ES2354407T3 - Heteroarilpiperidinas y piperazinas y su uso como antipsicóticos y analgésicos. - Google Patents

Heteroarilpiperidinas y piperazinas y su uso como antipsicóticos y analgésicos. Download PDF

Info

Publication number
ES2354407T3
ES2354407T3 ES99111314T ES99111314T ES2354407T3 ES 2354407 T3 ES2354407 T3 ES 2354407T3 ES 99111314 T ES99111314 T ES 99111314T ES 99111314 T ES99111314 T ES 99111314T ES 2354407 T3 ES2354407 T3 ES 2354407T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
image
compound according
acid
hydrogen
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99111314T
Other languages
English (en)
Inventor
Edward J. Glamkowski
Kenneth J. Bordeau
Grover C. Helsley
Yulin Chiang
Joseph T. Strupczewski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Aventisub LLC
Aventis Holdings Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27120778&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2354407(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventisub LLC, Aventis Holdings Inc filed Critical Aventisub LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2354407T3 publication Critical patent/ES2354407T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A HETEROARILPIPERIDINAS, PIRROLIDINAS Y PIPERAZINAS QUE SON UTILES COMO AGENTES ANTIPSICOTICOS Y ANALGESICOS. DICHOS COMPUESTOS SON ESPECIALMENTE UTILES PARA TRATAR LA PSICOSIS, ADMINISTRANDO A UN MAMIFERO UNA CANTIDAD EFECTIVA PARA EL TRATAMIENTO DE LA PSICOSIS, DE UNO DE DICHOS COMPUESTOS. LOS CITADOS COMPUESTOS SON UTILES ASIMISMO COMO ANALGESICOS, MEDIANTE LA ADMINISTRACION A UN MAMIFERO, DE UNA CANTIDAD EFECTIVA PARA EL ALIVIO DEL DOLOR DE UNO DE DICHOS COMPUESTOS.

Description



-1
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a heteroarilpiperidinas, pirrolidinas y piperazinas. Más particularmente, esta invención se refiere a heteroarilpiperidinas, pirrolidinas y piperazinas que tienen actividad antipsicótica y su uso como fármacos antipsicóticos.
5 El tratamiento terapéutico de pacientes con esquizofrenia por administración de fármacos neurolépticos, tales como clorpromazina, haloperidol, sulpirida y compuestos química y cercanamente relacionados, está extendido. Aunque se ha tenido éxito con el control de los síntomas esquizofrénicos, el tratamiento con estos fármacos no cura al paciente psicótico, quien con casi toda seguridad volverá a recaer si se
10 interrumpe la medicación. Existe una necesidad continuada en la técnica de fármacos antipsicóticos para el tratamiento de psicosis. Más aún, algunos de los neurolépticos conocidos producen efectos secundarios no deseados. Por ejemplo, los efectos secundarios de muchos fármacos antipsicóticos incluyen los llamados síntomas extrapiramidales, tales como rigidez y temblor,
15 paseo continuo sin reposo y disquinesia tardía que causa muecas faciales y movimientos involuntarios de la cara y las extremidades. También es común la hipotensión ortostática. Por esta causa, también existe una necesidad en la técnica de fármacos antipsicóticos que produzcan manifestaciones menores o menos acusadas de estos efectos secundarios comunes.
20 Por otra parte, existe la necesidad de fármacos que puedan producir otros efectos biológicos. Por ejemplo, el alivio de dolor ha sido una aspiración antigua que ha conducido al descubrimiento de analgésicos naturales y sintéticos. No obstante, continúa hoy día la necesidad de analgésicos seguros y eficaces.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN 25 Esta invención ayuda en el cumplimiento de estas necesidades de la técnica proporcionando un compuesto de la fórmula:
imagen1
en la que X es -O-;
30 p es 1 ó 2; Y es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, cloro, flúor, bromo, yodo, alcoxi inferior, trifluorometilo, nitro o amino, cuando p es 1; Y es alcoxi inferior, hidroxi y halógeno cuando p es 2; Q1 se selecciona del grupo que consiste en:
imagen1
donde Z es:
5
imagen1
y en la cual (R1) es -(CH2)n-donde n es 2, 3, 4 ó 5; o -CH2-CH-CH-CH2-, -CH2-C�C-CH2-,
10 -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C�C-CH2-CH2-o -CH2-CH2-C�C-CH2-, siendo el enlace -CH=CH-cis o trans;
15 y R y m son como se definen más adelante; y R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, carboxilo, cloro, flúor, bromo, yodo, amino, mono-o di-alquilamino inferior, nitro, alquil inferior-tio, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometilo, trifluoroacetilo, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, formilo,
20
imagen1
o
imagen1
alquilo es alquilo inferior; 10 arilo es fenilo o
imagen1
donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, cloro, flúor, bromo, yodo, mono-alquilamino inferior o di-alquilamino inferior, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi;
15 heteroarilo es Q3 es -O-, -S-,
imagen1
imagen1
-CH=N-; W es CH2 o CHR8 o N-R9; R7 es hidrógeno, alquilo inferior o acilo; R8 es alquilo inferior; R9 es hidroxi, alcoxi inferior o -NHR10; y R10 es hidrógeno, alquilo inferior, acilo C1-C3, arilo,
imagen1
10 heteroarilo, donde arilo y heteroarilo son como se han definido antes; y m es 1, 2 o 3;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Esta invención también ayuda a satisfacer estas necesidades de la técnica proporcionando un compuesto de la fórmula:
imagen2
en donde
X es -O-;
p es 1 o 2;
Y es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, cloro, flúor, bromo, yodo, alcoxi inferior, 20 trifluorometilo, nitro o amino,
cuando p es 1;
Y es alcoxi inferior, hidroxi y halógeno cuando p es 2;
Q1 es:
imagen1
25 donde Z es o
imagen1
y 5 Y2 es
imagen1
Q2 es NH; y en la cual (R1) es R20, R21 o R22, en donde: R20 es -(CH2)n- donde n es 2, 3, 4 o 5;
10 R21 es -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C�C-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-,
15 -CH2-C�C-CH2-CH2- o -CH2-CH2-C�C-CH2-, siendo el enlace -CH=CH cis o trans; R22 es R20 o R21 en el cual uno o más átomos de carbono de R20 o R21 están sustituidos por al menos un grupo alquilo lineal C1-C6, un grupo fenol o alqui
20 leneilo inferior
imagen3
y R y m son como se definen más adelante;
R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, carboxilo, cloro, flúor, bromo, 25 yodo, amino, mono- o di-alquilo inferior, nitro, alquil inferior-tio, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometilo, trifluoroacetilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, formilo,
y
imagen1
alquilo es alquilo inferior; arilo es fenilo o donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, cloro, flúor, bromo, yodo, monoalquilamino inferior, dialquilamino inferior, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi; heteroarilo es
imagen1
Q3 es -O-, -S-,
imagen1
-CH=N-;
W es CH2 o CHR9 o N-R9; 10 R7 es hidrógeno, alquilo inferior o acilo;
R8 es alquilo inferior;
R9 es hidroxi, alcoxi inferior o -NHR10; y
R10 es hidrógeno, alquilo inferior, acilo C1-C3, arilo,
imagen1
15 donde arilo y heteroarilo son como se han definido antes; y m es 1, 2 o 3;
todos sus estereoisómeros ópticos y geométricos o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
20 Esta invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. En una realización de la invención, la composición farmacéutica es una composición anti-psicótica que comprende un compuesto de la invención en una cantidad suficiente para producir un efecto anti-psicótico.
25 Además, esta invención proporciona un método de tratar psicosis, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Finalmente, esta invención proporciona un método de aliviar el dolor por administración a un paciente de una cantidad aliviadora del dolor de un compuesto de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA REALIZACIÓN PREFERIDA
Los compuestos de esta invención son útiles como fármacos antipsicóticos y agentes analgésicos. Los compuestos de la invención pueden contener una variedad de diferentes sustituyentes y grupos químicos. Tal como se usa en la presente memoria, cuando se menciona el término “inferior” con relación a la descripción de un grupo particular, el término significa que el grupo que se describe contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término “alquilo”, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que no contiene insaturación alguna, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, 2-butilo, neopentilo o n-hexilo.
El término “alcoxi”, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo alquilo unido a través de un oxígeno de éter que tiene su enlace de valencia del oxígeno del éter libre, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o pentoxi.
El término “alquileno”, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un radical bivalente o un grupo alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene enlaces de valencia en dos de sus carbonos terminales, por ejemplo, etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) o isopropileno
imagen1
El término “cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado que posee al menos un anillo carbocíclico, el cual contiene de 3 a 10 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclodecilo y otros similares.
El término “alcanoílo” se refiere al radical formado por eliminación de la función hidroxilo de un ácido alcanoico. Más particularmente, el término “alcanoílo”, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un resto de alquil-carbonilo que contiene de 2 a 11 átomos de carbono, por ejemplo,
imagen1
imagen1
etc.
Ejemplos de grupos alcanoílo son formilo, acetilo, propionilo, 2,2dimetilacetilo, hexanoilo octanoilo, decanoilo, y otros similares.
La expresión "ácido alcanoico" se refiere a un compuesto formado por combinación de un grupo carboxilo con un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo. Ejemplos de ácidos alcanoicos son ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido 2,2-dimetilacético, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, y similares.
La expresión "aril-alquilo inferior" se refiere a compuestos en donde "aril" y "alquilo inferior" son como se han definido antes.
La expresión "alquil inferior-tio" se refiere a un sustituyente monovalente que tiene la fórmula alquil inferior-S-.
El término "fenilsulfonilo" se refiere a un sustituyente monovalente que tiene la fórmula fenil-SO2-.
El término "acilo" se refiere a un sustituyente que tiene la fórmula:
imagen1
La expresión "mono-alquilamino inferior" se refiere a un derivado mono-sustituido de amoniaco, en donde un hidrógeno del amoniaco está reemplazado por un grupo alquilo inferior.
La expresión "di-alquilamino inferior", se refiere a un derivado sustituido de amoniaco, en donde dos hidrógenos del amoniaco están reemplazados por grupos alquilo inferior.
El término "acilamino" se refiere a una amina primaria o secundaria, en donde un hidrógeno de la amina está reemplazado por un grupo acilo, donde acilo es como se ha definido previamente.
La expresión "di-alquilaminocarbonilo" se refiere a un derivado de un ácido, en donde el grupo hidroxilo del ácido está reemplazado por un grupo dialquilamino inferior.
El término “aroílo” se refiere a un carbonilo di-sustituido donde al menos un sustituyente es un grupo arilo, donde “arilo” es como se ha definido previamente.
A menos que se indique otra cosa, el término “halógeno”, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un miembro de la familia de halógenos seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, y yodo.
A lo largo de la memoria y de las reivindicaciones adjuntas un nombre o fór5 mula química dado abarcará sus estereoisómeros ópticos y geométricos cuando existan tales isómeros.
A. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de esta invención pueden representarse por la siguiente fórmula:
imagen4
en donde
X es -O-;
p es 1 o 2;
Y es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, cloro, flúor, bromo, yodo, alcoxi inferior, 15 trifluorometilo, nitro o amino, cuando p es 1;
Y es alcoxi inferior, hidroxi y halógeno cuando p es 2 y X es -O-;
Q1 es:
donde Z es
o
imagen1
y Y2 es
imagen1
Q2 es NH; y R y m son como se definen más adelante; en la cual (R1) es R20, R21 o R22, en donde: R20 es -(CH2)n- donde n es 2, 3, 4 o 5;
5 R21 -es -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C�C-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-,
10 -CH2-C�C-CH2-CH2- o -CH2-CH2-C�C-CH2-, siendo el enlace -CH=CH- cis o trans; R22 es R20 o R21 en el cual uno o más átomos de carbono de R20 o R21 están
sustituidos por al menos un grupo alquilo lineal C1-C6, un grupo fenilo o alquileneilo 15 inferior
imagen5
20 nitro, alquil-tio inferior, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometilo, trifluoroacetilo, aminocarbonilo, mono-alquilaminocarbonilo, di-alquilaminocarbonilo, formilo,
imagen1
y
alquilo es alquilo inferior; arilo es fenilo o
imagen1
imagen1
10
donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, cloro, flúor, bromo, yodo, mono-alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi;
15 heteroarilo es Q es -O-, -S
imagen1
imagen1
-CH=N-; W es CH2 o CHR8 o N-R9; R7 es hidrógeno, alquilo inferior o acilo; R8 es alquilo inferior; R9 es hidroxi, alcoxi inferior o -NHR10; y R10 es hidrógeno, alquilo inferior, acilo C1-C3, arilo,
imagen1
donde arilo y heteroarilo son como se han definido antes; y m es 1, 2 o 3;
todos sus estereoisómeros ópticos y geométricos o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención pueden ser representados por la siguiente fórmula:
imagen1
El sustituyente X de la fórmula (I) es -O-. Los compuestos de la invención contienen un núcleo de 1,2-bencisoxazol.
Cuando p en la fórmula (I) es 1, el sustituyente Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, hidroxilo, halógeno, alcoxi inferior, -CF3, -NO2, y -NH2. El sustituyente Y está preferiblemente en la posición 5 o 6 del anillo. Además, en las realizaciones preferidas de la invención, el sustituyente Y es hidrógeno, cloro, bromo o flúor, y en los compuestos particularmente preferidos de la invención, Y es flúor, especialmente en la posición 6 del anillo.
Cuando p en la fórmula (I) es 2 y X es -O-, cada sustituyente Y se puede seleccionar independientemente de alcoxi inferior, hidroxi o grupos halógeno, preferiblemente grupos metoxi.
Cuando el sustituyente Y2 tiene la fórmula: el sustituyente R1 es preferiblemente -CH2-CH=CH2-CH2-cuando R1 contiene insaturación.
imagen1
Cuando el sustituyente R es
imagen1
5
el sustituyente Q3 es preferiblemente -CH=N; y el sustituyente W es preferiblemente CH2, el sustituyente R8 de CHR8 es preferiblemente CH3, el sustituyente R9 de N-R9 es preferiblemente hidroxi, alcoxi inferior o NH2 y el sustituyente R10 en NHR10 es preferiblemente hidrógeno,
10 El valor de n en las fórmulas anteriores puede ser 2, 3, 4 o 5, y preferiblemente es 2, 3 o 4. En los compuestos particularmente preferidos de la invención n es
3. El sustituyente Z puede ser
imagen1
15 en cuyo caso los compuestos son derivados de heteroarilpiperidina o
imagen1
en cuyo caso los compuestos son derivados de heteroarilpiperazina.
Los compuestos preferidos de la invención son las heteroarilpiperidinas, es decir, los compuestos en los que Z es
imagen1
Los compuestos de la invención pueden contener uno, dos o tres sustituyentes R. Los sustituyente R pueden ser hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi C1-C6, hidroxilo, carboxilo; Cl, F, Br, I, amino, mono-o di-alquilamino C1-C6, -NO2, alquil-tio inferior, -OCF3, ciano, acilamino, -CF3, trifluoroacetilo (es decir.
imagen1
), aminocarbonilo (es decir.
di-alquilaminocarbonilo, formilo
o
imagen1
15 alquilo es alquilo inferior;
arilo es fenilo o
imagen1
donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi C1-C6, hidroxi, Cl, F, Br, I, alquilamino C1-C6, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3; heteroarilo es
imagen1
Q es -O-, -S-,
imagen1
-CH=N-;
W es CH2 o CHR8 o N-R9; 10 R7 es hidrógeno, alquilo inferior o acilo;
R8 es alquilo inferior;
R9 es hidroxi, alcoxi inferior o -NHR10; y
R10 es hidrógeno, alquilo inferior, acilo C1-C3, arilo,
imagen1
15 donde arilo y heteroarilo son como se han definido antes; y m es 1, 2 o 3.
Cuando los compuestos de la invención contienen dos o tres sustituyentes R, cada uno de los sustituyentes R se puede seleccionar independientemente de los sustituyentes anteriores. Preferiblemente, cada unos de los sustituyentes R se
20 selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, hidroxilo, COCF3, alcanoilo C1-C6, Cl, F, Br, I, alquilamino C1-C3, -NO2, -CF3, -OCF3,
imagen1
y Los compuestos de la presente invención se preparan del siguiente modo.
imagen1
Los sustituyentes R, R1, R3 y X, Y y Z y los números enteros m, n, y p son como se
han definido antes a no ser que se indique otra cosa.
B. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de la invención pueden prepararse haciendo reaccionar una piperidina o una piperazina de la fórmula:
imagen1
en condiciones de alquilación con un compuesto de la fórmula:
10
imagen1
en donde HAL es Cl, Br o I. Se describirán ahora con detalle los métodos que pueden emplearse para preparar las piperidinas, las piperazinas y las pirrolidinas y los agentes alquilantes, identificados por las fórmulas anteriores.
1. Preparación de 3-(1-no sustituido-4-piperazinil)-1,2-bencisoxazoles 15 Puede prepararse un compuesto de la fórmula
imagen1
de acuerdo con técnicas convencionales. En J. Med. Chem. 1986, 29: 359 se describen métodos adecuados. Los compuestos de fórmula (5) son útiles para sintetizar las piperazinas sustituidas con bencisoxazoles de la invención.
20 2. Preparación de 3-(1-no sustituido-4-piperidinil)-1,2-bencisoxazoles Puede prepararse un compuesto de la fórmula:
imagen1
siguiendo las enseñanzas de varias fuentes. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº
4.355.037 contiene una detallada descripción de compuestos de fórmula (6) y de los métodos para preparar los compuestos. En la patente de EE.UU. nº4.327.103 y en el trabajo de Strupozewski et al., J. Med. Chem. 28: 761-769 (1985). puede encontrarse
5 descripciones adicionales de métodos para preparar los compuestos de fórmula (6). Los compuestos de fórmula (6) pueden emplearse en la síntesis de las piperidinas sustituidas con bencisoxazoles de la invención.
3. Preparación de agentes alquilantes
Los compuestos descritos en los Apartados 1-2 anteriores pueden hacerse re10 accionar con agentes alquilantes de la fórmula:
imagen1
para formar las N-(aroilalquil)heteroarilpiperidinas, pirazinas y pirrolidinas de la invención. En la patente de EE.UU. nº 4.366.162 se describe los agentes alquilantes de la fórmula (4) y los métodos de preparación de los agentes alquilantes. En la
15 publicación Sudafricana EA 86 14522 puede encontrarse una descripción adicional. Además, se describen métodos para producir agentes alquilantes en los siguientes Ejemplos. Estos métodos pueden emplearse para producir otros agentes alquilantes para uso en esta invención.
4. Alquilación de heteroarilpiperidinas, piperazinas y pirrolidinas para formar los 20 compuestos de la invención
Las heteroarilpiperidinas y piperazinas descritas en Apartados 1-2 anteriores pueden hacerse reaccionar en condiciones de alquilación con los agentes alquilantes descritos en el Apartado 3 para formar los compuestos de la invención. La reacción puede llevarse a cabo disolviendo los reactivos en un disolvente inerte, tal como
25 dimetilformamida, acetonitrilo o butanol, y dejando que los reaccionantes reaccionen desde una temperatura de 50ºC hasta la de reflujo del disolvente en presencia de un aceptor de ácido, tal como una base. Ejemplos de bases adecuadas son carbonatos metálicos alcalinos, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio. La reacción puede llevarse a cabo con o sin una cantidad catalítica de un
30 yoduro alcalino, tal como yoduro de potasio o yoduro de sodio, durante un tiempo suficiente para formar un compuesto de la invención de fórmula (I). Generalmente, se lleva a cabo la reacción de alquilación durante aproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas, dependiendo de la reactividad de los reaccionantes. La temperatura de reacción puede variar desde aproximadamente 50º hasta aproximadamente 120ºC. Los productos pueden aislarse tratando el producto de reacción con agua, extrayendo el producto en un disolvente orgánico que sea inmiscible en agua, lavando, secando y concentrando el disolvente orgánico para producir la base libre, y entonces, si es indicado, convirtiendo el compuesto resultante en una sal de adición de ácido de una manera convencional.
Los siguientes son ejemplos típicos de compuestos de la invención que pueden prepararse siguiendo las técnicas descritas anteriormente.
1-[4-[[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propil]tio]-3metoxifenil]etanona; (no reivindicado)
maleato de 4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-(2’-metoxifenil)butilpiperidina; (no reivindicado)
1-[4-(4’-acetofenil)butil]-4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidina; (no reivindicado)
1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propilamino]-3metoxifenil]etanona;
hidrocloruro de 6-fluoro-3-(3-pirrolidinil)-1,2-bencisoxazol;
1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propilamino]-3hydroxifenil]etanona;
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar psicosis en virtud de su capacidad para producir una respuesta anti-psicótica en mamíferos. La actividad anti-psicótica se determina en la prueba de ratones trepadores por un método similar a los descritos por P. Protaes et al., en Psychopharmacol. 50: 1 (1976) y B. Constall. Eur. J. Pharmacol. 50: 39 (1978).
Se introducen en jaulas en grupos ratones macho CK-1 (23-27 gramos) en condiciones de laboratorio estándar. Se colocan los ratones individualmente en jaulas con mallas de alambres pegadas (10,16 x 25,4 cm) y se dejan estar durante una hora para que se adapten y exploren el nuevo ambiente. A continuación, se inyecta subcutáneamente una dosis de apomorfina de 1,5 mg/kg que hace que todos los sujetos trepen durante 30 minutos. Los compuestos que han de ser ensayados para actividad anti-psicótica se inyectan intraperitonealmente o se les admnistran dosis orales a diferentes intervalos de tiempo, por ejemplo, 30 minutos, 60 minutos, etc., antes de la prueba de apomorfina a una dosis de selección de 10-60 mg/kg.
Para la evaluación del trepado, se toman 3 lecturas a 10, 20 y 30 minutos después de la administración de apomorfina de acuerdo con la siguiente escala
Conducta trepadora Ratones con:
Puntos
4 patas en el fondo (no trepa) 2 patas en la pared (erguido) 4 patas en la pared (trepado completo)
0 1 2
Se descartan los ratones que trepan consistentemente antes de la inyección 5 de apomorfina.
Con el trepado por apomorfina desarrollado completamente, los animales se cuelgan de las paredes de la jaula, y se quedan bastante quietos durante largos periodos de tiempo. En contraste, los trepados debidos a simple estimulación motora solo duran unos pocos segundos.
10 Se totalizan individualmente los puntos de trepado (puntuación máxima: 6 por ratón en 3 lecturas) y la puntuación total del grupo de control (vehículo intraperitonealmente-apomorfina subcutáneamente) se establece como 100%. En la Tabla 1 se presentan los valores de DE50, con un límite de confianza de 95%, calculado por análisis de regresión lineal, de alguno de los compuestos de la presente invención así
15 como un agente antipsicótico estándar. Tabla 1
COMPUESTO
PRUEBA DE RATÓN TREPADOR (DE50 mg/kg ip)
1-[4-(4’-acetofenil)butil]-4-(6-fluoro-1,2bencisoxazol-3-il)piperidina Clorpromazina (estándar)
0,34 1,3
Se consigue la respuesta antipsicótica cuando los compuestos de la presente
20 invención se administran a un sujeto que requiere tal tratamiento a una dosis oral, parenteral o intravenosa eficaz de 0,01 hasta 50 mg/kg de peso corporal por día. Sin embargo, debe entenderse que para cualquier sujeto particular deberán ajustarse los regímenes de dosificación específicos de acuerdo con la necesidad del individuo y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración del
25 compuesto anteriormente dicho. Adicionalmente, debe entenderse que las dosificaciones establecidas en la presente memoria son solamente ilustrativas y no limitan, en ningún grado, el alcance o práctica de la invención. Algunos de los compuestos de la presente invención son también útiles como
analgésicos debido a su capacidad para aliviar el dolor en mamíferos. La utilidad analgésica se demuestra en el ensayo de retorcimiento en ratones con fenil-p-quinona que es un ensayo estándar para la analgesia: Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95:729 (1957), en donde se determina la dosis subcutánea que produce aproximadamente 50% de inhibición del retorcimiento (DE50) en ratones.
TABLA 2
Compuesto
Retorcimiento inducido por la inhibición de fenilqui
nona, DE50 mg/kg, s.
Propoxifeno (Estándar)
3,9
Pentazocina (estándar)
1,3
La analgesia se consigue cuando los compuestos de la presente invención se administran a un sujeto que requiere dicho tratamiento en forma de una dosis oral, 10 parenteral o intravenosa eficaz de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por día. Sin embargo, ha de entenderse que para cualquier sujeto particular se deben ajustar los regímenes de dosis específicos de acuerdo con la necesidad del individuo y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración del compuesto antes citado. Además ha de entenderse que las que las dosificaciones expuestas en la
15 presente memoria son solamente ilustrativas y que de ningún modo limitan el alcance de la práctica de la invención. Las cantidades eficaces de los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un sujeto por uno cualquiera de diversos métodos, tales como por vía oral en forma de cápsulas o comprimidos, por vía parenteral en forma de solucio
20 nes o suspensiones estériles, y en algunos casos por vía intravenosa en la forma de soluciones estériles. Los compuestos de la presente invención aunque son eficaces por si mismos, pueden formularse y administrarse en la forma de sus sales de adición aceptables farmacéuticamente con el propósito de estabilidad, conveniencia de cristalización,
25 solubilidad incrementada y similares. Las sales de adición aceptables farmacéutica-mente preferidas incluyen las sales de ácidos minerales, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y similares; sales de ácidos carboxílicos monobásicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico y similares; sales de ácidos carboxílicos dibásicos, por ejemplo, ácido maleico, ácido fumárico y similares, y sales de ácidos
30 carboxílicos tribásicos, tales como ácido carboxisuccínico, ácido cítrico y similares. Pueden administrarse oralmente cantidades eficaces de los compuestos de la invención, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible. Pueden
encerrarse en cápsulas de gelatina o en comprimidos. Para los propósitos de la administración terapéutica oral, los compuestos de la invención pueden incorporarse con un excipiente y ser usados en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deben contener al menos 0,5% de compuesto activo de la invención, pero puede variarse dependiendo de la forma particular y pueden estar convenientemente entre 4% y aproximadamente 70% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tal composición es tal que se obtenga una dosis adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención se preparan de modo que una forma unitaria de dosis oral contenga entre 1,0-300 miligramos del compuesto activo de la invención.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y similares también pueden contener los siguientes ingredientes: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina, un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un agente de deslizamiento. tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o aromatizante de naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Otras formas unitarias de dosis pueden contener diversos materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo, como recubrimientos. De esta forma, los comprimidos o píldoras pueden ser revestidos con azúcar, goma laca u otros agentes de revestimiento entérico. Además de los compuestos activos, un jarabe puede contener sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes, colorantes y aromas. Los materiales utilizados en la preparación de estas diferentes composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades utilizadas.
Para el propósito de administración terapéutica parenteral, el compuesto activo de la invención puede incorporarse a una disolución o a una suspensión. Estas preparaciones deberán contener al menos 0,1% de compuesto activo pero puede variarse entre 0,5 y aproximadamente 50% de su peso. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones es tal que se obtendrá una dosis adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención se preparan de modo que una forma unitaria de dosis parenteral contiene entre 0,5-100 miligramos del compuesto activo.
Las disoluciones o suspensiones también pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, disolución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiple hechos de vidrio o plástico.
Los siguientes ejemplos se facilitan sólo para fines de ilustración y no como limitación de la invención. Salvo indicación contraria todas las temperaturas se dan en grados centígrados (ºC).
EJEMPLO 1 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propil]tiol-3-metoxifenil]etanona (no reivindicado)
(A) 1-[4-[(3-cloropropil)tio]-3-metoxifenil]-etanona
Una mezcla de 1-(4-tio-3-metoxifenil)etanona (10,0 g, 0,0549 mol), carbonato de potasio (9,0 g, 0,0651 mol) y acetona (100 ml) se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se le añadió gota a gota una solución de 1-bromo-3-cloropropano (6,5 ml, 9,5 g, 0,0604 mol) disuelto en acetona (25 ml). Después de completar la adición, dicha mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó bajo nitrógeno durante 17 horas. Después que terminó la reacción, la mezcla se filtró y la torta de filtración resultante se lavó con acetona. El filtrado se concentró obteniéndose un aceite color ámbar. Se solidificó una pequeña muestra por trituración con ciclohexano caliente obteniéndose 1-[4-[(3-cloropropil)tio]-3-metoxifenil]etanona en forma de un sólido amarillo, 11,7 g,
p.f. 53-55ºC.
(B) 1-[4-[[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propil]tiol-3metoxifenil]etanona
Una mezcla de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-bencisoxazol (3,0 g, 0,0136 mol), 1-[4-[(3-cloropropil)-tio]-3-metoxifenil]etanona (3,5 g, 0,0136 mol), K2CO3 (2,3 g, 0,0166 mol), KI (200 mg) y CH3CN (100 ml) se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 7,5 horas y a continuación se dejó a temperatura ambiente durante 65 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera y se secó sobre MgSO4. Se eliminó el disolvente a vacío obteniéndose 6,8 g de un aceite pardo claro. La muestra se purificó por cromatografía de desarrollo rápido. La concentración de fracciones apropiadas proporcionó 3,0 g. La recristalización en etanol proporcionó 2,4 g (41%) de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1piperidinil]propil]tio]-3-metoxifenil]etanona como un sólido beis, p.f. = 93-95ºC.
ANÁLISIS:
Calculado para C24H27FN2O3S: 65,14% de C 6,15% de H 6,33% de N
Encontrado 64,66% de C 6,17% de H 6,26% de N
EJEMPLO 2 Maleato de 4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-(2’-metoxifenil)butilpiperidina (no reivindicado)
(A)
2-(4-bromobutil)anisol
2-Bromoanisol (2,0 g, 1,07 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se enfrió hasta -78ºC bajo nitrógeno y a la solución resultante se añadió butil-litio secundario (1,3 M, 10 ml, 1,3 eq) durante dos horas. La solución se enfrió bruscamente con 1,4dibromobutano (3,2 g) y se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se concentró hasta obtener un aceite. Después de cromatografía en una columna de SiO2, se obtuvieron 2,4 g de 2-(4-bromobutil)anisol.
(B)
Maleato de 4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-(2’-metoxifeni)butilpiperidina
Una mezcla de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-bencisoxazol (2,36 g, 10,7 mmole), K2CO3 (2 g, 14,5 mmoles) y 2-(4-bromobutil)anisol (2,4 g, 10 mmoles) en acetonitrilo (100 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 h. Al finalizar la reacción, se eliminó el disolvente. El residuo se extrajo con diclorometano (200 ml) y se filtró. La solución de diclorometano se concentró. El aceite en bruto obtenido se purificó en una columna de cromatografía de desarrollo rápido. El material así purificado fue un aceite amarillo claro (2,73 g, 53%). Este aceite se disolvió en etanol y se trató con ácido maleico (607 mg, 1,0 eq) en etanol. Se formaron cristales de maleato de 4-(6-fluoro-1,2bencisoxazol-3-il)-1-(2’-metoxifenil)butilpiperidina por concentración y posterior enfriamiento hasta 0ºC. Dichos cristales se recogieron y secaron obteniéndose 2,05 g,
p.f. = 132-133ºC.
ANÁLISIS:
Calculado para C23H27FN2O2.C4H4O4: 65,05% de C 6,27% de H 5,62% de N
Encontrado: 65,25% de C 6,30% de H 5,70% de N
EJEMPLO 3 1-[4-(4’-Acetofenil)butil]-4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidina (no reivindicada)
Una solución de 1-[4-(1,3-ditian-2-il)etilfenil]butil-4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol3-il)piperidina (5,6 g, 11,6 mmol), agua (5 ml) y metanol (30 ml) en acetona (50 ml) se trató con perclorato de mercurio (II) trihidrato (5 g, 1,1 eq.) a la temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se completó la reacción. Los sólidos se filtraron y el disolvente se eliminó en un rotavapor. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua, salmuera y a continuación se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó obteniéndose un aceite en bruto. La purificación se realizó por cromatografía de desarrollo rápido en una columna de gel de sílice. El aceite así obtenido (2,67 g, 50%) se combinó con 1,1 g de aceite preparado de la misma manera. La cristalización en etanol (10 ml) y hexano (20 ml) proporcionó 1-[4-(4’-acetofenil)butil]-4-(6-fluoro-1,2bencisoxazol-3-il)piperidina en forma de cristales blancuzcos, 2,32 g, p.f. = 85-86ºC.
ANÁLISIS: Calculado para C24H27FN2O2: 73,07% de C 6,90% de H 7,10% de N Encontrado: 72,68% de C 7,05% de H 7,09% de N
EJEMPLO 4 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propilamino]-3metoxifenil]etanona
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,37 g, 0,007 mol de una dispersión en aceite al 50%) en dimetilformamida (20 ml) se añadió gota a gota 1-[4-[3-[4(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propilamino]-3-hidroxifenil]etanona (2,9 g, 0,007 mol) disuelta en dimetilformamida (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos y a continuación se enfrió en un baño de hielo hasta aproximadamente 5ºC, tras lo cual se añadió gota a gota yoduro de metilo (1,0 g, 0,007 mol) en dimetilformamida (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min y a continuación se añadió agua. La mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se concentró el disolvente obteniéndose 4,9 g de un aceite pardo, que solidificó en reposo. El sólido se cromatografió por desarrollo rápido sobre gel de sílice. Se concentraron las fracciones apropiadas obteniéndose 2,7 g de producto en forma de un sólido amarillo. La recristalización en tolueno-hexano proporcionaron 2,0 g (67%) de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propilamino]-3-metoxifenil]etanona analíticamente pura en forma de un sólido amarillo, p.f. = 96-98ºC.
ANÁLISIS:
Calculado para C24H28FN3O3: 67,75% de C
6,63% de H 9,88% de N
Encontrado:
67,93% de C 6,72% de H 9,80% de N
EJEMPLO 5 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propilamino]-3hidroxifenil]etanona
Una mezcla de N-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propil-6acetil-2-benzoxazolinona (6,0 g 0,014 mol) e hidróxido de sodio acuoso al 10% (50 ml) se agitó y llevó a reflujo durante 40 minutos. Se añadió agua y la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico al 5%. Se añadió Na2CO3 saturado hasta que cesó la efervescencia. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se lavó (agua), se secó (K2CO3) y se concentró obteniéndose 2,6 g de un sólido pegajoso. El sólido en bruto se trató con NaHCO3 saturado y se extrajo con diclorometano. El diclorometano se lavó (salmuera y luego agua) y se secó (MgSO4). A continuación se concentró el extracto orgánico obteniéndose 2,4 g de un sólido pardo, que se mezcló con otra muestra obteniéndose 5,0 g. esta muestra se cromatografió con desarrollo rápido sobre sílice. Una pequeña muestra (0,25 g) se recristalizó en tolueno obteniéndose 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propilamino]-3-hidroxifenil]etanona en forma de un sólido parduzco, 0,15 g, p.f. = 150-152ºC.
ANÁLISIS:
Calculado para C23H26FN3O3:67,14% de C 6,37% de H 10,21% de N
Encontrado: 67-54% de C 6,58% de H 9,95% de N
La invención proporciona por tanto un grupo de compuestos químicos que son capaces de producir efectos anti-psicóticos y pueden ser capaces de afectar los síntomas negativos de la esquizofrenia de una manera beneficiosa. Además, muchos de los compuestos también pueden tener tendencias reducidas a producir efectos secundarios extrapiramidales en mamíferos.

Claims (23)

1.- Un compuesto de la fórmula:
imagen1
en donde
5 p es 1 ó 2; Y es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, cloro, flúor, bromo, yodo, alcoxi inferior, trifluorometilo, nitro o amino, cuando p es 1; Y es alcoxi inferior, hidroxi o halógeno cuando p es 2
10 Z es
o
imagen1
(R1) es R20, R21 o R22, en donde
15
R20 es -(CH2)n- donde n es 2, 3, 4 o 5;
R21 is -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C�C-CH2-,
20 -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2, -CH2-C�C-CH2-CH2- o -CH2-CH2-C�C-CH2-, siendo el enlace -CH=CH- cis o trans;
25 R22 es R20 o R21 en el cual uno más átomos de carbono de R20 o R21 están sustituidos con al menos un grupo alquilo C1-C6 lineal, un grupo fenilo o donde Z1 es alquilo inferior. –OH, alcoxi inferior, -CF3, -NO2, -NH2 o halógeno, y p es como se ha definido antes; en donde Q2 es
imagen1
imagen1
5 y R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, carboxilo, cloro, flúor, bromo, yodo, amino, mono-o di-alquilamino inferior, nitro, alquil-tio inferior, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometilo, trifluoroacetilo, aminocarbonilo, mono-alquilaminocarbonilo, di-alquil-aminocarbonilo, formilo,
imagen1
o alquilo es alquilo inferior; arilo es fenilo o
imagen1
imagen1
donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, cloro, flúor, bromo, yodo, mono-alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, nitro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi; heteroarilo es
10 Q3 es –O-, -S
imagen1
o -CH=N-; W es
imagen1
15 R7 es hidrógeno, alquilo inferior o acilo;
R8 es alquilo inferior;
R9 es hidroxi, alcoxi inferior o -NHR10; y
R10 es hidrógeno, alquilo inferior, acilo C1-C3, arilo,
imagen1
20 o
imagen1
donde arilo y heteroarilo son como se han definido antes; y m es 1, 2 o 3; el término "inferior" cuando se menciona en relación con cualquiera de los grupos precedentes significa que dicho grupo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; todos sus estereoisómeros ópticos y geométricos o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es R20.
3.
Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Y es hidrógeno, hidroxilo, cloro, bromo o flúor.
4.
Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Z es:
5.
Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Z es:
6.
Un compuesto según la reivindicación 1 y 2, en donde n es 2, 3 o 4.
7.
Un compuesto según la reivindicación 1 y 2, en donde Y es H, Cl, I, F o -CF3; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1C3, -OH, Cl, I, F, Br, I, alquilamino C1-C3, alcanoilo, acilamino, -NO2, -OCF3, y -CF3; y n es 2, 3 o 4.
8.
Un compuesto según la reivindicación 7, en donde el sustituyente Y está en la posición 5 o 6.
9.
Un compuesto según la reivindicación 8, en donde m es 2.
10.
Un compuesto según la reivindicación 8, en donde n es 3.
11.
Un compuesto según la reivindicación 8, en donde p es 1.
imagen1
imagen1
12. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde Z es:
imagen1
13. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde Z es:
imagen1
14.
Un compuesto según la reivindicación 1, que es 1-[4-[3-[4-(6-fluoro1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]-propilamino]-3-metoxifenil]etanona o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
15.
Un compuesto según la reivindicación 1, que es 1-[4-[3-[4-(6-fluoro1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propilamino]-3-hidroxifenil]etanona o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
16.
El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicha sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en sales de ácidos minerales, sales de ácidos carboxílicos monobásicos, sales de ácidos carboxílicos dibásicos y sales de ácidos carboxílicos tribásicos.
17.
El compuesto de la reivindicación 16, en donde dicha sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido carboxisuccínico y ácido cítrico.
18.
El compuesto de la reivindicación 16, en donde dicha sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable es una sal del ácido clorhídrico.
19.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 18, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20.
La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en donde dicha composición farmacéutica es una composición farmacéutica anti-psicótica.
21. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en donde dicha composición farmacéutica es una composición farmacéutica analgésica.
22.
Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 18, para la preparación de un medicamento para tratar psicosis.
23.
Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 18, para la preparación de un medicamento para aliviar el dolor.
ES99111314T 1991-11-05 1992-11-04 Heteroarilpiperidinas y piperazinas y su uso como antipsicóticos y analgésicos. Expired - Lifetime ES2354407T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78826991A 1991-11-05 1991-11-05
US788269 1991-11-05
US07/969,383 US5364866A (en) 1989-05-19 1992-10-30 Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US969383 1992-10-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2354407T3 true ES2354407T3 (es) 2011-03-14

Family

ID=27120778

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99111314T Expired - Lifetime ES2354407T3 (es) 1991-11-05 1992-11-04 Heteroarilpiperidinas y piperazinas y su uso como antipsicóticos y analgésicos.
ES99111017T Expired - Lifetime ES2283087T3 (es) 1991-11-05 1992-11-04 Heteroarilpiperidinas y piperazinas y su uso como antipsicoticos y analgesicos.
ES92924151T Expired - Lifetime ES2206450T3 (es) 1991-11-05 1992-11-04 Heteroarilpiperidinas, pirrolidinas y piperazinas y su uso como antipsicoticos y analgesicos.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99111017T Expired - Lifetime ES2283087T3 (es) 1991-11-05 1992-11-04 Heteroarilpiperidinas y piperazinas y su uso como antipsicoticos y analgesicos.
ES92924151T Expired - Lifetime ES2206450T3 (es) 1991-11-05 1992-11-04 Heteroarilpiperidinas, pirrolidinas y piperazinas y su uso como antipsicoticos y analgesicos.

Country Status (25)

Country Link
US (4) US5364866A (es)
EP (8) EP1110954A1 (es)
JP (1) JP2927551B2 (es)
KR (1) KR100276764B1 (es)
AT (3) ATE248825T1 (es)
AU (1) AU674499B2 (es)
CA (1) CA2121253C (es)
CZ (1) CZ287611B6 (es)
DE (3) DE69233189T2 (es)
DK (3) DK0612318T3 (es)
ES (3) ES2354407T3 (es)
FI (2) FI942052A (es)
GE (1) GEP19991706B (es)
HK (2) HK1023775A1 (es)
HU (1) HUT70855A (es)
IL (1) IL103622A (es)
NO (1) NO304979B1 (es)
NZ (1) NZ245006A (es)
PH (1) PH30432A (es)
PT (2) PT542136E (es)
RO (1) RO114447B1 (es)
RU (1) RU2127731C1 (es)
SK (1) SK283517B6 (es)
UA (1) UA41289C2 (es)
WO (1) WO1993009102A1 (es)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US5750542A (en) 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
CA2149918A1 (en) * 1992-11-23 1994-06-09 Mark G. Palermo Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
US5494908A (en) * 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
GB9410031D0 (en) * 1994-05-19 1994-07-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1996039397A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Hoechst Marion Roussel, Inc. Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents
NZ334148A (en) * 1996-08-12 2001-12-21 Celgene Corp 3-Substituted phenyl-ethyl or ethenyl derivatives terminated with a nitrile, alkane, carboxyl or carbamoyl group useful to reduce cytokine levels
EP1632483B1 (en) * 2001-02-16 2008-10-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
GB0117577D0 (en) 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
FR2827280B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2305656B1 (en) * 2001-08-31 2012-10-24 Novartis AG Optical isomers of an iloperidone metabolite
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
JP5067998B2 (ja) 2001-10-30 2012-11-07 ノバルティス アーゲー イロペリドンおよび星形ポリマーのデポー製剤
CA2476936A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
US6939877B2 (en) * 2002-09-12 2005-09-06 Wyeth Antidepressant piperidine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
WO2004026864A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
WO2004029048A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
US7157471B2 (en) * 2003-08-25 2007-01-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Haloalkyl- and piperidine-substituted benzimidazole-derivatives
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
JP2007513197A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 統合失調症の治療のための複素環式置換インダン誘導体および関連化合物
US20100063093A1 (en) * 2007-03-28 2010-03-11 Curt Wolfgang Methods for the administration of iloperidone
CA2582022C (en) 2004-09-30 2021-05-18 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Methods for the administration of iloperidone
EP1877405B1 (en) * 2005-04-26 2010-03-03 Hypnion, Inc. Benzisoxazole piperidine compounds and methods of use thereof
CA2637531A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
RU2008150624A (ru) * 2006-05-22 2010-06-27 Ванда Фармасьютиклз, Инк. (Us) Лечение депрессивных расстройств
US20150259747A1 (en) 2007-03-29 2015-09-17 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
ES2542967T3 (es) 2007-03-29 2015-08-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Método de predecir una predisposición a la prolongación de QT
US8198305B2 (en) * 2007-04-13 2012-06-12 Concert Pharmaceuticals Inc. 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds
ES2569480T3 (es) 2007-05-18 2016-05-11 Vanda Pharmaceuticals Inc. Marcadores genéticos de eficacia de iloperidona en el tratamiento de síntomas psicóticos
ES2498673T3 (es) * 2007-07-26 2014-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Moduladores duales de los receptores 5-HT2a y D3
AU2008286760A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Memory Pharmaceuticals Corporation 3' substituted compounds having 5-HT6 receptor affinity
EP2198048A2 (en) * 2007-09-10 2010-06-23 Vanda Pharmaceuticals Inc. Prediction of qt prolongation based on snp genotype
WO2009076664A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method and composition for treating a serotonin receptor-mediated condition
EP2222301B1 (en) 2007-12-13 2014-10-08 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method and composition for treating an alpha adrenoceptor-mediated condition
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
CA2757723C (en) 2009-04-06 2018-07-24 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation based on abcc2 gene sequence or product thereof
SI2417267T1 (sl) 2009-04-06 2017-02-28 Vanda Pharmaceuticals Inc. Postopek zdravljenja na podlagi polimorfizmov gena KCNQ1
JP5881597B2 (ja) 2009-04-06 2016-03-09 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｑｔ延長に対する素因を予測する方法
JP5692872B2 (ja) 2009-04-06 2015-04-01 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｂａｉ遺伝子の配列又はその産物に基づいてｑｔ延長に対する素因を予測する方法
DE102009016996A1 (de) 2009-04-08 2010-10-14 Fleissner Gmbh Vorrichtung zum Verfestigen einer Faserbahn
DE102009017729A1 (de) 2009-04-11 2010-10-14 Fleissner Gmbh Vorrichtung zum Verfestigen einer Faserbahn
DE102009032343A1 (de) 2009-07-09 2011-01-20 Fleissner Gmbh Und Co. Vorrichtung zum Verfestigen einer Materialbahn
US8802855B2 (en) 2009-09-19 2014-08-12 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparation of iloperidone and crystallization method thereof
WO2011055188A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of iloperidone
WO2011061750A2 (en) * 2009-11-19 2011-05-26 Symed Labs Limited Process for the preparation of iloperidone using a novel intermediate
EP2515863A2 (en) 2009-12-23 2012-10-31 Lupin Limited Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone
JP6076740B2 (ja) 2010-01-07 2017-02-08 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 第四級アンモニウム塩プロドラッグ
US8343706B2 (en) * 2010-01-25 2013-01-01 International Business Machines Corporation Fluorine-free fused ring heteroaromatic photoacid generators and resist compositions containing the same
DE102010009275A1 (de) 2010-02-25 2011-08-25 Trützschler Nonwovens GmbH, 63329 Vorrichtung zum Verfestigen einer Materialbahn
WO2011154860A1 (en) * 2010-06-08 2011-12-15 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for preparing iloperidone
WO2012032532A1 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Symed Labs Limited "processes for the preparation of 4'-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3'-methoxyacetophenone and intermediates thereof"
WO2012090138A1 (en) * 2010-12-27 2012-07-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of iloperidone
WO2012123963A2 (en) 2011-02-24 2012-09-20 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient
JP2015510893A (ja) 2012-03-14 2015-04-13 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 精神障害の治療における使用のためのイロペリドン代謝物
US9375433B2 (en) * 2012-09-26 2016-06-28 Tangent Reprofiling Limited Modulators of androgen synthesis
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
CN103012387B (zh) * 2012-12-26 2015-08-12 浙江大学 伊潘立酮的制备方法
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CN103319472B (zh) * 2013-07-23 2016-07-06 河北科技大学 一种伊潘立酮的制备方法
US10925834B2 (en) 2015-05-22 2021-02-23 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
BR112021009265A2 (pt) 2018-12-04 2021-08-10 Vanda Pharmaceuticals Inc. métodos para preparar e administrar uma formulação de depósito injetável de iloperidona cristalina, e, formulação de depósito injetável de iloperidona cristalina
US11607408B2 (en) 2019-10-15 2023-03-21 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment of schizophrenia
WO2023201182A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of parkinson's disease and parkinson's disease psychosis

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2258843B1 (es) 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4590196A (en) 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
AU593194B2 (en) * 1986-09-26 1990-02-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives ,and their production and use
US4999356A (en) * 1987-08-07 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1H-indazoles
EP0302423A3 (en) 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
JPH01199967A (ja) * 1987-10-26 1989-08-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミド誘導体
US4880930A (en) 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
IL90879A0 (en) 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
FR2641278B1 (fr) * 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
NZ233525A (en) 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperidinyl, pyrrolidinyl and piperazinyl alkylphenol ethers and pharmaceutical compositions
NZ233503A (en) 1989-05-15 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
ES2076253T3 (es) * 1989-05-19 1995-11-01 Hoechst Roussel Pharma N-(ariloxialquil)-heteroarilpiperidinas y -heteroarilpiperazinas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US4968792A (en) * 1989-09-25 1990-11-06 American Home Products Corporation Psychotropic benzisothiazole derivatives
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
EP0609361A1 (en) 1991-10-31 1994-08-10 AlliedSignal Inc. Electro-hydraulic brake system
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
GB9302622D0 (en) 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ110294A3 (en) 1995-06-14
EP0542136B1 (en) 2002-10-16
FI942052A0 (fi) 1994-05-04
ES2283087T3 (es) 2007-10-16
ES2206450T3 (es) 2004-05-16
US5658911A (en) 1997-08-19
DK0959075T3 (da) 2011-02-07
NO941647D0 (no) 1994-05-04
HUT70855A (en) 1995-11-28
HK1023776A1 (en) 2000-09-22
WO1993009102A1 (en) 1993-05-13
DE69233189D1 (de) 2003-10-09
ATE485293T1 (de) 2010-11-15
EP0612318B1 (en) 2003-09-03
EP0963984B1 (en) 2009-03-18
AU709451B2 (en) 1999-08-26
ATE248825T1 (de) 2003-09-15
AU3057092A (en) 1993-06-07
EP0959075A1 (en) 1999-11-24
PT963984E (pt) 2009-06-01
DK0612318T3 (da) 2003-12-08
FI20100200A (fi) 2010-05-10
RO114447B1 (ro) 1999-04-30
NO941647L (no) 1994-05-04
AU1775497A (en) 1997-06-05
EP0542136A1 (en) 1993-05-19
UA41289C2 (uk) 2001-09-17
PT542136E (pt) 2003-03-31
DK0959076T3 (da) 2007-07-02
FI942052A (fi) 1994-06-30
JP2927551B2 (ja) 1999-07-28
DE69233189T2 (de) 2004-06-24
NZ245006A (en) 1995-11-27
GEP19991706B (en) 1999-08-05
PH30432A (en) 1997-05-09
SK45694A3 (en) 1995-02-08
SK283517B6 (sk) 2003-08-05
EP1110954A1 (en) 2001-06-27
JPH07501055A (ja) 1995-02-02
EP1052255A1 (en) 2000-11-15
AU674499B2 (en) 1997-01-02
EP0959076B1 (en) 2007-03-07
DE69233686D1 (de) 2007-04-19
US5364866A (en) 1994-11-15
EP0957102A1 (en) 1999-11-17
HK1023775A1 (en) 2000-09-22
ATE356123T1 (de) 2007-03-15
KR100276764B1 (ko) 2001-01-15
USRE39198E1 (en) 2006-07-18
IL103622A0 (en) 1993-04-04
HU9401316D0 (en) 1994-08-29
CA2121253A1 (en) 1993-05-13
CZ287611B6 (cs) 2001-01-17
CA2121253C (en) 2007-07-31
EP0612318A1 (en) 1994-08-31
NO304979B1 (no) 1999-03-15
DE69233796D1 (de) 2010-12-02
EP0959076A1 (en) 1999-11-24
USRE39265E1 (en) 2006-09-05
EP0963984A1 (en) 1999-12-15
DE69233686T2 (de) 2007-10-18
EP0959075B1 (en) 2010-10-20
RU2127731C1 (ru) 1999-03-20
IL103622A (en) 2000-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2354407T3 (es) Heteroarilpiperidinas y piperazinas y su uso como antipsicóticos y analgésicos.
RU2239434C2 (ru) Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и -гетероарилпиперазина, промежуточные соединения и способ лечения психозов
US5580875A (en) 1-[(2-pyrimidinyloxy)alkyl]-3-(heteroaryl)pyrrolidines and related compounds and therapeutic utility