,2-Benzizoxazol-3-il)- 1-piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă. Un amestec format din 4,3 g (0,018 moli) clorhidrat de 3-(4-piperidinil]-1,2benzizoxazol, 5,5 g (0,04 moli) K2CO3, 5,5 g (0,018 moli) 1-[4-(4-bromobutoxi]-3metoxifeniljetanonă și 60 ml dimetilformamidă, se agită și se încălzește la 75°C, timp 2245 de 16 h.
RO 114447 Bl
Amestecul de reacție este turnat apoi în apă și este apoi extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținându-se 7,2 g produs solid bej. Prin recristalizare de două ori din alcool etilic, se obțin 3,3 g (43%) de 1-(4-(4-(4-(1,2-benzizoxazol-3-il]-1piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil] etanonă, punct de topire 99...101 °C.
Analiză:
Calculat pentru C25H3QN204: 71,11%C 7,16% H 6,63%N
Găsit: 70,76% C 7,24% H 6,58%N
Exemplul 5. 7-[4-[4-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]butoxi]-3metoxifeniljetanonă. Un amestec menținut sub agitare, format din 5,1 g (0,02 moli) clorhidrat de 6-fluoro-3-(4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol, 5,2 g (0,04 moli) K2C03, 6,6 g (0,022 moli] 1-[4-(4-bromobutoxi]-3-metoxifenil]etanonă și 60 ml dimetilformamidă, se încălzește la 75°C, timp de 16 h. Amestecul de reacție este turnat apoi în apă și amestecul apos este apoi extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținânduse inițial un ulei care se solidifică in repaus. Produsul solid se triturează cu hexan și se colectează, obținându-se 7,7 g de produs sub formă de ceară solidă. Compusul este cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizând Waters Prep 500 și se eluează cu diclorometan/etanol 5%. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 5,1 g 1-[4-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-butoxi]-3metoxifenil]etanonă, sub formă de solid albicios, care este apoi recristalizat din alcool etilic și se obțin 3,2 g (36%) de produs sub formă de ace albicioase, punct de topire
88...90°C.
Analiză:
Calculat pentru C25H29FN204: 68,16% C 6,64% H 6,36%N
Găsit: 67,96% C 6,49% H 6,29%N
Exemplul 6. Fumarat de 1-[4-[2-[4-(1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]etoxi]-3metoxifeniljetanonă. Un amestec format din 4,8 g (0,02 moli) clorhidrat de 3-(4piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 5,2 g (0,04 moli] K2C03, 5,0 g (0,022 moli] 1-(4-(2cloroetoxi]-3-metoxifenil]etanonă și 90 ml dimetilformamidă, se încălzește la 90°C, timp de 16 h. Amestecul de reacție este turnat apoi în apă și amestecul apos este apoi extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținându-se un ulei. Prin repaus, uleiul se solidifică și se obține un produs solid bej. Produsul brut este recristalizat de două ori din alcool etilic și se obțin 5,9 g de produs solid albicios. Produsul solid este dizolvat în acetat de etil și se adaugă la soluție 1,2 g (1,1 echivalenți) de acid fumărie. Amestecul se încălzește o perioadă scurtă de timp pe o baie de aburi și apoi se agită la temperatura ambiantă, timp de 2 h. Inițial, se obține un strat uleios verde la suprafață și soluția supernatantă se decantează. Se adaugă eter la stratul decantat și apoi se colectează 4,0 g de sare de fumarat albă. Această sare se recristalizează de două ori din etanol-eter, obținându-se 1,7 g (17%) de fumarat de 1-(4-(2-(4-(1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil] etoxi]-3-metoxifenil]etanonă, punct de topire 127...129°C.
Analiză:
Calculat pentru C23H26N204. C4H404: 63,52% C 5,52% H 5,49%N
Găsit: 63,00% C 5,87% H 5,42%N
Exemplul 7. Fumarat de 1-[4-[4-[4-[1H-indazol-3-il]-1 - piperazinil] butoxi]-3 - metoxiRO 114447 Bl feniljetanonă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 4,0 g (0,02 moli) 3-( 1 piperazinilȚIH-indazol, 5,3 g (0,04 moli) K2C03, 6,6 g (0,022 moli) 1-(4-(4- 2300 bromobutoxi]-3-metoxifenil]etanonă și 60 ml dimetilformamidă, se încălzește la 75°C, timp de 6 h. Amestecul de reacție este turnat apoi în apă și din soluție precipită un produs solid, de culoare albă. Produsul solid este colectat și uscat, obținându-se 7,2,g de produs brut. Produsul brut este apoi recristalizat de două ori din alcool etilic și se obțin 4,1 g de bază liberă, care este transformată în sarea sa de fumarat prin 2305 adăugare de 1,1 g acid fumărie la compusul dizolvat în acetonă, la reflux. Sarea de fumarat rezultată, în cantitate de 5 g, este recristalizată din alcool etilic și se obțin 3,8 g (35%) de fumarat de 1 -(4-(4-(4-( 1 H-indazol-3-il)-1-piperazinil]butoxi]-3metoxifenil]etanonă, sub formă de solid alb, punct de topire 163...165°C.
2310 Analiză:
Calculat pentru C24H3ON403. C4H404: 62,44% C 6,36% H 10,40%N
Găsit: 62,28% C 6,62% H 10,34%N
Exemplul 8. 1-[4-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi]-3- 2315 metoxifeniljetanonă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 5,1 g (0,02 moli) clorhidrat de 6-fluoro-3-(4- piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 5,2 g de K2CO3, 5,0 g (0,022 moli) 1-[4-(2-cloroetoxi)-3-metoxifenil]etanonă și 90 ml dimetilformamidă, se încălzește la 90°C, timp de 16 h. Amestecul de reacție este turnat apoi în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Acetatul de etil este spălat cu apă, uscat peste 2320 sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 7,4 g de produs solid galben. Produsul solid este cromatografiat pe Waters Prep LC 500, utilizând diclorometan/metanol 4% ca eluent și ulterior are loc concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, cu obținerea a 4,0 g produs solid galben. Produsul solid este recristalizat din alcool etilic și se obțin 3,1 g (38%) de 1-(4-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi]-3- 2325 metoxifeniljetanonă, sub formă de fulgi de culoare gălbuie, punct de topire
132...134°C.
Analiză:
Calculat pentru C23H25FN204.
Găsit:
66,98% C
66,90% C
6,11% H
6,20% H
6,79%N
6,74%N
2330
Exemplul 9. 4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]propoxi]-3metoxi-a-metilbenzenmetanol. La un amestec, menținut sub agitare, format din 4,0 g (0,0094 moli) 1-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3- 2335 metoxifenil]etanonă în 60 ml metanol tetrahidrofuran 1:1, se adaugă 0,4 g (0,01 moli) de borohidrură de sodiu. După o degajare inițială de gaz, toate particulele insolubile intră în soluție. Amestecul de reacție este apoi agitat la temperatura ambiantă timp de 3 h și prin TLC, în acest timp, este prezentată o foarte mică cantitate din cetona inițială. In continuare, se adaugă o altă cantitate de 0,1 g de 2340 borohidrură de sodiu și agitarea este continuată încă 0,5 h. In acest moment, analiza TLC arată completa dispariție a materialului inițial. Amestecul de reacție este apooi concentrat până la obținerea unui reziduu albicios, care este apoi diluat cu apă și se colectează, obținându-se 3,4 g de alcool. Acest produs este recristalizat din toluen (de două ori, cu tratare cu cărbune) și se obțin 2,7 g (67%) de 4-(3-(4-(6-fluoro-1,2- 2345 benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-a-metilbenzenmetanol, sub formă de solid alb, punct de topire 136...138°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H29FN204: 67,27% C 6,82% H 6,54%N
Găsit: 67,59% C 6,89% H 6,47%N 2350
RO 114447 Bl
Exemplul 10. 1/4/3/4/ 1,2-Benzizotiazol-3-il}-1-piperidinil]propoxi]-3-rnetoxifenil] etanonă. Un amestec format din 3,0 g (0,0137 moli) 3-(4-piperidinil)-1,2benzizotiazol, 2,3 g (0,0165 moli) K2C03, 4,0 g (0,0165 molii) 1-[4-(3-cloropropoxi)-3metoxifenil]etanonă, 200 mg iodură de potasiu și 100 ml acetonitril se agită la reflux, sub atmosferă de azot, timp de 24 h. Amestecul de reacție răcit este filtrat și turta de filtrare se spală bine cu acetonitril. Filtratul este concentrat și se obține un reziduu uleios, care este porționat între apă și acetonitril. Extractul de acetat de etil este spălat bine cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 6,1 g de ulei de culoare bej, care se solidifică prin repaus. Produsul este triturat cu eter dietilic și filtrat, obținându-se astfel 4,2 g de produs solid de culoare bej. Compusul este recristalizat din alcool etilic (utilizând cărbune pentru decolorare) și se obțin 2,4 g (41%) de 1-(4-(3-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă, punct de topire 93,..95°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H28N203S: 67,90% C 6,65% H 6,60%N
Găsit: 67,89% C 6,61% H 6,59%N
Exemplul 11. 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3hidroxifeni!]etanonă. (A) Sinteza 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-hidroxifenil]etanonei. La o soluție, sub agitare, de 10,0 g (0,041 moli) 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil]etanonă în 120 ml clorură de metilen, răcită la -50°C (gheață uscată - metanol) se adaugă, prin picurare, 123 ml (0,12 moli) soluție 1M de tribromură de bor în clorură de metilen. Temperatura este menținută între -40 și -50°C. După ce adiția este completă, amestecul de reacție este lăsat să ajungă până la -30°C și se verifică prin TLC (circa 15 min după finalul adăugării de tribromură de bor). Se adaugă, apoi, prin picurare, soluție saturată de NaHC03, nelăsând niciodată temperatura să depășească 0°C în cea mai mare parte de timp de adăugare. Când a fost adăugat suficient NaHC03 pentru ca soluția să devină bazică, se colectează stratul organic. Acest strat este spălat cu saramură, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat pentru a se obține astfel 8,1 g de ulei negru închis, care se solidifică prin repaus. Acesta este cromatografiat prin Waters Prep 500 LC (2 coloane de silice, 2% metanol-clorură de metilen ca eluent). După concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 5,8 g de produs solid brun, cleios. Acesta se recristalizează din eter izopropilic (cu decantarea supernatantului de eter izopropilic galben din reziduul uleios brun închis), obținându-se inițial 2,5 g de produs solid galben. Prin concentrarea lichidului mumă, se obțin adițional 0,5 g, punct de topire 11O...113°C.
(B) Sinteza 1/4/3/4/6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]propoxi]-3hidroxi feniljetanonei. Un amestec, menținut sub agitare, format din 2,8 g (0,013 moli) 6fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benziizoxazol, 1,1 g NaHC03, câteva cristale de Kl, 1-(4-(3cloropropoxi)-3-hidroxifenil]-etanonă și 100 ml acetonitril se refluxează timp de 16 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul organic este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținându-se 5,7 g de produs uleios, galben, vâscos. Uleiul este cromatografiat pe Waters Prep 500 LC pe silicagel, eluând cu 7% metanol/clorură de metilen. Prin concentrarea fracțiunii corespunzătoare, se obține un ulei galben, care prin repaus se solidifică într-un produs galben pal, în cantitate de 3,5 g. Produsul solid este recristalizat din alcool etilic și se obțin 2,7 g (50%) de 1-(4-(3-(4-( 6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-hidroxifenil]etanonă, sub formă de solid galben pal, punct de topire 122,..124°C.
Analiză:
Calculat pentru C23H25FN204:
Găsit:
66,98% C 6,11%H 6,79%N
66,97% C 6,20% H 6,69%N
RO 114447 Bl
Exemplul 12. 1-[4-[3-[4-(6-Fluorcb1H-indazol-3-il)-1-piperazinil]propoxi]-3- 2405 metoxifeniljetanonă. Un amestec, menținut sub agitare, de 2,3 g (0,01 moli) 6-fluoro3-(1-piperazinil]-1H-indazol, 1,5 g K2C03, 2,8 g (0,011 moli) 1 -[4-(3-cloropropoxi]-3metoxifeniljetanonă, câteva cristale de Kl și 60 ml dimetilformamidă se încălzește la 90°C timp de 16 h. Masa de reacție se toarnă în apă și suspensia apoasă este extrasă cu acetat de etil. Acetatul de etil este spălat cu apă, uscat peste sulfat de 2410 magneziu și concentrat, obinându-se 5,0 g de produs uleios galben. Uleiul este cromatogtafiat pe Waters Prep 500, utilizând coloane de silicagel și eluând cu clorură de metilen/metanol 7%. Prin concentrarea fracțiunilor dorite, se obțin 2,0 g (46%) de produs solid albicios. Această probă este combinată cu 1,0 g din proba anterioară și se recristalizează din toluen, obținându-se 2,6 g de 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1 H-indazol-3- 2415 il)-1-piperazinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă, sub formă de produs solid, alb, punct de topire 135...137°C.
Analiză:
Calculat pentru C23H27FN403: 64,77% C 6,38% H 13,14%N 2420
Găsit: 64,66% C 6,21% H 13,02%N
Exemplul 13. 1-[4-[4-[4-(6-Fluoro-1 H-indazol-3-il]- 1-piperazinil]butoxi]-3metoxifenil] etanonă. Un amestec, menținut sub agitare, de 5,0 g (0,019 moli] clorhidrat de 6-fluoro-3-(1-piperazinil)-1H-indazol, 5,8 g K2C03,6,3 g (0,021 moli) 1- 2425 [4-(4-bromobutoxi)-3-metoxifenil]-etanonă și 80 ml dimetilformamidă se încălzește la 75°C timp de 6 h. Masa de reacție se toarnă în apă și masa de reacție se toarnă în apă și se formează un produs aproape alb din soluție. Produsul solid se colectează și se usucă, obținându-se 4,5 g de produs brut. Compusul este recristalizat din etanol (de 3 ori) și se obțin 3,0 g de produs solid, aproape alb. Produsul solid este 2430 cromatografiat pe Waters Prep 500, utilizând coloane de silicagel și eluând cu clorură de metilen/metanol 7%. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 2,3 g de produs solid aproape alb, care s-a recristalizat apoi din etanol, obținându-se 1,9 g (26%) de 1-[4-[4-[4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-il)-1-piperazinil]butoxi]-3metoxifenil]etanonă, analitic pură, punct de topire 156...158°C. 2435
Analiză:
Calculat pentru C24H29FN403: 65,44% C 6,64% H 12,72%N
Găsit: 65,38% C 6,49% H 12,60%N
2440
Exemplu I 14. 1-[4-[3-[4-[1 H-indazol-3-ilȚ1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă. Un amestec de 3,0 g (0,015 moli) 3-(4-piperidinil)-1H-indazol, 1,6 g K2CO3, 5,3 g (0,22 moli] 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil]etanonă, câteva cristale de Kl și 100 ml acetonitril se agită și se refluxează timp de 16 h. Masa de reacție se toarnă în apă și se separă din soluție un produs solid alb. Produsul solid este colectat, uscat și se 2445 obțin 5,1 g de produs. Prin recristalizare din etanol, se obțin 3,6 g de compus, din care, după cromatografie (preparativă HPLC pe silicagel, eluând cu clorură de metilen/metanol 9:1) se obțin 3,0 g (49%) de produs solid, aproape alb. După recristalizare din etanol, se obține 1-(4-(3-(4-(1 H-indazol-3-il]-1-piperidinil]propoxi]-3metoxifenil)-etanonă, analitic pură, sub formă de solid alb, punct de topire 2450
171...173°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H29N303: 70,74% C 7,17% H 10,31%N
Găsit: 70,52% C 7,27% H 10,42%N 2455
Exemplul 15. 1-[4-[3-[4-[6-Cloro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3metoxifeniljetanonă . Un amestec, menținut sub agitare, format din 4,7 g (0,02 moli] 6RO 114447 Bl cloro-3-(4-piperidinil )-1,2-benzizoxazol, 4,8 g (0,02 moli) 1-[4-(3-cloropropoxi)-3metoxifenil]etanonă, 2,8 g KaCO3, câteva cristale de KI și 120 ml acetonitril, este refluxat timp de 16 h. Amestecul de reacție se filtrează și filtratul este concentrat, obținându-se un amestec solid-ulei. Reziduul este cromatografiat pe Waters Prep 500, utilizând coloane de silicagel și eluând cu clorură de metilen/metanol 5%. Prin concentrarea fracțiunilor dorite, se obțin 3,2 g de produs solid, bej, din care după recristalizare din etanol, se obțin 2,7 g (31%) de 1-[4-[3-[4-(6-cloro-1,2-benzizoxazol-3il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă, sub formă de solid bej, punct de topire
116...118°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H27CIN204: 65,08% C 6,14% H 6,32%N
Găsit: 65,35% C 6,22% H 6,28%N
Exemplul 16. Fumaratde 1-[4-[4-[4-{6-Cloro-1,2-benzizoxazol-3-iiyi-piperidinil] butoxi]-3-metoxifenil]etanonă . Un amestec, menținut sub agitare, format din 4,7 g (0,02 moli) 6-cloro-3-(4-piperidinil )-1,2-benzizoxazol, 6,0 g (0,02 moli) 1-(4-(4bromobutoxi)-3-metoxifenil]etanonă, 2,8 g K2CO3 și 120 ml acetonitril este refluxat timp de 16 h. Amestecul de reacție este lăsat să se răcească, se filtrează și filtratul este concentrat la 9,9 g de ulei brun.Uleiul este cromatografiat pe un Waters Prep 500, utilizând coloane de silicagel și eluând cu clorură de metilen/metanol 5%. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare se obțin 2,3 g de produs solid, aproape alb. Produsul solid este dizolvat în etanol și se adaugă 0,62 g (1,1 echivalenți) de acid fumărie. După concentrarea etanolului, se colectează un produs brut, solid, brun, care este preluat în acetonă la reflux. După răcire, cristalizează din soluție un produs solid alb, fiind 2,2 g (19%) de fumarat de 1-[4-[4-[4-(6-Cloro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă, solid, alb, punct de topire 139...141 °C.
Analiză:
Calculat pentru C25H2gCIN204. C4H404: 60,78% C 5,80% H 4,89%N
Găsit: 60,69% C 5,74% H 4,85%N
Exemplul 17. 1-[4-[3-[4-(5-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-iiy 1 -piperidinil]propoxi]-3metoxifeniljetanonă . Un amestec compus din 2,2 g (0,01 moli) 5-fluoro-3-(4piperidinil)-1,1-benzizoxazol, 2,4 g (0,01 moli) 1 -[4-(3-cloropropoxi)-3metoxifeniljetanonă, 1,4 g K2C03, câteva cristale de KI și 100 ml acetonitril se agită și se refluxează timp de 8 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul apos se extrage cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil se spală cu saramură, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează, obținându-se 4,0 g de produs solid alb. produsul solid este cromatografiat pe Waters Prep 500 HPLC, utilizând coloane de silicagel și eluând cu clorură de metilen/metanol 5%. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 2,0 g (47%) de 1-[4-[3-[4-(5-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil)propoxi]-3-metoxifenil]etanonă, sub formă de solid cristalin, alb, punct de topire 1O3...1O5°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H27FN204.: 67,59% C 6,38% H 6,57%N
Găsit: 67,50% C 6,47% H 6,53%N
Exemplul 18. Fumarat de 6-fluoro-3-[1-[3-(2-metoxifenoxi]propil]-4-piperidinil]1,2-benzizoxazol. Un amestec, menținut sub agitare, format din 2,45 g (11,1 mmoli)
6-fluoro-1,2-benzizoxazol, 2,0 g KsC03 și 3,5 g (17,4 mmoli) de clorură de 3-(2metoxifenoxi)propil în 40 ml acetonitril este încălzit la 90°C, timp de 4 h.
RO 114447 Bl
La sfârșitul reacției, solventul este îndepărtat și solidele sunt dizolvate în 100 ml diclorometan. Soluția este spălată cu apă și cu saramură, apoi este uscată peste sulfat de magneziu. Materialul brut din soluție este reunit cu 1,2 g de produs brut, preparat în același mod (utilizând 0,5 g de material inițial). Materialul reunit este 2515 purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (49 g, eluat cu 0,5% dietilamină: 1% metanol: 98,5% diclorometan, 1 I). Fracțiunile conținând produsul pur sunt controlate și concentrate până la un ulei ușor, în cantitate de 3,68 g. Acest ulei este tratat cu 1,14 g (9,8 mmoli) acid fumărie în 13 ml etanol. Cristalele de fumarat de 6-fluoro-3-[1-[3-(2-metoxifenoxi]propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol obținute 2520 cântăresc 4,01 g (60%), punct de topire 169...170°C.
Analiză:
Calculat pentru C22H25FN2O3 . C4H404: 62,39% C 5,84% H 5,60%N
Găsit: 62,37% C 5,88% H 5,60%N 2525
Exemplul 19. 1-[3-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-4metoxifeniljfenilmetanonă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 2,01 g (9,13 mmoli) de 6-fluoro-3-(4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol, 2,0 g K2C03 și 3,93 g (11,3 mmoli) 1-[ 3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]fenilmetanonă și 50 ml acetonitril este 2530 încălzit la reflux, timp de 4 h. La sfârșitul reacției, solventul este îndepărtat și reziduul este porționat între 150 ml apă și 400 ml diclorometan. Soluția de diclorometan este spălată cu apă și cu 100 ml saramură, este uscată peste sulfat de magneziu și apoi este concentrată la un ulei. Purificarea se realizează prin cromatografie flash pe o coloană de silcagel (40 g Si02; eluată cu 300 ml diclorometan; 850 ml de 1% 2535 metanol în diclorometan). Materialul astfel obținut, sub formă de ulei incolor este solidificat prin repaus. Prin recristalizare, din 150 ml etanol se obțin 3,07 g (63%) d e 1-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-4metoxifeniljfenilmetanonă, sub formă de cristale albe, punct de topire 140...141 °C.
2540 Analiză;
Calculat pentru C2gH2gFN204; 71,30% C 5,98% H 5,73%N
Găsit: 71,09% C 5,98% H 5,73%N
Exemplul 20. 1-[4-[4-[4-[1 H-indazol-3-il)-1-piperidinil]butoxi]-3- 2545 metoxifeniljetanonă. Un amestec format din 3,2 g (0,016 moli) 3-(4-piperidinil)-1 Hindazol, 5,0 g (0,016 moli) 1-[4-(4-bromobutoxi)-3-metoxifenil]etanonă, 2,2 g K2C03 și 100 ml acetonitril este agitat și refluxat timp de 6 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și produsul solid, galben, astfel rezultat este colectat, obținându-se 5,3 g produs. Compusul este recristalizat din acetonitril și apoi din acetat de etil, 2550 obtinându-se 3,0 g (45%) de 1 -(4-(4-(4-( 1 H-indazol-3-il)-1-piperidinil]butoxi]-3metoxifenilj-etanonă, sub formă de solid galben deschis, punct de topire 133...135°C.
Analiză:
Calculat pentru C25H31N303: 71,23% C 7,41% H 9,97%N 2555
Găsit: 70,85% C 7,61% H 9,81%N
Exemplul 21. 1-[4-[2-[4-(6-Cloro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]etoxi]-3metoxifeniljetanonă. Un amestec menținut sub agitare, format din 4,6 g (0,019 moli) de 6-cloro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 4,3 g (0,019 moli) 1-[4-(2-cloroetoxi)-3- 2560 metoxifeniljetanonă, 2,8 g K2C03, câteva cristale de Kl și 120 ml acetonitril este refluxat timp de 16 h. Amestecul de reacție este filtrat și filtratul este concentrat, obținându-se 8,0 g de produs solid galben, produsul solid este cromatografiat pe Waters Prep 500 LC (coloane de silice, eluând cu clorură de metilen/metanol 5%).
RO 114447 Bl
După concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 3,2 g de solid galben deschis, din care, după recristalizare din acetat de etil, se obțin 2,3 g (28%) de 1-[4[2-[4-(6-cloro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi]-3-metoxifenil]etanonă, sub formă de solid galben pal, punct de topire 133...135°C.
Analiză:
Calculat pentru C23H25CIN204: 64,41% C 5,88% H 6,53%N Găsit: 64,35% C 5,87% H 6,41 %N
Exemplul 22. 3-(3-Bromopropoxi-4-metoxifenil]fenilmetanonă. O soluție de 4,6 g (2Ommoli) 3-hidroxi-4-metoxibenzofenonă în 35 ml dimetilformamidă se tratează cu 600 mg (25 mmoli) de hidrura de sodiu la 0oC, timp de 20 min, apoi se adaugă 5 g (24,7 mmoli) de 1,3-dibromopropan, într-o singură porțiune. Amestecul este încălzit la 9O°C timp de 1 h și apoi este agitat la temperatura camerei timp de 2 h. La sfârșitul reacției, amestecul este turnat în 500 ml apă și este extras cu 400 ml de acetat de etil. Soluția de acetat de etil este spălată cu apă, cu saramură și este uscată peste sulfat de magneziu anhidru. Solventul este îndepărtat și uleiul brut este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (Si02, 85 g; eluată cu 1,6 I de hexan: diclorometan 3:1 si 1,4 I de hexan: diclorometan 3: 7). Produsul pur astfel obținut cântărește 4,67 g (66%), sub formă de ulei. După recristalizare de două ori din 500 ml eter izopropilic, se obțin 2,42 g de 3-(3-bromopropoxi-4metoxifeniljfenilmetanonă, punct de topire 81...83°C.
Analiză:
Calculat pentru C17H17BrO3:
Găsit:
58,47% C 4,91% H
58,63% C 4,82% H
Exemplul 23. Fumarat de -1-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]fenil]etanonă. Un amestec format din 4,53 g (20,5 mmoli) clorhidrat de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 4,5 g K2C03 și 6,4 g (29 mmoli) de 1 -(3-(3cloropropoxijfeniljetanonă în 60 ml acetonitril este încălzit la reflux, timp de 5 h. La sfârșitul reacției, solventul este îndepărtat și reziduul este extras în 300 ml diclorometan. Substanțele insolubile anorganice se îndepărtează prin filtrare. Soluția de diclorometan este concentrată la un volum mic, de 10 ml și este purificată printr-o coloană de cromatografie flash (Si02, 75 g, eluată cu 900 ml diclorometan; și 800 ml 2% metanol în diclorometan). Fracțiunile ce conțin produsul pur sunt reunite și concentrate până la un ulei, în cantitate de 2,87 g (35%). Uleiul este dizolvat în etanol și tratat cu 841 mg soluție de de acid fumărie. După recristalizare, de două ori, din etanol, se obțin 2,53 g de fumarat de -1-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]propoxi]fenil]etanonă, sub formă de cristale albe, punct de topire
172...174°C.
Analiză:
Calculat pentru C22H25FN203. C4H404:
Găsit:
63,27% C 5,70% H
63,04% C 5,63% H
5,47%N
5,43%N
ExempluI 24. 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-2metilfeniljetanonă . Un amestec, menținut sub agitare, compus din 5,5 g (21,6 mmoli) de clorhidrat de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 3,5 g K2C03, 4,83 g (17,8 mmoli) 1-[4-(3-bromopropoxi)-2-metilfenil]etanonă, în 25 ml dimetilformamidă și 75 ml acetonitril se încălzește la 120°C, timp de 5 h. La sfârșitul reacției, solventul este îndepărtat și reziduul este extras în 300 ml diclorometan și soluția este spălată cu apă și cu saramură.
RO 114447 Bl
Soluția organică este uscată și evaporată până la un ulei brut. Purificarea se efectuează prin cromatografie flash peste o coloană de silicagel (80 g, eluată cu 1 I de diclorometan, cu 1,2 I de 1% metanol: diclorometan și cu 1,2 I de 2% metanol: 262o diclorometan). Fracțiunile cele mai pure sunt reunite și se obțin 2,91 g de produs solid. Prin recristalizare din diclorometan și etanol, se obțin 2,42 g de 1 -(4-(3-(4-(6fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2-metilfenil]etanonă, sub formă de cristale albicioase, punct de topire 113...114°C .
2625
Analiză:
Calculat pentru C24H27FN203. C4H404: 70,22% C 6,63% H 6,82%N
Găsit: 70,13% C 6,63% H 6,77%N
Exemplul 25. 1-[2-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-5- 2630 metilfeniljetanonă . Un amestec compus din 2,87 g (11,23 mmoli) de clorhidrat de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 2,5 g K2CC3, 3,74 g (13,8 mmoli) 1-(2-(3bromopropoxi)-5-metilfenil]etanonă, în 10 ml dimetilformamidă și 50 ml acetonitril se încălzește la 95 °C, timp de 6 h. La sfârșitul reacției, solventul este concentrat și amestecul este extras în 300 ml diclorometan . Soluția organică este spălată cu apă 2635 și cu saramură, este uscată peste sulfat de magneziu și apoi concentrată până la un ulei brut. Purificarea se efectuează prin cromatografie flash peste o coloană de silicagel (60 g, eluată cu 1,2 I de 1% metanol: diclorometan; 600 ml de 3% metanol: diclorometan). Produsul astfel obținut este recristalizat dintr-un volum mic de eter și hexan, obținându-se 2,13 g de 1-[2-(3-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1- 264o piperidinil]propoxi]-5-metilfenil)etanonă, aproape albă, punct de topire 92...93°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H27FN203: 70,22% C 6,63% H 6,82%N
Găsit: 70,21% C 6,69% H 6,81%N 2645
Exemplul 26. Hemifumarat de N-[3-[3-[4-[6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]propoxi]-4-metoxifenil]-acetamidă. Un amestec compus din 3,94 g (15,4 mmoli) de clorhidrat de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 3,67g (26,6 mmoli) de K2C03, 5,56 g (18,6 mmoli) de N-[3-(3-bromopropoxi)-4-metoxifenil]acetamidă, în 2650 75 ml dimetilformamidă și 100 ml acetonitril se încălzește la 100°C, timp de 3 h. La sfârșitul reacției, solventul este concentrat și amestecul este extras în 500 ml diclorometan. Soluția organică este spălată cu 500 ml apă și cu 400 ml saramură, este uscată și apoi concentrată până la un ulei brut. Purificarea se efectuează prin cromatografie flash peste o coloană de silicagel (Si02, 65 g, eluată cu 1,2 I de 1% 2655 metanol: diclorometan; 500 ml de 3% metanol: diclorometan). Produsul astfel obținut cântărește 2,33g (34,3%), sub formă de ulei.Acest produs este dizolvat în etanol și este tratat cu 661 mg soluție de acid fumărie, în etanol, obținându-se 2,17 g de hemifumarat de N-[3-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-4metoxifenil]-acetamidă, sub formă de cristale aproape albe, punct de topire 2660
205... 206°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H2aFN3G4.0,5 C4H404:
Găsit:
62,50% C
62,30% C
6,05% H
6,05% H
8,41 %N
8,32%N 2665
Exemplul 27. 6-Cloro-3-[1-piperazinil)-1H-indazol. La o suspensie, menținută sub agitare de 192,5 g (0,479 moli) 4-(6-cloro-1-fenilsulfonil-1H-indazol-3-il)-1piperazincarbonitril în 3,5 I tetrahidrofuran uscat, sub atmosferă de azot, se adaugă, prin picurare, LiAIH4 (958 ml de soluție 1,0M de hidrură de litiu aluminiu în 2670
RO 114447 Bl tetrahidrofuran; 0,958 moli). După completarea adiției, amestecul de reacție este încălzit la reflux și se agită, sub atmosferă de azot, timp de 4 h. Masa de reacție se răcește la 4°C pe o baie de sare cu gheață și excesul de hidrură de litiu aluminiu este distrus, prin adăugare, cu atenție, prin picurare, de apă. Amestecul este agitat puternic încă alte 30 min și este apoi filtrat printr-o pâlnie de sticlă sinterizată. Turta de pe filtru este spălată bine cu tetrahidrofuran (3 x 500 ml) și apoi cu metanol (2 x 500 ml) și filtratul este concentrat, obținându-se 151,0 g de rășină bej. Prin triturare cu eter dietilic, se obține un produs solid care este colectat și uscat și se obțin 75,0 g (66%) de indazol dorit. 0 probă de 4,0 g este recristalizată din toluen și se obțin 3,2 g, care se recristalizează din nou din toluen (utilizând decolorare cu cărbune) și se obțin 2,1 g (35%) de 6-cloro-3-(1-piperazinil)-1H-indazol, de culoare bej, punct de topire 135...137°C.
Analiză:
Calculat pentru C^H^CI^: 55,82% C 5,84% H 23,67%N
Găsit: 55,91% C 5,54% H 23,41 %N
Exemplul 28. 1-[4-[3-[4-[6-Fluoro-1 H-indazol-3-ilF1-piperidinil]propoxi]-3metoxifeniljetanonă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 3,5 g (0,016 moli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1 H-indazol, 2,2 g KaC03, 3,8 g (0,016 moli) 1/4/3cloropropoxi)-3-metoxifenil]etanonă și 90 ml acetonitril este refluxat timp de 16 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și produsul solid, alb, rezultat, care a precipitat din soluiție, este colectat, obținându-se 5,5 g din produsul dorit. Compusul este recristalizat de două ori din dimetilformamidă și se obțin 3,0 g (44%) de 1/4/3[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă, sub formă de solid alb, punct de topire 2O2...2O4°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H28FN303: 67,75% C 6,63% H 9,88%N
Găsit: 67,59% C 6,61% H 9,96%N
Exemplul 29. Hemifumarat de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ii]-1piperidinil]propoxi]-3-metilfenil]-etanonă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 3,0 g (11,7 mmoli) clorhidrat de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 3,0 g K2C03 și 3,19 g 1-[4/3-bromopropoxi)-3-metoxifenil]etanonă în 20 ml dimetilformamidă și 50 ml acetonitril este încălzit la 95°C, timp de 4 h. La sfârșitul reacției, solventul este concentrat la circa 30 ml, apoi porționat între 200 ml apă și 300 ml diclorometan. Soluția de diclorometan este separată și spălată cu apă și cu saramură, apoi este uscată peste sulfat de magneziu. Produsul brut din soluția evaporată este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (Si02, 60 g, eluată cu 600 ml 1% metanol în diclorometan; 600 ml de 2% metanol în diclorometan). Materialul astfel obținut este un ulei galben pal, greutate: 2,07 g (43%). Acest ulei este dizolvat în etanol și tratat cu o soluție de 585 mg acid fumărie în etanol. Se formează hemifumarat de 1 /4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3metilfeniljetanonă, cristale, prin răcire la 0°C. Acesta este colectat și cântărește 1,5g, punct de topire 185...187°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H27FN203.0,5 C4H404: 66,65% C 6,24% H 5,98%N
Găsit: 66,69% C 6,23% H 5,95%N
Exemplul 30. 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il/1-piperidinil]propoxi]fenil] etanonă. Un amestec format din 3,27 g (14,8 mmoli) de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)RO 114447 Bl
1,2-benzizoxazol, 3,0 g K2C03 și 4,5 g (17,5 mmoli) 1-(4-(3-bromopropoxi) fenil] etanonă în 60 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 4 h. Reziduul este dizolvat 2725 în 300 ml dicloroetan și spălat cu apă și cu saramură, apoi este uscat peste sulfat de magneziu. Produsul brut din soluția evaporată este purificat prin cromatografie flash (Si02, 60 g; eluat cu 1 I de 1% metanol în diclorometan). Fracțiunile cele mai pure sunt reunite și dau 1,8 g (48%) de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]propoxi]fenil]etanonă, punct de topire 111... 112°C. 2730
Analiză:
Calculat pentru C23H25FN203 : 69,68% C 6,36% H 7,07%N
Găsit: 69,80% C 6,38% H 7,07%N
2735
Exemplul 31.1-[4-[3-[4-[6-Cloro-1 H-indazol-3-il}-1 -piperazinil]propoxi]-3-metoxifenil] etanonă. Un amestec format din 3,4 g (0,014 moli) de 6-cloro-3-(1-piperazinil)-1Hindazol, 2,5 g (0,018 moli] K2C03, 3,8 g (0,016 moli) 1 -{4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifeniljetanonă, 200 mg de KI și 125 ml acetonitril este agitat la temperatura de reflux, sub atmosferă de azot, timp de 30 h. După repaus la temperatura camerei 2740 timp de 40 h, amestecul de reacție este filtrat și turta de pe filtru este spălată bine cu acetonitril. Filtratul este concentrat la un solid uleios, care este porționat între apă și acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 6,9 g de ulei închis la culoare, care se solidifică după 2 zile sub vacuum. Produsul este purificat prin HPLC preparativă (Waters 2745 Associates Prep LC/sistem 500, utilizând 2 coloane de silicagel cu 6% metanol/clorură de metilen ca eluent) și se obțin 4,2 g. Materialul este recristalizat din etanol și se obțin 3,4 g de produs onctuos, bej, sub formă de cristale, 1 -(4-(3-(4(6-cloro-1H-indazol-3-il)-1-piperazinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă, punct de topire
132...134°C. 2750
Analiză:
Calculat pentru C23H27CIN403 : 62,37% C 6,14% H 12,65%N
Găsit: 62,49% C 6,16% H 12,60%N
2755
Exemplul 32. 1-[4-[4-[4-[ 1,2-Benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]butoxi]-3-metoxifenil] etanonă. Un amestec format din 4,0 g (0,0182 moli) de 3-(1-piperazinil)-1,2-benzizotiazol, 6,0 g (0,0200 moli) 1-[4-(4-bromobutoxi)-3-metoxifenil]etanonă, 3,0 g (0,0218 moli) K2C03 și 125 ml acetonitril este agitat la temperatura de reflux, sub atmosferă de azot, timp de 5 h. Cea mai mare parte din solvent este îndepărtată în vacuum și 2760 reziduul rășinos rezultat este porționat între acetat de etil și apă. Extractul organic este spălat cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 7,8 g. După purificare prin HPLC preparativă, utilizând 2 coloane de silicagel și 45 metanol clorură de metilenca eluent, se obțin 6,5 g de produs solid, umed, albicios. Produsul este recristalizat de două ori din toluen și se obțin 3,1 g (39%) de 1 -(4-(4-(4-( 1,2- 2765 benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]butoxi]-3-metoxifenil)etanonă, sub formă solidă, punct de topire 114...116°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H2gN303S : 65,58% C 6,65% H 9,56%N 2770
Găsit: 65,74% C 6,66% H 9,54%N
Exemplul 33. 4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3metoxibenzonitril. Un amestec format din 3,0 g (13,6 mmoli) de 6-fluoro-3-(4piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 2,8 g K2C03, 4,0 g (14,8 mmoli) 4-(3-bromopropoxi)-3- 2775 metoxibenzonitril în 70 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 3 h. La sfârșitul
RO 114447 Bl reacției, solventul este îndepărtat pe un evaporator rotativ. Materialul organic este extras în 250 ml diclorometan și substanțele anorganice sunt îndepărtate prin filtrare. Soluția de diclorometan este concentrată la un ulei brut. Purificarea se realizează prin cromatografie flash, pe o coloană de silicagel (SiO2, 55 g; eluată cu 600 ml diclorometan; 600 ml 1% metanol în diclorometan). Materialul astfel obținut este cristalizat dintr-o cantitate mică de diclorometan. Prin recristalizare din 25 ml etanol, se obțin 3,8 g (68%) de 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3metoxibenzonitril, sub formă de cristale albe, punct de topire 107...108°C.
Analiză:
Calculat pentru C23H24FN303 : 67,47% C 5,91% H 10,26%N
Găsit: 67,32% C 5,90% H 10,24%N
Exemplul 34. 1-[4-[4-[4-(6-Fluoro-1H-indazol-3-il}-1-piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil] etanonă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 1,9 g (0,0086 moli) de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1H-indazol, 2,6 g (0,086 mmoli) de 1/ 4-(4-bromobutoxi]-3metoxifenil] etanonă, 1,2 g K2C03 și 75 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 6 h. Masa de reacție este turnată în apă și precipită un produs solid alb din soluție. Acesta este colectat, este uscat și se obțin 3,2 g de produs. Produsul este recristalizat din etanol, obținându-se 2,7 g (71%) de 1/4-[4-[4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-il)1-piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă, sub formă de fulqi onctuosi, albi, punct de topire 158...160°C.
Analiză:
Calculat pentru C^HgQFNgOg : 68,32% C 6,88% H 9,56%N
Găsit: 68,00% C 6,93% H 9,51 %N
Exemplul 35. Sesquifumarat de 1-[4-[3-[4-(1-benzoil-6-fluoro-1H-indazol-3-il)-1piperazinil]propoxi]-3-metoxi-fenil]etanonă. Un amestec de 3,2 g ( 0,0075 moli) 1-[4[3-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il]-1-piperazinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă și 15 ml clorură de benzoil este încălzit pe o baie de aburi timp de 15 min. Masa de reacție este lăsată să se răcească și se adaugă eter. Compusul insolubil, albicios, este separat, în cantitate de 4,4 g de produs sub formă de clorhidrat. Sarea este transformată în bază liberă cu soluție apoasă de hidroxid de amoniiu și după prelucrare extractivă cu clorură de metilen, se izolează 3,0 g de bază liberă, sub formă de solid alb. Baza liberă este dizolvată în acetat de etil și se adaugă 0,72 g (1,1 echivalenți) de acid fumărie și amestecul se încălzește pe o baie de abur timp de 15 min. După un repaus de 4 zile la temperatura ambiantă, se colectează 2,0 g de sare de fumarat de culoare alb mat, în timp ce prin concentrarea filtratului se obține o cantitate adițională de 1,0 g de sare. Prin recristalizare, prima dată din acetat de etil si apoi din etanol, se obțin 1,4 g (26%) de sesquifumarat de 1-(4-(3-(4-(1-benzoil-6fluoro-1 H-indazol-3-il)-1-piperazinil]propoxi]-3-metoxi-fenil]etanonă, punct de topire
138...140°C.
Analiză:
Calculat pentru C3QH31FN404.1,5C4H404 :
Găsit:
61,35% C
61,68% C
5,29% H
5,31% H
7,95%N
8,25%N
Exempl u I 36. 1-[4-[4-[4-(6-Cloro-1 H-indazol-3-HF 1 -piperazinil]butoxi]-3-rnetoxifenil] etanonă. Un amestec de 4,0 g ( 0,017 moli) de 6-cloro-[3-(1-piperazinil)-1 H-indazol, 2,8 g (0,020 moli) KaC03, 5,7 g (0,019 moli) 1-[4-{4-bromobutoxi)-3-metoxifenil] etanonă, 100 mg Kl și 125 ml de acetonitril este agitat la reflux, sub atmosferă de
RO 114447 Bl azot, timp de18 h. Amestecul de reacție răcit este turnat în apă și produsul solid, albicios, rezultat, este colectat prin filtrare și uscat, obținându-se 7,0 g. Compusul 2830 este recristalizat de două ori din toluen, obținându-se 6,2 g. Prin purificare ulterioară prin HPLC preparativă, utilizând 55 metanol/clorură de metilen ca eluent și două coloane de silicagel, se obțin 5,3 g de cristale sclipitoare, de culoare bej, care se recristalizează de 4 ori din toluen, obținându-se 3,1 g de produs solid alb. Materialul analitic pur este obținut prin recristalizare în continuare din dimetilformamidă și se 2835 obțin 2,5 g (32%) de 1-[4-[4-[4-(6-cloro-1H-indazol-3-il)-1-piperazinil]butoxi]-3metoxifeniljetanonă, sub formă de pulbere albicioasă, punct de topire 189...191 °C.
Analiză:
Calculat pentru C24H29CIN403 : 63,08% C 6,40% H 12,26%N 2840
Găsit: 62,86% C 6,57% H 12,49%N
Exemplul 37. Hemifumarat de 1-[4-[3-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il]-1-piperazinil] propoxiJ-3-metoxifenil]etanonă. Un amestec de 4,0 g ( 0,0182 moli) de 3-(1piperazinil)-1,2-benzizotiazol, 3,0 g (0,0218 moli) K2C03, 200 mg Kl, 5,3 g (0,0200 2845 moli) 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil]etanonă și 125 ml de acetonitril este agitat la reflux, sub atmosferă de azot, timp de 26 h. Amestecul de reacție răcit este filtrat și turta de filtrare este spălată bine cu acetonitril. Filtratul este concentrat și se obțin
10.7 g de reziduu uleios, care este extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu apă, uscat cu sulfat de magneziuși concentrat, obținându-se 8,0 g de 2850 ulei închis la culoare. Uleiul este purificat prin HPLC preparativă, utilizând două coloane de silicagel și 3% metanol/clorură de metilen ca eluent. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 4,6 g de ulei roșu, care se solidifică în repaus. O probă de 3,4 g este preluată în 100 ml acetat de etil și se adaugă 0,95 g acid fumărie. Amestecul este agitat la un reflux slab, timp de 1 h și apoi la temperatura ambiantă 2855 timp de 1,5 h. Produsul solid, de culoare bej, rezultat, este colectat prin filtrare și uscat, obținându-se 4,0 g. Produsul este recristalizat de două ori din etanol și se obțin
2.7 g (27%) de hemifumarat de 1-{4-[3-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinii]propoxi]-
3-metoxifenil]etanonă, sub formă de pulbere de culoare bej, punct de topire
186...188°C. 2860
Analiză:
Calculat pentru C23H27N303S . 0,5C4H404 :
Găsit:
62,09% C
62,01% C
6,06% H
6,06% H
8,69%N
8,68%N
2865
Exemplul 38.7 -[3,5-Dibromo-4-[3-[4-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)- 7 -piperidinil] propoxi]fenil]etanonă. Un amestec, menținut sub agitare, compus din 2,0 g (9,0 mmoli) de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 1,3 g K2C03 și 2,65 g (9,0 mmoli) de 1-[4-(3-bromopropoxi)-3,5-dibromofenil]etanonă și 50 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 3 h. La sfârșitul reacției, solventul este evaporat și reziduul este extras 2870 cu 150 ml diclorometan. Substanțele insolubile sunt îndepărtate prin filtrare. Soluția de diclorometan este concentrată până la un ulei. Purificarea se efectuează prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (Si02; 47 g; eluată cu 300 nl diclorometan; 600 ml 1% metanol în diclorometan). Materialul astfel purificat, sub formă de ulei incolor, se solidifică în repaus. După recristalizare din etanol, se obțin 28 75 2,93 g (57%) de 1-[3,5-dibromo-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]propoxi]fenil]etanonă, sub formă de cristale albe, punct de topire
102...103°C.
Analiză:
Calculat pentru C23Ha3Br2FN203 . Găsit:
49,84% C 4,18% H
5,05%N
2880
49,91% C 4,11%H
4,98%N
RO 114447 Bl
Exemplul 39. 1-[4-[2-[4-[Benzizotiazol-3-il}-1-piperazinil]etoxi]-3-metoxifenil] etanonă. Un amestec compus din 4,0 g (0,0182 moli] 3-{1-piperazinil)-1,2benzizotiazol, 4,3 g (0,0200 moli) 1-[442-cloroetoxi)-3-metoxifenil]etanonă, 3,0 g (0,0218 moli) K2CO3, 125 ml acetonitril și o cantitate catalitică de Kl este încălzit la reflux și agitat sub atmosferă de azot, timp de 24 h. La acest punct, se adaugă o cantitate adițională de 1,0 g (0,0072 moli) K2C03 și 0,4 g (0,0017 moli) agent de alchilare, la amestecul de reacție și încălzirea la reflux se menține timp de 24 h. Masa de reacție se răcește la temperatura ambiantă și se filtrează. Turta de pe filtru este spălată cu acetonitril și filtratul este concentrat până se obține un ulei închis la culoare. Uleiul este extras cu clorură de metilen și extractul organic este spălat cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 9,2 g de produs uleios. După purificare prin HLPC preparativă, utilizând 2 coloane de silicagel și 3% metanol/clorură de metilen ca eluent, se obțin 3,8 g dintr-o rășină bej, moale, care se solidifică ușor. Compusul se recristalizează de două ori din etanol și se obțin 2,1 g (28%) de 1-[4-[2-[4-(benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]etoxi]-3-metoxifenil]etanonă, sub formă de solid bej, punct de topire 98...100°C.
Analiză:
Calculat pentru C22H25N303S : 64,21% C 6,12% H 10,21%N
Găsit: 64,05% C 6,09% H 10,12%N
Exemplul 40. 6-Fluoro-3-[1-[3-fenoxipropil)-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol. Un amestec compus din 4,0 g (0,0182 moli]6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 3,0 g (0,0218 moli) K2CO3, 100 mg Kl, 3,4 g (0,0200 moli) 3-cloropropoxibenzen și acetonitril este agitat la reflux, sub atmosferă de azot, timp de 30 h. Amestecul de reacție ste turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu saramură, uscat cu sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 6,2 g de produs solid bej, umed. Compusul este recristalizat de două ori din etanol și se obține (cu randament 47%) 6-fluoro-3-[1-(3-fenoxipropil]-4-piperidinil]1,2-benzizoxazol, sub formă de solid bej deschis, punct de topire 78...80°C.
Analiză:
Calculat pentru C21H23FN202 : 71,17% C 6,54% H 7,90%N
Găsit: 71,00% C 6,52% H 7,81 %N
Exemplul 41. 1-[4-[2-[4-[6-Cloro1H-indazol-3-il)-1-piperazinil]etoxi]-3-metoxifenîl] etanonă. Un amestec compus din 2,1 g (0,0089 moli] de 6-cloro-[3-(1-piperazinil)-1Hindazol, 1,5 g (0,0107 moli) K2C03, 100 mg de Kl, 2,2 g (0,0098 moli) 1-[4-(2-cloroetoxi)-3-metoxifenil]etanonă și 70 ml acetonitril este agitat la reflux, sub atmosferă de azot, timp de 48 h. Amestecul de reacție răcit este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul organic este spălat cu apă, este uscat cu sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 6,0 g de produs uleios, galben deschis. Uleiul este purificat prin HPLC preparativă (Waters Associates prep LC/sistem 500), utilizând 2 coloane de silicagel și 5,5% metanol/clorură de metilen ca eluent. După concentrarea ultimelor fracțiuni se obțin 1,6 g de solid albicios. Acesta este reunit cu o probă adițională (3,4 g în total) și după două recristalizări consecutive din etanol, se obțin 2,1 g (23%) de 1 -[4-[2-[4-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 -piperazinil]etoxi]-3metoxifenil]etanonă, sub formă de solid albicios, punct de topire 154...156°C.
Analiză:
Calculat pentru C22H25CIN4O3 : 61,61 % C 5,88% H 13,06%N
Găsit: 61,66% C 5,87% H 13,06%N
RO 114447 Bl
Exemplul 42. 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il}- 1-piperidinil]propoxi]-3metoxifenil]-2,2,2-trifluoro-etanonă. Un amestec compus din 1,5 g (0,0067 moli) de 2935 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 2,0 g (0,0067 moli) 1 -[4-(3-cloropropoxi)-3metoxifenil]-2,2,2-trifluoroetanonă, 0,88 g K2C03, 0,1 g de Kl, și 50 ml acetonitril este agitat și refluxat timp de 16 h. După răcire, amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și solventul este concentrat până la un 2940 produs uleios, din care după evacuare la un vacuum înalt se obțin 3,2 g de de produs solid, ceros. Produsul solid este cromatografiat prin Waters prep LC, coloane de silice, eluând cu 3% metanol-diclorometan. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 1,8 g (56%) de 1-[4-(3-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]-2,2,2-trifluoroetanonă, sub formă solidă, punct de 2945 topire 94...96°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H24F4N204 : 60,00% C 5,03% H 5,83%N
Găsit: 60,01% C 5,06% H 5,68%N 2950
Exemplul 43. 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1, 2 - benzizoxazol - 3-il) -1 -piperidinil] propoxi]-3-metilmercaptofenil]etanonă. Un amestec menținut sub agitare, compus din 1,88 g (8,5 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 1,8 g K2CO3 și 2,3 g (7,6 mmoli) 1-(4-(3-bromopropoxi)-3-metilmercaptofenil]-etanonă în 100 ml acetonitril 2955 este încălzit la reflux, timp de 4 h. La sfârșitul reacției, solventul este concentrat, apoi diluat cu 250 ml diclorometan. Substanțele insolubile sunt îndepărtate prin filtrare. Soluția de diclorometan este concentrată la sec, obținându-se un ulei. Purificarea este efectuată prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (Si02, 54 g, eluată cu 500 ml diclorometan; 1,11 amestec 1% metanol: diclorometan. Fracțiunile cele mei pure 2960 sunt reunite și se obține un ulei incolor, care se solidifică la un produs solid aproape alb, în cantitate de 2,4 g. Prin recristalizare din 100 ml etanol, se obțin 2,15 g de 1 -[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metilmercaptofenil] etanonă, sub formă de cristale aciculare, albicioase, punct de topire 15O...152°C.
2965
Analiză:
Calculat pentru C24H27FN203S : 65,14% C 6,15% H
Găsit: 65,09% C 6,10% H
6,33%N
6,25%N
Exemplul 44. 1-[4-(3-Bromopropoxi)-3-bromofenil]etanonă. Un amestec, men- 2970 ținut sub agitare, format din 4,5 g (21,2 mmoli) de 3-bromo-4-hidroxiacetofenonă, 4 g K2C03 și 7,6 g 1,3-dibromopropan în 200 ml acetonitril este încălzit la reflux, timp de 2 h. La sfârșitul reacției, solventul este îndepărtat și reziduul este dizolvat în 400 ml diclorometan și filtrat. Soluția de diclorometan este concentrată până la un ulei, produsul uleios se adaugă la eter izopropilic și se agită pentru a favoriza cristalizarea; 2975 se obțin 4,1 g (58%). Produsul solid este recristalizat din eter izopropilic, obținându-se 3,5 g de 1-[4-(3-bromopropoxi)-3-bromofenil]etanonă, sub formă de cristale strălucitoare, punct de topire 83...84°C.
2980
Analiză:
Calculat pentru C^H^B^Og : 39,31% C Găsit: 39,80% C
3,60% H
3,55% H
Exemplul 45. 1-[4-{3-Bromopropoxi}-3,5-dibromofenil]etanonă. Un amestec, menținut 2985 sub agitare, format din 3,0 g (10,1 mmoli) 3,5-dibromo - 4 - hidroxiacetofenonă, 2,8 g
RO 114447 Bl (20,3 mmoli) de KaCO3, 4,0 g (19,8 mmoli) de 1,3-dibromopropan în 100 ml acetonitril este încălzit la reflux, timp de 5 h. Solventul este îndepărtat. Produsul brut este extras cu 150 ml diclorometan și substanțele anorganice insolubile se îndepărtează prin filtrare. Soluția este concentrată din nou la sec. Purificarea este efectuată prin cromatografie flash pe silicagel (45 g, Si02; eluție cu hexan: diclorometan 1:1). Materialul astfel obținut, în cantitate de 2,8 g, se recristalizează de două din eter izopropilic, obținându-se 1-[4-(3-bromopropoxi)-3,5-dibromofenil]etanonă, analitic pură, punct de topire 87...88°C.
Analiză:
Calculat pentru C^H^BrgOg : 31,84% C 2,67% H
Găsit: 31,97% C 2,63% H
Exemplul 46. 1-[4-[4-[4-( 1,2-Benzizotiazol-3-il]-1-piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil] etanonă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 2,6 g (0,0119 moli) de 3-(4piperidinil)-1,2-benzizotiazol, 3,9 g (0,0131 moli) 1-[4-(4-bromobutoxi)-3-metoxifenil] etanonă, 2,0 g (0,0143 moli) K2C03 și 125 ml acetonitril este agitat la reflux, sub atmosferă de azot, timp de 18 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura ambiantă și filtrat. Turtă de pe filtru este spălată bine cu acetonitril proaspăt și filtratul este concentrat până se obține un produs solid, brun, umed. Reziduul este diluat cu apă și suspensia apoasă este extrasă cu clorură de metilen. Extractul organic este spălat cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 6,5 g de ulei, închis la culoare. Produsul uleios este purificat prin HPLC preparativă (Waters Associates prep LC/sistem 500, utilizând 2 coloane de silicagel și 5% metanol/clorură de metilen), obținându-se 4,5 g de produs solid bej. 0 probă de 3,1 g (0,0071 moli) este preluată în 80 ml etanol absolut și se adaugă 0,67 f (0,0074 moli) acid oxalic. Soluția este refluxată ușor pe o baie de aburi timp de 45 min și apoi se agită la temperatura ambiantă timp de 1 h. Suspensia rezultată este diluată cu 150 ml eter anhidru și se agită timp de 5 min. Produsul solid este colectat și uscat, obținându-se 3,1 g de solid bej deschis. Sarea se recristalizează din etanol și se obțin
2,8 g. Compusul se transformă din nou în bază liberă cu soluție 50% de NaOH și se obțin 2,4 g, care imediat se recristalizează din etanol, obținându-se 1,5 g (29%) de 1-(4-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]-etanonă, sub formă de pulbere bej, punct de topire 78...80°C.
Analiză:
Calculat pentru C245H3ON203S : 68,46% C Găsit: 68,34% C
6,91% H
6,85% H
6,39%N
6,33%N
Exemplul 47. 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilR 1 -piperidinil]propoxiF3metoxifeniljfenilmetanonă. Un amestec, menținut sub agitare, compus din 2,2 g (10 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 2,3 g K2C03 și 3,47 g (10 mmoli) 1[4-{3-bromopropoxi)-3-metoxifenil]-fenilmetanonă în 100 ml acetonitril este încălzit la reflux, timp de 3 h. La sfârșitul reacției, acetonitrilul este concentrat și amestecul este extras cu 200 ml diclorometan. Substanțele insolubile sunt îndepărtate prin filtrare și solventul este evaporat obținându-se un ulei. Purificarea este efectuată prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (Si02, 50 g, eluată cu 600 ml diclorometan; 600 ml amestec 1% metanol: diclorometan; 600 ml 2% metanol: 98% diclorometan). Fracțiunile ce conțin produsul pur, sunt reunite și se concentrează, obținându-se 4,24 g (87%) de produs solid, albicios. Prin recristalizare din 75 ml etanol, se obțin 3,9 g de1-[4-[3-ț4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]fenilmetanonă, sub formă de cristale albicioase, punct de topire 128...130°C.
RO 114447 Bl
Analiză: 3040
Calculat pentru C2gH2gFN204: 71,30%C 5,98%H 5,73%N
Găsit: 71,31%C 5,99%H 5,75%N
Exemplul 48. 1-[4-[3-[4-[6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]propoxi]-3bromofenil]etanonă. Un amestec format din 2,1 g (9,5 mmoli] de 6-fluoro-3-(4- 3045 piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 2,0 g K2C03, 3,1 g (9,2 mmoli) 1 -(3-bromo-4-(3bromopropoxi) feniljetanonă în 100 ml acetonitril este încălzit la reflux, timp de 3 h. La sfârșitul reacției, solventul este concentrat și amestecul este extras cu 200 ml diclorometan. Substanțele insolubile sunt îndepărtate prin filtrare. Diclorometanul este concentrat din nou. Reziduul brut este purificat prin cromatografie flash peste o 3050 coloană de silicagel (SiO2, 49 g; eluată cu 500 ml diclorometan; 600 ml 1% metanol: diclorometan; 600 ml 3% metanol: 97% diclorometan). Materialul astfel obținut, în cantitate de 3,26 g (72%) este recristalizat din 40 ml etanol, obținându-se 3,0 g de 1 -(4-(3-(4-( 6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-propoxi]-3-bromofenil]etanonă,sub formă de cristale galben deschis, punct de topire 126...128°C. 3055
Analiză:
Calculat pentru C23H24BrFN203: 58,12%C 5,09%H 5,89%N
Găsit: 57,64%C 5,35%H 5,55%N
3060
Exemplul 49. Clorhidrat de 3-[ 1-[3-[4-[ 1-etoxietil)-2-metoxifenoxi]propil}-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzizoxazol. La un amestec 3,8 g (0,089 moli) 4-{3-(4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil)-propoxi)-3-metoxi-a-metilbenzenmetanol în 25 ml piridină se adaugă 5 ml anhidridă acetică. Amestecul este încălzit pe timp scurt pe o baie de abur pentru a se realiza dizolvarea și apoi amestecul de reacție este lăsat în repaus 3065 la temperatura ambiantă timp de 16 h. Cea mai mare parte din piridină este evaporată sub presiune redusă și produsul uleios rezultat este diluat cu apă. Soluția apoasă devine bazică cu soluție diluată de NaOH și este extrasă în continuare cu acetat de etil. Extractul organic este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținându-se 3,7 g de derivat O-acetil, sub formă de ulei 3070 incolor. Compusul este dizolvat în eter dietilic și se adaugă HCI în soluție de eter pentru a precipita sarea de clorhidrat, sub formă de rășină, din care prin tratare cu acetat de etil la refluxare se obțin 3,4 g de sare cristalină, punct de topire
143...145°C. Experimentând recristalizarea sării din etanol: eter dietilic rezultă o deplasare a acetatului la obținerea eterului etilic. Sarea acestui produs, în cantitate 3075 de 2,8 g, se recristalizează din etanol: eter dietilic și se obțin 2,1 g (48%) de clorhidrat de 3-(1-(3-(4-( 1-etoxietil)-2-metoxifenoxi]propil]-4-piperidinil)-6-fluoro-1,2benzizoxazol, punct de topire 139...141 °C.
Analiză: 3080
Calculat pentru C26H33FN204 . HCI: 63,34%C 6,95%H 5,68%N
Găsit: 63,06%C 6,80%H 5,63%N
Exemplul 50. Fumarat de 3-[1-[3-[4-(1-acetoxietil)-2-metoxifenoxi]propil]-4piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzizoxazol. Un amestec de 4,8 g (0,011 moli) de 4-(3-(4-(6- 3085 fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil)-3-metoxi-a-metilbenzenmetanol în 45 ml piridină este încălzit pe timp scurt și apoi se adaugă 6,3 ml anhidridă acetică. Amestecul de reacție este lăsat în repaus la temperatura ambiantă timp de 16 h, apoi este concentrat în vacuum și uleiul incolor ce rămâne este dizolvat în apă. Soluția apoasă devine bazică cu soluție saturată de K2C03 și amestecul este extras cu eter 3090 dietilic. Extractul este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 5,2 g de produs uleios, incolor, vâscos.
RO 114447 Bl
Produsul uleios, în cantitate de 4,8 g este dizolvat în eter dietilic anhidru și se adaugă
1,2 g (0,01 moli] acid fumărie. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 4 h și apoi este lăsat în repaus la temperatura ambiantă timp de 16 h. Fumaratul de 3-(1 -(3-(4-(1 -acetoxietil]-2-metoxifenoxi]propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzizoxazol rezultat, alb, este colectat, obținându-se 3,0 g de produs. Filtratul este tratat cu o cantitate adițională de 0,3 g acid fumărie și se mai obțin 0,9 g de fumarat de 3-(1-(3[441-acetoxietil]-2-metoxifenoxi]propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzizoxazol. Cele două șarje sunt reunite și se recristalizează din acetonitril, de două ori, obținându-se 2,3 g (43%) de acetat, punct de topire 15O...152°C.
Analiză:
Calculat pentru C26H31FN203 . C4H404: 61,43%C 6,01%H
Găsit: 61,06%C 5,87%H
4,78%N
4,73%N
Exemplul 51. 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il}-1-piperidinil]propoxi]-3metoxifeniljpentanonă. Un amestec format din 2,2 g (0,01 moli) 6-fluoro-3-(4piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 3 g K2C03, 3,7 g (0,0113 moli) 1 -[4-(3-bromopropoxi)-3metoxifenil]pentanonă în 140 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 4 h. La sfârșitul reacției, amestecul este răcit și filtrat. Filtratul este concentrat până se obține un produs uleios. Purificarea se realizează prin cromatografie flash peste o coloană de silicagel (SiO2; 55 g; eluată cu 600 ml de 1% metanol în diclorometan; 400 ml amestec 3% metanol: 97% diclorometan). Fracțiunile ce conțin produsul pur sunt reunite și concentrate la 4,3 g (91%) de produs solid. Prin recristalizare din 10 ml etanol, se obțin 3,22 g de solid sub formă de pulbere de 1-[4-(3-(4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]pentanonă, punct de topire
79...80°C.
Analiză:
Calculat pentru C27H33FN204 : 69,21 %C 7,10%H 5,98%N
Găsit: 69,00%C 6,94%H 6,39%N
Exemplul 52. Hemifumarat de 2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-iiyi-piperidinil]propoxi]-N-metilbenzamină. Un amestec format din 2,5 g (0,0114 moli) 6-fluoro-3(4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol, 1,8 g (0,0130 moli) K2CO3, 2,4 g (0,0120 moli) 4-(3cloropropoxi)-2-metilaminobenzen și 100 ml acetonitril este agitat la reflux, timp de 18 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura ambiantă și este turnat în apă. Amestecul apos este extras cu acetat de etil și extractul de acetat de etil este spalat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 4,1 g de produs uleios brun. Uleiul este purificat prin HPLC preparativă, utilizând 2 coloane de silicagel și eluând cu 4% metanol - clorură de metilen. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 2,45 g de produs uleios bej. Produsul este preluat în 50 ml acetat de etil și se adaugă 0,78 g acid fumărie. Amestecul este agitat la reflux blând, timp de 45 min și apoi la temperatură ambiantă, timp de 1,5 h. Produsul este izolat prin filtrare în vacuum și se obțin 2,5 g de produs solid galben pal. Prin recristalizare din etanol, se obțin 2,0 g (40%) de hemifumarat de 2-[3-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-N-metilbenzamină, sub formă de cristale bej, punct de topire 180. ..182 °C.
Analiză:
Calculat pentru C22H26FN3O2.0,5C4H404: 65,28%C 6,40%H 9,52%N
Găsit: 65,08%C 6,35%H 9,45%N
Exemplul 53. 1-[4H3-[4-(6-Fluoro-1,2 - benzizoxazol-3-il) - 1 - piperidiniljpropoxi] -3
RO 114447 Bl metoxifeniljpropanonă. Un amestec format din 2,8 g (15,2 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 3 g K2C03, 4,6 g (18,2 mmoli) 1-[4-(3-bromopropoxi)-3-metoxifeniljpropanonă în 100 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 2 h. La sfârșitul reacției, amestecul este filtrat și solventul este concentrat și reziduul este extras cu 300 ml diclorometan. Diclorometanul este filtrat și apoi concentrat. Materialul brut, 3150 în cantitate de 6,4 g este purificat prin cromatografie flash peste o coloană de silicagel (Si02; 50 g; eluată cu 700 ml de diclorometan; 1,4 I amestec 1% metanol în diclorometan).
Materialul astfel purificat, în greutate de 2,87 g (51%), este recristalizat din 25 ml etanol, obținându-se 2,13 g 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil] 3155 propoxi]-3-metoxifenil]propanonă, sub formă de cristale colorate bej, punct de topire
118,..119°C.
Analiză:
Calculat pentru C25H29FN204 : 68,16%C 6,64%H 6,36%N 316O
Găsit: 68,32%C 6,63%H 6,29%N
Exemplul 54. [4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)- 1-piperidinil]propoxi]-3metoxibenzamidă. Un amestec format din 2,2g (10,0 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)1,2-benzizoxazol, 2,0 g K2C03 și 2,32g (8,0 mmoli) 4-(3-bromopropoxi)-3-3165 metoxibenzamidă în 80 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 5 h. La sfârșitul reacției, solventul este evaporat. Reziduul este extras cu diclorometan. Substanțele insolubile anorganice sunt îndepărtate prin filtrare. Diclorometanul este concentrat din nou. Reziduul brut este purificat prin cromatografie flash peste o coloană de silicagel (Si02; 55 g; eluată cu 1 I amestec 1% metanol în diclorometan; 1 I de 2 % 3170 metanol în diclorometan.). Materialul astfel obținut cântărește 2,93 g (84%), sub formă de cristale albe. Prin recristalizare din 60 ml etanol, se obțin 2,2 g de [443-(4(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil)propoxi]-3-metoxibenzamidă, sub formă de cristale albe, punct de topire 163...164°C.
3175 Analiză:
Calculat pentru C23H26FN304 : 64,62%C 6,13%H 9,83%N
Găsit: 64,20%C 6,06%H 9,71 %N
Exemplul 55. 1-[4-[3-[4-[6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3- 3180 (metilamino)feni!]etanonă. Un amestec format din 2,3g (0,0103 moli) 6-fluoro-344piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 1,4 g (0,0103 moli) K2C03 , 2,5g (0,0103 moli) de 144(3-cloropropoxi)-3-metilamino)fenil]etanonă, 0,10 g Kl și 100 ml acetonitril este agitat la reflux, sub atmosferă de azot, timp de 23 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura ambiantă, turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. 3185 Extractul de acetat de etil este spălat de două ori cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și este concentrat, obținându-se 4,8 g de produs solid, brun, umed. Compusul este izolat prin HPLC preparativă (Waters Associates prep LC/sistem 500, utilizând 2 coloane de silicagel și 4% metanol-clorură de metilen ca eluent). Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 2,4 g. După recristalizare din etanol, se obțin 3190 2,1 g de 14443-[446-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-propoxi]-3-(metilamino) fenil]etanonă, sub formă de solid bej, punct de topire 151...153°C
Analiză:
Calculat pentru C24H28FN303 : 67,75%C 6,63%H 9,88%N 3195
Găsit: 67,83%C 6,76%H 9,90%N
Exemplul 56. 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2 - benzizoxazol-3-il) - 1 - piperidinil]propoxi]-3-etoxiRO 114447 Bl feniljetanonă. O suspensie de NaH, 0,28 g dispersie 50% în ulei (0,0059 moli) în 20 ml dimetilformamidă este răcită la 4°C pe o baie de gheață. La aceasta se adaugă, prin picurare, 2,3 g (0,0056 moli) 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil] propoxi)-3-hidroxifenil]etanonă dizolvată în 40 ml dimetilformamidă. După completarea adiției, amestecul este agitat, sub atmosferă de azot, timp de 1 h, menținând temperatura sub 10°C. Se adaugă apoi o soluție de 1,3 g (0,0118 moli) bromoetan dizolvat în 15 ml dimetilformamidă, prin picurare, la amestecul de reacție. Agitarea sub atmosferă de azot este continuată timp de 3 h, permițând ca temperatura să crească ușor, la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție este răcit pe o baie de gheață, se adaugă apă și amestecul apos se extrage cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil se spală cu apă, se usucă cu sulfat de magneziu și se concentrează până se obțin 3,9 g de produs solid bej, umed. Produsul solid este triturat cu eter dietilic și se filtrează, obținându-se 1,5 g. Acesta este reunit cu o probă adițională (3,5 g în total) și prin recristalizare din etanol, se obțin 3,0 g (57%) de 1 -[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-etoxifenil]etanonă, sub formă de cristale bej, strălucitoare, punct de topire 112...114°C.
Analiză:
Calculat pentru C25H2gFN204 : 68,16%C 6,64%H 6,36%N Găsit: 68,10%C 7,03%H 6,35%N
Exemplul 57. 1-[4-[Bromopropoxi]-3-[metilmercapto)fenil]etanonă. Un amestec format din 5,4 g (0,03 moli) de 1-[4-hidroxi-3-(metilmercapto)fenil]etanonă, 4,2 g K2C03, 8 g (0,039 moli) de 1,3-dibromopropan în 150 ml de acetonitril este încălzit la reflux, timp de 3 h și agitat la temperatura camerei peste noapte. Acetonitrilul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul este extras cu 250 ml diclorometan. Substanțele insolubile sunt îndepărtate prin filtrare. Soluția de diclorometan este concentrată. Produsul brut este purificat pe o coloană de silicagel (Si02, 100 g; eluată cu 1,6 I hexan: diclorometan 3:2). Compusul cristalizează după concentrare și produsul, în cantitate de 3,5 g (39%), este recristalizat din 40 ml etanol, obținându-se 1-[4-(bromopropoxi)-3-(metilmercapto)fenil]etanonă, sub formă de ace albe, punct de topire 120...122°C.
Analiză:
Calculat pentru C12H15BrO2S : 47,53%C 4,99%H Găsit: 47,74%C 4,91%H
Exemplul 58. 4-[3-(Bromopropoxi)-3-metoxibenzonitril. Un amestec format din 7,5 g (50 mmoli) de 4-hidroxi-3-metoxibenzonitril, 12,5 g K2C03 și 15 g (75 mmoli) de 1,3-dibromopropan în 100 ml acetonitril se încălzește la reflux timp de 3 h și se lasă în repaus la temperatura camerei, peste noapte. Solventul din amestecul de reacție este îndepărtat pe un evaporator rotativ și produsul solid brut este extras cu 500 ml clorură de metilen. Substanțele insolubile sunt îndepărtate prin filtrare. Soluția de diclorometan este concentrată și materialul este purificat prin cromatografie flash (SiO2, 105 g; eluată cu 2:3 diclorometan: hexan și apoi cu diclorometan). Produsul dorit, astfel purificat, cântărește 7,74 g (52%). Prin recristalizare de două ori din etanol, se obține 4-[3-(bromopropoxi)-3-metoxibenzonitrill punct de topire 99...101 °C.
Analiză:
Calculat pentru C.,ηH12BrND2 : 48,91%C 4,48%H 5,19%N
Găsit: 49,49%C 4,47%H 5,21 %N
Exemplul 59. 1J4/3-Bromopropoxi]-3-metilfenil]etanonă. Un amestec format din
RO 114447 Bl
14,5 g (96 mmoli) de 4-hidroxi-3-metilacetofenonă, 17,5 g (144 mmoli) K2C03 și 30 g (144 mmoli) de 1,3-dibromopropan în 400 ml de acetonitril este încălzit la reflux, timp de 6 h . La sfârșitul reacției, solventul este îndepărtat pe un evaporator rotativ și produsul solid brut este extras cu 750 ml diclorometan. Substanțele anorganice 3255 insolubile sunt îndepărtate prin filtrare. Soluția de diclorometan este concentrată din nou până se obțin 34,5 g produs uleios brut. Purificarea este efectuată prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (Si02, 150 g; eluată cu 2 I hexan: diclorometan 7:3 și 2 I diclorometan). Materialul astfel purificat cântărește 14,6 g (56%) și este recristalizat din etanol. După recristalizarea din nou din etanol se obține 3260 1-[4-(3-bromopropoxi)-3-metilfenil]etanonă, analitic pură, punct de topire 59...61 °C.
Analiză:
Calculat pentru C12H15BrO2 : 53,15%C 5,58%H
Găsit: 53,35%C 5,52%H 3265
Exemplul 60. 1/4/3-Bromopropoxi]-3-metoxifenil]fenilmetanonâ. Un amestec format din 14 g (61,4 mmoli) de 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)fenilmetanonă, 13 g (92,1 mmoli) K2C03 și 28 g (86 mmoli) de 1,3-dibromopropan în 400 ml acetonitril se încălzește la reflux timp de 4 h. Reacția este urmată de cromatografie în strat subțire. 3270 La sfârșitul reacției, substanțele anorganice sunt îndepărtate prin filtrare și solventul este îndepărtat pe un evaporator rotativ. Reziduul este purificat pe o coloană de cromatografie flash (Si02, 140 g, eluată cu 1,2 de hexan:diclorometan 4:1), obținându-se 15,44 g (72%) de material parțial solidificat. Prin recristalizare de două ori din etanol, se obțin 2,84 g de 1-(4-(3-bromopropoxi]-3-metoxifenil]-fenilmetanonă, 3275 sub formă de cristale albe, punct de topire 88...89°C.
Analiză:
Calculat pentru C17H17BrO3 : 58,47%C 4,91 %H
Găsit: 59,03%C 4,87%H 3280
Exemplul 61. N-[2-[3/4/6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]fenil] acetamidă.
(A) N/2/3-fenilsulfoniloxipropoxi]fenil]acetamidă. La o soluție de 7,5 g (0,036 moli) de N-[2-(3-hidroxipropoxi)fenil]acetamidă (din exemplul 113) în 90 ml piridină, 3285 răcită la 0°C, se adaugă 13,6 g (0,056 moli) clorură de p-toluensulfonil.
După ce clorură de tosil a intrat în soluție, amestecul de reacție este lăsat în repaus, la 5°C, timp de 16 h. Masa de reacție este turnată peste gheață și se separă un ulei brun. Supernatantul apos este decantat din ulei și uleiul rezidual este preluat în eter dietilic. Eterul dietilic este spălat cu soluție 3N de HCI rece (5°C) și apoi cu saramură. 3290 Stratul organic este uscat peste sulfat de magneziu și concentrat până se obțin 5,3 g de ulei, brun, vâscos.
(B) N-[2-[3/4/6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]fenil]acetamidă. Un amestec format din 3,4 g (0,016 moli) de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2benzizoxazol, 5,3 g (0,016 moli) N-[2-(3-fenilsulfoniloxipropoxi)fenil]acetamidă, 2,2 g 3295 K2C03 și 50 ml acetonitril este agitat și refluxat timp de 5 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și suspensia apoasă este extrasă cu acetat de etil. Acetatul de etil este spălat cu apă și cu saramură, este uscat peste sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținându-se 6,0 g de produs uleios brun, vâscos. Uleiul este cromatografiat pe Waters Prep 500 LC pe silicagel. Prin concentrarea fracțiunilor co- 3300 respunzătoare, se obțin 3,0 g de produs solid bej. Acesta este recristalizat din acetat de etil și se obțin (cu concentrarea lichidelor mumă) 2,2 g de N-[2-[3-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-propoxi]fe-nil]acetamidă, sub formă de solid bej, punct
RO 114447 Bl de topire 118...120°C.
3305
Analiză:
Calculat pentru C23H26FN303 : 67,14%C 6,37%H 10,21%N
Găsit: 67,06%C 6,43%H 10,23%N
3310 Exemplul 62. 1-[4-[3-[4-[6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-dimetilaminofeniljetanonă.
(A] 1-[4-[3-Cloropropoxi}-3-dimetilaminofenil]etanonă. La o suspensie de NaH,
2,3 g dispersie 50% în ulei (0,0485 moli) cu 75 ml dimetilformamidă și răcită la 3°C pe o baie de gheață și sub atmosferă de azot, se adaugă, prin picurare 8,7 g
3315 (0,0485 moli) 1-(4-hidroxi-3-dimetilaminofenil]etanonă dizolvată în 150 ml dimetilformamidă, astfel încât temperatura să nu treacă peste 7°C. După completarea adiției, amestecul este agitat, baia este îndepărtată și amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 45 min. Baia de gheață este reintrodusă și se adaugă, prin picurare, o soluție de 8,4 g (0,0534 moli) 1-bromo-3-cloropropan în 3 32 0 25 ml dimetilformamidă. După ce adiția este completă, amestecul de reacție este agitat timp de 18 h la temperatura ambiantă, sub atmosferă de azot. Amestecul de reacție este răcit la 7°C pe o baie de gheață și se adaugă cu atenție, 200 ml apă. După agitare timp de 5 min, amestecul apos se extrage cu acetat de etil (5 x 200 ml). Extractul de acetat de etil se spală cu apă (2 x 50 ml), se usucă cu sulfat de 3325 magneziu și se concentrează, obținându-se 22,2 g de produs uleios, negru. Compusul este purificat prin HPLC preparativă și din reunirea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 5,0 g de produs uleios, brun.
(B) 1 -[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il}-1 -piperidinil]propoxi]-3-dimetilaminofeniljetanonă. Un amestec format din 2,9 g (0,0113 moli) 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-
3330 dimetilaminofenil)-etanonă, 2,5 g (0,0113 moli] 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2benzizoxazol, 1,7 g (0,0122 moli), 200 mg Kl și 125 ml acetonitril este agitat la reflux, timp de 18 h. Amestecul de reacție răcit este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 5,3 g de produs uleios, de culoarea 3335 ambrei. Compusul este purificat prin HPLC preparativă (Waters Associates prep LC/sistem 500, utilizând 2 coloane de silicagel] și după concentrarea fracțiunilor corespunzătoare se obțin 1,65 g (33%). După reunirea cu cele două probe adiționale, compusul în cantitate de 3,4 g (7,74 mmoli în total) este preluat în acetat de etil și se adaugă 0,90 g (7,75 mmoli) acid fumărie. Amestecul este agitat la un reflux slab, 3340 timp de 30 min și apoi timp de 1 h la temperatura ambiantă. Masa de reacție este lăsată în repaus peste noapte și apoi este filtrată, obținându-se 3,6 g. Compusul este recristalizat de două ori din etanol, obținându-se 2,3 g și o dată din acetonitril, obținându-se 1,9 g de compus sub formă de sare fumarat. Compusul este transformat în bază liberă prin suspendarea acestuia în soluție diluată de NaOH și 3345 extragerea cu diclorometan. După spălarea extractului de diclorometan cu apă și uscare cu sulfat de magneziu, solventul este îndepărtat în vacuum și se obțin 1,4 g (14%) de 1-(4-(3-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-dimetilaminofeniljetanonă, sub formă de solid bej, punct de topire 94...96°C.
50 Analiză:
Calculat pentru C25H30FN303 : 68,32%C 6,88%H 9,56%N
Găsit: 67,74%C 6,74%H 9,40%N
Exemplul 63. Clorhidrat de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidl· 3355 nil] propoxi]-2-metoxifenil]etanonă. Un amestec format din 4,4 g (0,02 moli) 6-fluoro-3(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 4,8 g (0,02 moli) 1-[4{3-cloropropoxi)-2-metoxifenil]etanonă,
RO 114447 Bl
2,8 g K2C03, 200 mg KI și 110 ml acetonitril este agitat și refluxat timp de 16 h. Amestecul de reacție este filtrat și filtratul este concentrat, obținându-se9,O g de produs uleios, brun. Produsul uleios este preluat în acetonă și se adaugă 2,5 g (0,022 moli) de acid fumărie. Amestecul este încălzit la reflux și apoi este agitat la 3360 temperatura ambiantă timp de 1 h. Sarea fumarat rezultată (7,0 g) este colectată și apoi este trecută în bază liberă cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu, obținându-se 4,6 g de solid moale. Acest solid este supus la cromatografie flash pe silicagel, cu diclorometan-metanol (10%) ca eluent și după concentrarea fracțiunilor corespunzătoare se obțin 3,6 g de produs solid, aproape alb. Produsul solid este 3365 dizolvat în eter anhidru și se adaugă soluție eterică de HCI, după care precipita 3,3 g de sare clorhidrat. Sarea este recristalizată din etanol, obținându-se 3,3 g de produs. Alcoolul inclus este eliminat și se obțin 2,8 g (29%) de clorhidrat de 1-(4-(3[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2-metoxifenil] etanonă, punct de topire 193...195°C. 3370
Analiză:
Calculat pentru C24H2BCIFN204 : 62,27%C 6,10%H 6,05%N
Găsit: 61,88%C 5,90%H 5,96%N
3375
Exemplul B4. 1-[4-(3-Cloropropoxi}-3-metoxifenil]-2t2t2-trifluoroetanonă.
(A) Acid 4-[3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoic. La o suspensie, menținută sub agitare, sub atmosferă de azot, de 6,4 g (0,13 moli) hidrura de sodiu de circa 50% dispersie în ulei, spălată cu eter, în 220 ml tetrahidrofuran, se adaugă 4,4 g (0,06 moli) pirazol în 60 ml tetrahidrofuran, prin picurare. După adiția completă, amestecul 3380 de reacție este agitat timp de circa 15 min și apoi se adaugă 24,5 g (0,0107 moli) 4-(3-cloropropoxi)<3-metoxibenzaldehidă. Azotul este oprit și se purjează aer în reactor timp de circa 3 h. Amestecul de reacție este apoi lăsat sub agitare la temperatura ambiantă, cu deschidere în atmosferă, timp de 16 h. Se adaugă apă, masa de reacție se răcește pe o baie de gheață și se adaugă, prin picurare, 25 ml soluție concentrată 3385 de HCI. Se adaugă mai multă apă și produsul solid galben care se separă este colectat, obținându-se 16,2 g de produs. Filtratul este apoi extras cu acetat de etil și se obține o cantitate adițională de 9,3 g. Probele sunt reunite și recristalizate din acetonitril, obținându-se 12,6 g de produs solid, galben deschis, punct de topire
154...156°C. O probă de 4,0 g este recristalizată din acetonitril și se obțin 2,6 g de 3390 solid galben. Acesta este reunit cu 0,4 g din cealaltă probă și se recristalizează din nou din acetonitril, cu tratare cu cărbune, obținându-se 2,0 g de acid 4-(3-
cloropropoxi)-3-metoxibenzoic, sub formă de solid galben, punct de topire 157,..159°C.
3395
Analiză: Calculat pentru C11H13CI04 : 54,00%C 5,35%H
Găsit: 54,65%C 5,34%H
(B) Clorură de 4-[3-cloropropoxi]-3-metoxibenzoil. La un amestec format din 2,4 3400 g (0,01 moli) de acid 4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoic, în 5 ml diclorometan, se adaugă 0,9 ml (0,012 moli) clorură de tionil dizolvată în 5 ml diclorometan. Amestecul de reacție este agitat și refluxat timp de 1 h și apoi diclorometanul este îndepărtat în vacuum, rămânând un ulei închis la culoare. Uleiul este triturat cu hexan și produsul solid care se formează prin frecare cu o baghetă de sticlă este colectat și se obțin 3405 1,6 g de clorură de 4-(3-cloropropoxi]-3-metoxibenzoil, punct de topire 6O...63°C.
(C) 1-[4-(3-Cloropropoxi]-3-metoxifenil]-2t2,2-trifluoroetanonă. La un amestec, menținut sub agitare, format din 10,0 g (0,038 moli) clorură de 4-(3-cloropropoxi)-3metoxibenzoil în 55 ml clorură de metilen, răcit la -70°C, se adaugă pentru condensare,
RO 114447 Bl într-un reactor, 70 g (0,047 moli) bromotrifluorometan. Se adaugă apoi în reactor
9,4 g (0,041 moli) hexametilfosfortriamidă, dizolvată în 7 ml diclorometan. Primele 90% se adaugă rapid și ce rămâne se adaugă cu o viteză mai mică. După adiția completă, amestecul de reacție este agitat la -70 până la -65°C, timp de încă 1 h. Amestecul de reacție este lăsat să revină la temperatura camerei. Se adaugă un volum egal de hexan și straturile se separă. Stratul inferior este extras cu hexan și apoi cu dietileter. Extractele sunt reunite și concentrate, obținându-se 5,6 g de produs uleios, incolor, vâscos. Uleiul este cromatografiat pe Waters Prep 500 LC, utilizând 2 coloane de silicagel și eluând cu 20% acetat de etil - hexan. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 2,7 g de ulei ușor, care după evacuare la vacuum înalt se solidifică în 2,4 g de solid, alb, ceros de 1-[4-(3-cloropropoxi)-3metoxif e n i I ]-2,2,2-trif luoroetanonă.
Exemplul 65. 4-[3-[4-[6-F!uoro-1,2-benzizoxazol-3-il}- 1-piperidinil]propoxi]-3hidroxi-a-metilbenzenmetanol. (A) 1-[4-[3-cloropropoxiF3-hidroxifeniletanonă. Un amestec format din 10,0 g (0,0412 moli) de 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil]etanonă și 50 ml soluție concentrată de H2S04 este agitat la 65°C, timp de 23 h. Amestecul de reacție răcit este turnat în 250 g de gheață și este agitat puternic timp de 10 min. Amestecul apos este extras cu diclorometan (CH2CI2) și extractul de diclorometan rezultat este spălat bine cu o soluție 5% de hidroxid de sodiu. Fazele bazice sunt reunite și spălate cu diclorometan. Amestecul apos este răcit pe o baie de gheață și se adaugă acid clorhidric concentrat până se formează un precipitat. Produsul este izolat prin filtrare și uscat, obținându-se un solid brun deschis. Acesta este reunit cu o probă adițională (5,0 g în total) și după două recristalizări consecutive din toluen, se obțin 3,4 g (22%) de 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-hidroxifeniletanonă, sub formă de solid bej, punct de topire 1O1...1O3°C.
Analiză:
Calculat pentru C^H^CIOa : 57,78%C 5,73%H
Găsit: 58,17%C 5,66%H (B) 4-(3-cloropropoxi]-3-hidroxi-a-metilbenzenmetanol. Intr-un recipient încărcat cu 1,5 g (0,0394 moli) borohidrură de sodiu, sub atmosferă de azot și răcit la 10°C se adaugă, lent, o soluție de 6,0 g (0,0262 moli) 1-(4-(3-cloropropoxi)-3-hidroxifeniljetanonă dizolvată în 120 ml etanol-tetrahidrofuran 2:1. După adiția totală, baia de gheață este îndepărtată și amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă, timp de 3 h. O cantitate adițională de 0,2 g (0,0053 moli] borohidrură de sodiu se introduce cu atenție. După agitare la temperatura ambiantă, timp de 1 h, solventul este îndepărtat în vacuum. Reziduul solid rezultat este diluat cu 100 ml apă și lăsat peste noapte. Produsul este izolat prin filtrare sub vacuum, obținându-se 3,8 g. După două recristalizări consecutive, din toluen se obțin 3,3 g (55%) de 4-(3cloropropoxi)-3-hidroxi-a-metilbenzenmetanol, sub formă de solid brun deschis, punct de topire 1O7...1O9°C.
Analiză:
Calculat pentru C^H^CIOg : 57,27%C 6,55%H
Găsit: 57,60%C 6,43%H (C) 4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-iip 1-piperidinil]propoxi]-3-hidroxi-a-metilbenzen metanol. Un amestec format din 4,3 g (0,0195 moli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)1,2-benzizoxazol, 4,5 g (0,0195 moli] de 4-(3-cloropropoxi)-3-hidroxi-a-metilbenzen metanol, 200 mg Kl, 1,8 g (0,0215 moli) NaHC03 și 125 ml CH3CN este agitat la reflux, sub atmosferă de azot, timp de 24 h. Amestecul de reacție răcit este filtrat și turta de pe filtru este spălată cu CH3CN.
Filtratul este concentrat, obținându-se un reziduu uleios, care este porționat între apă și acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu apă,
RO 114447 Bl uscat peste sulfat de sodiu și concentrat, obținându-se 8,6 g de produs uleios, închis 3465 la culoare. Uleiul este purificat prin HPLC preparativă (Waters associates prep
LC/sistem 500) și se obțin 5,0 g. Compusul este recristalizat de două ori din etanol, obținându-se 3,9 g (49%) de 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]3-hidroxi-a-metilbenzen metanol, punct de topire 142...144°C.
3470 Analiză:
Calculat pentru C23H27FN204 : 66,65%C 6,57%H 6,76%N
Găsit: 66,68%C 6,35%H 6,72%N
Exemplul 66. Diclorhidrat de 2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1- 3475 piperidinil]propoxi]anilină.
(A) 2-(3-cloropropoxi]anilină. La o suspensie, menținută sub agitare, de 11,0 g (0,23 moli) hidrură de sodiu, dispersie în ulei 50%, în 250 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de hidrogen, se adaugă,prin picurare, 25,0 g (0,23 moli) de 2-aminofenol dizolvat în 125 ml dimetilformamidă. După adiția completă, amestecul de reacție este 3480 agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h și apoi este răcit la 5°C, pe baie de gheață. Se adaugă, prin picurare, 36,2 g (0,23 moli) 3-cloro-1-bromopropan în 50 ml dimetilformamidă, astfel încât temperatura să nu treacă de circa 8°C. Amestecul de reacție este agitat timp de 4 h apoi este lăsat în repaus la temperatura ambiantă timp de 16 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și extras cu acetat de etil. 3485 Acetatul de etil este spălat cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținându-se 25,4 g de produs uleios, roșiatic închis. Circa 12,0g din ulei este cromatografiat pe coloane HPLC. Prin concentrarea fracțiunilor cele mai mari, se obțin 5,4 g de 2-(3-cloropropoxi)anilină, sub formă de ulei.
(B) Diclorhidrat de 2-[3-[4-{6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil] propoxi] 3490 anilină. Un amestec format din 4,8 g (0,02 moli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2benzizoxazol, 4,0 g (0,022 moli) de 2-(3-cloropropoxi)anilină, 4,1 g (0,022 moli) K2C03 și 100 ml acetonitril este agitat și refluxat timp de 10 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținându- 3495 se 9,0 g de produs solid, roșu, produsul solid este triturat cu eter dietilic și se obțin
3,0 g de produs solid bej. Această probă este reunită cu o probă de 1,1 g din cealaltă șarjă și se prepară sarea clorhidrat prin dizolvarea bazei libere în etanol și apoi adăugarea de soluție eterică de HCI. Sarea rezultată, în cantitate de 3,5 g, este recristalizată de două ori din metanol - eter dietilic și se obțin 2,6 g (22%) de 3500 diclorhidrat de 2-(3-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]anilină, sub formă de solid brun, punct de topire 253,..255°C.
Analiză:
Calculat pentru C21H24FN302.2HCI : 57,02%C 5,92%H 9,50%N 3505
Găsit: 56,68%C 5,71%H 9,35%N
Exemplul 67. N-[5-Acetil-2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il}· 1-piperidinil]propoxijfenilJacetamidă.
(A) Prepararea 1-[3-acetilamino-4-(3-cloropropoxi)fenil]etanonei. Un amestec 3510 menținut sub agitare, format din 7,7 g (0,04 moli) 1-[3-acetilamino-4-hidroxifenil]etanonă, 5,7 g K2C03, 8,9 g (0,056 moli) de 3-cloro-1-bromopropan și 100 ml acetonă este refluxat timp de 16 h. Amestecul de reacție este lăsat să se răcească la temperatura ambiantă și se filtrează. Prin concentrarea filtratului, se obțin 8,5 g de produs solid alb. Produsul solid este recristalizat din toluen și apoi din etanol, 3515 obținându-se 6,5 g de solid aproape alb.
□ probă de 3,3 g din acest material este supus la cromatografie flash, pe silicagel,
RO 114447 Bl cu acetat de etil ca eluent. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare din toluen si apoi din etanol-apă, se obțin 2,2 g (51%) de produs solid, punct de topire Î24...126°C.
Analiză:
Calculat pentru C13H16CIN03 : 57,89%C 5,99%H 5,19%N
Găsit: 57,O8%C 5,85%H 5,13%N (B) N-[5-acetil-2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-H)- 1 -piperidiniljpropoxijfe- niljacetamidă. Un amestec format din 4,4 g (0,02 moli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2benzizoxazol, 5,5 g (0,0205 moli) 1-[3-acetilamino-443-cloropropoxi)fenil]etanonă, 2,8 g K2C03 și 70 ml acetonitril este agitat și refluxat timp de 16 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și apoi este concentrat, obținându-se
9,5 g de produs uleios, brun. Uleiul este preluat în acetat de etil și se adaugă soluție eterică de HCI până la reacție acidă. Sarea clorhidrat, brună, brută, este colectată, în cantitate de 8,4 g și este imediat transformată în bază liberă cu NH40H, obținânduse 5,4 g de compus sub formă de ulei brun. Uleiul este cromatografiat prin HPLC preparativă, utilizând coloane de silicagel. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 3,5 g de N-[5-acetil-2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]propoxi]fenil]acetamidă, sub formă
1O8...11O°C.
de solid alb, punct de topire
Analiză:
Calculat pentru ^25^26^^3^4 ·
Găsit:
66,21 %C
66,12%C
6,22%H
6,25%H
9,27%N
9,27%N
Exemplul 68. Clorhidrat de 3-[1-[3-(4-etil-3-metoxifenoxi)propil]-4-piperidinil-6fluoro-1,2-benzizoxazol.
(A) 4-etil-2-metoxifenol. Se dizolvă 11,0 g (0,066 moli) acetovanilonă (Aldrich) în 200 ml etanol absolut și se adaugă la 1,5 g de paladiu pe cărbune. Se adaugă câteva picături de acid clorhidric concentrat și amestecul se hidrogenează într-un vas agitat, la 42 psi. Amestecul de reacție este filtrat prin celită și filtratul este concentrat, obținându-se 10,3 g de lichid auriu. Acesta este diluat cu apă, extras cu eter dietilic și faza organică este spălată cu apă și cu bicarbonat de sodiu. Solventul este uscat peste sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 9,3 g de produs lichid galben deschis.
(B) 4-etil-2-metoxi-4-(3-cloropropoxi)benzen. Un amestec format din 9,0 g (0,059 moli) de 4-etiL2-metoxifenol, 13,0 g (0,083 moli) 3-cloro-1-bromopropan, 6,2 g K2C03 și 200 ml acetonă se agită și se refluxează timp de 16 h. Amestecul de reacție este lăsat să se răcească și apoi este filtrat. Filtratul este concentrat până la un lichid clar. Lichidul este diluat cu soluție apoasă diluată de NaOH și amestecul bazic este extras cu eter dietilic. Eterul dietilic este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținându-se 11,9 g de produs lichid, auriu. Lichidul este supus la cromatografie flash. Se obțin 9,9 g de 4-etil-2-metoxi-4-(3cloropropoxi)benzen, sub formă de lichid incolor.
(C) clorhidrat de 3-[1-[3-(4-etii-3-metoxifenoxi)propil]-4-piperidinil-6-fluoro-1,2benzizoxazol. Un amestec menținut sub agitare, format din 4,0 g (0,018 moli) 6fluoro-3-(4-piperidinil]'1,2-benzizoxazol, 0,4 g KI, 2,5 g K2C03,4,4 g (0,018 moli) 4etil-2-metoxi-4-(3-cloropropoxi)benzen și acetonitril este refluxat timp de 8 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și suspensia apoasă este extrasă cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținându-se 7,0 g de produs uleios, brun. Uleiul este reunit cu 2,0 g din cealată probă și proba combinată este supusă la cromatofrafie flash pe silicagel.
RO 114447 Bl
Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 4,4 g de produs uleios, vâscos, care se solidifică în repaus. Produsul soild este dizolvat în acetat de etil și se adaugă soluție eterică de HCI, pentru a precipita 4,5 g de sare clorhidrat albă. Prin 3575 recristalizare din acetonă, se obțin 3,0 g (29%) de clorhidrat de 3-[1-[3-(4-etil-3metoxifenoxi)propil]-4-piperidinil-6-fluoro-1,2-benzizoxazol, sub formă de solid alb, punct de topire 150... 152°C.
Analiză: 3 58 o
Calculat pentru C24H29FN203 . HCI : 64,21 %C 6,74%H 6,24%N
Găsit: 64,38%C 6,84%H 6,14%N
Exemplul 69.1-[3,5-Dimetoxi-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il}- 1-piperidinil] propoxi]fenil]etanonă. (A) 3,5-dimetoxi-4-(3-bromopropoxi]acetofenonă. La 5,2 g 3,5- 3585 dimetoxi-4-hidroxiacetofenonă în 50 ml dimetilformamidă, la 0°C, sub atmosferă de azot, se adaugă 700 mg (1,1 echivalent, 98%) hidrură de sodiu. Amestecul rezultat este agitat timp de 10 min, până când încetează evoluția de gaz. Se adaugă 4 g carbonat de porasiu și apoi se adaugă 1,3-dibromopropan. Amestecul este încălzit la 60°C timp de 1 h. Când reacția este completă, amestecul de reacție este turnat într- 3590 un amestec apă/gheață și soluția rezultată este extrasă cu 600 ml acetat de etil. Acetatul de etil este spălat cu apă, saramură și apoi este concentrat până la 9 g de ulei. Produsul este purificat prin cromatografie pe silicagel și se obține 3,5-dimetoxi-4(3-bromopropoxi)acetofenonă, sub formă de ulei ușor, în cantitate de 7,6 g.
(B) 1-[3,5-dimetoxi-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil] propoxijfe- 3595 nil] etanonă. Un amestec menținut sub agitare, format din 3,0 g (13,6 mmoli) 6fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 2,1 g (15 mmoli) K2C03 și 4,4 g (13,8mmoli) de 3,5-dimetoxi-4-(3-bromopropoxi)acetofenonă în 50 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 3 h. La sfârșitul reacției, amestecul este diluat cu 200 ml diclorometan. Substanțele insolubile sunt filtrate. Soluția este concentrată până la un ulei, în 3βοο cantitate de circa 10 g. Purificarea se efectuează prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel. Din produsul astfel obținut, sub formă de ulei incolor, în cantitate de 3,85 g (61%), care se cristalizează din 400 ml etanol, se obțin 2,94 g de 1-(3,5dimetoxi-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]fenil]etanonă, sub formă de cristale albe, punct de topire 107...108°C. 3605
Analiză:
Calculat pentru C25H29FN205 : 65,78%C 6,40%H 6,14%N
Găsit: 65,84%C 6,44%H 6,15%N
3610
Exemplul 70. Hemifumarat de N-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]propoxi]fenil]acetamidă.
(A) bromură de 3-[3-acetamido-fenoxi)propil. La 15,1 g de 3-acetamidofenol în 500 ml diclorometan uscat, se adaugă 20 g de carbonat de potasiu și apoi 30 g de
1,3-dibromopropan. Amestecul rezultat este încălzit la reflux timp de 6 h și apoi peste 3615 noapte la temperatura camerei. După alte 24 h, reacția este completă. Substanțele solide sunt filtrate din amestecul de reacție și soluția este concentrată până la un ulei, care este purificat, obținându-se 13,2 g de bromură de 3-(3-acetamido-fenoxi)propil.
(B) hemifumarat de N-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidiniljpropoxi]fenil]-acetamidă. Un amestec menținut sub agitare, format din 9,25 g (42 mmoli) 3620 de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 8 g (58 mmoli) K2C03 și 11,4 g (42 mmoli) bromură de 3-(3-acetamido-fenoxi)propil în 350 ml acetonitril este încălzit la reflux, timp de 3 h.
La sfârșitul reacției, amestecul de reacție este răcit, filtrat și solidele sunt spălate
RO 114447 Bl cu 100 ml diclorometan. Solventul organic este îndepărtat pe un evaporator rotativ, rămânând ~ 18 g de ulei brut. Purificarea se efectuează prin cromatografie pe o coloană de silicagel. Produsul astfel purificat este constituit de 12,2 g (70%) de ulei. 0 probă analitic pură este preparată prin dizolvarea a 3 g de bază liberă în etanol și tratarea cu soluție de acid fumărie în etanol, 850 mg: 5 ml. Se obțin 2,73 g de hemifumarat de N-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]fenil]acetamidă, sub formă de cristale, punct de topire 184...186°C.
Analiză:
Calculat pentru C23H26FN302.0,5C4H404 : 63,95%C 6,01 %H 8,94%N
Găsit: 63,47%C 5,94%H 8,78%N
Exemplul 71. 3-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]propoxi]anilină. Un amestec menținut sub agitare de 9,2 g (22 mmoli) N-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]fenil]-acetamidă, preparat așa cum s-a descris în exemplul precedent, în 110 ml soluție 15% de acid clorhidric, este încălzit la 1OO°C, timp de 2,5 h, până când rezultă o soluție omogenă. Amestecul de reacție este răcit la O°C pe o baie de gheață și devine bazic cu soluție 50% NaOH. Produsul este extras cu acetat de etil (3 x 200 ml). Soluția de acetat de etil este spălată cu apă, saramură, apoi uscată peste sulfat de sodiu. Solventul este eliminat. Produsul brut este purificat printr-o coloană de cromatografie flagh. Produsul astfel obținut este un solid, în cantitate de 6,6 g (80%). Prin recristalizare din 50 ml etanol fierbinte, se obțin 3,46 g de 3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]anilină, sub formă de cristale albicioase, punct de topire 115...117°C.
Analiză:
Calculat pentru C21H24FN302 : 68,27%C 6,55%H 11,37%N
Găsit: 68,34%C 6,53%H 11,31%N
Exemplu I 72. 3-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)- 1-piperidinil]propoxi]-4metoxianilină. Un amestec de 4,2 g (9,5 mmoli) de [3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol3-il]-1-piperidinil]propoxi]-4-metoxifenilacetamidă, preparat așa cum s-a descris în exemplul 26 de mai sus, în 60 ml soluție 15% de acid clorhidric este încălzit la reflux, -110°C timp de2 h. La sfârșitul reacției, soluția este răcită la 0°C apoi devine bazică cu soluție 25% NaOH, până la pH=10. Produsul este extras cu acetat de etil (300 ml). Soluția de acetat de etil este spălată cu apă, saramură, apoi uscată peste sulfat de sodiu. Solventul este îndepărtat la presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel. Produsul astfel purificat este un ulei, în cantitate de 2,6 g. Prin cristalizare din 5 ml etanol și 3 ml eter de petrol, se obțin 1,2 g de 3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-4metoxianilină, sub formă de cristale fine, punct de topire 94...95°C.
Analiză:
Calculat pentru C22H26FN303 : 66,15%C 6,56%H 10,52%N
Găsit: 6,16%C 6,54%H 11,44%N
Exemplul 73. Fumarat de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi-3-metilaminofenil]-etanonă.
(A) 1-[(3-N-acetil-N-metilamino]-4-hidroxifenil]etanonă. O soluție de 26,0 g (0,19 moli) de 2-metoxi(metilamino)benzen și 1,2 -dicloroetan este răcită la 1O...15°C și se picură lent o soluție de 33,8 g (0,43 moli) clorură de acetil dizolvată în 50 ml dicloroetan. După această adiție, se mai adaugă 100 ml dicloroetan.
RO 114447 Bl
Amestecul de reacție este răcit la O°C și se adaugă 72,3 g (0,54 moli) clorură de aluminiu în decurs de 45 min, astfel încât temperatura să nu treacă peste 10°C. După completarea adiției, amestecul de reacție este încălzit la reflux și se agită timp de 18 h sub atmosferă de azot. Amestecul de reacție este răcit și turnat pe gheață. 3680 Faza apoasă rezultată este extrasă în continuare cu diclorometan și extractele reunite sunt spălate cu apă, uscate cu sulfat de magneziu și concentrate, obținându-se 32,0 g de 1-[(3-N-acetil-N-metilaminoM-hidroxifenil]etanonă, sub formă de solid brun, punct de topire 168... 171 °C.
(B) 1-(4-hidroxi-3-metilaminofenil]etanonă. Un amestec format din 15,0 g 368 5 (0,0724 moli) 1-[(3-N-acetil-N-metilamino)-4-hidroxifenil]-etanonă și 150 ml HCI concentrat este agitat la reflux, timp de 3 h. încălzirea este terminată și amestecul de reacție se lasă în repaus peste noapte. Amestecul de reacție este transferat întrun vas de 1 I și răcit pe o baie de gheață- sare. Se adaugă cu grijă bicarbonat de sodiu solid până când pH-ul este de circa 2 și amestecul apos este lăsat în repaus 3690 peste noapte. Amestecul de reacție devine în continuare bazic prin adăugare de bicarbonat de sodiu solid. După ce s-a atins pH=8, amestecul de reacție este extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu un alicot de 200 ml apă și acesta este apoi trecut pe un strat de celită. După spălarea turtei cu acetat de etil proaspăt, se separă fazele. Extractul de acetat de etil este spălat de mai uite ori cu 3695 apă, uscat cu silfat de magneziu și concentrat, obținându-se 10,5 g de 1-{4-hidroxi-3metilaminofenil)etanonă, sub formă de solid închis la culoare.
(C) 1-[4-(3-cloroprapoxi]-3-metilaminofenil]etanonă. La o suspensie, menținută sub agitare, de 0,87 g (0,0182 moli) hidrură de sodiu, sub formă de dispersie în ulei 50%, în 25 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de azot și răcită la 0°C, pe o baie 3700 de gheață-sare, se adaugă prin picurare, o soluție de 3,0 g (0,0182 moli) 1-(4-hidroxi3-metilaminofenil)etanonă, dizolvată în 55 ml dimetilformamidă, astfel încât temperatura să nu se ridice peste 3°C. După ce adiția este completă, amestecul de reacție este agitat timp de 80 min la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție este răcit la 5°C și se adaugă, prin picurare, o soluție de 3,1 g (0,0120 moli) de 1- 3705 bromo-3-cloropropan în 20 ml dimetilformamidă. După ce această adiție este completă, baia de gheață se îndepărtează și amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 2,5 h. Se adaugă cu atenție, 75 ml apă și după o agitare puternică timp de 5 min, amestecul de reacție este lăsat în repaus peste noapte. Amestecul apos este extras cu acetat de etil și extractul de acetat de etil este 3710 spălat cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 3,9 g de produs solid închis la culoare. Compusul este purificat prin HPLC preparativă și se obțin 2,4 g de produs solid bej. Acesta este reunit cu cu o probă adițională de 3,8 g, în total, și după două recristalizări consecutive, din etanol, se obțin 2,1 g (31%) 1-[4(3-cloropropoxi)-3-metilaminofenil)-etanonă, sub formă solidă, pufos, punct de topire 3715
115...117°C.
Analiză: Calculat pentru C12H1BCIN02 : 59,63%C 6,67%H 5,79%N
Găsit: 59,49%C 6,64%H 5,79%N 3720 (D) Fumarat de 1-[4-[3-[4-{6-fluorch 1,2-benzizotiazol-3-ilF 1 -piperidinil]propoxi-3metilamino-fenil]etanonă. Un amestec menținut sub agitare, de 1,9 g (0,079 moli) 6fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizotiazol, 1,9 g (0,079 moli) 1-[4-[3-cloropropoxi)-3metilaminofenilj-etanonă, 1,1 g K2C03, 0,1 g Kl și 95 ml acetonitril este refluxat timp 3725 de 16 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și suspensia apoasă este extrasă cu acetat de etil. Extractul este spălat cu apă și cu saramură, uscat cu sulfat de magneziu și apoi solventul este concentrat, obținându-se 3,2 g de ulei brun, vâscos. Uleiul este cromatografiat pe coloane de silicagel (Waters Prep 500 LC) și după concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 1,5 g de produs uleios, brun. 3730
RO 114447 Bl
Uleiul se dizolvă în acetonă și se adaugă 0,4 g (0,003 moli) acid fumărie și se colectează 1,9 g sare fumarat albă. Sarea este recristalizată din dimetilformamidă, obținându-se 1,1 g (25%) de fumarat de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3-il)-1piperidinil]propoxi-3-metilamino-fenil]etanonă, sub formă solidă, albă, punct topire
198,..200°C.
Analiză:
Calculat pentru C28H32FN30BS : 60,31 %C 5,78%H 7,54%N
Găsit: 60,02%C 5,88%H 7,68%N
Exemplul 74. N-[3-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizotiazol-3-H]-1-piperidinil]propoxi-4metoxifenil]acetamidă.
(A) N-[3-[3-cloropropoxi}-4-metoxifenil]acetamidă . La o suspensie, sub agitare, sub atmosferă de azot, de 1,8 g (0,038 moli) hidrură de sodiu în 60 ml dimetilformamidă, se adaugă, prin picurare, 6,1 g (0,034 moli) N-(3-hidroxi-4-metoxi)acetamidă, dizolvată în 23 ml dimetilformamidă. După completarea adiției, amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 0,5 h și apoi se adaugă, prin picurare, 5,2 g (0,033 moli) 3-cloro-1 -bromopropan în 10 ml dimetilformamidă. Amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 16 h și apoi este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul este spălat cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținându-se un produs solid, purpuriu. Produsul solid este triturat cu eter dietilic și colectat, obținându-se 2,8 g de produs solid, purpuriu. Această probă este combinată cu o probă, în cantitate de 1,2 g, de la o altă șarjă și se recristalizează de două ori din toluen, obținqndu-se 2,9 g de produs solid, albicios. Produsul solid este supus la cromatografie flash pe 200 mg de silicagel, eluând coloana cu acetat de etil și după concentrarea în continuare a fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 2,4 de produs solid, alb. Prin recristalizarea compusului din toluen, se obțin 2,2 g (17%) de N-[3-(3cloropropoxi)-4-metoxifenil]acetamidă, punct de topire 112...114°C.
6,26%H
6,26%H
5,44%N
5,44%N (B) N-[3-[3-[4-[6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3-il]-1-piperidinil]propoxi-4-metoxifeniljacetamidă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 4,0 g (0,017 moli) 6fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizotiazol, 4,3 g (0,017 moli) N-[3-[3-cloropropoxi)-4metoxifeniljacetamidă, 2,3 g K2C03, 0,2 g Kl și 200 ml acetonitril este refluxat din 10 h. Amestecul de reacție răcit este filtrat și filtratul este concentrat, obținându-se un produs uleios, închis la culoare. Uleiul este dizolvat în acetonă și se adaugă soluție eterică de HCI, obținându-se 5,7 g de sare clorhidrat galbenă. Sarea este trecută în bază liberă și 5,2 g de ulei rezultat se supune cromatografiei, utilizând coloane de silicagel (Waters Associates Prep LC). Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 4,7 g de produs uleios, care este trecut în sare clorhidrat. Sarea este transformată în baza sa liberă, obținându-se 2,8 g de produs uleios brun. Uleiul este agitat puternic cu eter și se obțin 1,4 g (18%) de N-[3-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizotiazol3-il)-1-piperidinil]propoxi-4-metoxifenil]acetamidă, sub formă de solid alb, punct de topire 109...111 °C.
6,17%H
6,17%H
9,18%N
8,86%N
RO 114447 Bl
Exemplul 75. Clorhidrat de 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizotiazol-3-il]-1-piperidinil] propoxi-4-metoxifenil]etanonă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 4,0 g (0,017 moli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizotiazol, 4,1 g (0,017 moli) 1-(4-(3- 3785 cloropropoxi)-4-metoxifenil]etanonă, 2,3 g K2C03, 0,2 g Kl și 100 ml acetonitril este refluxat din 9 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul este spălat cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținându-se 8,0 g de produs uleios brun. Uleiul este cromatografiat prin Waters Prep 500 HPLC , pe coloane de silicagel. Prin 3790 concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obține un reziduu ca o rășină, din care prin triturare ester izopropilic, se obțin 1,9 g de produs solid, alb. Solidul este dizolvat în etanol absolut și se adaugă soluție eterică de HCI, după care precipită 1,7 g sare clorhidrat. Prin concentrarea filtratului de eter izopropilic și tratament silimar al reziduului, se obține o cantitate adițională de 0,5 g sare. Probele sunt reunite și se 3795 recristalizează din etanol alsolut, obținându-se 1,7 g (21%) de clorhidrat de 1-(4-(3-(4(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi-4-metoxifenil]etanonă, sub formă de solid alb, punct de topire 221 ...223°C.
Analiză: 38oo
Calculat pentru C24H27FN203S .HCI : 60,18%C 5,89%H 5,85%N
Găsit: 60,01%C 5,97%H 5,79%N
Exemplul 76. N, N-Dimetil-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil] propoxi]-3-metoxibenzamidă. 3 8 o 5 (A) N,N-dimetil-4-bromopropoxi-3-metoxibenzamidă. La 5,64 g (28,7 mmoli) N,N-dimetiM-hidroxi-3-metoxibenzamidă în 450 acetonitril, se adaugă 7,9 g carbonat de potasiu, urmat de 11,6 g de 1,3 dibromopropan. Amestecul de reacție rezultat este refluxat timp de 3 h și este agitat la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul este filtrat și concentrat până la un produs uleios. După purificare prin 38io cromatografie de coloană, se obțin 7,6 g N,N-dimetil-4-bromopropoxi-3metoxibenzamidă, sub formă de ulei incolor.
(Β) N, N-dimetil-[4-[3-[4-[6-fluoro- 7,2-benzizoxazol-3-il/ 1-piperidinil]propoxi]-3metoxi-benzamidă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 3,9 g (17,7 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 5,54 g (17,5 moli) N,N-dimetil-4- 3815 bromopropoxi-3-metoxibenzamidă și 3 g K2C03, în 250 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 1 h. La sfârșitul reacției, substanțele insolubile sunt filtrate și spălate cu diclorometan. Solventul este îndepărtat pe un evaporator rotativ. Reziduul este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel. Produsul astfel obținut este un ulei care cântărește 7 g. Prin cristalizare din 45 ml etanol fierbinte, se obțin 3,5 3820 g (50%) de N,N-dimetil-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-
metoxi-benzamidă, sub formă de cristale galben deschis, punct de topire 126...127°C.
Analiză: 3825
Calculat pentru C25H3OFN304 : 65,92%C 6,64%H 9,22%N
Găsit: 65,76%C 6,64%H 9,14%N
Exemplul 77. 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3metoxifeniljetanonoximă. Un amestec format din 4,3 g (0,01 moli) 1-[4-[3-(4-(6-fluoro- 3830
1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă, preparată ca în exemplul 3 de mai sus, 1,3 g (0,018 moli) clorhidrat de hidroxilamină, 1,7 g (0,022 moli) acetat de amoniu și etanol-apă este agitat și refluxat timp de 16 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul este răcit pe o baie de gheață timp de 2 h. Produsul solid, alb, rezultat, este colectat, spălat cu apă și uscat, obținându-se 4,6 3835 g de sare clorhidrat al oximei, punct de topire 215...218°C.
RO 114447 Bl
Compusul este dispersat în apă și se adaugă hidroxid de amoniu până când suspensia este net bazică. Suspensia bazică este apoi extrasă cu diclorometan și după spălare cu apă, uscate cu sulfat de magneziu și concentrarea extractului, se obțin 3,0 g de produs solid, care se topește la 168...17O°C. Compusul este recristalizat din dimetilformamidă și se obțin 2,3 g (52%) de 1/4/3-[4/6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonoximă, sub formă de solid alb, punct de topire
168...17O°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H2BFN304 : 65,29%C 6,39%H 9,52%N
Găsit: 65,27%C 6,44%H 9,46%N
Exemplul 78. O-metileter de 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]propoxi]metoxifenil]etanon-oximă. □ soluție de 4,3 g (0,01 moli) 1/4/3/4/6-fluoro-
1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-propoxi]metoxifenil]etanonă, preparată ca în exemplul 3 de mai sus, 0,93 g (0,01 moli) clorhidrat de metoxilamină în 75 ml piridină/75 ml etanol, este refluxată timp de 16 h. Cea mai mare parte din solvent este evaporată sub presiune redusă și reziduul este diluat cu apă, precipitând astfel 1,6 g de produs solid alb, punct de topire 200...201 °C. Din filtratul apos, prin repaus, se depozitează o altă recoltă de cristale albe, obținându-se 1,2 g de produs solid galben, cu un punct de topire de 7O...72°C. Șarja inițială de cristale este transformată în bază liberă cu soluție apoasă de NaOH. După prelucrare extractivă cu acetat de etil, se obțin 1,2 g de bază liberă. Cele două probe sunt reunite și se recristalizează din eter izopropilic 2,0 g (44%) de O-metileter de 1/4/3/4/6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]metoxifenil]etanon-oximă, punct de topire 97...99°C.
Analiză:
Calculat pentru C25H30FN304 : 65,92%C 6,64%H 9,22%N
Găsit: 65,89%C 6,86%H 9,15%N
ExempluI 7 9. 1-[4-[3-[4-[6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]propoxi]-3metoxifeniljetanonhidrazonă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 4,3 g z(0,01 moli) 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3' metoxifeniljetanonă, preparată ca în exemplul 3 de mai sus, 0,8 g (0,0025 moli) hidrazină și 40 ml etanol este refluxattimp de 16 h. Soluția răcită este concentrată, obținându-se un reziduu uleios. Reziduul este triturat cu apă și produsul solid rezultat este colectat, obținându-se 4,2 g de 1/4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]propoxi)-3-metoxifenil]etanonhidrazonă, sub formă de solid galben. Compusul este recristalizat din izopropanol și apoi din toluen și se obțin 1,7 g (39%), punct de topire 1O6...1O8°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H2gFN4O3 : Găsit:
65,44%C
65,38%C
6,64%H
6,55%H
12,72%N
12,55%N
Exemplul 80. Clorhidrat de 6-fluoro-3-[1-[3-[2-metoxi-4-(1metiletenil)fenoxi]propil]-4-piperidinil]-1,2-benz-izoxazol. O soluție de 4,7 ml , 2,3M, de butillitiu în hexani (0,0107 moli) în 65 ml tetrahidrofuran este agitată sub atmosferă de azot și răcită la -70°C pe o baie de alcool izopropilic - gheață uscată. Se adaugă, în porțiuni, 3,8 g (0,0106 moli) bromură de metiltrifenilfosfoniu, în decurs de 10 min. După completarea adiției, amestecul de reacție este agitat la -65 °C timp de 1 h și apoi lăsat să se încălzească gradat la temperatura ambiantă și se agită încă alte 3,5 h. Amestecul de reacție este răcit la 0°C și se adaugă 4,7 g (0,0110 moli) de
RO 114447 Bl soluție de 1-[4-[3-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil] etanonă, preparată ca în exemplul 3 de mai sus, dizolvată în 50 ml tetrahidrofuran, 389o prin picurare, în decurs de peste 30 min. După completarea adăugării, amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă, timp de 19 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul apos este extras cu eter dietilic. Extractul de eter dietilic este spălat de câteva ori cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 7,0 g de produs solid, oranj deschis. Prin recristalizare din toluen - hexan 3895 și obțin 1,4 g oxid de trifenilfosfină și prin concentrarea filtratului, se obțin 5,5 g de produs solid, bej, sticlos. Acesta este reunit cu o probă adițională (6,5 g în total) și după purificare prin HPLC preparativă (Water's Asociates prep LC/sistem 500) se obțin 5,2 g de produs solid, bej, care rămâne contaminat cu oxid de trifenilfosfină. Compusul este preluat în 300 ml etanol anhidru și 5 picături de metanol, precum și 3900 soluție eterică de HCI se adaugă pentru a precipita 4,5 g de produs solid, alb, pal, punct de topire 192... 194°C.
Analiză:
Calculat pentru C25H3OCIFN203 : 65,14%C 6,56%H 6,08%N 3905
Găsit: 64,95%C 6,62%H 6,04%N
Exemplul 81. [E]-1-[4-[[4-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]-2-butenil]oxi]-3-metoxifenil]-etanonă. Un amestec de 2,2 g (10 mmoli) 6-fluoro-3-(4piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 2 g K2C03, 4,0 g (1,3 echivalenți) (E)-[4-[[4-bromo-2- 3910 butenil]oxi]-3-metoxiacetofenonă în 100 ml acetonitril este încălzit la reflux, timp de 2 h. La sfârșitul reacției, solventul este îndepărtat pe un evaporator rotativ. Reziduul este extras cu 300 ml diclorometan. Substanțele insolubile sunt îndepărtate prin filtrare. Diclorometanul este concentrat. Produsul brut este purificat pe o coloană de cromatografie flash. Produsul este eluat sub formă de ulei și cântărește 2,87 g 3915 (64%). Prin recristalizare din etanol: hexan 20 ml: 5 ml, se obțin 2,46 g de (E)-1-[4([4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2-butenil]oxi]-3-metoxifenil]-etanonă, sub formă de cristale, albicioase, punct de topire 91 ...93°C.
Analiză: 3920
Calculat pentru C25H27FN204 : 68,48%C 6,21 %H 6,39%N
Găsit : 68,28%C 6,12%H 6,27%N
Exemplul 82. (Z)-1-[4-[[4-Cloro-2-butenil]oxi]-3-metoxifenil]etanonă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 16,6 g (0,1 moli) 4 hidroxi-3-metoxi- 3925 acetofenonă, 14 g (0,10 moli) K2C03 și 15 g (0,12 moli) c/s-1,4-dicloro-2-butenă (Aldrich) în 250 ml acetonitril este încălzit la reflux, timp de 2,5 h. Amestecul este filtrat și concentrat până la un ulei. Purificarea se efectuează prin cromatografie flash. Fracțiunile ce conțin produsul cel mai pur sunt reunite și concentrate, obținându-se 7,7 g (30%) de cristale albe. Acesta se recristalizează din eter și se obțin 2,72 g de 3930 (Z)-1-[4-[(4-cloro-2-butenil)oxi]-3-metoxifenil]etanonă, analitic pură, punct de topire
64,..66°C.
Analiză:
Calculat pentru C13H15CI03 : 61,30%C 5,94%H 3935
Găsit: 61,28%C 5,94%H
Exemplul 83. (ZJ- 1-[4-[[4-[4-[6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF 1 -piperidinilF2-butenil) oxiF3-metoxifenil]etanonă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 2,2 g (10 mmoli) 6fluoro-3-{4f)iperidinil}-1,2-benzizoxazol, 1,8 g (13 mmoli) KgCClg și 3,43 g (9,7 3940
RO 114447 Bl mmoli) (Z)-1-[4-[(4-cloro-2-butenil)oxi]-3-metoxifenil]etanonă în 100 ml acetonitril este încălzit la reflux, timp de 1-1/2 h. La sfârșitul reacției, solventul este îndepărtat și substanțele anorganice sunt filtrate după adaugarea de 250 ml diclorometan. Solventul diclorometan este îndepărtat din nou. Uleiul brut este purificat prin 2 coloane de cromatografie flash și se obțin 2,78 g de produs uleios, incolor. Uleiul este solidificat prin uscare puternică cu o pompă de vacuum. După recristalizarea din 10 ml etanol și 2 ml hexan, se obțin 1,83 g (Z)-1 -[4-[[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]-2-butenil) oxi]-3-metoxifenil]etanonă,
57...59°C.
analitic pură, punct de topire
Analiză:
Calculat pentru ^25^27^^2^4 · Găsit:
68,48%C
68,26%C
6,21 %H
5,18%H
6,39%N
6,32%N
Exemplul 84. Clorhidrat de (E)-1-[3-[[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF1 piperidinil]-2-butenil]oxi]-4-hidroxifenil]etanonă. Un amestec format din 5,5 g (10,7 mmoli) (E)-1 -(3-[[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2-butenil)oxi]-4benziloxifenil]etanonă, 50 ml acid acetic și 6 ml acid clorhidric este încălzit la 75°C timp de 2 h. La sfârșitul reacției, solventul este redus la circa 20 ml pe un evaporator rotativ. Soluția este turnată în 350 ml apă cu gheață și extrasă cu 3 x 250 ml diclorometan. Soluția de diclorometan este spălată cu saramură și uscată peste sulfat de sodiu. Se formează un produs solid prin concentrarea solventului. Acesta este colectat, în cantitate de 3,4 g, prin filtrare. După recristalizarea din 40 ml metanol fierbinte, se obțin 1,82 g (37,5%) clorhidrat de (E)-1 -(3-((4-(4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-butenil)oxi]-4-hidroxifenil]etanonă, sub formă de cristale albe, punct de topire 2O8...21O°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H25FN204 . HCI : 62,54%C 5,69%H 6,08%N
Găsit: 62,40%C 5,60%H 6,04%N
Exemplu I 85. (E)-1-[3-[[4-[4-( 6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2butenil)oxi]-4-benziloxifenil]etanonă.
(A) [EF3-[(4'-bromo-2'-butenil)oxi]-4-benziloxiacetofenonâ. La 17,6 g de 4benziloxi-3-hidroxiacetofenonă în 200 ml acetonitril, se adaugă 10 g de carbonat de potasiu, urmată de adiția a 19 g de (E)-1,4-dibromobutenă. Amestecul rezultat este încălzit la reflux timp de 3 h. Amestecul este concentrat, extras cu diclorometan și sarea de potasiu este îndepărtată prin filtrare. Solventul este îndepărtat și materialul rezultat este purificat prin cromatografie flash, obținându-se 20,5 g de (E)-3-[(4bromo-2'-butenil)oxi]-4-benziloxiacetofenonă, sub formă de cristale albe.
(B) (EF1-[3-[[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF 1 -piperidinil]-2-butenil]oxi]-4benziloxifenilj-etanonă. Un amestec de 5,62 g (25,5 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-
1.2- benzizoxazol, 4 g (29 mmoli) K2C03 și 10 g (26,6 mmoli) (EJ-S-f^'-bromo^'butenil)oxi]-4-benziloxiacetofenonă în 125 ml acetonitril se încălzește la reflux, timp de 3,5 h. Amestecul este răcit și concentrat până se obține un produs solid, brut. Reziduul este extras cu 300 ml diclorometan și substanțele insolubile sunt filtrate. Materialul brut din soluția de diclorometan este purificat pe o coloană de cromatografie flash. Produsul astfel purificat cântărește 8 g, sub formă de solid alb pal. După recristalizare din etanol fierbinte, se obțin 7,11 g de (E)-1-[3-[[4-[4-(6-fluoro-
1.2- benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-butenil)oxi)-4-benziloxifenil]-etanonă, sub formă de cristale albicioase, punct de topire 124...125°C.
Analiză:
Calculat pentru C31H31FN204 : 72,36%C 6,07%H 5,44%N
Găsit: 72,23%C 6,04%H 5,04%N
RO 114447 Bl
Exemplul 86. 6-Fluoro-3-[1-[3-[(5-metoxi-1H-indol-6-il]oxi]propil]-4-piperidinilF 3995
1,2-benzizoxazol.
(A) &(3-Cloropropoxip5-metoxiindol. La □ suspensie, menținută sub agitare, de 0,94 g (19,6 mmoli) hidrură de sodiu, sub formă de 50% dispersie în ulei, în 20 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de azot și răcită la -5°C, se adaugă, prin picurare, 3,2 g (19,6 mmoli) 5-metoxi-6-hidroxiindol, dizolvat în 60 ml dimetilfor- 4000 mamidă, astfel încât temperatura să nu treacă de -2°C. După adiția competă, amestecul de reacție este agitat timp de 45 min la 0°C. In timp ce se menține temperatura de reacție între -5 și 0°C, se adaugă lent o soluție de 3,1 g (19,6 mmoli) de 1-bromo3-cloropropan dizolvat în 15 ml dimetilformamidă. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă, sub atmosferă de azot, timp de 21 h. Amestecul de reacție este răcit 4005 pe o baie de gheață și se adaugă apă pentru a elimina excesul de hidrură de sodiu și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și concentrat până se obțin 5,3 g de produs lichid, uleios, închis la culoare. Acesta este combinat cu o probă adițională, pentru un total de 10,0 g și după purificare prin HPLC preparativă (Waters Associates prep 4010 LC/sistem 500) se obțin 5,1 g de produs solid, brun. O probă de 2,5 g este recristalizată din alcool izopropilic și se obțin 1,1 g (30%) de 6-(3-cloropropoxi)-5metoxiindol, sub formă de cristale bej, punct de topire 73,..75°C.
Analiză: 4015
Calculat pentru C12H14C1NO2 : 60,13%C 5,89%H 5,84%N
Găsit: 60,26%C 5,86%H 5,77%N (B) 6-Fluoro-3-[ 1 -[3-[(5-metoxi-1 H-indol-6-il)oxi]propil]-4-piperidinil]-1,2benzizoxazol. Un amestec de 2,5 g (11,5 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-4020 benzizoxazol, 2,5 g (10,4 mmoli) 6-(3-cloropropoxi)-5-metoxiindol, 1,6 g (11,5 mmoli) K2C03, 200 mg Kl și 100 ml acetonitril este agitat la reflux, sub atmosferă de azot, timp de 40 h. Amestecul de reacție răcit este turnat în apă și extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu apă, spălat cu saramură, uscat cu sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 4,0 g de produs solid. Compusul este 4025 recristalizat din etanol și se obțin 3,3 g . După o altă recristalizare din etanol (utilizând tratament cu cărbune), se obțin 2,9 g (66%) de 6-fluoro-3-[1-[3-[(5-metoxi-1H-indol-6il]oxi]propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol , sub formă de solid bej, punct de topire
156...158°C.
4030
Analiză:
Calculat pentru C24H26FN203 : 68,07%C 6,19%H 9,92%N
Găsit: 67,89%C 6,07%H 9,91 %N
Exemplul 87. Hemifumarat de 6-fluoro-3-[1-[3-[(1H-indol-7-il)oxi]propil]-4- 4035 piperidinil]-1,2-benzizoxazol.
(A) 7-[3-Cloropropoxi)indol. La o suspensie menținută sub agitare, de 0,8 g (0,017 moli) hidrură de sodiu sub formă de 50% dispersie în ulei, în 20 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de azot, se adaugă, prin picurare, 2,1 g (0,0157 moli) 7-hidroxiindol în 20 ml dimetilformamidă. După completarea adiției, amestecul 4040 de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 0,5 h și apoi este răcit la 15°C. La această soluție răcită, se adaugă, prin picurare, 2,5 g (0,0157 moli) 1bromo-3-cloropropan în 5 ml dimetilformamidă. Amestecul de reacție este apoi agitat la temperatura ambiantă timp de 16 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și suspensia apoasă este extrasă cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat 4045 cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se un produs uleios, brun închis. După cromatografie flash pe silicagel, se obține 1,0 g de 7-(3cloropropoxijindol, sub formă de ulei incolor.
RO 114447 Bl
Analiză:
Calculat pentru C^H^CINO : 63,01%C 5,77%H 6,68%N
Găsit: 63,25%C 5,61 %H 6,65%N (B) Hemifumarat de 6-fluoro-3-[1-[3-[[1 H-indol-7-il]oxi]propil]-4-piperidinil]-1,2benzizoxazol. Un amestec, menținut sub agitare, format din 3,5 g (0,017 moli) 7-(3cloropropoxijindol, 3,5 g (0,017 moli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 2,3 g K2C03 și 60 ml acetonitril este refluxat timp de 11 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Acetatul de etil este spălat cu apă, uscat pe sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținându-se un produs uleios închis la culoare. Produsul uleios este supus la cromatografie flash pe silicagel. După concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 3,0 g de substanță albă, spumoasă. Substanța este dizolvată în 75 ml acetat de etil și se adaugă 0,97 g (0,083 moli) acid fumărie. Amestecul este încălzit un timp scurt la reflux și apoi se agită la temperatura ambiantă timp de 1,5 h. Sarea fumarat albă, insolubilă, rezultată, este colectată și se obțin 4,2 g de produs. Prin recristalizarea sării din dimetilformamidă, se obțin 3,1 g (36%) de hemifumarat de 6-fluoro-3-[1-(3[(1 H-indol-7-il)oxi]propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol, sub formă de solid alb, punct de topire 213...215°C.
Analiză:
Calculat pentru C25H26FN304 : 66,50%C 5,80%H 9,31%N
Găsit: 66,23%C 6,14%H 9,39%N
Exemplul 88. B-Fluoro-3-[1-[3-hidroxipropil)-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol. Un amestec, menținut sub agitare, format din 10,0 g (0,045 moli) 6-fIuoro-3-(4piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 10,0 g K2C03,7,3 g (0,046 moli) 3-bromo-1-propanol și 200 ml acetonitril este refluxat timp de 3 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și se colectează 7,1 g de produs solid bej. Filtratul este extras cu diclorometan și după concentrare, se obține o cantitate adițională de 6,7 g produs solid, brut. Solidele sunt reunite și triturate cu refluxare cu acetat de etil și se obțin 8,0 g de 6fluoro-3-[1-(3-hidroxipropil)-4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, sub formă de solid albicios. 0 probă de 4,0 g este recristalizată din etanol - apă (cu tratare cu cărbune) și se obțin 2,4 g (40%) de alcool, sub formă de solid alb, punct de topire 140...142°C.
Analiză:
Calculat pentru C15H19FN202 : 64,73%C 6,88%H 10,06%N
Găsit: 64,79%C 6,97%H 10,03%N
Exemplul 89. Hemifumarat de 6-fluoro-3-[1-(2-pirimidinoxi]propil]-4-piperidinil]-
1,2-benzizoxazol. La o suspensie, menținută sub agitare de 3,6 g (0,013 moli) 6fluoro-3-[1-(3hidroxipropil)-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol în 50 ml tetrahidrofuran, se adaugă, prin pucurare, 2,6 g (0,013 moli) de bistrimetilsililamidă de potasiu dizolvată în 20 ml tetrahidrofuran. După completarea adiției, amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 5 min și apoi se adaugă 1,6 g (0,014 moli) de 2cloropirimidină. Amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 4 h și în acest timp TLC indică o reacție incompletă. Se adaugă o cantitate adițională de 0,5 g bază și reacția este lăsată să se realizeze la temperatura ambiantă timp de alte 14 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul apos este extras cu diclorometan. Extractul este spălat cu apă, uscat cu K2C03 și solventul este concentrat până la un solid umed. Produsul solid este triturat cu eter dietilic și produsul care se separă este colectat, obținându-se 1,0 g față de alcoolul de pornire. Filtratul este apoi concentrat și se obțin 3,8 g de produs solid, galben, ceros. Acest material este reunit cu 2,6 g dintr-o altă șarjă și proba combinată este supusă la cromatografie flash pe silicagel, eluând prima dată cu acetat de etil și apoi cu 8%
RO 114447 Bl
4105 dietilamină - acetat de etil. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 3,0 g din compusul dorit, sub formă de solid galben. Produsul solid este transformat în sarea fumarat cu acid fumărie în acetonă și apoi este trecut în baza sa liberă. Aceasta se reunește cu o altă probă și proba combinată, în cantitate de 3,8 g este cromatografiată pe silicagel prin HPLC, cu 4,5% metanol - diclorometan ca eluent. După concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 1,6 g de solid galben. Este preparată sarea fumarat în cantitate de 2,1 g (16%) hemifumarat de 6-fluoro-3-[1-(2pirimidinoxi)propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol, punct de topire 184...186°C.
4110
Analiză:
Calculat pentru C23H25FN406 : 58,47%C 5,33%H 11,86%N
Găsit: 58,52%C 5,34%H 11,80%N
4115
Exemplul 90. 6-Aceto-2-[4-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF1 -piperidiniljmetil-1,4benzodioxan.
(A) 6-aceto-2-meziloximetil-1 .^benzodioxan. Se dizolvă 3,39 g (16,3 mmoli) 6aceto-2-hidroximetil-1,4-benzodioxan în 100 ml triclorometan. Se adaugă 2,5 g trietilamină la 2,5 g (1,35 echivalenți) de clorură de mezil, la 0°C. Amestecul este agitat timp de 1 h la temperatura camerei. Amestecul este apoi diluat, spălat cu 150 ml amestec gheață/acid clorhidric diluat, spălat cu bicarbonat de sodiu, cu saramură, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 5,6 g. După cromatografie pe o coloană de SiC2, se obțin 3,64 g (78%) 6-aceto-2-meziloximetil-1,4-benzodioxan.
(B) 6-aceto-2-[4-[B-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidiniljmetil-1,4-benzodioxan. Un amestec, menținut sub agitare, de 3,0 g (13,6 mmoli) 6-fluoro-3-(4piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 2 g (14,5 mmoli) K2C03 și 3,5 g (12 mmoli) 6-aceto-2meziloximetil-1,4-benzodioxan în 100 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 3 h. La sfârșitul reacției, solventul este îndepărtat pe un evaporator rotativ. Reziduul este extras în 350 ml diclorometan și substanțele insolubile sunt îndepărtate prin filtrare. Soluția de diclorometan este concentrată și uleiul brut este purificat prin cromatografie flash. Produsul astfel obținut cântărește 3,38 g (59%). Prin recristalizare din etanol, se obțin 3,2 g de 6-aceto-2-{4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]metil1,4-benzodioxan, sub formă de cristale galben deschis, punct de topire 122...123°C.
Analiză:
Calculat pentru C23H23FN404 : 67,31 %C 5,65%H 6,83%N
Găsit: 67,24%C 5,50%H 6,75%N
Exemplul 91. 2-[4-[6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidiniljmetil-1,4-benzodioxan. Un amestec, menținut sub agitare, format din 3,0 g (13,6 mmoli) de 6-fluoro3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 2,45 g (17,7 mmoli) K2C03, 3,35 h (13,7 mmoli) 2-metansulfoniloximetil-1,4-benzodioxan în 100 ml acetonitril este încălzit la reflux, timp de 12 h. La sfârșitul reacției, substanțele insolubile sunt filtrate și clătite cu diclorometan. Soluția organică este concentrată. Uleiul brut este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel. Fracțiunile conținând produsul pur sunt reunite și concentrate, obținându-se 3,94 g (74%) de produs uleios, galben deschis. Prin cristalizarea din etanol și eter de petrol, se obțin 2,22 g de 2-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]metil-1,4-benzodioxan, sub formă de cristale albicioase, punct de topire 86...87°C.
Analiză:
Calculat pentru C21H21FN2C3:
Găsit:
4120
4125
4130
4135
4140
4145
4150
68,47%C 5,75%H 7,60%N
68,33%C 5,75%H 7,51 %N
RO 114447 Bl
ExempluI 92. 2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il}-1 -piperidiniljetil-1,4-benzodioxan.
(A) 2-meziloxi-1,4-benzodioxan. La 11,96 g de compus 2-hidroxietil-1,4benzodioxan în 450 ml diclorometan, se adaugă 10 ml (0,12 moli) de trietilamină. Se adaugă, apoi, prin picurare, 9,2 g de clorură de mezil și amestecul de reacție este agitat timp de 1 h la temperatura camerei. După completarea reacției, soluția este spălată cu apă, saramură și concentrată la un ulei care se purifică prin cromatografie pe silicagel și se obțin 17,08 g 2-meziloxi-1,4-benzodioxan.
(B) 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF1 -piperidiniljetil· 1,4-benzodioxan. U n amestec format din 4,7 g (21 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 3,5 g (25,4 mmoli) K2C03 și 5,5 g (21,3 mmoli) de 2-meziloxi-1,4-benzodioxan în 250 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 3,5 h. La sfârșitul reacției, substanțele insolubile sunt filtrate. Produsul solid este spălat cu 200 ml diclorometan. Soluțiile sunt reunite și evaporate până la un ulei. Acest ulei brut este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel. Materialul astfel obținut este cristalizat din etanol. Compusul 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil-1,4benzodioxan, cristale, care se colectează, cântărește 3,8 g (48%), punct de topire
112...113°C.
Analiză:
Calculat pentru C22H23FN203: 69,09%C 6,06%H 7,32%N
Găsit: 69,17%C 6,02%H 7,31 %N
ExempIuI 93. 6-[3-[4-[6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-7metoxi-1 -tetralonă.
(A) 4-(3-αΙθΓορΓοροχίΡ7-Γηβίοχί-1-ίβΡ'3ΐοη6. Un amestec format din 1,5 g (7,8 mmoli) 6-hidroxi-7-metoxi-1-tetralonă (J. Org. Chem., 1985, 50, 4937), 1,7 g (12,3 mmoli) K2C03 și 30 ml acetonă este agitat la reflux, sub atmosferă de azot, timp de 45 min. Amestecul de reacție este răcit la temperatura ambiantă și se picură în amestec 1,9 g (12,1 mmoli] 1 -bromo-3-cloropropan dizolvat în 8 ml acetonă. După adiția totală, amestecul de reacție este încălzit la reflux și agitat sub atmosferă de azot, timp de 21 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura ambiantă și filtrat. Turta de pe filtru este spălată bine cu acetonă și filtratul este concentrat, obținându-se 2,0 g 4-(3-cloropropoxi)-7-metoxi-1-tetralonă, sub formă de ulei de culoarea ambrei.
(B) 6-[3-[4-[ 6-fluoro-1,2-benzizoxazol·3-il]- 1-piperidinil]propoxi]-7-metoxl· 1tetralonă. Un amestec format din 0,78 g (3,6 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2benzizoxazol, 0,60 g (4,1 mmoli) K2C03 , 100mg KI, 0,87 g (3,2 mmoli) 4-(3cloropropoxi)-7-metoxi-1-tetralonă și 50 ml acetonitril este agitat la reflux, sub atmosferă de azot, timp de 17 h. Amestecul de reacție răcit este turnat în 100 ml apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu saramură, uscat cu sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 1,7 g de ulei brun. Uleiul este purificat prin HPLC preparativă (Waters Associates Prep LC/sistem 500) și se obține 1,0 g de produs solid, brun deschis. Acesta este reunit cu o probă adițională (2,3 g în total] și după recristalizare din etanol se obțin 1,7 g. Printr-o recristalizare ulterioară din etanol, se obțin 1,25 g (36%) de 6-[3-[4-(6-fluoro-
1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-7-metoxi-1-tetralonă, sub formă de pulbere bej, punct de topire 129...131 °C.
Analiză:
Calculat pentru C26H2gFN204: 69,01 %C 6,46%H 6,19%N
Găsit: 68,77%C 6,43%H 6,16%N
Exemplul 94. N-[3-[4 - [6-Fluoro-1,2-benzizoxazol·3-H)-1-piperidinil]propilJ-6-acetil·2RO 114447 Bl benzoxazolinonă. 4205 (A) N-[3-cloropropoxi]-2-benzoxazolinonă. La o suspensie, sub agitare, de 7,8 g (0,16 moli) hidrură de sodiu, spălată cu eter, în 75 ml dimetilformamidă, se adaugă, prin picurare, sub atmosferă de azot, 20,0 g (0,15 moli) 2 benzoxazolinonă, dizolvată în 150 ml dimetilformamidă. După completarea adiției, amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 30 min și apoi este răcit la -5°C cu o 4210 baie de gheață - acetonă. Se adaigă, prin picurare, o soluție de 46,6 g (0,30 moli) 2cloro-1 -bromopropan în 50 ml dimetilformamidă (temperatura nu trebuie să treacă deloc peste 0°C). Amestecul de reacție este lăsat să ajungă la temperatura ambiantă și este agitat timp de 16 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Acetatul de etil este spălat cu apă, uscat peste 4215 sulfat de magneziu și extractul este concentrat, obținându-se 21,9 g de produs solid, brun, produsul solid este recristalizat din toluen - hexan și se obțin 15,6 g de N-(3cloropropoxi)-2-benzoxazolinonă, sub formă de ace mari, punct de topire
264.. .266°C.
(B) N-(3-cloropropil)-6-acetil-2-benzoxazolinonă. Un amestec format din 8,5 g 4220 (0,04 moli) N-(3-cloropropoxi)-2-benzoxazolinonă, 100 g acid polifosforic și 2,4 g (2,3 ml, 0,04 moli) acid acetic, este agitat și încălzit la 100°C, timp de 2 h. Soluția fierbinte se toarnă peste gheață - apă și se depune o rășină galbenă. Amestecul este extras cu diclorometan și substanțele insolubile sunt filtrate. Extractul de diclorometan este spălat cu apă, uscat peste K2C03 și concentrat, obținându-se 6,4 g de produs 4225 solid, verde deschis. Acesta este recristalizat din etanol 95% și se obțin 3,5 g de N(3-cloropropil)-6-acetil-2-benzoxazolinonă, sub formă de solid brun, punct de topire
100.. .103°C.
(C) N-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il}- 1 -piperidinil]propil]-6-acetil-2-benzoxazolinonă. Un amestec format din 2,0 g (0,009 moli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2- 4230 benzizoxazol, 2,4 g (0,009 moli) N-(3-cloropropil)-6-acetil-2-benzoxazolinonă, 3,6 g K2C03, câteva cristale de Kl și 50 ml acetonitril este agitat și refluxat timp de 13 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și un produs brun închis, care se separă, este colectat, obținându-se 3,3 g de produs brut. Produsul solid este cromatografiat pe Waters Prep 500 HPLC. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 4235
2.3 g de produs solid galben și prin recristalizarea din acetat de etil, se obțin 1,2 g (31%) de N-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propil]-6-acetil-2benzoxazolinonă, punct de topire 152...154°C.
Analiză: 4240
Calculat pentru C24H24FN304: 65,89%C 5,53%H 9,61%N
Găsit: 65,67%C 5,48%H 9,52%N
Exemplul 9 5. N-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il}-1 -piperidiniljpropiljftallmidă. Un amestec format din 6,44 g (29,1 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 4245
6.4 g (46 mmoli) K2C03, 8,4 g (31 mmoli) N-(3-bromopropil)ftalimidă în 150 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 3,5 h. Substanțele insolubile sunt filtrate. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, obținându-se N-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol3-ÎIJ-1 -piperidiniljpropiljftalimidă, sub formă de solid alb. Prin recristalizare din etanol, 4250 se obțin 9,8 g (83%) de cristale albicioase, punct de topire 129...130°C.
Analiză:
Calculat pentru C23H22FN3O3: 67,89%C 5,44%H 10,31%N
Găsit: 67,49%C 5,38%H 10,13%N 4255
Exemplul 99. Diclorhidrat de 1-[3-aminopropil]-4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1RO 114447 Bl piperidină. Un amestec format din 8,5 g (21 mmoli) de N-[3-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propil]ftalimidă, 1,5 g (30 mmoli) monohidratde hidrazină în 60 ml metanol este încălzit la reflux timp de 2 h. La sfârșitul reacției, metanolul este îndepărtat și rămâne un produs solid brut. La acesta, se adaugă 60 ml apă, apoi amestecul este acidulat cu HCI la pH=1. Substanțele insolubile sunt filtrate cu ajutorul unui strat de celită. Soluția apoasă este făcută bazică cu 50% NaOH, la pH=13, apoi este extrasă cu diclorometan. Soluția de diclorometan combinată este spălată cu saramură, apoi uscată la un produs uleios incolor, în cantitate de 4,5 g. Proba analitică, de 1,5 g, este preparată prin tratarea uleiului cu HCI în etanol, la O°C. Se obțin 2,03 g de diclorhidrat de 1-(3-aminopropil)-4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidină, sub formă de cristale albe, punct de topire 231 ...234°C.
Analiză:
Calculat pentru C15H20FN30.2HCI: 51,44%C 6,33%H 12,00%N
Găsit: 51,35%C 6,49%H 11,90%N
Exemplul 97. Clorhidrat de cis-2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]propil]hexahidro-1l/izoindol-1,3-dionă. Un amestec format din 3,01 g (10,8 mmoli) 1-(3-aminopropil)-4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidină și 1,9 g (12,3 mmoli) anhidridă c/s-1,2-ciclohexan-dicarboxilică în 30 ml piridină uscată este încălzit la reflux timp de 16 h. Soluția brun închis este concentrată la sec pe un evaporator rotativ. Reziduul brut este purificat de două ori prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel. Produsul pur astfel obținut cântărește 2,5 g (67%). Acesta este transformat în sare clorhidrat prin tratare cu HCI în 50 ml etanol. Se obțin 3,0 g de clorhidrat de c/s-2[3-(4-( 6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propil]hexahidro-1 H-izoindol-1,3-dionă, sub formă de cristale, punct de topire 242...245°C.
Analiză:
Calculat pentru C23H28FN303 . HCI:
Găsit:
61,14%C 6,50%H 9,34%N
61,32%C 6,32%H 9,27%N
Exemplul 98. N-[4-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF1-piperidinil]butil]ftalimidă. Un amestec format din 5,5 g (25 mmoli] 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 8,0 g (28,3 mmoli, 1,3 echivalenți) de 4-bromobutilftalimidă, 4,55 g (32 mmoli) K2C03 în 100 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 3 h. La sfârșitul reacției, amestecul este filtrat. Substanțele insolubile sunt spălate cu 200 ml diclorometan. Soluția organică este concentrată gradat pentru a permite cristalizarea. Se colectează 5,9 g cristale brute. Lichidul mumă este concentrat la 5,5 g de produs solid. Purificarea se efectuează prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel. Produsul astfel purificat, în cantitate de 3,8 g este recristalizat din 70 ml etanol și se obțin 2,48 g de N-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]butil]ftalimidă, sub formă de cristale albe, punct de topire 144...146°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H24FN303 : 68,39%C 5,74%H 9,97%N
Găsit: 68,34%C 5,74%H 9,84%N
Exemplul 99. Diclorhidrat de 1 -(4-Aminobutil}-4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3illpiperidină. Un amestec format din 6,9 g (16,4 mmoli) N-[4-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]butil]ftalimidă și 1,64 g (32,8 mmoli) monohidrat de hidrazină în 70 ml metanol este încălzit la reflux timp de 3 h. La sfârșitul reacției, metanolul este îndepărtat și rămâne un produs solid brut.
RO 114447 Bl
Acesta este dizolvat în apă și acidulat cu HCI la pH=2. Substanțele insolubile sunt 4310 filtrate. Soluția apoasă devine bazică cu soluție 50% NaOH și apoi este extrasă cu diclorometan. Soluția de diclorometan este spălată cu apă și cu saramură și apoi uscată cu sulfat de magneziu. Solventul este îndepărtat până se obțin 4,48 g de produs uleios, incolor. Acest ulei este tratat cu 2,5 echivalenți de HCI în etanol. Produsul solid este colectat. După recristalizare din 65 ml etanol și 20 ml metanol, 4315 se obțin 2 g de diclorhidrat de 1-(4-aminobutil)-4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3iljpiperidină, sub formă de cristale albe, punct de topire 234...237°C.
Analiză:
Calculat pentru C16H22FN3O .2HCI : 52,75%C 6,64%H 11,53%N 4320
Găsit: 52,37%C 6,59%H 11,07%N
Exemplul 100. Clorhidrat de cis-2-[4-[4{6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilJ- 1-piperidinil]butil]hexahidro-1 H-izoindol-1,3-dionă. Un amestec format din 4,7 g (16,1 mmoli) 1-(4-aminobutil)-4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidină și 3,23 g (21 mmoli] 4325 anhidridă c/s-1,2-ciclohexandicarboxilică în 45 ml piridină este încălzit la reflux, timp de 8 h. La sfârșitul reacției, piridină este îndepărtată la sec. Produsul brut este purificat pe o coloană de silicagel. Materialul astfel obtinut cântărește 3,18 g (45%), sub formă de ulei clar. Acest ulei este dizolvat în 15 ml etanol, apoi este tratat cu HCI în 45 ml etanol. 4330 Cristalizarea are loc prin răcire. Se colectează 3,2 g cristale, punct de topire
229.. .231 °C.
Analiză:
Calculat pentru C24H30FN303 .HCI : 62,13%C 6,73%H 9,06%N 4335
Găsit: 61,79%C 6,68%H 8,92%N
Exemplul 101. 1-[4-[3-[4-(G-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]propil]tio]3-metoxifenil]etanonă.
(A) 1-[4-[(3-cloropropil)tio]-3-metoxifenil]etanonă. Un amestec format din 10,0 4340 g (0,0549 moli) 1-(4-tio-3-metoxifenil)etanonă, 9,0 g (0,0651 moli) carbonat de potasiu și 100 ml acetonă este agitat la reflux, sub atmosferă de azot, timp de 30 min. Amestecul de reacție este răcit la temperatura ambiantă și se picură soluție de
6,5 ml (9,5 g, 0,0604 moli) de 1-bromo-3-cloropropan dizolvat în 25 ml acetonă în amestec. După adiția completă, amestecul de reacție este încălzit la reflux și se agită 4345 sub atmosferă de azot, timp de 17 h. După ce reacția este substanțial completă, amestecul de reacție este filtrat și turta de pe filtru rezultată este spalată cu acetonă. Filtratul este concentrat, obținându-se un ulei de culoarea ambrei. O probă mică este solidificată prin triturare cu ciclohexan fierbinte, obținându-se 11,7 g 1-(4-((3cloropropil)tio]-3-metoxifenil]etanonă, sub formă de solid galben, punct de topire 4350
53.. .55°C.
(B) 1-[4-[3-[4-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propil]tio]-3-metoxifeniljetanonă. Un amestec format din 3,0 g (0,0136 moli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2benzizoxazol, 3,5 g (0,0136 moli) 1-[4-((3-cloropropil)tio]-3-metoxifenil]etanonă, 2,3 g (0,0166 moli) K2C03, 200 mg Kl și 100 ml acetonitril este agitat la reflux, sub 4355 atmosferă de azot, timp de 7,5 h și apoi este lăsat la temperatura ambiantă timp de 65 h. Amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat de două ori cu apă, o dată cu saramură și este uscat peste sulfat de magneziu. Solventul este îndepărtat în vacuum, obținându-se 6,8 g de produs uleios brun deschis. Proba este purificată prin 4360 cromatografie flash. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare se obțin 3,0 g. După recristalizarea din etanol, se obțin 2,4 g (41%) de 1-[4-(3-(4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propil]tio]-3-metoxifenil]etanonă, sub formă de solid bej, punct de topire 93...95°C.
RO 114447 Bl
Analiză:
Calculat pentru C24H27FN203 S : 65,14%C 6,15%H 6,33%N
Găsit: 64,66%C 6,17%H 6,26%N
Exemplul 102. Maleat de 4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il}-1 -(2'-metoxifenil)butilpiperidină.
(A) 2-(4-bromobutil)anisol. □ cantitate de 2,0 g (1,07 mmoli) de 2-bromoanisol în 20 ml tetrahidrofuran este răcită la -78°C, sub atmosferă de azot și în soluția rezultată se introduce 10 ml (1,3 echivalenți) de soluție 1,3M butillitiu secundar, timp de 2 h. Soluția este răcită brusc cu 3,2 g 1,4-dibromobutan și lăsată sub agitare la temperatura ambiantă, peste noapte. Amestecul este diluat cu acetat de etil, spălat cu apă și cu saramură și concentrat până la un ulei. După cromatografie pe o coloană de SiO2, se obțin 2,4 g de 2-(4-bromobutil)anisol.
(B) Maleat de 4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol·3-il)-1-(2'-metoxifenil)butilpiperidină. Un amestec de 2,36 g (10,7 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 2 g (14,5 mmoli) K2C03 și 2,4 g (10 mmoli] 2-(4-bromobutil)anisol în 100 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 2,5 h. La sfârșitul reacției, solventul este îndepărtat. Reziduul este extras cu 200 ml diclorometan și filtrat. Soluția de diclorometan este concentrată. Uleiul brut obtinut este purificat pe o coloană de cromatografie flash. Materialul astfel purificat este un ulei galben deschis, în cantitate de 2,73 g (53%]. Acest ulei este dizolvat în etanol și tratat cu 607 mg (1 ,□ echivalenți) acid maleic în etanol. Se obține maleatul de 4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-(2'-metoxifenil)butilpiperidină, sub formă de cristale, prin concentrarea și răcirea ulterioară la 0°C. Acesta este colectat și uscat, obținându-se 2,05 g, punct de topire 132...133°C.
Analiză:
Calculat pentru C23H27FN202 .C4H404 : 65,05%C 6,27%H 5,62%N
Găsit: 65,25%C 6,30%H 5,70%N
Exemplul 103. 1-(4-( 1,3-Ditian-2-il]etil]fenil-4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)butilpiperidină.
(A) 4-bromo-1-(1,3-ditian-2-il)etilbenzen. La compusul p-bromoacetofenonă, în cantitate de 36,85 g (0,185 moli) în 300 ml triclorometan, se adaugă 25 g (0,23 moli) 1,3-propanditiol și 3 ml trifluorură de bor eterat. Amestecul rezultat este agitat la temperatura camerei timp de 48 h. Amestecul este diluat cu 500 ml diclorometan, spălat de două ori cu 200 ml soluție 10% de hidroxid de sodiu, cu apă și cu saramură și apoi este uscat pe sulfat de sodiu. Produsul este concentrat până la obținerea unui ulei. O porțiune este agitată cu 100 ml eter și se formează un produs cristalin. Produsul cristalin este recuperat prin filtrare și purificat prin recristalizare, obținânduse 4-bromo-1-(1,3-ditian-2-il)etilbenzen.
(B) 4-(4-bromobutil)-1-(1,3-ditian-2-il]etilbenzen. O soluție de 27,2 g (94 mmoli) 4-bromo-1-(1,3-ditian-2-il)etilbenzen în 200 ml tetrahidrofuran este încărcată cu 99 ml (1,3M în ciclohexan, 0,13 moli) sec-butillitiu, prin picurare, la -78°C, sub atmosferă de azot. Amestecul este agitat la temperatura ambiană timp de 1,5 h și apoi este răcit brusc cu 42 g (0,2 moli) 1,4-dibromobutan. După ce se agită timp de 3 h, amestecul este turnat în acetat de etil și apoi spălat cu apă și cu saramură. Soluția organică este apoi uscată pe sulfat de sodiu și concentrată până la un ulei. Produsul brut este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel. 4-(4Bromobutil)-1-(1,3-ditian-2-il)etilbenzenul, astfel purificat, este un ulei ușor, în cantitate de 22,3 g.
RO 114447 Bl
Analiză:
Calculat pentru C15H21BrS2 : 52,17%C 6,13%H 4415
Găsit: 52,60%C 6,25%H (C) 1-[4-( 1,3-ditian-2-il)etil]fenil-4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]butilpiperidină. Un amestec de 5,4 g (24,5 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 4,2 g (30 mmoli) K2C03, 8,5 g (24,6 mmoli) 4-(4-bromobutil)-1-(1,3-ditian-2-il)etilbenzen în 4420 200 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 2,5 h. La sfârșitul reacției, amestecul este filtrat și concentrat. Produsul brut, în cantitate de 13 g, este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel. Materialul astfel purificat, în cantitate de 8,67 g (72%) este recristalizat din 50 ml etanol și 100 ml hexan, obținându-se
6,6 g de 1-(4-(1,3-ditian-2-il)etil]feniW-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)butilpiperidină, sub 4425 formă de cristale galben deschis, punct de topire 108...110°C.
Analiză:
Calculat pentru: 66,91 %C 6,86%H 5,78%N
Găsit: 66,72%C 6,76%H 5,71%N 4430
Exemplu I 104. 1-[4-(4 -AcetofenH]butil]-4-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3iljpiperidină. O soluție de 5,6 g (11,6 mmoli) 1-(4-(1,3-ditian-2-il)etil]fenil-4-(6-fluoro1,2-benzizoxazol-3-il)piperidină, 5 ml apă și 30 ml metanol, în 50 ml acetonă se tratează cu 5 g (1,1 echivalenți) de perclorat de mercur (II) trihidrat, la temperatura 4435 camerei. După 30 min, reacția este completă. Substanțele solide sunt filtrate și solventul este îndepărtat pe un evaporator rotativ. Produsul brut este dizolvat în 500 ml acetat de etil și spălat cu apă, saramură și apoi uscat peste sulfat de sodiu. Solventul este îndepărtat și se obține un produs uleios, brut. Purificarea se efectuează prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel. Uleiul astfel obținut, în cantitate de 4440 2,67 g (50%), este reunit cu 1,1 g de ulei preparat în același mod. Prin cristalizare din 10 ml etanol și 20 ml hexan, se obțin 2,32 g 1-[4-(4’-acetofenil)butil]-4-(6-fluoro1,2-benzizoxazol-3-il)piperidină, sub formă de cristale albicioase, punct de topire
85...86°C.
4445
Analiză:
Calculat pentru C24H27FN2O2: 73,07%C 6,90%H 7,10%N
Găsit: 72,68%C 7,05%H 7,09%N
Exemplul 105. 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidinil]propilamino]- 4450 3-metoxifenil]etanonă. La o suspensie, sub agitare, de 0,37 g (0,007 moli) hidrură de sodiu sub formă de dispersie 50% în ulei, în 20 ml dimetilformamidă se adaugă, prin picurare, 2,9 g (0,007 moli) 1-(4-(3-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidinil]propilamino]-3-hidroxifenil]etanonă dizolvată în 25 ml dimetilformamidă. Amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 15 min și apoi este răcit pe 4455 o baie de gheață la circa 5°C, după care se adaugă, prin picurare, 1,0 g (0,007 moli] iodură de metil în 1 ml dimetilformamidă. Amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 30 min și apoi se adaugă apă. Amestecul apos rezultat este extras cu acetat de etil, extractul este spălat cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și solventul este concentrat, obținându-se 4,9 g de produs uleios brun, care se 4460 solidifică în repaus. Produsul solid este supus la cromatografie flash pe silicagel. Fracțiunile corespunzătoare sunt concentrate și se obțin 2,7 g de produs sub formă solidă, galben. Prin recristalizare din toluen - hexan, se obțin 2,0 g (67%) 1 -(4-(3-(4-(6fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidinil]propilamino]-3-metoxifenil]etanonă, sub formă de solid galben, punct de topire 96...98°C. 4465
RO 114447 Bl
Analiză:
Calculat pentru C24H28FN303: 67,75%C 6,63%H 9,88%N
Găsit: 67,93%C 6,72%H 9,80%N
Exemplul 106. Oxalat de (2,4-difluorofenil}-[1-(fenilmetil}-3-pirolidinil]metanonă. Intr-un balon cu fund rotund de 1 I, o soluție de 21,8 g (11,7 mmoli) de carboxilat de etil-N-benzil-3-pirolidin în 140 ml soluție 6N de HCI, se încălzește la reflux, timp de 2,5 h. Soluția este răcită și solventul se îndepărtează la sec cu o pompă de vacuum. Reziduul este apoi tratat cu 100 ml clorură de tionil timp de 16 h, la temperatura camerei. După reacție, excesul de clorură de tionil este stripat la sec, la 6O°C, timp de 4 h. La reziduu, în balon, se adaugă 30 g (26 mmoli) de 1,3-difluorobenzen, urmat de 25 g (18,7 mmoli) clorură de aluminiu, în porțiuni, la temperatura camerei. Când amestecul devine omogen, în circa 10 min, acesta se încălzește la 55°C timp de 1 h. După ce reacția este completă, excesul de 1,3-difluorobenzen este îndepărtat la presiune redusă. Reziduul este porționat între gheață/apă și diclorometan (700 ml) și devine bazic cu soluție 50% NaOH, la pH=10. Soluția de diclorometan este spălată cu apă și cu saramură, apoi uscată peste sulfat de magneziu anhidru. Solventul este stripat și uleiul brut, în cantitate de 31 g este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel. Produsul pur astfel obținut cântărește 26 g (74%), sub formă de ulei galben. O probă analiticăeste preparată prin dizolvarea a 4,2 g de ulei în etanol și tratarea cu o soluție etanolică de 1,33 g (14,8 mmoli) acid oxalic. La amestec, se adaugă eter, prin picurare, pentru a determina cristalizarea. După recristalizare din etanol și eter, se obțin 2,63 g de oxalat de (2,4-difluorofenil)-[1-(fenilmetil)-3pirolidiniljmetanonă, sub formă de cristale albe, punct de topire 114...116°C.
Analiză:
Calculat pentru C2OH19FN05: 61,38%C 4,89%H 3,58%N
Găsit: 61,16%C 4,80%H 3,60%N
Exemplul 107. Fumarat de 6-fluorcr3-[1-fenilmetil)-3-pirolidinil]-1,2benzizoxazol.
(A) (2,4-difluorofenil][1-(fenilmetil)-3-pirolidinil]metanonoximă. La 22 g de compus (2,4-difluorofenil)[1-(fenilmetil)-3-pirolidinil]metanonă, în 350 ml de etanol 95% și 100 ml apă, se adaugă 10,1 g NH20H.HCI și 12,7 (2,1 echivalenți) de acetat de amoniu. Amestecul rezultat este refluxat timp de 3,5 h. Amestecul este lăsat apoi sub agitare, la temperatura camerei, timp de 24 h. Amestecul de reacție este concentrat pentru îndepărtarea etanolului, turnat în 500 ml apă și extras cu 500 ml diclorometan. Aceasta este urmată de spălare cu apă, saramură și uscare pe sulfat de magneziu. Produsul este concentrat la un ulei și purificat prin cromatografie de coloană, obținându-se 12 g (2,4-difluorofenil)[1-(fenilmetil)-3-pirolidinil)-metanonoximă.
(B) Fumarat de 6-fluoro-3-[1-fenilmetil)-3-pirolidinil]-1,2-benzizoxazol. Un amestec format din 10,8 g (34,2 mmoli) (2,4-difluorofenil)[1-(fenilmetil)-3-pirolidinil)metanonoximă, 10 g hidroxid de potasiu, 100 ml apă și 100 ml etanol este încălzit la reflux timp de 2 h. La sfârșitul reacției, soluția este răcită și etanolul se îndepărtează pe un evaporator rotativ. Amestecul apos este diluat cu 100 ml apă, apoi este extras cu 500 ml diclorometan. Soluția organică este spălată cu saramură și uscată peste sulfat de magneziu anhidru. Soluția este concentrată până la un ulei, în cantitate de 9,8 g. Produsul brut este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel. Produsul astfel obținut cântărește 4,46 g (44%), sub formă de ulei galben deschis. Produsul uleios este dizolvat în etanol și apoi tratat cu o soluție de 1,73 g (1,0 echivalent) de acid fumărie în etanol. Cristalizarea are loc lent, cu adăugare de eter izopropilic.
RO 114447 Bl
După recristalizare din 15 ml etanol, se obțin 4,6 g de fumarat de 6-fluoro-3-[1fenilmetil)-3-pirolidinil]-1,2-benzizoxazol, sub formă de cristale albe, punct de topire
142...144°C. 4520
Analiză:
Calculat pentru C22H21FN205: 64,07%C 5,13%H 6,81 %N
Găsit: 64,11%C 5,05%H 6,89%N
4525
Exemplul 108. (E)-1-[4-[[4-Bromo-2-butenil)oxi]-3-metoxifenil]etanonă. Un amestec format din 10 g (59 mmoli) de 4-hidroxi-3-metoxiacetofenonă, 10 g (1,2 echivalenți) K2C03 și 18 g (1,2 echivalenți) (>95% trans, Aldrich) în 500 ml acetonă se încălzește la 55°C, timp de 3 h. La sfârșitul reacției, solventul este concentrat. Produsul brut este extras cu 750 ml diclorometan și substanțele insolubile sunt 4530 filtrate; apoi soluția este concentrată din nou până la un ulei. Prin purificare pe o coloană de silicagel (Si02, 100 g, eluată cu diclorometan) se obțin 7,25 g (40%) de produs solid, alb. După recristalizare din eter, se obțin 3,91 g (E)-1-[4-[(4-bromo-2butenil)oxi]-3-metoxifenil]etanonă, analitic pură, punct de topire 71...72°C.
4535 Analiză:
Calculat pentru C13H15BrO3: 52,19%C 5,50%H
Găsit: 52,12%C 4,94%H
Exemplul 109. 4-[3-Cloropropoxi]-3-metoxibenzaldehidă. Un amestec format 4540 din 30,4 g (0,2 moli) vanilină, 27,6 K2CO3 și 150 ml acetonă se agită și se refluxează timp de 0,5 h. Sursa de căldură este îndepărtată și se adaugă, prin picurare 40,8 g (0,26 moli) 1-bromo-3-cloropropan. Amestecul de reacție este agitat și refluxat timp de 16 h și apoi este turnat în apă. Amestecul apos este extras cu eter dietilic, extractul este uscat pe sulfat de magneziu și soluția este concentrată până la 4545 obținerea unui ulei, care după evacuare, se solidifică într-un produs solid, alb, în cantitate de 50,2 g. O probă de 8,0 g se supune la cromatografie flash pe silicagel, cu 50% acetat de etil - hexan ca eluent. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 2,7 g (37%) de 4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzaldehidă, sub formă de solid alb, punct de topire 53...55°C. 4550
Analiză:
Calculat pentru C^H^CIOg: 57,78%C 5,73%H
Găsit: 57,21 %C 5,52%H
4555
Exemplul 110. Clorhidrat de 6-fluoro-3-[3-pirolidinil)-1,2-benzizoxazol. Un amestec format din 5,1 g (18,4 mmoli) ester etenil al acidului 3-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-pirolidinilcarboxilic, 5 ml acid clorhidric și 50 ml alcool izopropilic este încălzit la reflux timp de 3,5 h. La sfârșitul reacției, solventul este redus până la circa 30 ml pe un evaporator rotativ și amestecul este răcit la 0°C, timp de 2 h. 4560 Cristalele sunt colectate prin filtrare și clătite cu alcool izopropilic rece. Clorhidratul de 6-fluoro-3-(3-pirolidinil)-1,2-benzizoxazol cântărește 3,09 g (69%), punct de topire
225...227°C.
Analiză: 4 565
Calculat pentru C^H^FNgO .HCI: 54,44%C 4,99%H 11,54%N
Găsit: 54,35%C 4,99%H 11,38%N
Exemplul 111. 1-[ 4-[ 3-[ 4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 piperidinil]propilamino]-3-hidroxifenil]etanonă. Un amestec format din 6,0 g (0,014 4570 moli) N-[3-[4-{6-fluoro-1,2-benzizoxazoF3-il)-1 -piperidinil]propil-6-acetil-2-benzoxazolinonă
RO 114447 Bl și 50 ml soluție apoasă 10% hidroxid de sodiu se agită și se refluxează timp de 40 min. Se adaugă apă și amestecul de reacție se acidulează cu soluție 5% de acid clorhidric. Se adaugă soluție saturată de carbonat de sodiu până când efervescența încetează. Amestecul apos este extras cu diclorometan. Extractul de diclorometan este spălat cu apă, uscat peste carbonat de potasiu și concentrat până se obțin 2,6 g de produs solid, cleios. Produsul solid brut este tratat cu soluție saturată de NaHCOg și extras cu diclorometan. Extractul de diclorometan este spălat cu saramură și apoi cu apă și uscat peste sulfat de magneziu. Extractul organic este apoi concentrat până se obțin 2,4 g de produs solid brun, care este reunit cu o altă probă și se obțin 5,0 g. Această probă este supusă la cromatografie flash pe silice. 0 probă mică, de 0,25 g este recristalizată din toluen și se obțin 0,15 g de 1 -(4-(3-(4-(6Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propilamino]-3-hidroxifenil)etanonă, sub formă de solid, brun, punct de topire 150...152°C.
Analiză:
Calculat pentru C23H26FN303: 67,14%C 6,37%H 10,21 %N
Găsit: 67,54%C 6,58%H 9,95%N
Exemplul 112. 1-[3-Acetilamino-4-[3-cloropropoxi)fenil]etanonă. Un amestec menținut sub agitare, format din 7,7 g (0,04 moli) 1 -[3-acetilamino-4-(3hidroxifeniljetanonă, 5,7 g K2C03,8,9 g (0,056 moli) 3-cloro-1-bromopropan și 100 ml acetonă se refluxează timp de 16 h. Amestecul de reacție este lăsat să se răcească la temperatura ambiantă și este filtrat. Prin concentrarea filtratului, se obțin 8,5 g de produs solid, alb. Produsul solid este recristalizat din toluen și apoi din etanol, obținându-se 6,5 g de produs solid, albcios. O probă de 3,3 g din acest material este supusă la cromatografie flash pe silicagel. Prin concentrarea fracțiunilor corespunzătoare, se obțin 2,8 g de produs solid alb. Produsul solid este recristalizat din toluen și apoi din etanol-apă, obținându-se 2,2 g (51%) de 1-[3-acetilamino-4-(3cloropropoxi)fenil]etanonă, sub formă de solid alb, punct de topire 124...126°C.
Analiză:
Calculat pentru C13H16CIN03: 57,89%C 5,98%H 5,19%N
Găsit: 57,08%C 5,85%H 5,13%N
Exemplul 113. N-[2-[3-hidroxipropoxi]fenil]acetamidă. Un amestec menținut sub agitare, format din 10,0 g (0,066 moli) de 2-hidroxifenilacetamidă, 6,9 g K2CO3 , 12,8 g (0,012 moli) 3-bromopropanol și 250 ml acetonă este refluxattimp de 16 h. Amestecul de reacție este lăsat să se răcească și apoi este filtrat. Filtratul este concentrat și se obțin 19,0 g de produs uleios, brun, vâscos. Uleiul este distilat cu un aparat Kugelrohr și se colectează 11,2 g (82%) de produs uleios, vâscos, oranj. Uleiul se solidifică în repaus. Se obține o probă analitică prin recristalizare din acetat de etil, pentru a se obține alcoolul, sub formă de solid, albicios, punct de topire
78...80°C.
Analiză:
Calculat pentru
Găsit:
63,14%C
63,10%C
7,23%H
7,32%H
6,69%N
6,64%N
Exemplul 114. Bromură de 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidiniljbutil. Un amestec format din 12 g (55 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2benzizoxazol, 13 g K2CO3 și 20 g (9,3 mmoli; 1,7 echivalenți) de 1,4-dibromobutan în 300 ml acetonitril este agitat la temperatura camerei, peste noapte. Materialul anorganic este filtrat. Soluția este concentrată la 80 ml, când se formează cristale.
RO 114447 Bl
Produsul este filtrat și se obțin 14,16 g (73%), punct de topire 243...245°C.
4625
Analiză:
Calculat pentru C16H2OBrFN20: 54,09%C 5,67%H 7,89%N
Găsit: 54,13%C 5,52%H 7,83%N
4630
Exemplul 115. Acetat fumarat de 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF1piperidinil] etil. Un amestec format din 3,0 g (13,6 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2benzizoxazol, 3,5 g (25 mmoli) K2CO3, 4 g (26,5 mmoli) de acetat de 2-bromoetil în 50 ml acetonitril este încălzit la reflux, timp de 4 h. După răcire, la temperatura camerei, sărurile anorganice sunt filtrate și spălate cu 50 ml diclorometan (DCM). 4635 Solventul organic este îndepărtat pe un evaporator rotativ, obținându-se un ulei. Produsul uleios este purificat pe o coloană de cromatografie flash (60 g Si02; eluată cu MeOH 2...4%în DCM). Produsul pur, astfel obținut, cântărește 4,43 g . Acest ulei este dizolvat în etanol și este tratat cu o soluție de 1,2 g acid fumărie în etanol. Sarea cristalizează la temperatura camerei și se obțin 3,44 g (57%), punct de topire 464o
154...155°C.
Analiză:
Calculat pentru C16H19FN203: 56,86%C 5,49%H 6,63%N
Găsit: 56,75%C 5,41%H 6,54%N 4645
Exemplul 116. N-[2-[4-[6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]etil]morfolină. Un amestec format din 3,0 g (13,6 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 4,46g (29,7 mmoli) clorhidrat de 2-cloroetil morfolină și 7,3 g (2,2 echivalenți) K2CO3 în 60 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 24 h. Amestecul brut este diluat cu 4650 diclorometan și apoi filtrat. Solventul este concentrat până la obținerea unui ulei ~7,1g. Prin purificarea pe o coloană de silicagel (55 g, Si02, eluată cu metanoldiclorometan se obține un produs brut, cântărind 4 g. După recristalizarea din etanol fierbinte, se obțin 2,1 g (48%), punct de topire 131...132°C.
4655
Analiză:
Calculat pentru C18H24FN302: 64,84%C 7,26%H 12,60%N
Găsit: 64,80%C 7,09%H 12,77%N
Exemplul 117. N-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-iipi-piperidinil]etil]ftalimidă. 4660 Un amestec format din 5,15 g (23,4 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 4,2g (30,4 mmoli)K2C03 și 7,13 g (28 mmoli) de 2-bromoetilftalimidă în 250 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 3,5 h. Substanțele solide și solventul sunt îndepărtate. Reziduul este purificat prin cromatografie flash (SiO2, 110 g, eluat cu 24% metanol - diclorometan). Produsul astfel obținut cântărește 7,8 g (84%). O parte 4665 din material este recristalizată și se obțin 2,35 g de cristale albicioase, punct de topire 148...149°C.
Analiză:
Calculat pentru C22H2OFN303: 67,17%C 5,12%H 10,68%N 4670
Găsit: 67,01%C 5,20%H 10,76%N
Exemplul 118. Eter fumarat de 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF1piperidinil]etil. Un amestec format din 3,75 g (17 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2benzizoxazol, 3g (21,7 mmoli)K2C03,2,84 g (20,4 mmoli) eter metil bromoetil în 4675 150 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 3,5 h. Amestecul de reacție este răcit.
RO 114447 Bl
Substanțele anorganice sunt filtrate și clătite cu diclorometan. Soluția organică este concentrată până la 7 g de produs uleios. Prin purificare pe o coloană de cromatografie flash (Si02, 45 g; eluată cu metanol/diclorometan), se obține un ulei galben deschis ca produs, în cantitate de 4 g (87%). Acest ulei este dizolvat în etanol și tratat cu o soluție de 1,67 g acid fumărie în 20 ml etanol. Se colectează 5,15 g de cristale albe, punct de topire 157...158°C.
Analiză:
Calculat pentru C15H19FN202 .C4H404: 57,86%C 5,88%H
Găsit: 57,53%C 5,94%H
7,10%N
6,94%N
Exemplul 119. Acetat fumarat de 4-[4-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1piperidinil] butii. Un amestec format din 9,5 g (41 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2benzizoxazol, 7,2 g (51 mmoli) K2C03 și 10 g (51 mmoli) acetat de 4-bromobutil în 200 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 3,5 h. La sfârșitul reacției, soluția este răcită și filtrată. Sarea anorganică este spalată cu 50 ml diclorometan. Solventul organic este îndepărtat. Reziduul este purificat pe o coloană de cromatografie (căptușită cu silicagel Sorbsil C30, 100 g, eluată cu 1 I de diclorometan, mărind metanolul de la 2 la 4%, 1,5 I). Materialul astfel purificat cântărește 12,92 g (89%). O probă mică, de 1,67 g, este dizolvată în etanol și tratată cu 1 echivalent de 580 g acid fumărie în etanol, obtinându-se 142...143°C.
1,8 g de cristale albe, punct de topire
Analiză:
Calculat pentru C1BH23FN203 .C4H404:
Găsit:
58,66%C 6,04%H
58,56%C 6,02%H
6,22%N
6,13%N
Exemplul 120. Fumarat de 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il}-1piperidiniljbutanol. Un amestec format din 11,5 g (34,4 mmoli) de acetat de 4-(4-(6fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]butil, 100 ml soluție 15% NaOH și 100 ml etanol se încălzește la reflux timp de 4 h. După răcire la temperatura camerei, baza este neutralizată cu HCI la pH=O. Soluția este concentrată până la un volum mic (~50 ml), apoi extrasă cu diclorometan. Soluția de diclorometan este spălată cu saramură și uscată peste sulfat de magneziu. Solventul este concentrat până se obțin -10 g de ulei brut. Prin purificare prin cromatografie flash (Sorbsil C-30, 100 g, eluată cu 3 I de metanol: diclorometan) se obțin 9,8 g de produs solid alb. Proba pentru testare este preparată prin tratarea bazei libere, în cantitate de 2,0 g cu 780 mg (1,0 echivalent) de acid fumărie în etanol. Cristalele sunt colectate și uscate, în cantitate de 1,5 g, punct de topire 131 ...132°C.
Analiză:
Calculat pentru C16H21FN202 .C4H404: 58,82%C 6,17%H 6,86%N
Găsit: 58,81 %C 6,37%H 6,66%N
Exemplul 121. Fumarat decanoat de 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidiniljbutil. La o soluție de 2,0 g (6,84 mmoli) de 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3il)-1 -piperidinilj-butanol, 1,0 g (10 mmoli) trietilamină în 70 ml diclorometan, se adaugă 1,7 g (8,9 mmoli) clorură de decanoil, prin picurare, la temperatura camerei. Amestecul se agită timp de 1 h, apoi se concentrează până la un produs solid, brut. Produsul solid este extras cu acetat de etil și sărurile insolubile sunt filtrate. Solvenții sunt îndepărtați. Produsul brut este purificat prin cromatografie flash (Sorbsil C-30, 30 g; eluție cu un amestec de metanol în diclorometan). Uleiul astfel obținut, în cantitate de 2,5 g (81%) este transformat în sare fumarat cu 650 mg (1,0 echivalent) acid fumărie în etanol. Se colectează 1,48 g cristale, punct de topire
1O9...11O°C.
RO 114447 Bl
Analiză:
Calculat pentru C26H31FN203 ,C4H404: 64,04%C 7,70%H 4,98%N
Găsit: 64,30%C 7,86%H 4,78%N 4735
Exemplul 122. Fumarat decanoat de 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1piperidiniljpropil. La o soluție de 1,81 g (6,5 mmoli) de 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol3-il]-1 -piperidinil]-propanol, 0,9 g (9,0 mmoli) trietilamină în 45 ml diclorometan, se adaugă 1,5 g (7,8 mmoli) clorură de decanoil, prin picurare, la temperatura camerei. 4740 Amestecul se agită timp de 20 min, apoi se concentrează până la un produs solid, brut. Produsul solid este extras cu 20 ml acetat de etil și sărurile insolubile sunt filtrate. Acetatul de etil este îndepărtat. Produsul brut este purificat prin cromatografie flash (Sorbsil C-30,30 g; eluție cu un amestec de metanol: diclorometan). Uleiul astfel obținut, în cantitate de 2,54 g (90%), este transformat în 4745 sare fumarat cu 670 mg acid fumărie în etanol. Se colectează 1,61 g cristale, punct de topire 1OO...1O2°C.
Analiză:
Calculat pentru C25H27FN203 .C4H404: 63,52%C 7,54%H 5,11%N 4750
Găsit: 63,63%C 7,74%H 5,03%N
Exemplul 123. Fumarat carbamat de N,N-dietil-4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol· 3-il]-1-piperidinil]butil. La un amestec format din 1,55 g (5,3 mmoli) de 4-[4-(6-fluoro-
1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]butanol, 750 g (6,7 mmoli) în 100 ml 4755 tetrahidrofuran, 900 g (6,63 mmoli) clorură de dietilcarbamil se adaugă, prin picurare, la temperatura camerei. Amestecul este agitat timp de 2 h, apoi solventul este îndepărtat. Reziduul este extras cu diclorometan. Soluția de diclorometan este spălată cu saramură și uscată peste sulfat de magneziu. Soluția este concentrată. Produsul este purificat pe o coloană de cromatografie flash (Si02, 14 g, eluție cu 2% 4760 metanol în diclorometan), obținându-se 1,84 g de produs uleios. Uleiul este dizolvat în -5 ml etanol și tratat cu o soluție de 850 mg (1,0 echivalent) de acid fumărie în etanol. După cristalizare indusă cu un volum mic de eter izopropilic se produc 2,09 g , punct de topire 152...153°C.
4765
Analiză:
Calculat pentru C21H3oFN3O3 .C4H404: 59,16%C 6,75%H 8,28%N
Găsit: 59,17%C 6,84%H 8,16%N
Exemplul 124. Fumarat carbamat de N-metil-4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3- 4770 il}-1-piperidinil]butil. La un amestec format din 1,84 g (6,3 mmoli) de 4-[4-(6-fluoro-
1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]butanol, 850 mg K2C03în cloroform, se adaugă, prin picurare, două porțiuni de 448 mg (7,7 mmoli) și 360 mg (6,2 mmoli) izocianat de metil. Amestecul este filtrat și concentrat până la un ulei brut. Purificarea se efectuează pe o coloană de cromatografie flash (Si02, 11 g, eluție cu 2% metanol în 4775 diclorometan) și se obțin 2,05 g (93%) de ulei galben deschis. Acest ulei este dizolvat în etanol și este tratat cu o soluție de 800 mg (1,0 echivalent) acid fumărie. Cristalizarea este indusă cu picături de eter izopropilic. Greutate: 1,36 g, punct de topire 96...98°C.
4780
Analiză:
Calculat pentru C18H24FN303 .C4H404: 56,76%C 6,06%H 9,02%N
Găsit: 56,27%C 6,03%H 8,86%N
Exemplul 125. Fumarat de 4-[2-[4-(6-fluoro-1^-benzizcxazobS-ilFI-piperidinihetil]- 4785
RO 114447 Bl
1,3-dioxan. Un amestec format din 2,0 g (9,1 mmoli) de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2benzizoxazol, 1,5 g (10,9 mmoli) K2C03 și 2,1 g (10,7 mmoli) bromoetil-1,3-dioxan în 50 ml acetonitril este încălzit la reflux, timp de 3 h. La sfârșit, substanțele insolubile sunt filtrate și clătite cu diclorometan și filtratul este evaporat. Amestecul brut este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (Sorbsil C-30, 25 g) eluată cu diclorometan și metanol 1 -3%. Fracțiunile ce conțin produsul pur sunt reunite și concentrate, obținându-se 3,13 g de produs uleios. Uleiul este tratat cu 1 ,o g acid fumărie în soluție de etanol. Se colectează 3,98 g cristale (77%), punct de topire
161...162°C.
Analiză:
Calculat pentru C18H23FN303 .C4H4O4: 58,66%C 6,04%H 6,22%N
Găsit: 58,69%C 5,96%H 6,20%N
Exemplul 126. Hemifumarat de 2-[4-{6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF1-piperidinil] etanol.
(A) Acetat de 2-[4-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil. Acetatul de 2[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil este preparat în condițiile exemplului 115.
(B) Hemifumarat de 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etanol. Un amestec format din 10,58 g (34,6 mmoli) de acetat de 2-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil, 100 ml soluție 15% de NaOH și 100 ml etanol este încălzit la reflux, timp de 4 h. Soluția este răcită la circa 5°C și neutralizată cu HCI la un pH de circa 7. Etanolul este îndepărtat sub presiune redusă. Soluția apoasă devine bazică cu NaHCO3 și se extrage cu diclorometan (2 x 200 ml). Soluția de diclorometan este spălată cu saramură și uscată peste sulfat de magneziu și evaporată, obținânduse un produs solid alb: 6,88 g (75%). O probă de 2,03 g este dizolvată în etanol și tratată cu 660 mg (1,0 echivalent) acid fumărie. Cristalizarea este indusă cu picături de eter izopropilic și se obțin 1,43 g de cristale albicioase, punct de topire
159...161°C.
Analiză:
Calculat pentru C14H17FN202.0,5C4H404: 59,62%C 5,94%H 8,69%N
Găsit: 59,55%C 5,95%H 8,53%N
Exemplul 127. Fumarat decanoat de 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-iiyipiperidiniljetil. Un amestec format din 1,6 g (5 mmoli] de alcool 2-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il]-1 -piperidiniljetilic și 800 g (8 mmoli) trietilamină în 100 ml cloroform este tratat cu 1,3 g (7,2 mmoli) clorură de decanoil, prin picurare, la temperatura camerei. Amestecul este agitat timp de 4 h. Solventul este îndepărtat și rămâne un produs solid brut. Produsul solid este dizolvat într-o cantitate mică, de 15 ml diclorometan, apoi este filtrat. Soluția este concentrată. Purificarea se realizează prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (Sorbsil C-30, 30 g; eluție cu metanol . diclorometan. Uleiul purificat, în cantitate de 2,45 g (95%), este tratat cu amestec de 660 mg (1,0 echivalent) de acid fumaric/15 ml soluție etanol. Cristalizarea este indusă prin adăugare de picături de eter, randament: 1,97 g, punct de topire
1O9...11O°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H35FN203 . C4H404: 62,90%C 7,35%H 5,24%N
Găsit: 62,93%C 7,30%H 5,14%N
Exemplul 128. Fumarat de N,N-dietil-2-[4-[6-fluoro-1, 2-benzizoxazol-3-il]-1RO 114447 Bl piperidiniljetilcarbamat. La un amestec format din 1,6 g (6 mmoli) de 2-[4-{6-fluoro-
1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil)etanol și 850 mg (7,6 mmoli) terț-butoxid de potasiu 4840 în 100 ml tetrahidrofuran se adaugă, prin picurare, 1,03 g (7,5 mmoli) clorură de dietilcarbamil, la temperatura camerei. Amestecul este agitat timp de 4 h. Amestecul de reacție este concentrat până la un produs brut, solid. Produsul solid este dizolvat în diclormetan și purificat pe o coloană de cromatografie flash (Sorbsil C-30, 27 g; eluție cu un amestec de metanol: diclorometan). Produsul astfel purificat sub formă 4845 de 2,2 g (91%) ulei ușor este dizolvat în etanol și tratat cu 690 mg (1,0 echivalent) acid fumaric/15 ml soluție etanol. După cristalizare prin răcire, se obțin cristale albe, punct de topire 133...135°C.
Analiză: 4850
Calculat pentru CigH26FN303 . C4H404: 57,61%C 6,31%H 8,76%N
Găsit: 57,49%C 6,25%H 8,54%N
Exemplul 129. Hemifumarat de 2-[4-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidiniljetilamină. 4855 (A) Ftalimidă de 2-[4-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperÎdinil]etil. Ftalimida de
2- [4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil este preparată conform exemplului 117.
(B) Hemifumarat de 2-[4-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidiniljetilamină.
Un amestec format din 4,6 g (11,7 mmoli) ftalimidă de 2-[446-fluoro-1,2-benzizoxazol- 486o
3- il)-1-piperidinil)etil și 1,17 g (23,4 mmoli) monohidrat de hidrazinăîn 50 ml metanol este încălzit la reflux, peste noapte. La sfârșitul reacției, metanolul este îndepărtat și rămâne un produs solid brut. Acesta este agitat cu 150 ml apă și acidulat cu HCI la un pH=2. Substanțele insolubile sunt filtrate. Soluția apoasă devine bazică cu soluție 50% NaOH, apoi se extrage cu diclorometan (2 x 250 ml). Soluția de diclorometan 4865 este spălată cu saramură și uscată peste sulfat de magneziu. Solventul este îndepărtat și se obțin 2,12 g de produs uleios, incolor. Acest ulei este tratat cu o soluție de 935 mg (1 echivalent) acid fumărie în etanol. Cristalizează 0,73 g de sare, punct de topire 203...205°C. O a doua recoltă de 0,73 g , punct de topire
198...200°C, se colectează mai târziu. 4870
Analiză:
Calculat pentru C14HiaFN30.0,5C4H404: 59,80%C 6,27%H 13,07/cN
Găsit: 59,51 %C 6,35%H 13,31%N
4875
Exemplul 130. Fumarat de 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil decanamidă. La un amestec format din 1,49 g (5,5 mmoli) 2-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etilamină și 1,0 g (10 mmoli) trietilamină în 50 ml cloroform, se adaugă, la temperatura camerei, 1,26 g (6,6 mmoli) clorură de decanoil. Amestecul este agitat timp de 3 h, la temperatura camerei. Solventul este 4880 stripat până când se obține un amestec brut. Acest amestec brut este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (Si02, 20 g; eluție cu o soluție 0-3% de metanol în diclorometan). Fracțiunile ce conțin produsul brut sunt reunite și concentrate, obținându-se 2,3 g de produs uleios. Acest ulei este transformat în sare fumarat prin tratare cu 655 mg acid fumărie în etanol. Etanolul este concentrat până 4885 la un volum mic și se adaugă eter izopropilic. Acest amestec este agitat peste noapte pentru a determina cristalizarea. Produsele solide sunt colectat și cântăresc 1,83 g (60,5%), punct de topire 108...110°C.
4890
Analiză:
Calculat pentru C24H36FN302 . C4H404: 63,02%C 7,56%H 7,87%N
Găsit: 62,42%C 7,58%H 7,66%N
RO 114447 Bl
Exemplul 131. Fumarat de 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinH]etH acetamidă. Un amestec format din 2,56 g (9,7 mmoli) 2^44 6-fluoro-1,2-benzizoxazol3-il)-1-piperidinil]etilamină și 1,45 g (14,5 mmoli) trietilamină în 50 ml diclorometan, este tratat prin adăugare, prin picurare, la temperatura camerei, a 1,0 g (12,7 mmoli) clorură de acetil. Amestecul este agitat timp de 4 h, la temperatura camerei. Soluția organică este uscată peste sulfat de magneziu și concentrată până la un ulei brut. Uleiul brut este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (Si02, 20 g; eluție cu 0-2% metanol în diclorometan). Produsul pur astfel obținut cântărește 1,36 g (46%). Acesta este transformat în sare fumarat prin tratare cu 517 mg acid fumărie în etanol. Prin recristalizare din etanol, se obțin 1,53 cristale albe; punct de topire 132...133 °C.
Analiză:
Calculat pentru C16H2OFN302 . C4H404: 57,00%C 5,74%H 9,97%N
Găsit: 57,05%C 5,85%H 9,95%N
Exemplul 132. Fumarat de 2-[[2-[4-{6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF1-piperidinil] etiljaminojetil acetat. Un amestec format din 2,0 g (7,6 mmoli) 2-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etilamină, 1,38 g (10 mmoli) K2C03 și 1,40 g (8,3 mmoli) acetat de bromoetil în 50 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 4 h. La sfârșit, substanțele insolubile sunt îndepărtate prin filtrare și clătite cu diclorometan. Solventul este evaporat. Amestecul brut este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (Sorbsil C-30, 30 g; eluție cu 2% metanol, în diclorometan, 800 ml). Uleiul, în cantitate de 1,15 g, astfel obținut, este tratat cu o soluție de 358 g acid fumărie în etanol. Cristalizarea este indusă prin adăugare de picături de eter etilic, randament: 1,09 g, punct de topire 116...118°C.
Analiză:
Calculat pentru C1BH24FN303 . C4H404: 56,77%C 6,06%H 9,03%N
Găsit: 56,32%C 5,97%H 8,94%N
Exemplul 133. 2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]- 1-piperidinil]etilcarbamat fumarat de metil. Un amestec format din 2,0 g (7,6 mmoli) 2-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etilamină și 1,0 g (10 mmoli) trietilamină în 50 ml diclorometan este tratat cu 860 mg (9,12 mmoli) de cloroformiat de metil, prin picurare, la temperatura camerei. Amestecul este agitat timp de 1 h. Amestecul de reacție este diluat cu diclorometan și spălat cu saramură. Soluția organică este uscată peste sulfat de magneziu și concentrată la un produs uleios brut. Purificarea se efectuează prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (28 g de Sorbsil C-30, eluție cu diclorometan și metanol/diclorometan. Uleiul pur astfel obținut cântărește 2,34 g. Acesta estetransformat într-o sare fumarat prin tratare cu 840 g (1,0 echivalent) de acid fumărie în etanol. Cristalizarea este indusă prin adăugare de picături de eter izopropilic, randament: 2,31 g, punct de topire 163...165°C.
Analiză:
Calculat pentru C16H2OFN303 . C4H404: 54,92%C 5,53%H 9,61%N
Găsit: 54,49%C 5,45%H 9,24%N
Exemplul 134. Fumarat de Z-2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)- 7-piperidinil] etil]hexahidro-1 H-izoindol-1,3-dionă. Un amestec format din 3,77g (14,3 mmoli) de
1-(2-aminoetil)-4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidină și 2,82 g (18,2 mmoli, 1,25 echivalenți) de anhidridă 1,2-ciclohexandicarboxilică în 50 ml piridină uscată este încălzit la 65°C timp de 48 h. Soluția brun închis este concentrată la sec pe un evaporator rotativ.
RO 114447 Bl
Reziduul brut este purificat de două ori prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (Si02,45 g și 50 g, eluție cu diclorometan și soluție 1% metanol în diclorometan). Produsul pur astfel obținut, în cantitate de 2,35 g (41%) este transformat în sarea fumarat prin tratare cu 660 mg acid fumărie în etanol. Cristalele obținute 4950 după două recristalizări cântăresc 1,37 g, punct de topire 172...173°C.
Analiză:
Calculat pentru C22H26FN303 . C4H404: 60,57%C 5,87%H 8,15%N
Găsit: 60,40%C 5,55%H 7,82%N 4955
Exemplul 135. Fumarat de (S)-[+)-3-[4-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il}-1piperidinil]-2-metil-1-propanol. Un amestec format din 7,2g (32,7 mmoli) de 4-(6f luoro-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidină , 5,0 g (32,6 mmoli) (S)-(+)-3-bromo-2-metil-1propanol, 7,19 g (52 mmoli) K2C03în 250 ml acetonitril este încălzit la reflux, peste 4960 noapte. Substanțele insolubile sunt îndepărtate prin filtrare. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul brut, obținut, este purificat prin cromatografie pe silicagel (Si02, 84 g, eluție cu 2 I de soluție 1% metanol în diclorometan), obținându-se compusul dorit sub formă de 8,83 g (94%) solid albicios. O probă de 1,7 g este transformată în sare fumarat prin tratare cu 710 mg acid fumărie în etanol. Prin 4965 recristalizare din etanol, se obțin 1,74 g cristale albe, punct de topire 119...121 °C.
Analiză:
Calculat pentru C2OH25FN206 : 58,82%C 6,17%H 6,86%N
Găsit: 58,81 %C 6,24%H 6,76%N 4970
Exemplul 136. Difumarat de 4-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il}-1-[3-( 1-piperidinil] propiljpiperidină. Un amestec format din 3,0g (13,6 mmoli) de 4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)piperidină, 4,05 g (20,4 mmoli) clorhidrat de N-(3cloropropiljpiperidină, 6 g (43,4 mmoli) K2C03,2,3 g sulfat acid de tetrabutilamoniu, 4975 catalizator de transfer de fază, în 100 ml acetonitril și 15 ml apă este încălzit la reflux timp de 16 h. Amestecul este spălat cu saramură și straturile sunt separate. Soluția organică este concentrată. Produsul brut, în cantitate de 6,4 g, este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (55 g, sorbsil C-30; eluție cu 1,4 I soluție 2% CH3OH: 0,5% DEA în diclorometan). Uleiul astfel purificat, în cantitate de 4,5 g, 4980 este tratat cu 1,6 g acid fumărie în etanol. Produsul solid este colectat și cântărește 3,1 g, punct de topire 178...181 °C. Prin recristalizare din etanol, se obțin 2,28 g de cristale albe, punct de topire 190...192°C.
Analiză: 4985
Calculat pentru C20H24FN30. 2C4H404 : 58,22%C 6,28%H 7,27%N
Găsit: 58,39%C 6,36%H 7,34%N
Exemplul 137. Difumarat de 1-(3-dimetilaminopropil]-4-[6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)piperidină. Un amestec format din 3,05g (13,8 mmoli) de 6-fluoro-3- 4990 (4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 3,4 g (21 mmoli) clorhidrat de clorură de 3dimetilaminopropil, 6,2 g (45 mmoli) K2C03, 1,5 g sulfat acid de tetrabutilamoniu, catalizator de transfer de fază, în 100 ml acetonitril și 50 ml apă este încălzit la 60°C peste noapte. Faza apoasă este separată și acetonitrilul este îndepărtat la presiune redusă. Reziduul este extras în diclorometan. Soluția organică este spălată cu apă și 4995 cu saramură, apoi uscată cu sulfat de magneziu. Solventul este îndepărtat și produsul brut în cantitate de 4,3 g este tratat cu 1,58 g (1,0 echivalent] acid fumărie în soluție
RO 114447 Bl diluată de etanol. Se colectează cristale, în cantitate de 2,53 g, punct de topire
192...194°C. Prin recristalizare din etanol, se obțin 2,08 g de cristale albe, punct de topire 194...195°C.
Analiză:
Calculat pentru C17Ha4FN30. 2C4H404 : 55,86%C 6,OO%H 7,82%N Găsit: 56,11%C 5,94%H 7,86%N
Exemplul 138. Fumarat de (R]-(-)-3-[4-(6-fluoro-1 l2-benzizoxazol-3-il}-1piperidiniiy2-metil-1-propanol. Un amestec format din 14,5 g (65 mmoli) 4-(6-fluoro-
1,2-benzizoxazol-3-il)piperidină, 10 g (72 mmoli) K2C03 , 10 g (65,3 mmoli) (R)-(-)-3bromo-2-metil-1-propanol, 1,27 g sulfat acid de tetrabutilamoniu, catalizator de transfer de fază, în 300 ml acetonitril și 5 ml apă este încălzit la reflux, timp de 6 h. Amestecul este răcit și solventul este îndepărtat pe un evaporator rotativ. Reziduul este extras cu clorură de metilen (DCM) și substanțele insolubile sunt filtrate. După concentrarea extractului, produsul brut este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel (Si02, 150 g; eluție cu 1 Ide diclorometan; 1,6 I soluție 2% de metanol în diclorometan). Materialul astfel purificat cântărește 17 g (89%). Proba pentru testare este preparată prin tratarea unei probe de 2,28 g cu 953 mg acid fumărie în etanol. Cristalele se formează lent, după adăugare de eter izopropilic. Acestea sunt colectate și uscate: masă 1,84 g, punct de topire 114...115°C.
Analiză:
Calculat pentru C16H21FN202. 2C4H404 : 58,82%C 6,17%H 6,86%N
Găsit: 58,48%C 6,08%H 6,57%N
Exemplul 139. 3-[ 1-[3-[4-[ 1-Metoxietil]-2-hidroxifenoxH]propil]-4-piperidinil]-6fluoro-1,2-benzizoxazol. Un amestec format din 5,7 g (26,0 mmoli) 6-fluoro-3-(4piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 6,0 g (26,0 mmoli) 4-(3-cloropropoxi)-3-hidroxi-a-metilbenzenmetanol, 2,4 g (28,6 mmoli) NaHC03, 200 mg KI și 150 ml acetonitril este agitat la reflux, sub atmosferă de azot, timp de 17 h. TLC prezintă urme de catene secundare de alchilare, de aceea se mai adaugă 0,6 g (2,7 mmoli) de 6-fluoro-3-(4piperidinil)-1,2-benzizoxazol și O,22g (2,6 mmoli) NaHC03 și amestecul de reacție este refluxat încă 3 h. Masa de reacție răcită se concentrează și reziduul este porționat între acetat de etil și apă. Extractul de acetat de etil este spălat cu apă, apoi cu saramură și după uscare cu sulfat de magneziu, extractul este concentrat, obținânduse 11,9 g de produs uleios, bej. Proba este purificată prin HPLC preparativă (Waters Associates Prep LC/sistem 500, utilizând 2 coloane de silicagel și eluând cu 5% metanol - diclorometan). Prin concentrarea ultimelor fracțiuni, se obțin 4,2 g de 4-[3[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-hidroxi-a-metilbenzenmetanol. Prin concentrarea fracțiunilor, care s-au obținut în primul rând, s-au obținut 4,0 g de amestec de 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-hidroxi-ametilbenzenmetanol și 3-[ 1 -(3-(4-( 1 -metoxietil)-2-hidroxifenoxil]propil]-4-piperidinil]-6fluoro-1,2-benzizoxazol (acest ultim compus a fost aparent format prin reacția dintre primul compus cu metanol, pe silicagel).
Amestecul este dizolvat în 330 ml eter etilic anhidru și se adaugă 10O ml metanol anhidru și soluție eterică de HCI. După agitare timp de 1,5 h, se adaugă eter etilic anhidru și produsul solid este colectat și uscat, obținându-se 2,9 g de amestec din sărurile clorhidrat respective. Produsul solid este suspendat în apă și devine bazic cu NH40H. Amestecul apos este extras cu diclorometan și extractul este spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat, obținându-se 2,7 g de ulei bej deschis. Uleiul este purificat prin HPLC preparativă (Waters Associates Prep LC/sistem 500, utilizând 2 coloane de silicagel și 3% metanol - diclormetan ca eluent).
RO 114447 Bl
Prin concentrarea ultimelor fracțiuni, se obțin 0,5 g de 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-hidroxi-a-metilbenzenmetanol. Prin concentrarea fracțiunilor obținute în primul rând, se obține un ulei care se solidifică prin repaus. Produsul este triturat cu heptan și filtrat, obținându-se 1,2 g de pulbere 5055 albă. Compusul este recristalizat din etanol și se obțin 1,1 g (10%) de 3-[ 1 -(3-(4-(1metoxietil)-2-hidroxifenoxil]propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzizoxazol, sub formă de cristale, pure, albe, punct de topire 98...100°C.
Analiză: 5060
Calculat pentru C24H29FN204 : 67,27%C 6,82%H 6,54%N
Găsit: 67,18%C 6,84%H 6,54%N
Exemplul 140. 6-Fluoro-3-[ 1-[3-[( 7 H-indol-5-il]oxi]propil]-4-piperidinil]-1,2benzizoxazol. Un amestec format din 2,6 g (11,8 mmoli) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2- 5065 benzizoxazol, 1,6 g (11,6 mmoli) K2C03 , 200 g Kl, 2,2 g (10,5 mmoli) 5-(3cloropropoxijindol și 100 ml acetonitril se agită la reflux, sub atmosferă de azot, timp de 18 h. Amestecul de reacție răcit este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat se două ori cu apă, de două ori cu saramură și după uscare cu sulfat de magneziu, solventul este îndepărtat în 5070 vacuum și se obțin 5,1 g de produs uleios închis la culoare. Uleiul este purificat prin HPLC preparativă (Waters Associates Prep LC/sistem 500, utilizând 2 coloane de silicagel și 4% metanol - diclorometan ca eluent) și se obțin 2,65 g (65%) de produs solid, bej. După recristalizare din etanol, se obțin 2,2 g (54%) de pulbere bej, punct de topire 118...121 °C. 5075
Analiză:
Calculat pentru C23H24FN302 : 70,21 %C 6,15%H 10,68%N
Găsit: 69,80%C 6,21%H 10,78%N
5080
Exemplul 141. Sesquifumarat de 6-fluoro-3-[1-[3-[(izochinol-5-il]oxi]propil]-4piperidinil]-1,2-benzizoxazol. Un amestec, menținut sub agitare, format din 2,8 g (0,013 moli) de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 2,8 g (0,013 moli) 5-(3cloropropoxijizochinolină, 1,7 g K2C03 și 50 ml acetonitril este refluxat timp de 16 h. Masa de reacție este filtrată și filtratul este concentrat până la un ulei. Turta de pe 508 5 filtru este tratată cu apă și suspensia apoasă este extrasă cu diclorometan. Filtratul este, de asemenea, extras cu diclorometan și extractele sunt reunite, spălate cu apă, uscate peste carbonat de potasiu și concentrate, obținându-se 5,4 g de produs uleios brun. Uleiul este purificat prin HPLC pe coloane de silicagel, eluând cu diclorometan/metanol 5% și se obțin 2,3 g de produs uleios galben. Uleiul este 5090 dizolvat în acetat de etil și se adaugă 0,66 g (1 echivalent) de acid fumărie. Amestecul este refluxat în timp scurt și apoi este agitat la temperatura camerei timp de 16 h. Produsul solid, alb, rezultat, este colectat și se obțin 2,2 g de sare fumarat. Compusul este recristalizat din dimetilformamidă, obținându-se 1,4 g (18,6%) de izochinolină sub formă de sesquifumarat, punct de topire 213...215°C. 5095
Analiză:
Calculat pentru C3QH3QFN30b: 62,17%C 5,22%H 7,25%N
Găsit: 62,01 %C 5,11%H 7,28%N
5100
Exemplul 142. B-Fluoro-3-[ 1-[3-[[ 1 H-indol-4-il]oxi]propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol.
Un amestec format din 3,5 g (16 mmoli) de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 2,2 g (16 mmoli] K2C03, 200 mg Kl, 3,0 g (14 mmoli] 4-(3 - cloropropoxi)indol și 100 ml
RO 114447 Bl acetonitril este agitat la reflux, sub atmosferă de azot, timp de 7 h și apoi la temperatura ambiantă timp de 68 h. Refluxul se continuă încă 6 h în care timp TLC prezintă reacție incompletă. Se adaugă 0,5 g (4 mmoli) de K2C03 și amestecul de reacție se agită la reflux timp de 17 h. Amestecul de reacție răcit este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul organic este spălat cu apă și cu soluție saturată de NaCI și după uscare peste sulfat de magneziiu, solventul este îndepărtat și se obțin 5,7 g de produs solid bej. Produsul este purificat prin HPLC preparativă [Waters Associates Prep LC/sistem 500, utilizând două coloane de silicagel și 4% metanol - diclorometan ca eluent) și se obțin 3,4 g (61%) de produs solid bej. După două recristalizări consecutive din etanol se obțin 2,3 g (41%) de pulbere albă, punct de topire 129...131 °C.
Analiză:
Calculat pentru C23H24FN302: 70,21 %C 6,15%H
Găsit: 69,90%C 6,15%H
10,68%N
10,65%N
Exemplul 143. Hemifumarat de 6-fluoro-3-[1-[3-[[6-metoxi-1H-indol-5il]oxi]propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol. Un amestec format din 3,0 g (14 mmoli) de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 3,0 g (13 mmoli( 5-(3-cloropropoxi)-6metoxiindol, 2,1 g (14 mmoli) K2C03, 200 mg Kl și 150 ml acetonitril este agitat la reflux, sub atmosferă de azot timp de 48 h. Amestecul de reacție răcit este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu apă și cu saramură și este uscat cu sulfat de magneziu. Prin îndepărtarea solventului în vacuum, se obțin 5,6 g de produs uleios, închis la culoare. Uleiul este purificat prin HPLC preparativă (Waters Associates Prep LC/sistem 500, utilizând două coloane de silicagel și 2% dietilamină -acetat de etil ca eluent) și se obțin 2,5 g (47%) de produs solid bej. După recristalizare din etanol, se obțin 2,0 g (41%) de pulbere aproape albă. O probă de 1,8 g (4 mmoli) este dizolvată în acetat de etil cald și se adaugă 0,5 g (4 mmoli) de acid fumărie. Amestecul de reacție este agitat la circa 40°C timp de 30 min și este apoi lăsat să se răcească gradat la temperatura ambiantă. Sarea hemifumarat rezultată este colectată și uscată, obținându-se 2,0 g. Produsul este recristalizat din etanol și se obțin 1,5 g (25%) de pulbere bej deschis, punct de topire 186...188°C.
Analiză:
Calculat pentru C26H28FN305:
Găsit:
64,84%C 5,87%H 8,73%N
64,22%C 5,85%H 8,55%N
Exemplul 144. 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizotiazol-3-il}-1 -piperidinil]propoxi]-3hidroxifeniljetanonă. Un amestec format din 2,4 g (10,1 mmoli) de 6-fluoro-3-(4piperidinil)-1,2-benzizotiazol, 2,5 g (11,1 mmoli) 1-[4-(3-cloropropoxi)-3hidroxifeniljetanonă, 0,94 g (11,1 mmoli) carbonat acid de sodiu, 100 mg Kl și 100 ml acetonitril este agitat la reflux, sub atmosferă de azot timp de 65 h. Amestecul de reacție răcit este turnat în apă și amestecul apos este extras cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil este spălat cu apă (1x) și cu saramură (3x) și după uscare cu sulfat de magneiu, solventul este evaporat și se obțin 4,2 g de produs solid închis la culoare. După 3 recristalizări consecutive, din etanol se obțin 2,1 g (48%) de cristale bej strălucitoare, punct de topire 135...137°C.
Analiză:
Calculat pentru C23H25FN203S: 64,47%C 5,88%H 6,54%N
Găsit: 64,44%C 5,69%H 6,29%N
RO 114447 Bl
Exemplul 145. 4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizotiazol-3-ilF1 -piperidinil]propoxi]-3metoxi-alfa-metilbenzenmetanol. La o soluție, menținută sub agitare, de 4,1 g (9,3 mmoli) 1 -[4-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil] etanonă în 60 ml metanol - tetrahidrofuran 1:1, sub atmosferă de azot, la temperatura ambiantă, se adaugă 0,386 g (10,2 mmoli) NaBH4, în porțiuni. După adiția completă, sieo masa de reacție este agitată timp de 3,5 h și este concentrată, obținându-se o rășină albă. Aceasta este triturată de două ori cu apă și fracțiunea apoasă este îndepărtată prin decantare. Apa reziduală este eliminată sub vacuum înalt și se obțin 5,0 g de pulbere albă. Compusul este reluat în toluen la fierbere și substanțele insolubile sunt îndepărtate prin filtrare. După concentrarea filtratului toluenic, se obțin 3,8 g de pro- 5165 dus solid bej. După purificarea prin HPLV preparativă (Waters Associates Prep LC/sistem 500, utilizând două coloane de silicagel și 2% dietilamină -acetat de etil ca eluent), se obțin 2,7 g de produs solid bej deschis.Produsul este recristalizat din acetat de etil și se obțin 1,7 g (42%) de pulbere albă, pură, punct de topire
113...115°C. 5i7o
Analiză:
Calculat pentru C24H2gFN203S: 64,84%C 6,58%H 6,30%N
Găsit: 64,85%C 6,44%H 6,19%N
5175
Exemplul 146. Fumarat de [R)-(-F3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF1piperidinilJ-2-metil-l-propilacetat. La un amestec format din 3,2 g (11 mmoli) (R]-(-)-3[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-metil-1-propanol, 3,2 g (11 mmoli) trietilamină în 100 ml diclorometan se adaugă, prin picurare, 890 mg (11,3 mmoli) clorură de acetil, la 0°C. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 4,5 5i80 h. Solventul este îndepărtat pe un evaporator rotativ. Sarea clorhidrat de trietilamină este îndepărtată prin filtrare, utilizând o cantitate mică de diclorometan. Produsul brut este dizolvat în diclorometan și purificat prin cromatografie flash peste o coloană de silicagel (Si02 30 mg: eluție cu diclorometan și 1% metanol în diclorometan). Uleiul, astfel purificat, cântărește 2,11 g (58%). Acest ulei este tratat cu o soluție de 695 5185 mg (1,0 echivalent) acid fumărie în etanol, obținându-se sarea fumarat. După recristalizare din etanol și din nou din eter izopropilic, se obțin cristale albe, 2,09 g; punct de topire 118...120°C.
Analiză: 5190
Calculat pentru CiaH23FN203 .C4H404: 58,66%C 6,04%H 6,22%N
Găsit: 58,53%C 5,76%H 8,91 %N
Exemplul 147. Fumarat de 1-[RF(-H4-[3-[B-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1piperidinil]-2-metil-1-propoxi]-3-metoxifenil]etanonă. 5195 (A) Metansulfonat de [R)-(-F(4-[3-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilR 1 -piperidinilJ-2- metil-1 -propil. La un amestec format din 7,26 g (24,8 mmoli) (R)/-)-3-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-metil-1-propanol, 3 ml (30 mmoli) trietilamină în 120 ml clorură de metilen se adaugă, prin picurare, 3,31 g (27,3 mmoli) clorură de metansulfonil, la 0°C. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 1 h, apoi 5200 este concentrat până la un amestec brut. Sarea, clorhidrat de trietilamină, este îndepărtată prin filtrare cu diclorometan/eter ca solvent. Amestecul uleios brut este purificat cu o coloană de cromatografie flash (Si02, 90 g; eluție cu diclorometan). Uleiul incolor, care este esterul metansulfonat, cântărește 6,48 g (70%) și este utilizat direct în etapa următoare. 5205 (B) Fumarat de 1-(RF(-F[4-[3-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF1-piperidinilF2-metil1-propoxi]-3-metoxifenil]etanonă. O soluție de 6,48 g (175 mmoli) din metansulfonatul de mai sus în 5 ml dimetilformamidă se adaugă, într-o singură porțiune, la un amestec răcit, vechi de 1/2 h, de 4,13 g (24,9 mmoli) acetovanilonă și 670 mg (26,5 mmoli] hidrură
RO 114447 Bl de sodiu în 40 ml dimetilformamidă, la O°C. Amestecul rezultat este încălzit la circa 5O°C, în timp scurt și este agitat la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul este extras în 500 ml diclorometan și spălat de două ori cu apă, apoi cu saramură. Soluția organocă este uscată peste sulfat de magneziu și concentrată până la un ulei. Acest amestec brut este purificat de două ori prin cromatografie flash peste o coloană de silicagel. Materialul astfel purificat cântărește 5,37 g. Sarea fumarat este preparată prin tratarea uleiului purificat cu 1,0 echivalent de acid fumărie în etanol și eter. Se colectează 3,76 g cristale ușor alburii (38%), punct de topire 141 ...142°C.
Analiză:
Calculat pentru C25H2gFN204 .C4H404: 62,58%C 5,98%H 5,03%N
Găsit: 62,52%C 5,75%H 4,96%N
Exemplul 148. Fumarat de 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF1-piperidinilF2,2dimetil-1-propanol. Un amestec format din 3,0 g (13,6 mmoli) 4/6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidină, 12,5 g (17,5 mmoli) K2C03, 3 g (21 mmoli, 1,5 echivalenți) 3bromo-2,2-dimetil-1-propanol, 1 g sulfat acid de tetrabutilamoniu, sub formă de catalizator de transfer de fază, în 5 ml apă și 150 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 43 zile. TLC prezintă un spot mic pentru produsul așteptat. Amestecul este diluat cu 400 ml acetat de etil și spălat cu saramură. Soluția organică este uscată și concentrată până la un amestec brun închis. Amestecul brut este purificat cu grijă prin cromatografie flash (Si02, 95 g) pentru a se obține produsul brut uscat; 260 g (6%) sub formă de ulei. Acest ulei este transformat în sarea fumarat prin tratare cu 98,5 mg (1,0 echivalent) acid fumărie în etanol. După recristalizarea din etanol: eter, se obțin 210 g de cristale albe, punct de topire 144...145°C.
Analiză:
Calculat pentru C17H23FN202 .C4H404: 59,70%C 6,44%H 6,63%N
Găsit: 59,52%C 6,38%H 6,52%N
Exemplul 149. Fumarat de 1-(S)-(+F[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]-2-metil-1 -propoxi]-3-metoxifenil]etanonâ.
(A) (S/[+)-[4-[3-[4-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)- 7 -piperidinil]-2-metil- 1-propil metansulfonat. La un amestec format din 8,8 g (30 mmoli) de (S)-(+)-3-[4-(6-fluoro-
1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-metil-1-propanol, 3,2 g (32 mmoli) trietilamină în 150 ml diclorometan, se adaugă 4 g (35 mmoli) clorură de metansulfonil, prin picurare, la 0°C, timp de peste 10 min. Amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 1 h, apoi este concentrat. Sarea clorhidrat de trietilamină este îndepărtată prin filtrare cu o cantitate mică de diclorometan ca solvent. Uleiul brut este purificat cu o coloană de cromatografie flash (SiO2, 90 g; eluție cu diclorometan). Uleiul incolor astfel purificat cântărește 5,28 g (47%) și este utilizat imediat în etapa următoare .
(B) fumarat de 1-(S]-(+F[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]-2metil-1-propoxiF3-metoxifenil]etanonă. O soluție de 5,28 g (14,27 mmoli) (S)-(+)-[4-[3[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-metil-1-propil metansulfonat în 10 ml dimetilformamidă se adaugă într-o singură porțiune la un amestec răcit, preparat cu 1 h înainte, de 3,55 g (33,1 mmoli) acetovalinonă și 530 mg (22 mmoli) hidrură de sodiu, la 0°C, sub atmosferă de azot. Amestecul de reacție se agită peste noapte (16 h) la temperatura camerei. Amestecul este diluat cu acetat de etil și spălat cu apă de două ori și cu saramură. Soluția organică este uscată și concentrată până la 9,4 g de ulei. Amestecul uleios brut este purificat prin cromatografie flash (Si02, 60 g). Uleiul astfel purificat cântărește 4,3 g (68%) și este transformat în sarea fumarat cu 1,13 g acid fumărie, în etanol. După recristalizare din etanol, se obțin 1,36 g de cristale albe, punct de topire 163...165°C.
RO 114447 Bl
5,98%H
5,84%H
5,03%N
4,92%N
5265
Exemplul 150. Fumarat de 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]etil tioacetat. La o soluție, menținută sub agitare, la O°C, de 13,3 g (0,05 moli) trifenilfosfină în 150 ml tetrahidrofuran (THF), se adaugă, prin picurare, 10,2 ml 5270 (0,05 moli) azodicarboxilat de diizopropil. După agitare la 0°C, timp de 0,5 h, se adaugă, prin picurare, o soluție de 8,5 g (0,032 moli) 6-fluoro-3-[1-(2-hidroxietil)-4piperidinil]-1,2-benzizoxazol și 10,2 ml (0,14 moli) acid tioacetic în 35 ml dimetilformamidă (DMF). Amestecul de reacție este apoi agitat la temperatura ambiantă timp de 16 h și apoi este concentrat la 60°C, sub vacuum, obținându-se un 5275 produs uleios, roșu. Uleiul este triturat cu apă, apoi este supus la cromatografie flash pe silicagel, eluând prima dată cu diclorometan și apoi cu amestec 10% metanol diclorometan. Fracțiunile corespunzătoare sunt concentrate și se obțin 16,5 g de produs uleios. Uleiul este triturat cu eter dietilic și produsul solid (produse de reacție secundare) care se formează, se îndepărtează prin filtrare. Filtratul este tratat cu 4,3 528o g acid fumărie și se obțin 7,2 g de sare fumarat a produsului dorit, sub formă de solid albicios. Sarea este recristalizată din acetat de etil și apoi de două ori din etanol, obținându-se 1,0 g (7,0%) de tioacetat, sub formă de solid albicios, punct de topire
118...120°C.
Exemplul 151. N-[2-[4-[6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etH]-4,5- 5285 dicloroftalimidă. Un amestec format din 2,83 g (10,7 mmoli) 2-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-etilamină și 2,56 g (11,93 mmoli, 1,1 echivalenți) anhidridă 4,5-dicloroftalică în 100 ml clorură de metilen este agitat timp de 2 h, substanțele solide precipită și TLC prezintă dispariția materialului inițial. Solventul este îndepărtat și produsul solid brut este încărcat într-o coloană de cromatografie flash 5290 (28 g, Si02, sorbsil C-30, eluție cu 1% metanol în diclorometan; 0,5% de NH40H se adaugă către sfârșitul eluției). Materialul astfel purificat cântărește 2,26 g, sub formă de cristale albe.
După recristalizare de două ori dintr-un volum mare de 400 ml etanol fierbinte, se obțin 1,57 g de cristale albe, strălucitoare, punct de topire 132...134°C. 5295
Analiză:
Calculat pentru C22H18FN303.
Găsit:
57,16%C
57,13%C
3,92%H
3,63%H
9,09%N
8,93%N
5300
Exemplul 152. N-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizotiazol-3-il)- 1-piperidinil]etil]ftalimidă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 4,72 g (0,02 mmoli) 6-fluoro-3-(4piperidinil)-1,2-benzizotiazol, 4,14 g (0,03 moli) carbonat de potasiu și 6,35 g (0,025 moli) N-(2-bromoetil)ftalimidă în 200 ml acetonitril este încălzit la reflux timp de 4 h. Substanțele solide sunt apoi îndepărtate prin filtrare și filtratul este concentrat sub 5305 presiune redusă. Reziduul este purificat prin cromatografie peste silicagel și se obține N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperidinil)-etil]ftalimida.
Exemplul 153. N-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-3,6-dicloroftalimidă. Un amestec, menținut sub agitare,format din 2,44 g (9,24 mmoli) 2-[4(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etilamină și 2,01 g (9,27 mmoli) anhidridă 5310 dicloroftalică în 50 ml diclorometan (DCM) este agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. Precipitatele albe formate și TLC al amestecului de reacție arată că nu a mai rămas material inițial.
RO 114447 Bl
Solventul este stripat și substanțele solide albe, care sunt slab solubile în dicloro5315 metan, sunt introduse la o coloană de cromatografie flash (Si02; 30 g) și coloana este eluată cu o soluție de 1% metanol în diclorometan. Produsul solid astfel obținut cântărește 2,29 g (54%). După recristalizare din etanol fierbinte, se obțin 2,15 g de cristale albe, punct de topire 163...164°C.
532 0 Analiză:
Calculat pentru C22H18FN303: 57,16%C 3,92%H 9,09%N
Găsit: 57,16%C 3,64%H 8,13%N
Exemplul 154. N-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il}-1 -piperidinil]etil]-45325 cloroftalimidă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 2,63 g (0,01 moli] 2Ț4(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidiniljetilamină și 1,82 g (0,01 moli] anhidridă 4cloroftalică în 100 ml diclorometan este agitat la temepratura camerei, timp de 3 h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă și materialul rezidual este purificat prin cromatografie flash. Produsul este purificat în continuare prin recristalizare și se 5330 obține N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-4-cloroftalimidă.
Exemplul 155. N-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazo!-3-ilF1-piperidinil]etil}-3-fluorciftalimidă. Un amestec format din 2,37 g (8,98 mmoli] 2Ț4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3il]-1 -piperidiniljetilamină și 1,82 g (9,9 moli) acid 3-fluoroftalic și 5,5 g (26,7 mmoli, 2,6 echivalenți] de diciclohexilcarbodiimidă (DCC] în 250 ml diclorometan este agitat 5335 la temperatura camerei, timp de 18 h. Substanțele solide sunt îndepărtate prin filtrare. Soluția organică este concentrată. Reziduul este purificat pe o coloană de cromatografie flash (Si02, 50 g; eluție cu 1,4 I de amestec 1% metanol : 99% diclorometan; 1 I de amestec 2-6% metanol : diclorometan). Produsul solid, astfel obținut, cântărește 2,64 g (71%) sub formă de solid aproape alb. După recristalizare 5340 din etanol fierbinte, se obțin 1,41 g de cristale albe, punct de topire 142...143°C.
Analiză:
Calculat pentru C22H18F2N303: 64,22%C 4,66%H 10,21%N
Găsit: 64,11%C 4,70%H 10,14%N
5345
Exemplul 156. N-[2-[4-[6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]etil]-4fluoroftalimidă. Un amestec format din 2,63 g (0,01 mmoli) 2-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etilamină și 1,82 g (9,9 moli) acid 3-fluoroftalic și 1,83g (0,011 mmoli) de anhidridă 4-fluoroftalică în 100 ml diclorometan este agitat la 5350 temperatura camerei, timp de 4 h. Solventul este apoi îndepărtat sub presiune redusă și substanțele solide reziduale sunt purificate prin cromatografie flash. Produsul este în continuare purificat prin recristalizare, obținându-se N-[2-[4-(6-fluoro-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-4-fluoroftalimidă.
Exemplul 157. N-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]etil]-4-metil5355 ftalimidă. Un amestec format din 2,44 g (9,24 mmoli) 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol3-ÎIJ-1-piperidiniljetilamină și 1,76 g (10,8 mmoli) anhidridă 4-metilftalică și 2,1 g (1,0 mmoli) de diciclohexilcarbodiimidă (DCC) în 100 ml diclorometan este agitat la temperatura camerei, timp de 2 h. Substanțele solide sunt îndepărtate prin filtrare. Soluția de diclorometan este concentrată până la un produs solid brut. Acesta este 5360 purificat pe o coloană de cromatografie flash (Si02, Sorbsil C-30; eluție cu amestec 1% metanol : 99% diclorometan). Produsul astfel purificat cântărește 1,0 g (26%) sub formă de solid alb. După recristalizare din etanol fierbinte, se obțin 665 mg de cristale, punct de topire 138...140°C.
RO 114447 Bl
Analiză:
Calculat pentru C23H22FN303:
Găsit:
67,80%C
67,67%C
5,44%H
5,48%H
10,31%N
1O,3O%N
5365
Exemplul 158. N-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF1-piperidinil]etil]-4-metoxiftalimidă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 2,63 g (0,01 mmoli] 2-(4-(6- 5370 f luoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etilamină și 1,78 g (0,01 moli] anhidridă 4metoxiftalică în 100 ml diclorometan este agitat la temperatura camerei, timp de 3 h. Solventul este apoi îndepărtat sub presiune redusă și materialul rezidual este purificat prin cromatografie flash. Produsul este în continuare purificat prin recristalizare, obținându-se N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]etil)-4- 5375 metoxiftalimidă.
Exemplul 159. N-[2-[4-[6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1 -piperidinil]etil]-4-nitroftalimidă. Un amestec, menținut sub agitare, format din 2,63 g (0,01 mmoli) 2-(4-(6fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil)etilamină și 1,93 g (0,01 moli) anhidridă 4nitroftalică în 100 ml diclorometan este agitat la temperatura camerei, timp de 3 h. 5380 Solventul este apoi îndepărtat sub presiune redusă și materialul rezidual este purificat prin cromatografie flash. Produsul este în continuare purificat prin recristalizare, obținându-se N-[2-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]etil]-4-nitroftalimidă.
Exemplul 160. Fumarat de 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil}-2metil-2-hidroxibutan. La o soluție de 3,21 g (10 mmoli) 3-[4-{6-fluoro-1,2-benzizoxazol- 5385 3-il)-1-piperidinifl-propionat de etil în 100 ml tetrahidrofuran, se adaugă, prin picurare, 10 ml (30 mmoli), soluție 3M în eter, de bromură de metilmagneziu, în decurs de peste 15 min, la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat este agitat timp de 16 h. Amestecul este hidrolizat lent cu soluție apoasă de clorură de amoniu. Soluția de tetrahidrofuran este diluată cu 300 ml acetat de etil, apoi este 5390 spălată cu apă și cu saramură. Soluția organică este separată și uscată peste sulfat de magneziu. După îndepărtarea solventului, produsul brut este purificat prin cromatografie flash (25 g SiO2; eluție cu 1% metanol : 99% diclorometan). Materialul astfel purificat cântărește 2,36 g (77%), sub formă de cristale albe. Acesta este transformat în sare fumarat prin tratare cu 895 mg acid fumărie în etanol. După 5395 recristalizare din etanol, se obțin 2,47 g cristale albe, punct de topire 156...158°C.
6,44%H
6,27%H
6,63%N
6,28%N
5400
Exemplul 191. Fumarat de 3-[4-[6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-ilF1-piperidinil]propionat de etil. Un amestec format din 5 g (22,7 mmoli) 4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3il)piperidină, 3,8 g (27,5 mmoli] K2C03 și 5 g (27,6 mmoli, 1,2 echivalenți) bromopropionat de etil în 200 ml acetonitril este încălzit la reflux, timp de 16 h. Amestecul 5405 este răcit și filtrat. Solventul este îndepărtat și reziduul este purificat pe o coloană de cromatografie flash (60 g, SiO2, eluție cu diclorometan). Materialul astfel purificat cântărește 7,27 g (83%). Sarea fumarat este preparată prin tratarea a 2,17 g bază liberă cu 820 mg (1,0 echivalent) acid fumărie în etanol. Prin recristalizare din etanol, se obțin 2,49 g de cristale albe, punct de topire 135...136°C. 5410
5,77%H
5,67%H
6,42%N
6,30%N
5415
Compușii, conform prezentei invenții sunt utilizați pentru tratarea psihozelor pe baza
RO 114447 Bl capacității lor de răspuns antipsihotic la mamifere. Activitatea antipsihotică este determinată prin analiza de cățărare a șoarecilor, printr-o metodă similară cu cea descrisă de P.Protais ș.a., Psychopharmacol. 50. 1 (1976) și B. Costali, Eur. J. Pharmacol. 50:39 (1978).
Șoarecii masculi de tip CK-1 pentru experimentare (de 23...27 g) sunt grupați în cuști, în condiții standard de laborator. Șoarecii sunt plasați individual în cuști cu plasă cu ochiuri (4 x 10) și sunt lăsați o oră pentru adaptare și explorarea zonei înconjurătoare. Se injectează apoi apomorfina subcutanat, în doze de 1,5 mg per kilo/corp, șoarecii începând astfel să se cațere timp de 30 min. Compușii care se testează privind activitatea antipsihotică sunt injectați apoi intraperitoneal sau li se dau doze la diferite intervale de timp, de exemplu, la 30 min, la 60 min etc,, înainte ca reacția la apomorfină să fie ca un screening, la doza de 10-60 mg pe kilo/corp. Pentru evaluarea reacției de cățărare, se fac citiri la 10, 20 și 30 min, după administrarea apomorfinei, conform scalei de mai jos:
Comportamentul de cățărare, șoareci cu:Scor cele 4 labe sunt pe podea (nici o reacție]0 labe pe podea, 2 pe pereți (reacție slabă)1 cele 4 labe sunt pe pereți (reacție completă)2
Șoarecii cu reacție de cățărare înainte de injectarea apomorfinei sunt eliminați de la test. Cei cu o reacție completă la administrarea de apomorfină, se cațără pe pereții cuștii, rar fiind cu mișcare slabă, după o perioadă lungă de timp. In contrast, mișcările, datorită unei stimulări mai mari, de obicei durează numai câteva secunde.
Scorul acestui test de cățărare se totalizează individual (scor maximum 6 la fiecare șoarece după 3 citiri] și scorul total al grupei de control (agentul purtător este administrat intraperitoneal (i.p.), apomorfina subcutanat) este situat la 100%. Valorile ED50 cu limite de 95%, calculate prin analiza de regresie lineară, pentru câțiva compuși, conform prezentei invenții, ca și agentul antipsihotic standard, sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1
Compus Test cățărare șoareci (EDso mg/kg, ip.)
1 -(4-(3-(4-( 1 H-indazol-3-il)-1 -piperazinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă 0,98
1-(4-(3-(4-(1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă 0,67
1 -(4-(3-(4-( 6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidi nil] propoxi]-3metoxifenil]-etanonă 0,095
1 -(4-(4-(4-(1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă 1,6
1 -[4-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]butoxi]-3metoxifenilj-etanonă 0,68
RO 114447 Bl
Tabelul 1 (continuare]
VERSIUNE CORECTATĂ- CORRECTED VERSION
Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999
Compus Test cățărare șoareci (ED50 mg/kg, i.p.)
clorhidrat de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3-il)-1- piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]-etanonă 0,16
2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-1,4-benzodioxan 0,29
(ZJ-1 -(4-((4-(4-( 6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidi nil)-2-butenil]oxi]-3metoxifenil]-etanonă 0,61
1-[4-(4'-acetofenil]butil]-4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidină 0,34
6-fluoro-3-[1 -(3-hidroxipropil)-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol 4,1
4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]butil decanoat fumarat 3,31
diclorhidrat de 1-(3-aminopropil}4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidină 22,6
N-(2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidi nil]etil]ftalimidă 5,0
sesquifumarat de 6-fluoro-3-[1-[3-[(izochinol-5-il]oxi]propil]-4-piperidinill- 1,2-benzizoxazol 0,172
Clorpromazin 1.3
Răspunsul antipsihotic este obținut atunci când compușii prezentei invenții sunt administrați la subiectul care necesită acest tratament ca doze eficiente, orale, parenterale sau intravenoase, de la 0,1 la 50 mg per kg greutate corporală, pe zi. 5475 Este de înțeles, că pentru orice subiect special, regimul dozelor specifice se va modifica conform necesităților individuale și de hotărârea persoanei, specialistului care administrează sau supraveghează administrarea compusului respectiv. Se înțelege că dozele stabilite în acest caz sunt numai exemple date, acestea nefiind limitate la scopul prezentei invenții. 548o
Unii compuși ai prezentei invenții sunt utilizați așadar ca analgezice datorită capacității lor de ameliorare a durerii la mamifere. Utilizarea analgezică este demonstrată prin analiza de răsturnare a șoarecilor sub administrare de fenil p-chinone, aceasta fiind analiza standard pentru analgezice (Proc. Soc. Exptl.Biol.Med.95: 729 (1957). 5485
Astfel, de exemplu, doza efectivă administrată subcutanat duce la inhibiția a aproximativ 50% la șoarecele aflat în răsturnare (ED5O ), produsă în această analiză, așa cum s-a arătat în tabelul 2.
Tabelul 2
Compus Inhibiția fenilchinonei indusă la răsucire ED50 mg/kg, s.c.
1 -(4-(3-(4-( 1 H-indazol-3-i I ]-1 -piperazinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă 0,06
1 -(4-(3-(4-(1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3metoxifenilj-etanonă 0,17
144-( 3-(4-( 6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -pi peridi n illpropoxi ]-3metoxifenil]-etanonă 0,03
Propoxifen (standard) 3,9
Pentazocin 1,3
RO 114447 Bl
Analgezia este obținută cu compușii conform prezentei invenții prin administrare la subiectul care necesită un astfel de tratament, cu doze eficiente, orale, parenterale sau intravenoase, cuprinse între O.O1 până la 100 mg per kg greutate corporală, pe zi. Se înțelege că, pentru orice subiect special, regimul de dozare specific se va modifica dependent de individul care necesită acest tratament și de specialistul care administrează sau supraveghează administrarea compusului respectiv. Se înțelege că dozele menționate aici sunt doar exemple, fără ca acestea să fie limitate la scopul sau practica prezentei invenții.
Cantitățile eficiente din compușii, conform prezentei invenții, pot fi administrate la subiecți prin orice metodă, de exemplu, pe cale orală, sub formă de capsule sau tablete, parenterală sau sub formă de soluții sterile sau suspensii sterile și în unele cazuri, sub formă de soluții sterile cu administrare intravenoasă.
Compușii, conform prezentei invenții, ei înșiși fiind eficienți, pot fi formulați și administrați ca săruri de adiție, acceptabile, din punct de vedere farmaceutic, cu scop de stabilitate, conveniență a cristalizării, creșterea solubilității și altele. Sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic, preferate, includ sărurile cu acizi minerali, ca de exemplu, acidul clorhidric, acidul sulfuric, acidul azotic și alții; sărurile acizilor carboxilici monobazici, ca de exemplu, acidul acetic, acidul propionic și alții; sărurile acizilor carboxilici bibazici, ca de exemplu, acidul maleic, acidul fumărie și alții și sărurile acizilor carboxilici tribazici, de exemplu, acidul carboxisuccinic, acidul citric și alții.
Cantitățile eficiente din compușii, conform prezentei invenții, pot fi administrate oral, de exemplu, cu un diluant inert sau cu un vehicul comestibil. Acești compuși pot fi administrați sub formă de capsule gelatinoase sau comprimați în tablete. Pentru administrare terapeutică orală, compușii, conform prezentei invenții, pot fi încorporați cu un excipient și utilizați sub formă de tablete, comprimate, elixiruri, suspensii, siropuri, cașete, gume de mestecat și altele. Aceste preparate vor conține cel puțin 0,5% din compusul activ, conform prezentei invenții, dar acestea pot varia dependent de forma specială și pot fi în mod convenabil cuprinse între 4 până la aproximativ 70%, din greutatea totală pe unitate. Cantitatea din compusul activ într-o astfel de compoziție este o doză convenabilă ce poate fi astfel obținută. Compozițiile preferate și preparatele conform prezentei invenții sunt preparate astfel ca doza pentru forma orală să conțină între 1,0 și 300 mg din compusul activ, conform prezentei invenții.
Tabletele, pilulele, capsulele, comprimatele și altele pot conține așadar următoarele ingrediente: un liant, ca de exemplu, celuloză microcristalină, gumă tragacant sau gelatină; un excipient, cum ar fi de exemplu, amidonul sau lactoza; un agent de dezintegrare, ca de exemplu, acidul alginic, Primogelul, amidonul de porumb și altele; un lubrifiant, cum ar fi stearatul de magneziu sau Sterotes; un lubrifiant, cum ar fi bioxidul de siliciu coloidal și un agent edulcorant, cum este sucroza sau zaharina sau un agent de aromatizare, cum este uleiul de mentă, salicilatul de metil sau aromele de portocale. Când forma de dozare unitară este capsula, aceasta poate conține în adiție, materiale de tipul celor de mai sus, un vehicul lichid, cum ar fi ulei gras. Alte forme de dozare, de exemplu sunt cele drajefiate. Astfel, tabletele sau pilulele pot fi acoperite cu zahăr, șelac sau alte materiale de acoperire, enterice. Un sirop poate conține în plus față de compușii activi, sucroză ca agent edulcorant și anumite substanțe cu rol de conservanți, agenți de colorare și aromatizanți.
Materialele utilizate la prepararea diferitelor compoziții trebuie să fie netoxice și pure, din punct de vedere farmaceutic, în cantitățile utilizate.
In scopul administrării terapeutice parenterale, compusul activ, conform prezentei invenții, poate fi încorporat în soluție sau suspensie. Aceste preparate trebuie să conțină cel puțin 0,1% din compusul activ, dar acestea pot varia între 0,5 și aproximativ
50% din greutatea lor. Cantitatea din compușii activi în astfel de compoziții este astfel ca
RO 114447 Bl
VERSIUNE CORECTATĂ- CORRECTED VERSION
Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999 dozarea corespunzătoare să poată fi obținută. Compozițiile preferate și preparatele, conform prezentei invenții, sunt obținute astfel ca unitatea de dozare parenterală să conțină între 0,5 până la 100 mg din compusul activ.
Soluțiile și suspensiile pot include așadar următoarele componente: un diluant 5555 steril, cum ar fi apa pentru injecții, soluția salină, uleiurile fixe, polietilenglicolii, glicerina, propilenglicolul sau alți solvenți sintetici; agenți antibacterieni cum este alcoolul benzilic sau metilparabenii; antioxidanți ca de exemplu, acidul ascorbic sau bisulfitul de sodiu; agenții chelatici cum este acidul etilendiaminotetraacetic (EDTA), soluțiile tampon ca acetații, citrații sau fosfații și agenții pentru corectarea tonicității, cum ar 5560 fi clorură de sodiu sau dextroza. Preparatele administrate parenteral se pot include în fiole, seringi cu dispozitiv sau doze multiple în fiole, din sticlă sau material plastic.

Claims (96)

  1. Revendicări
    5565
    1. Derivați de 1,2-benzizoxazol, 1,2-benzizotiazol și 1H-indazol, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică conform formulei generale I:
    5570 în care X este -O-, -S-, - NH sau - N - R2 -; R2 este ales din grupul format din alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; 5575 Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluormetil, nitro sau amino, când p este 1; Y este alcoxi inferior, hidroxil sau halogen când p este 2 și X este -0-; este ales din grupul format din:
    (a)
    Și (b)
    5580
    Z N—Y.
    5585 în care Z este -CH - sau -N -; și Y2 este ales din grupul format din:
    (1) (R)
    5590
    5595 în care Rq este R20, R21 sau Rg2 unde: Fț,0 este -(CH^ - în care n este 2, 3, 4 sau 5;
    R21 este:
    -CH2 -CH = CH- CHa -,
    -CH2 - C = C - CH2 -,
    -CH2 - CH = CH - CHa - CH2 -,
    -CH2 - CH2 - CH = CH - CH2 -,
    RO 114447 Bl
    -CH2 - C ξ C - CHS - CH2 - sau
    -CH2 - CH2 - C ξ C - CH2 legătura -CH = CH - fiind cis sau trans-, R22 este R^ sau R21 în care unul sau mai mulți dintre atomii de carbon ai R20 sau R21 sunt substituiți cu cel puțin o grupă alchil liniară, grupă fenil sau alchilenil inferior n care Zn este alchil inferior, -OH, alcoxi inferior, -CF3, -NO2, -NH2 sau halogen, iar p este definit ca mai sus și R și m sunt definiți după cum urmează:
    y_/ HN\Z unde R1 este definit anterior, iar R3 este hidrogen sau -0CH3;
    (3) unde Rq este definit ca mai sus; iar R4 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, amino, mono-sau dialchilamino, Ο,-Cg-acilamino, alcanoil Cq trifluorometil, clor, fluor, brom,
    O O
    II
    -C- C - (alchil C., -C12 liniar sau ramificat) sau-c- arii, în care arii este fenil sau unde R5 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, monoalchilamino inferior, dialchilamino inferior, nitro, ciano, trifluorometil sau trifluorometoxi;
    unde R, și R4 sunt definiți anterior, exceptând cazul în care R., este R20, n este 1,2,
    3, 4 sau 5;
    RO 114447 Bl
    5650 este [5] unde fie unul dintre X* sau \ hidrogen, alchil inferior,
    C--- . iar celălalt este -CH2 RL este 5655
    I o alcoxi inferior, clor, fluor sau brom și R.j este definit anterior;
    (6] unde R.] și R4 sunt definiți anterior;
    (7)
    5660
    5665
    5670
    5675 unde q este 1,2,3 sau 4, iar R1 și R4 sunt definiți ca mai sus;
    5680
    5685 unde R-! este definit anterior; Q2 este - S - NH - sau - CH2 iar R și m sunt definiți 5690 ca mai jos; λ (10)
    --(Rp
    5695 unde Rt este definit anterior;
    (11) - Rn - 0 - R12
    RO 114447 Bl unde R12 este ales din grupul format din hidrogen,
    O O O O ii ii ii II
    -c- [alchil Ct - C12 liniar sau ramificat);-C-NR13 R14;-C-NR15 R16 și ----S----R17;
    O unde R13 este ales din grupul format din hidrogen și grupe (alchil - C12 liniar sau ramificat);
    unde R14 este ales din grupul format din hidrogen și grupe (alchil C1 - C12 liniar sau ramificat);
    unde NR15 R16 legate împreună formează o structură ciclică aleasă din grupul format din piperidinil, morfolinil și piperazinil;
    unde R17 este ales din grupul format din grupele alchil inferior și arii; și unde R.j este definit ca mai sus;
    (12) -R, - NR1g Rig unde R1S și Rig sunt aleși independent din grupul format din hidrogen; alchil C1 - C12 liniar sau O O
    II II ramificat; -C- □ - (alchil C4 - C12 liniar sau ramificat) și -C- (alchil Cq - C12 liniar sau ramificat) sau unde NR10 R19 legate împreună formează o structură ciclică aleasă din grupul format din piperidinil, morfolinil și piperazinil; și unde R·! este definit ca mai sus;
    (13) -R-j-S-R^ unde R, și R12 sunt anterior definiți;
    R este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, carboxil, clor, fluor, brom, iod, amino, mono- sau dialchilamino inferior, nitro, tioalchil inferior, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometil, trifluoroacetil, aminocarbonil,
    VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999 monoalchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, formil, o o o o or?
    II II II II I
    -C- alchil,-C- O - alchil, -C- aril,-C- heteroaril,----CH---w alchil,----c---w alchil,----c---heteroarilul este heteroaril;
    Q3 este -O-, -S-, -NH sau - CH — N alchil este alchil inferior; arii este definit anterior;
    W este - CH2, - CHRa sau - NRg;
    R7 este hidrogen, alchil inferior sau acil; R8 este alchil inferior; Rg este hidroxil, alcoxi inferior sau
    RO 114447 Bl
    5750 o o
    II II
    -NHR10; R1o este hidrogen, alchil inferior, acil C^g, arii;-c-arii sau -c-heteroaril; unde arii și heteroaril sunt definiți ca mai sus și m este 1, 2 sau 3; cu condiția ca Tn formula (1), R., nu este R20 atunci când Q.| este (a) și R este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, carboxil, clor, fluor, brom, iod, amino, mono - sau dialchilamino inferior, nitro, tioalchil inferior, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometil, trifluoroacetil, aminocarbonil,
    5755
    VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999
    -C- alchil, -C- 0 - alchil, —C— arii,-C-heteroaril sau----CH----alchil, heteroarilul este definit ca mai sus, alchilul este alchil inferior, arilul este definit ca mai sus, R7 este hidrogen, alchil inferior sau acil; și m este 1, 2 sau 3;
    cu condiția că în formula (1), Z nu este -N - atunci când X este - 0 - sau - S Y este hidrogen și R este hidrogen, alchil -C4, clor, fluor, brom, iod, ciano, alcoxi Cq -C4 sau -C00R23, unde R23 este alchil C.j -C4;
    cu condiția că în formula (1), Z nu este -N - atunci când X este - S -, Rn este R20 si R este hidrogen;
    I cu condiția că în formula (4), Z nu este -N - atunci când X este - S Rt este R20, R4 este hidrogen și Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxil, halogen, alcoxi inferior sau trifluorometil;
    cu condiția că în formula (7), R4 nu este hidrogen, atunci când Y este 6-F, X este
    -0-, Z este - CH -, Rn este R20 și n este 2, 3 sau 4;
    cu condiția că în formula (7), R4 nu este hidrogen, atunci când Z este - Ν -, X este - S -, Y este H, hidroxi, ciano, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen sau trifluorometil, Rt este R20 și n este 2, 3, 4 sau 5;
    cu condiția că în formula (8), Z nu este - CH atunci când X este - 0 p este 1 și Y este hidrogen, o grupă alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil;
    I cu condiția că în formula (8), Z nu este -N-, atunci când X este - S - și R1 este -CH2CH2CH2CH2 -, -CH2CH=CHCH2 - sau - CH2C=CCH2 -;
    cu condiția că în formula (9), Z nu este - CH -, atunci când X este - 0 -, Q2 este
    - CH2 - si Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil sau halogen;
    I cu condiția că în formula (9), Z nu este - CH -, atunci când X este - S Q2 este
    - CH2 -, Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil sau halogen; R este hidrogen și m este 1;
    cu condiția că în formula (9), Z nu este - CH -, atunci când Q2 este - CH2 -, X este
    - NH sau -NR2 și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, halogen, nitro, amino sau trifluormetil;
    cu condiția că în formula (9), Z nu este - N atunci când Qa este - CH2 -, X este - S - și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, halogen sau trifluorometil;
    5760
    5765
    5770
    5775
    5780
    5785
    5790
    5795
    5800
    RO 114447 Bl cu condiția ca în formula (9), Z nu este - N atunci când Q2 este - CH2 - și X este - NH sau - NR2, unde R2 este alchil inferior, arilalchil inferior sau fenilsulfonil;
    I cu condiția că în formula (9), Z nu este - N -, atunci când Q2 este -CH2 -, X este - NR2, R2 este arii și R este hidrogen, clor, fluor, brom, iod, alchil inferior, alcoxi inferior, tioalchil inferior, mono- sau dialchilamino inferior, amino, nitro, ciano, hidroxil sau trifluorometil;
    I cu condiția că în formula (11], R12 nu este H, atunci când Z este - N - si X este ll'
    -NH sau -NR2 unde R2 este alchil inferior, arii, arilalchil inferior sau fenilsulfonil; cu condiția că în formula (12), R18 și R19 nu sunt ambii alchil inferior, atunci când
    X este -O-, Z este -CH-, iar Y este hidrogen, o grupă alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil;
    cu condiția că în formula (12), R18 si R19 nu sunt ambii hidrogen atunci când Z
    I este - CH -, X este - O-, R, este R20, iar Y este 6-F;
    cu condiția că în formula (12), R18 și R1g nu sunt ambii alchil inferior, atunci când
    Z este - N -, iar X este - NR2, unde R2 este arii;
    cu condiția că în formula (12), dacă unul dintre R18 și R19 este hidrogen, iar celălalt este hidrogen sau alchil 0,-0^ liniar sau ramificat, atunci când Q-ι = (a), X nu este - S - când Y este hidrogen și R3 este R^ sau R21, cu condiția că în formula (12), atunci când R18 și R19 sunt ambii hidrogen și Q^fa), R1 nu este R20 sau R21 atunci când X este -O- și Y este hidrogen;
    cu condiția că în formula (12), atunci când R18 este alchil C., -C12 liniar sau ramificat și Rig este -C(=D] - (alchil Cq -C12 liniar sau ramificat) sau atunci când Rig este alchil C1 -C12 liniar sau ramificat și R18 este -C(=0)-(alchil C1 -C12 liniar sau ramificat], X nu
    I este - S - atunci când Z este - N -, Y este hidrogen și Rt este R20; referitor la oricare din grupele enumerate anterior, atunci când se menționează termenul de “inferior”, atunci această grupă conține de la 1 până la 6 atomi de carbon; precum și toți stereoizomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora sau o sare de adiție acidă a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  2. 2. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, □·, este:
  3. 3. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Q.J este:
  4. 4. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, R1 este R20
  5. 5. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, X este - O S- sau - NH.
  6. 6. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Y este hidrogen,
    RO 114447 Bl
    VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999 hidroxil, clor, brom sau fluor.
    |5860
  7. 7. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Z este - CH -
  8. 8. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Z este - N-.
  9. 9. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Rt este R20 și n este 2, 3 sau 4.5865
  10. 10. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, X este - 0 -
  11. 11. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, X este - S -
  12. 12. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, X este - NH |5870
  13. 13. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, X este - NR2.
  14. 14. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, X este - O -
    S - sau - NH Y este H, OH, Cl, F sau -CF3; R este ales din grupul format din hidrogen, alchil Ct -C3, alcoxi Ct -C3, -OH, Cl, F, Br, I, alchil(CT-C3)amino, alcanoil, acilamino, -N02, -0CF3 și -CF3; Rt este R20; și n este 2, 3 sau 4. 5875
  15. 15. Derivat, conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că, substituentul Y este în poziția 5 sau 6.
  16. 16. Derivat, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că, m este 2.
  17. 17. Derivat, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că, n este 3.
  18. 18. Derivat, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că, p este 1. 5880
  19. 19. Derivat, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că, Z este - CH-
  20. 20. Derivat, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că, Z este - N -
  21. 21. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Qt este: 5885 —Z^ Y2 și Y2 are formula (1). 5890
  22. 22. Derivat, conform revendicării 21, caracterizat prin aceea că, este N,Ndimetil-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxibenzamida sau o sare de adiție acidă a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  23. 23. Derivat, conform revendicării 21, caracterizat prin aceea că este 1-(4-(3[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]-etanonoxima sau 5895 o sare de adiție acidă a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  24. 24. Derivat, conform revendicării 21, caracterizat prin aceea că este 1-(4-(3[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonhidrazonasau o sare de adiție acidă a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  25. 25. Derivat, conform revendicării 21, caracterizat prin aceea că este 6- 5900 fluoro-3-[1-[3-[2-metoxi-4-{1-metiletenil]-fenoxi]propi1]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazolsau o sare de adiție acidă a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  26. 26. Derivat, conform revendicării 21, caracterizat prin aceea că este (Z)-1 [44(4- (4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2-butenil]oxi]-3-metoxifenil]etanona sau o sare de adiție acidă a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. 5905
  27. 27. Derivat, conform revendicării 21, caracterizat prin aceea că este 1-(R)(-)-(4-(3-( 6-f Iu oro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2-metil-1 -propoxi]-3metoxifeniljetanona sau o sare de adiție acidă a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  28. 28. Derivat, conform revendicării 21, caracterizat prin aceea că este 1-(S)-(+H4- 5910
    RO 114447 Bl [3-(4-( 6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2-metil-1 -propoxi]-3-metoxifenil]etanona sau o sare de adiție acidă a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  29. 29. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Q., este:
    și Y2 are formula (1] .
  30. 30. Derivat, conform revendicării 29, caracterizat prin aceea că este 6fluor-3-[1-(fenilmetil)-3-pirolidinil]-1,2-benzizoxazol sau o sare de adiție acidă a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  31. 31. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Qt este:
    \__/ și Y2 are formula (2).
  32. 32. Derivat, conform revendicării 31, caracterizat prin aceea că este 6-fluor3Ț1-[3-[(6-metoxi-1H-indol-5-il)oxo]propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol sau o sare de adiție acidă a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  33. 33. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Q, este:
    și Y2 are formula (3).
  34. 34. Derivat, conform revendicării 33, caracterizat prin aceea că este 6-fluor
    3-[1-(2-pirimidinoxi)propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol sau o sare de adiție acidă a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  35. 35. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Q.j este:
    N—Y2 și Y2 are formula (4) .
  36. 36. Derivat, conform revendicării 35, caracterizat prin aceea că este 6aceto-2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]metil-1,4-benzodioxan sau o sare de adiție a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  37. 37. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, CȚ este:
    și Y2 are formula (5) .
  38. 38. Derivat, conform revendicării 37, caracterizat prin aceea că este 6-[3[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-7-metoxi-1-tetralona sau o sare de adiție acidă a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  39. 39. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este:
    și Y2 are formula (6).
  40. 40. Derivat, conform revendicării 39, caracterizat prin aceea că este N-[3-[4-(6RO 114447 Bl fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propil]-6-acetil-2-benzoxazolinona sau o sare de adiție acidă a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  41. 41. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Qn este:
    —Z N—Y2 \/ și Y2 are formula (7) .
  42. 42. Derivat, conform revendicării 41, caracterizat prin aceea că este N-[2-[4- (6-fluor-1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperidinil]etil]ftalimida sau o sare de adiție acidă a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.5970
  43. 43. Derivat, conform revendicării 41, caracterizat prin aceea că este N-[2-[4(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-3-fluorftalimida sau o sare de adiție acidă a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  44. 44. Derivat, conform revendicării 41, caracterizat prin aceea că este N-[2[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-4-fluorftalimida sau o sare de adiție 5975 acidă a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  45. 45. Derivat, conform revendicării 41, caracterizat prin aceea că este o sare de adiție acidă, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a N-[2-[4-(6-fluor-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]ftalimidei.
  46. 46. Derivat, conform revendicării 45, caracterizat prin aceea că, sarea de 5980 adiție acidă, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, este sarea de adiție acidă a acidului clorhidric.
  47. 47. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Q1 este:
    —Z N—Y2 \ / și Y2 are formula (8) . '---
  48. 48. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este:
    5985 și Y2 are formula (9). \/ 5990
  49. 49. Derivat, conform revendicării 48, caracterizat prin aceea că este 1-[4(4'-acetofenil]butil]-4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidina sau o sare de adiție acidă a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  50. 50. Derivat, conform revendicării 48, caracterizat prin aceea că este 1-(4-(3[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propiltio]-3-metoxifenil]etanona sau o sare 5995 de adiție acidă a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  51. 51. Derivat, conform revendicării 48, caracterizat prin aceea că este 1-(4-(3[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propilamino]-3-metoxifenil]etanona sau o sare de adiție acidă a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  52. 52. Derivat, conform revendicării 48, caracterizat prin aceea că este 1-[4-[3- eooo [4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propilamino]-3-hidroxifenil]etanona sau o sare a de adiție acidă acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  53. 53. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Qn este:
    \___/
    N—Y2
    6005 și Y2 are formula (10).
  54. 54. Derivat, conform revendicării 53, caracterizat prin aceea că este 2-{2-[4-(BRO 114447 Bl fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil)-1,3-dioxan sau o sare de adiție acidă a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  55. 55. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Q, este:
    —Z N—Y2 și Y2 are formula (11). '---'
  56. 56. Derivat, conform revendicării 55, caracterizat prin aceea că este 6-fluor3-[1-(3-hidroxipropil)-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol sau o sare de adiție acidă a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  57. 57. Derivat, conform revendicării 55, caracterizat prin aceea că este acetat de 2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil sau o sare de adiție acidă a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  58. 58. Derivat, conform revendicării 55, caracterizat prin aceea că este 4-{4(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]butanol sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  59. 59. Derivat, conform revendicării 55, caracterizat prin aceea că este decanoat de 3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propil] sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  60. 60. Derivat, conform revendicării 55, caracterizat prin aceea că este carbamat de N-metil-4-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]butil sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  61. 61. Derivat, conform revendicării 55, caracterizat prin aceea că este 2-(4-(6fluor-1,2-benzizoxazol-3-il]-1-piperidinil]etanol sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  62. 62. Derivat, conform revendicării 55, caracterizat prin aceea că este decanoat de 2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  63. 63. Derivat, conform revendicării 55, caracterizat prin aceea că este (S)-(+)3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-metil]-1-propanol sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  64. 64. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Q·, este:
    ~Z N—Y2 și Y2 are formula (12) '---'
  65. 65. Derivat, conform revendicării 64, caracterizat prin aceea că este decanamida 2-[4-{6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etilului sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  66. 66. Derivat, conform revendicării 64, caracterizat prin aceea că este 4-(6fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-(3-( 1-piperidinil)propil]-piperidina sau o sare de adiție acidă a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  67. 67. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Qq este:
    Z N—Y2 și Y2 are formula (13).
  68. 68. Derivat, conform revendicării 67, caracterizat prin aceea că este tioacetatul de 2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil sau o sare de adiție
    6055 acidă a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
    RO 114447 Bl
    VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSiON Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999
  69. 69. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că prezintă formula generală:
    6060 în care X este - O -, -S -, - NH sau - N - R2; R2 este ales din grupul format din grupele 6065 alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluormetil, nitro sau amino, atunci când p este 1; Y este alcoxi inferior, hidroxi sau halogen atunci
    I I când p este 2 și X este - 0 Z este - CH -, - N R1 este R^, R21 sau R22 unde Rpq este - (CH2]n - în care n este 2, 3, 4 sau 5; R21 este:
    -CH2 - CH = CH - CH2 -,
    -CH2 - C Ξ C - CH2 -,
    -CH2 - CH = CH - CH2 - CH2 -,
    -CH2 - CH2 - CH = CH - CH2 -,
    -CH2 - C ξ C - CH2 - CH2 - sau
    -CH2 - CH2 - C = C - CH2 -, legătura -CH = CH - fiind cis sau trans; R22 este R^ sau R21 în care unul sau mai mulți atomi de carbon ai R20 sau R21 sunt substituiți cu cel puțin o grupă alchil C1O liniară, grupă fenil sau alchilenil inferior în care Z1 este alchil inferior, -OH, alcoxi inferior, -CF3, -N02, -NH2 sau halogen, iar p este definit ca mai sus, R este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, carboxil, clor, fluor, brom, iod, amino, mono- sau dialchilamino inferior, nitro, tioalchil inferior, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometil, trifluoroacetil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, formil, o o o o or w
    II II II II | II
    -c- alchil,-C- O - alchil, -c- aril,-C- heteroaril,----ch----alchil,----c----alchil, heteroarilul este
    Q3 este -O-, -S-, -NH sau - CH — N -; alchil este alchil inferior; arii este fenil sau
    6070
    6075
    6080
    6085
    6090
    6095
    6100
    6105 unde R5 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod,
    RO 114447 Bl monoalchilamino inferior sau dialchilamino inferior, nitro, ciano, trifluormetil sau trifluorometoxi;
    I I I
    W este - CH2, - CHRg sau - NRg;
    R7 este hidrogen, alchil inferior sau acil; R8 este alchil inferior; Rg este hidroxi, alcoxi inferior sau θ °
    II II
    -NHR10; și R10 este hidrogen, alchil inferior, acil -Cg, arii; -C-aril sau -c-heteroaril; unde arii și heteroaril sunt definiți ca mai sus și m este 1, 2 sau 3; cu condiția că Rt nu este Rao, atunci când R este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, carboxil, clor, fluor, brom, iod, amino, mono - sau dialchilamino inferior, nitro, tioalchil inferior, t rifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometil, trifluoroacetil, aminocarbonil,
    O O O O OR
    II II II II I
    -C-alchil, ~c_ O - alchil,-C- arii,-C- heteroaril sau ----CH---- alchil, heteroarilul este definit ca mai sus, alchilul este alchil inferior, arilul este definit ca mai sus, R7 este hidrogen, alchil inferior sau acil; si m este 1, 2 sau 3;
    I cu condiția că Z nu este -N - atunci când X este - O - sau - S -, Y este hidrogen și R este hidrogen, alchil C, -C4, clor, fluor, brom, iod, ciano, alcoxi C, -C4 sau C00R23, unde R23 este alchil C., -C4;
    cu condiția că Z nu este -N - atunci când X este - S R1 este R20 și R este hidrogen;
    referitor la oricare din grupele enumerate anterior atunci când se menționează termenul de “inferior” această grupă conține de la 1 până la 6 atomi de carbon; precum și toți stereoizomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora sau o sare de adiție acidă de adiție acidă a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  70. 70. Derivat, conform revendicării 69, caracterizat prin aceea că, Y este în poziția 5.
  71. 71. Derivat, conform revendicării 69, caracterizat prin aceea că, Y este în poziția 6.
  72. 72. Derivat, conform revendicării 69, caracterizat prin aceea că, este Y este ales din grupul format din hidrogen, hidroxil, clor, brom și fluor.
  73. 73. Derivat, conform revendicării 72, caracterizat prin aceea că Y este fluor.
  74. 74. Derivat, conform revendicării 73, caracterizat prin aceea că, Y este în poziția 6.
  75. 75. Derivat, conform revendicării 69, caracterizat prin aceea că, p este 2, X este - 0 - și Y este ales din grupul format din alcoxi inferior, hidroxil și halogen.
  76. 76. Derivat, conform revendicării 75, caracterizat prin aceea că, Y este o grupă metoxi.
  77. 77. Derivat, conform revendicării 69, caracterizat prin aceea că, R este ales din grupul format din hidrogen, alchil C, -Cg, alcoxi C., -CȚ, hidroxil, -C0CF3, alcanoil Cl·, -C6, clor, fluor, brom, iod, alchil(C.,-C3)amino, -N02, -CF3, OCF3 și
    OR?
    ----CH---- alchil inferior
  78. 78. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că prezintă formula generală:
    RO 114447 Bl
    6160 (R4)q
    6165
    VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999 în care X este - 0 -S - NH sau- N - R2; R2 este ales din grupul format din grupele alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxi, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluormetil, nitro sau amino, atunci când p este 1; Y este alcoxi inferior, hidroxi sau halogen atunci
    I I când p este 2 și X este - O Z este - CH - sau - N -; ( RJ este R^, R21 sau R22 unde R20 este - (CH2)n - în care n este 2, 3, 4 sau 5; R21 este:
    -CH2 - CH = CH - CH2 -,
    -CH2 - C h C - CH2 -,
    -CH2 - CH = CH - CH2 - CH2 -,
    -ch2 - ch2 - CH = CH - ch2 -,
    -CH2 - C = C - CH2 - CH2 - sau
    -CH2 - CH2 - C = C - CH2 -, legătura -CH = CH - fiind cis sau trans; R22 este R^ sau R21 în care unul sau mai mulți atomi de carbon ai Rg-, sau R21 sunt substituiți cu cel puțin o grupă alchil C1O liniară, grupă fenil sau (Z j alchilenil inferior în care Zy este alchil inferior, -OH, alcoxi inferior, -CF3, -N02, -NH2 sau halogen și p este definit ca mai sus; R4 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, mono- sau dialchilamino, aciKC.] -CJamino, alcanoil C4 -Cg, trifluorometil, clor, fluor, brom,
    O O
    II II
    - O-C- alchil (Οη -C12 liniar sau ramificat) sau-C- arii în care arii este fenil sau
    6170
    6175
    6180
    6185
    6190
    6195 unde R5 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, clor, fluor, brom, iod, monoalchilamino inferior sau dialchilamino inferior, nitro, ciano, trifluormetil sau 6200 trifluorometoxi;
    q este 1,2,3 sau 4
    I cu condiția că R4 nu este H, atunci când Y este 6-F, X este - O -, Z este - CH -, R.| este 6205
    Rgo și n este 2, 3 sau 4; cu condiția că R4 nu este H atunci când Z este - N -, X este
    - S -, Y este H, hidroxi, ciano, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen sau trifluorometil,
    R.j este R^ și n este 2, 3, 4 sau 5; referitor la oricare din grupele enumerate anterior, atunci când se menționează termenul de “inferior” această grupă conține de la 6210
    1 până la 6 atomi de carbon; precum și toți stereoizomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora sau o sare de adiție acidă de adiție acidă a acestora, acceptabilă din punct de
    RO 114447 Bl vedere farmaceutic.
  79. 79. Derivat, conform revendicării 78, caracterizat prin aceea că, Y este în poziția 5.
  80. 80. Derivat, conform revendicării 78, caracterizat prin aceea că, Y este în poziția 6.
  81. 81. Derivat, conform revendicării 78, caracterizat prin aceea că, Y este ales din grupul format din hidrogen, clor, brom și fluor.
  82. 82. Derivat, conform revendicării 81, caracterizat prin aceea că, Y este fluor.
  83. 83. Derivat, conform revendicării 82, caracterizat prin aceea că, Y este în poziția 6.
  84. 84. Derivat, conform revendicării 78, caracterizat prin aceea că, X este - O-.
  85. 85. Derivat, conform revendicării 78, caracterizat prin aceea că, Z este CH-.
  86. 86. Derivat, conform revendicării 78, caracterizat prin aceea că, R4 este hidrogen.
  87. 87. Derivat, conform revendicării 78, caracterizat prin aceea că, Rq este R^
  88. 88. Derivat, conform revendicării 87, caracterizat prin aceea că, n este 2, 3 sau 4.
  89. 89. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că prezintă formula generală:
    (R)m
    VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999 în care X este - O -, -S -, - NH sau - N - R2; R2 este ales din grupul format din grupările alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxi, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluorometil, nitro sau amino, atunci când p este 1; Y este alcoxi inferior, hidroxi sau
    I I halogen atunci când p este 2 și X este - O Z este -CH - sau - N (RJ este R^, Rg! sau R22 unde R20 este -(CH2)n - în care n este 2, 3, 4 sau 5; R21 este:
    -CH2 - CH = CH - CH2
    -CH2 - C h C - CH2 -,
    -CH2 - CH = CH - CH2 - CH2 -,
    -CH2 - CHa - CH = CH - CH2 -,
    -CH2 - C = C - CH2 - CH2 - sau
    -CH2 - CH2 - C ee C - CH2 -, legătura -CH = CH - fiind cis sau trans; R22 este R^ sau R21 în care unul sau mai mulți atomi de carbon ai R20 sau R21 sunt substituiți cu cel puțin o grupă alchil C^ liniară, grupă fenil sau alchilenil inferior în care Zn este alchil inferior, -OH, alcoxi inferior, -CF3, -N02, -NH2 sau halogen, iar p este definit ca mai sus, unde Q2 este - S -, - NH -, sau - CHa - și R este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, carboxil, clor, fluor, brom, iod, amino, mono- sau dialchilamino inferior, nitro, tioalchil inferior, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometil,
    RO 114447 Bl trifluoroacetil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, formil,
    -C- alchil, -C- 0 - alchil, -c- arii, -C- heteroaril, ----CH----alchil, ----c----alchil, 627o
    C---- arii sau----C heteroaril; alchil este alchil inferior; arii este fenil sau
    VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999
    6275 unde R5 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, clor, fluor, brom, iod, monoalchilamino inferior, dialchilamino inferior, nitro, ciano, trifluormetil sau trifluorometoxi;
    heteroarilul este
    Q3 este -O-, -S-, -NH sau - CH = N -;
    6280
    6285
    W este - CH2, - CHR8 sau - NRg;
    R7 este hidrogen, alchil inferior sau acil; R8 este alchil inferior; Rg este hidroxi, alcoxi inferior sau ° °
    II II
    -NHR10; și R10 este hidrogen, alchil inferior, acil Ο,-Ο,, arii; -C-aril sau-C-heteroaril; 6290 unde arii și heteroaril sunt definiți ca mai sus și m este 1, 2 sau 3; cu condiția că Z nu este -CH-atunci când X este - O-, Q2 este -CH2 - și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil sau halogen;
    cu condiția că Z nu este - CH -, atunci când X este - S -, Q2 este - CH2 -, Y 6295 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil sau halogen, R este hidrogen, și m este 1;| cu condiția că Z nu este - CH -, atunci când Qg este - CH2 -, X este - NH - sau - NR2 -, și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, halogen, nitro, amino sau trifluorometil; |6300 cu condiția că Z nu este - N -, atunci când Q2 este - CH2 -, X este - S -, și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen, hidroxil sau trifluormetil;
    | cu condiția că Z nu este - N -, atunci când Q2 este - CH2 - și X este - NH sau NR2, unde R2 este alchil inferior, arilalchil inferior sau fenilsulfonil;63os cu condiția că Z nu este - N atunci când Q2 este - CH2 -, X este - NRg, Rg este arii și R este hidrogen, clor, fluor, brom, iod, alchil inferior, alcoxi inferior, tioalchil inferior, mono - sau dialchilamino inferior, amino, nitro, ciano, hidroxil sau trifluorometil; referitor la oricare din grupele enumerate anterior, atunci când se menționează ter- 63io menul de “inferior”, această grupă conține de la 1 până la 6 atomi de carbon; precum și toți stereoizomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora sau o sare de adiție acidă de adiție acidă a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  90. 90. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că prezintă formula generală: ___ 6315
    N
    X
    RO 114447 Bl
    I I în care X este - O -, -S -, - NH sau - N - R2; R2 este ales din grupul format din grupările alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxi, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluorometil, nitro sau amino, atunci când p este 1; Y este alcoxi inferior, hidroxi sau
    I I halogen, atunci când p este 2 și X este - O -; în care Z este -CH - sau - N -; și (RJ este R2o, R21 sau R22 unde R20 este -(CH2)n - în care n este 2, 3, 4 sau 5; R21 este:
    -ch2 CH = CH - CH2 -, -ch2 c = c - ch2 -, -ch2 CH = CH - CH2 - CH2 -, -ch2 ch2 - CH = CH - ch2 -, -ch2 C ξ C - CH2 - CH2 - sau -ch2 CH2 - C = C - CH2 -,
    legătura -CH = CH - fiind cis sau trans; R22 este R^ sau R21 în care unul sau mai mulți atomi de carbon ai R20 sau R21 sunt substituiți cu cel puțin o grupă alchil C1O liniară, grupă fenil sau alchîlenil inferior în care / este alchil inferior, -OH, alcoxi inferior, -CF3, -N02, -NH2 sau halogen, iar p este
    O
    II definit ca mai sus, în care R12 este ales din grupul format din hidrogen, —c—(alchil Ct -C-io liniar sau ramificat), σ oo ii iiII —C—NR13R14, —C— NR15R16 și θR-17'
    O în care R13 este ales din grupul format din hidrogen și grupe (alchil C., -C12 liniar sau ramificat);
    unde R14 este ales din grupul format din hidrogen și grupe (alchil Ct -C12 liniar sau ramificat);
    unde NR15R16 luate împreună formează o structură ciclică aleasă din grupul format din piperidinil, morfolinil și piperazinil;
    unde R17 este ales din grupul format din grupe alchil inferior si arii;
    I ’ I cu condiția că R1P nu este H, atunci când Z este - N -, X este - NH - sau- NR2, unde R2 este alchil inferior, arii, arilalchil inferior sau fenilsulfonil;
    referitor la oricare din grupele enumerate anterior, atunci când se menționează termenul de “inferior”, această grupă conține de la 1 până la 6 atomi de carbon; precum și toți stereoizomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora sau o sare de adiție acidă de adiție acidă a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  91. 91. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că prezintă formula generală:
    (Y)p
    RO 114447 Bl în care X este - □ -S - NH sau - N - R2; R2 este ales din grupul format din grupările alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxi, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, 6375 trifluorometil, nitro sau amino, atunci când p este 1; Y este alcoxi inferior, hidroxil sau
    I I halogen atunci când p este 2 și X este - □ unde Z este -CH - sau - N -; și (RJ este R20, R21 sau R22 în care R20 este -(CH2)n în care n este 2, 3, 4 sau 5; R21 este:
    VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/1999
    -CH2 - CH = CH - CH2 -,
    -CH2 - C = c - CH2 -,
    -ch2 - CH = ch - ch2 - ch2 -, -ch2 - ch2 - ch = ch - ch2 -, -CH2 - C = C - CH2 - CH2 - sau -ch2 - ch2 - C ξ c - ch2 -, legătura -CH = CH - fiind cis sau trans; R22 este R^ sau Rg! în care unul sau mai mulți atomi de carbon ai R^ sau R21 sunt substituiți cu cel puțin o grupă alchil C1O liniară, grupă fenil sau alchilenil inferior în care Zq este alchil inferior, -OH, alcoxi inferior, -CF3, -N02, -NH2 sau halogen, iar p este definit ca mai sus, unde R18 și R19 sunt aleși independent din grupul format din hidrogen, alchil -C12 liniar sau ramificat,
    Îi
    6380
    6390
    6395
    -c- □ - (alchil C, -C12 liniar sau ramificat) și —C—(alchil Cn -C12 liniar sau ramificat) sau unde NR18R19 luate împreună formează o structură ciclică aleasă din grupul format din piperidinil, morfolinil și piperazinil;
    cu condiția că R18 și R19 nu sunt ambii alchil inferior,atunci când X este - O -, Z 64oo este - CH -, și Y este hidrogen, o grupă alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau hidroxil; | cu condiția că R10 și Rig nu sunt ambii hidrogen,atunci când Z este - CH -, X este - O -, R., este R20, și Y este 6-F; 64o5 cu condiția că R18 și R19 nu sunt ambii alchil inferior, atunci când Z este -N -, și
    X este - NR2, unde R2 este arii;
    6410 cu condiția că atunci când unul dintre R18 și Rig este hidrogen, și celălalt este hidrogen sau (alchil C.| -C12 liniar sau ramificat), atunci X nu este - S - atunci când Y este hidrogen și R-, este R20 sau R21;
    cu condiția că atunci când R18 și Rig sunt ambii hidrogen, R., nu este R20 sau
    R21 atunci când X este - O - și Y este hidrogen;
    6415 cu condiția că atunci când R18 este (alchil C/ -C12 liniar sau ramificat) și R19 este - C (=□) - (alchil Cq -C12 liniar sau ramificat), sau atunci când Rig este (alchil -C12 liniar sau ramificat) și R18 este - C (=0) - (alchil -C12 liniar sau ramificat), X nu este - S 6420 atunci când Z este - N -, Y este hidrogen și Rq este R20;
    referitor la oricare din grupele enumerate anterior, atunci când se menționează termenul de inferior”, această grupă conține de la 1 până la 6 atomi de carbon; precum și toți
    RO 114447 Bl stereoizomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora sau o sare de adiție acidă a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  92. 92. Derivat, conform cu oricare dintre revendicările 1, 2, 3, 21, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41,47, 48, 53, 55, 64, 67, 69, 78, 89, 90 sau 91, caracterizat prin aceea că, sarea de adiție acidă, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, este aleasă din grupul format din sărurile acizilor minerali, sărurile acizilor carboxilici monobazici, sărurile acizilor carboxilici dibazici și sărurile acizilor carboxilici tribazici.
  93. 93. Derivați, conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că, sarea de adiție acidă, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, este aleasă din grupul format din săruri ale acidului clorhidric, acidului sulfuric, acidului azotic, acidului acetic, acidului propionic, acidului maleic, acidului fumărie, acidului carboxisuccinic și acidului citric.
  94. 94. Derivat, conform revendicării 93, caracterizat prin aceea că, sarea de adiție acidă, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, este o sare a acidului clorhidric.
  95. 95. Compoziție farmaceutică antipsihotică sau analgezică, caracterizată prin aceea că, conține un derivat de 1,2-benzizoxazol, 1,2-benzizotiazol și 1H-indazol cu formula generală I, conform revendicării 1 și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
  96. 96. Derivat, conform cu oricare din revendicările 1,2, 3, 21,29, 31,33, 35, 37, 39, 41, 47, 48, 53, 55, 64, 67, 69, 78, 89, 90, 91, 92, 93 sau 94, caracterizat prin aceea că este folosit pentru prepararea unui medicament pentru tratamentul psihozelor sau a alinării durerii.
RO94-00761A 1991-11-05 1992-11-04 Derivati de 1,2-benzizoxazol, 1,2-benzizotiazol si 1h-imidazol si compozitie antipsihotica si analgezica care ii contine RO114447B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78826991A 1991-11-05 1991-11-05
US07/969,383 US5364866A (en) 1989-05-19 1992-10-30 Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
PCT/US1992/009276 WO1993009102A1 (en) 1991-11-05 1992-11-04 Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO114447B1 true RO114447B1 (ro) 1999-04-30

Family

ID=27120778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-00761A RO114447B1 (ro) 1991-11-05 1992-11-04 Derivati de 1,2-benzizoxazol, 1,2-benzizotiazol si 1h-imidazol si compozitie antipsihotica si analgezica care ii contine

Country Status (25)

Country Link
US (4) US5364866A (ro)
EP (8) EP0959076B1 (ro)
JP (1) JP2927551B2 (ro)
KR (1) KR100276764B1 (ro)
AT (3) ATE248825T1 (ro)
AU (1) AU674499B2 (ro)
CA (1) CA2121253C (ro)
CZ (1) CZ287611B6 (ro)
DE (3) DE69233189T2 (ro)
DK (3) DK0612318T3 (ro)
ES (3) ES2283087T3 (ro)
FI (2) FI942052A (ro)
GE (1) GEP19991706B (ro)
HK (2) HK1023776A1 (ro)
HU (1) HUT70855A (ro)
IL (1) IL103622A (ro)
NO (1) NO304979B1 (ro)
NZ (1) NZ245006A (ro)
PH (1) PH30432A (ro)
PT (2) PT963984E (ro)
RO (1) RO114447B1 (ro)
RU (1) RU2127731C1 (ro)
SK (1) SK283517B6 (ro)
UA (1) UA41289C2 (ro)
WO (1) WO1993009102A1 (ro)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5750542A (en) * 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
US5494908A (en) * 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
JP3462501B2 (ja) * 1992-11-23 2003-11-05 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 置換された３−（アミノアルキルアミノ）−１，２−ベンゾイソキサゾールおよび関連化合物
GB9410031D0 (en) * 1994-05-19 1994-07-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
HUP9802492A3 (en) * 1995-06-06 1999-10-28 Hoechst Marion Roussel Inc Cin Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
KR100539030B1 (ko) * 1996-08-12 2005-12-27 셀진 코포레이션 면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법
GB0117577D0 (en) 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
DE60208157T2 (de) * 2001-02-16 2006-08-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclische substituierte carbonyl derivate und ihre verwendung als dopamin d3 rezeptor liganden
FR2827280B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2398434T3 (es) 2001-08-31 2013-03-19 Novartis Ag Isómeros ópticos de un metabolito de iloperidona
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
DE60238780D1 (de) * 2001-10-30 2011-02-10 Novartis Ag Depot formulierungen von iloperidone und einem sternförmigen polymer
CA2476936A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
US6939877B2 (en) * 2002-09-12 2005-09-06 Wyeth Antidepressant piperidine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
PL375981A1 (en) * 2002-09-17 2005-12-12 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
CA2500115A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
US7157471B2 (en) * 2003-08-25 2007-01-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Haloalkyl- and piperidine-substituted benzimidazole-derivatives
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0416739A (pt) * 2003-12-08 2007-01-16 Warner Lambert Co derivados de indano substituìdo heterocìclico e compostos afins para o tratamento de esquizofrenia
CA3113166A1 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods for the administration of iloperidone
US20100063093A1 (en) 2007-03-28 2010-03-11 Curt Wolfgang Methods for the administration of iloperidone
DE602006012650D1 (de) * 2005-04-26 2010-04-15 Hypnion Inc Benzisoxazolpiperidinverbindungen und verfahren zu deren anwendung
CA2637531A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
KR20090029200A (ko) * 2006-05-22 2009-03-20 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 우울증 질환에 대한 치료
US20150259747A1 (en) 2007-03-29 2015-09-17 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
WO2008121899A2 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
US8198305B2 (en) * 2007-04-13 2012-06-12 Concert Pharmaceuticals Inc. 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds
WO2008144599A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Vanda Pharmaceuticals Inc. Genetic markers for efficacy of iloperidone in the treatment of psychotic symptoms
EP2183245B1 (en) * 2007-07-26 2014-07-09 F. Hoffmann-La Roche AG Dual modulators of 5-ht2a and d3 receptors
KR20100053626A (ko) * 2007-08-15 2010-05-20 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 나타내는 3'-치환된 화합물
US8652776B2 (en) * 2007-09-10 2014-02-18 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Prediction of QT prolongation based on SNP genotype
WO2009076664A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method and composition for treating a serotonin receptor-mediated condition
ES2527515T3 (es) 2007-12-13 2015-01-26 Vanda Pharmaceuticals Inc. Método y composición para tratar una afección mediada por un adrenoceptor alfa
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US9074255B2 (en) 2009-04-06 2015-07-07 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of predicting a predisposition to QT prolongation
WO2010117943A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation based on bai3 gene sequence or product thereof
EP2416778B1 (en) 2009-04-06 2016-03-02 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation based on abcc2 gene sequence or product thereof
HUE037724T2 (hu) 2009-04-06 2018-09-28 Vanda Pharmaceuticals Inc Eljárás a KCNQ1 gén polimorfizmusán alapuló kezelésre
DE102009016996A1 (de) 2009-04-08 2010-10-14 Fleissner Gmbh Vorrichtung zum Verfestigen einer Faserbahn
DE102009017729A1 (de) 2009-04-11 2010-10-14 Fleissner Gmbh Vorrichtung zum Verfestigen einer Faserbahn
DE102009032343A1 (de) 2009-07-09 2011-01-20 Fleissner Gmbh Und Co. Vorrichtung zum Verfestigen einer Materialbahn
CN102395582A (zh) * 2009-09-19 2012-03-28 浙江华海药业股份有限公司 伊潘立酮的一种制备方法及结晶方法
WO2011055188A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of iloperidone
WO2011061750A2 (en) * 2009-11-19 2011-05-26 Symed Labs Limited Process for the preparation of iloperidone using a novel intermediate
WO2011077239A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Lupin Limited Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone
AU2010339689B2 (en) 2010-01-07 2015-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
US8343706B2 (en) * 2010-01-25 2013-01-01 International Business Machines Corporation Fluorine-free fused ring heteroaromatic photoacid generators and resist compositions containing the same
DE102010009275A1 (de) 2010-02-25 2011-08-25 Trützschler Nonwovens GmbH, 63329 Vorrichtung zum Verfestigen einer Materialbahn
WO2011154860A1 (en) * 2010-06-08 2011-12-15 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for preparing iloperidone
US9000221B2 (en) * 2010-09-07 2015-04-07 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 4′-[3-[4-(6-Fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3′-methoxyacetophenone and intermediates thereof
WO2012090138A1 (en) * 2010-12-27 2012-07-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of iloperidone
WO2012123963A2 (en) 2011-02-24 2012-09-20 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient
US10874659B2 (en) 2012-03-14 2020-12-29 Vanda Pharmaceuticals Inc. Iloperidone metabolite for use in the treatment of psychiatric disorders
US9375433B2 (en) * 2012-09-26 2016-06-28 Tangent Reprofiling Limited Modulators of androgen synthesis
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
CN103012387B (zh) * 2012-12-26 2015-08-12 浙江大学 伊潘立酮的制备方法
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN103319472B (zh) * 2013-07-23 2016-07-06 河北科技大学 一种伊潘立酮的制备方法
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam
JP7532367B2 (ja) 2018-12-04 2024-08-13 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド イロペリドンの持効性投与
US11607408B2 (en) 2019-10-15 2023-03-21 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment of schizophrenia
WO2023201182A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of parkinson's disease and parkinson's disease psychosis

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2258843B1 (ro) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
EP0302423A3 (en) 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
US4999356A (en) * 1987-08-07 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1H-indazoles
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
JPH01199967A (ja) * 1987-10-26 1989-08-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミド誘導体
US4880930A (en) 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
IL90879A0 (en) 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
FR2641278B1 (fr) * 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
NZ233503A (en) 1989-05-15 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
NZ233525A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperidinyl, pyrrolidinyl and piperazinyl alkylphenol ethers and pharmaceutical compositions
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US4968792A (en) * 1989-09-25 1990-11-06 American Home Products Corporation Psychotropic benzisothiazole derivatives
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
WO1993009012A1 (en) 1991-10-31 1993-05-13 Allied-Signal, Inc. Electro-hydraulic brake system
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
GB9302622D0 (en) 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1023776A1 (en) 2000-09-22
ES2206450T3 (es) 2004-05-16
USRE39265E1 (en) 2006-09-05
WO1993009102A1 (en) 1993-05-13
IL103622A (en) 2000-12-06
EP0957102A1 (en) 1999-11-17
EP0612318B1 (en) 2003-09-03
AU674499B2 (en) 1997-01-02
ES2283087T3 (es) 2007-10-16
DK0959075T3 (da) 2011-02-07
HK1023775A1 (en) 2000-09-22
DE69233686T2 (de) 2007-10-18
PT963984E (pt) 2009-06-01
JP2927551B2 (ja) 1999-07-28
EP0959076B1 (en) 2007-03-07
CZ110294A3 (en) 1995-06-14
DK0612318T3 (da) 2003-12-08
AU3057092A (en) 1993-06-07
FI942052A0 (fi) 1994-05-04
EP0959075B1 (en) 2010-10-20
PH30432A (en) 1997-05-09
DE69233796D1 (de) 2010-12-02
EP0963984A1 (en) 1999-12-15
EP0612318A1 (en) 1994-08-31
DE69233686D1 (de) 2007-04-19
ATE248825T1 (de) 2003-09-15
NO941647D0 (no) 1994-05-04
DE69233189T2 (de) 2004-06-24
CA2121253C (en) 2007-07-31
NO941647L (no) 1994-05-04
EP0542136A1 (en) 1993-05-19
NO304979B1 (no) 1999-03-15
FI20100200A (fi) 2010-05-10
HU9401316D0 (en) 1994-08-29
FI942052A (fi) 1994-06-30
CA2121253A1 (en) 1993-05-13
GEP19991706B (en) 1999-08-05
JPH07501055A (ja) 1995-02-02
CZ287611B6 (cs) 2001-01-17
ATE356123T1 (de) 2007-03-15
ATE485293T1 (de) 2010-11-15
SK45694A3 (en) 1995-02-08
EP0963984B1 (en) 2009-03-18
IL103622A0 (en) 1993-04-04
HUT70855A (en) 1995-11-28
US5658911A (en) 1997-08-19
US5364866A (en) 1994-11-15
EP1052255A1 (en) 2000-11-15
EP0959076A1 (en) 1999-11-24
NZ245006A (en) 1995-11-27
DK0959076T3 (da) 2007-07-02
EP1110954A1 (en) 2001-06-27
AU709451B2 (en) 1999-08-26
KR100276764B1 (ko) 2001-01-15
ES2354407T3 (es) 2011-03-14
USRE39198E1 (en) 2006-07-18
EP0959075A1 (en) 1999-11-24
RU2127731C1 (ru) 1999-03-20
DE69233189D1 (de) 2003-10-09
SK283517B6 (sk) 2003-08-05
AU1775497A (en) 1997-06-05
EP0542136B1 (en) 2002-10-16
PT542136E (pt) 2003-03-31
UA41289C2 (uk) 2001-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO114447B1 (ro) Derivati de 1,2-benzizoxazol, 1,2-benzizotiazol si 1h-imidazol si compozitie antipsihotica si analgezica care ii contine
US5580875A (en) 1-[(2-pyrimidinyloxy)alkyl]-3-(heteroaryl)pyrrolidines and related compounds and therapeutic utility
US5561128A (en) N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility