SK283517B6 - Heteroarylpiperidíny, heteroarylpyrolidíny a heteroarylpiperazíny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie - Google Patents

Heteroarylpiperidíny, heteroarylpyrolidíny a heteroarylpiperazíny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283517B6
SK283517B6 SK456-94A SK45694A SK283517B6 SK 283517 B6 SK283517 B6 SK 283517B6 SK 45694 A SK45694 A SK 45694A SK 283517 B6 SK283517 B6 SK 283517B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
fluoro
piperidinyl
Prior art date
Application number
SK456-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK45694A3 (en
Inventor
Joseph T. Strupczewski
Grover C. Helsley
Yulin Chiang
Kenneth J. Bordeau
Edward J. Glamkowski
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27120778&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283517(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of SK45694A3 publication Critical patent/SK45694A3/sk
Publication of SK283517B6 publication Critical patent/SK283517B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Popisujú sa heteroarylpiperidíny, heteroarylpyrolidíny a heteroarylpiperazíny všeobecného vzorca (I), kde X je kyslík, síra alebo prípadne substituovaná iminoskupina, p má hodnotu 1 alebo 2, Y je vodík, nižší alkyl či alkoxyl, hydroxyl, chlór, fluór, bróm či jód, trifluórmetyl, nitroskupina alebo aminoskupina a Q1 znamená organický substituent. Uvedené zlúčeniny sú účinné hlavne ako antipsychotiká a analgetiká a možno ich používať na ošetrenie psychóz a zmierňovanie bolestí, hlavne vo forme farmaceutických prostriedkov. ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka heteroarylpiperidínov, pyrolidínov a piperazínov. Presnejšie sa vynález týka heteroarylpiperidínov, pyrolidínov a piperazínov majúcich antipsychotickú účinnosť a ich použitia ako antipsychotík.
Doterajší stav techniky
Terapeutické ošetrenie pacientov trpiacich schizofréniou pomocou podania neuroleptík, ako je chlórpromazin, haloperidol, sulpirid a chemicky úzko súvisiace zlúčeniny, je široko rozšírené. Hoci obmedzenie symptómov schizofrénie je úspešné, ošetrenie pomocou týchto prípravkov psychotického pacienta nelieči, a v prípade, že by sa ich podávanie skončilo, prišlo by u pacienta takmer isto k recidíve choroby. V odbore existuje trvalá potreba antipsychotík na ošetrenie psychóz.
Niektoré zo známych neuroleptík majú navyše nežiaduce vedľajšie účinky. Medzi vedľajšie účinky mnohých antipsychotík patria napríklad tzv. extrapyramidálne symptómy, ako je strnulosť a tras, nepokojné prechádzanie a tarditívna dyskinézia, ktorá spôsobuje grimasy tváre a mimovoľné pohyby tváre a končatín. Bežná je tiež ortostatická hypotenzia. V odbore sú teda potrebné antipsychotiká, ktoré vyvolávajú menej týchto bežných vedľajších účinkov, alebo pri ktorých sú prejavy týchto bežných vedľajších účinkov miernejšie.
Navyše sú potrebné liečivá, ktoré majú ďalšie biologické účinky. Už dlhšie sa usiluje o utíšenie bolesti, čo viedlo k objavu prírodných a syntetických analgetík. Ale potreba bezpečných a účinných analgetík pretrváva až doteraz.
EP 402 644 opisuje heteroarylpiperidíny a heteroarylpiperazíny všeobecného vzorca:
EP 398 425 opisuje piperidinyl-, pyrolidinyl- a piperazinylalkylfenolétery všeobecného vzorca:
(CH2) (ΟΗ2)^
-Alk-0
R.
I kde:
Y1 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu SO2, X znamená atóm dusíka alebo skupinu CH a Alk predstavuje alkándiylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je definovaná ako dvojväzbový priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka.
GB 2 163 432 opisuje l,2-benzizotiazol-3-ylpiperazíny všeobecného vzorca:
R2
v ktorom R1 môže predstavovať aralkylovú, aryloxyalkylo vú alebo benzodioxán-2-ylalkylovú skupinu, R2 znamená alkylovú skupinu alebo atóm vodíka a symboly R3 a R4 predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu, acyloxyskupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
EP 196 096 opisuje imidové deriváty všeobecného vzorca:
O
v ktorom n má hodnotu 0, 1 alebo 2, A predstavuje karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, B znamená šesťčlenný kruh znázornený v anotácii tohto dokumentu alebo 1,2-fenylénovú skupinu a D predstavuje etylénovú alebo etinylénovú skupinu.
EP 314 098 opisuje imidové deriváty všeobecného vzorca:
O
v ktorom A predstavuje karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, B znamená jednu zo skupín znázornených na stranách 2 a 3 citovaného dokumentu, W predstavuje nižšiu alkylénovú skupinu, nižšiu alkenylénovú skupinu, nižšiu alkinylénovú skupinu alebo nižšiu alkylénovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou, a G znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo hydroxyskupinu.
Zlúčeniny z uvedených dokumentov sú čiastočne štruktúrne podobné zlúčeninám podľa vynálezu.
V odbore však pretrváva potreba nájdenia nových zlúčenín s uvedenými výhodnými vlastnosťami.
Podstata vynálezu
Vynález pomáha splniť tieto potreby odboru tým, že opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
v ktorom:
X znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo
I skupinu vzorca -N- R2,
R2 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové skupiny, aryl(nižšie)alkylové skupiny, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, aroylové skupiny, alkanoylové skupiny a fenylsulfonylovú skupinu, p má hodnotu 1 alebo 2,
Y v prípade, že p má hodnotu 1, znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Y v prípade, že p má hodnotu 2 a X znamená atóm kyslíka, predstavuje nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu,
Q) predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho skupiny:
(í)
má uvedený význam, (4)
«4
I v ktorých:
I
Z znamená skupinu -CH- alebo atóm dusíka, a
Y2 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho skupiny:
kde:
symboly n a R4 majú definovaný význam, (ô)
ϊ I
kde:
(R,) predstavuje skupinu vzorca -(CH2)„, v ktorom n má hodnotu 2, 3, 4 alebo 5, alebo skupinu:
-CH2-CH=CH-CH2-,
-ch2-c=c-ch2-,
-CH2-CH-CH-CH2-CH2-,
-ch2-ch2-ch=ch-ch2-,
-CH2-ChC-CH2-CH2-, alebo
-CH2-CH2-C=C-CH2-, pričom väzba -CH=CH-je buď cis alebo trans, a
R a m majú definovaný význam,
kde:
R3 predstavuje atóm vodíka alebo metoxylovú skupinu, a n má uvedený význam,
kde:
R4 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru či brómu alebo
O skupinu vzorca -C-aryl, v ktorom:
aryl predstavuj e fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca:
kde R5 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxylovú skupinu kde:
ľubovoľný zo symbolov Xy a X2 predstavuje karbonylovú skupinu a druhý znamená metylénovú skupinu, a
R'5 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo atóm chlóru, fluóru či brómu, o W
I
-(CHj)n (6) kde:
kde:
symboly n a R4 majú definovaný význam,
kde:
symbol n má definovaný význam,
I
kde:
Q2 predstavuje atóm síry, iminoskupinu alebo metylénovú skupinu,
Ró má, pokiaľ Q2 znamená atóm síry alebo iminoskupinu, rovnaký význam ako symbol Rb a pokiaľ Q2 znamená metylénovú skupinu, predstavuje R6 skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho skupiny:
-CH2-CH2-,
-ch2-ch2-ch2-,
-ch2-ch2-ch2-ch2-,
-ch2-ch=ch-ch2-,
SK 283517 Β6
-ch2-ch2-ch=ch-, -ch2-ch=ch-ch2-, -ch2-ch2-ch=ch-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -ch2-ch2-ch=ch-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch=ch-, -ch2-ch=ch-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch=ch-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch=ch-, -ch2-c=c-ch2-, -ch2-ch2-c=c-,
-ch2-oc-ch2-ch2-, -ch2-ch2-c=c-ch2-, -ch2-ch2-ch2-c=c, pričom je väzba -CH=CH- buď cis alebo trans,
R predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluór-acetylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, dialkylaminokarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, skupinu:
O
II
-C-alkyl,
O
II
-C-O-alkyl,
O
-C-aryl,
O
-C-heteroaryl,
OR7
-CH-alkyl,
W
-C-alkyl,
W
-C-aryl, alebo
W
-C-heteroaryl, kde:
alkyl znamená nižšiu alkylovú skupinu, aryl má význam, ako je definovaný, heteroaryl predstavuje skupinu:
kde:
Q3 znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu
-CH=N,
W predstavuje skupinu CH2, CHR8 alebo N-R9,
R7 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu,
Rs predstavuje nižšiu alkylovú skupinu,
R9 znamená hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NHRio, a
Rlo predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, arylovú skupinu, skupinu:
O O
II II
-C-aryl alebo -C-heteroaryl, kde aryl a heteroaryl majú definovaný význam, a m má hodnotu 1, 2 alebo 3, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
Vynález tiež pomáha splniť tieto potreby odboru tým, že opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
v ktorom:
X znamená atóm kyslíka, atóm sírv, iminoskupinu alebo
I skupinu vzorca -N-R2,
R2 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové skupiny, aryl(nižšie)alkylové skupiny, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, aroylové skupiny, alkanoylové skupiny a fenylsulfonylovú skupinu, p má hodnotu 1 alebo 2,
Y v prípade, že p má hodnotu 1, znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Y v prípade, že p má hodnotu 2 a X znamená atóm kyslíka, predstavuje nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu,
Qi predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho skupiny:
(2)
(b) v ktorých:
Z znamená skupinu -CH- alebo atóm dusíka, a
Y2 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho skupiny:
kde:
(Ri) predstavuje skupinu R20, R2] alebo R22, kde:
R20 znamená skupinu vzorca -(CH2)„, v ktorom n má hodnotu 2, 3, 4 alebo 5,
R2i predstavuje skupinu: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-COCH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-,
-ch2-ch2-ch=ch-ch2-,
-CH2-OC-CH2-CH2-, alebo -CH2-CH2-CsC-CH2-, pričom väzba -CH=CH- je buď cis alebo trans,
R22 má význam symbolu R2() alebo R2b v ktorom je jeden alebo viacero atómov uhlíka v R20 alebo R2, substituovaných aspoň jednou lineárnou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, fenylovou skupinou alebo skupinou:
v ktorej:
Zj predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo atóm halogénu, a
R a m majú definovaný význam.
pokiaľ R! predstavuje skupinu R20, má n hodnotu 1, 2, 3, 4 alebo 5,
kde:
ľubovoľný zo symbolov Xy a Xz predstavuje karbonylovú skupinu a druhý znamená metylénovú skupinu, a
R'5 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo atóm chlóru, fluóru či brómu, a
R] má definovaný význam, o
W
kde:
Ri má definovaný význam, a
R3 predstavuje atóm vodíka alebo metoxylovú skupinu, kde:
symboly R[ a R4 majú definovaný význam,
kde:
Ri má definovaný význam, a
R4 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru či brómu, skupinu vzorca:
O
II
-O-C-alkyl obsahujúca v alkylovej časti, ktorá je priama či rozvetvená, 1 až 12 atómov uhlíka, alebo skupinu vzorca:
O
-C-aryl v ktorom:
aryl predstavuj e fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca:
*5
kde R5 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxylovú skupinu, a
kde:
q má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4, a symboly Ri a R4 majú definovaný význam, o
kde:
symbol R| má definovaný význam, ta;.
kde:
R[ má definovaný význam,
Q2 predstavuje atóm síry, iminoskupinu alebo metylénovú skupinu, a symboly R a m majú definovaný význam,
kde:
Ri má definovaný význam, (11) -r,-o-r12 kde:
R12 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho: atóm vodíka, skupinu vzorca:
kde:
symboly R] a Rj definovaný význam, s tým rozdielom, že
O
II
-C-alkyl obsahujúci v alkylovej časti, ktorá je priama či rozvetvená, 1 až 12 atómov uhlíka, skupinu vzorca:
O
II
-c-nr13r14, o
II
-C-aryl,
O
II
-C-heteroaryl,
O
II
C-NR|5R16, a or7
I -CH-alkyl,
O
II
-S-R17
II o
kde:
Ri3 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka,
RI4 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka,
NR|5R16 spoločne tvoria kruh, ktorý je vybraný zo súboru zahrnujúceho piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu a piperazinylovú skupinu, a
R|7 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové a arylové skupiny, (12) -R1-NR18R19 kde:
R18 a R19 nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, priame či rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, skupiny vzorca:
O
II
-C-O-alkyl obsahujúci v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka a skupiny vzorca:
O
II
-C-alkyl obsahujúci v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, alebo kde
NR18R15 spoločne tvoria kruh, ktorý je vybraný zo súboru zahrnujúceho piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu a piperazinylovú skupinu, a (13) -R,-S-R12 kde:
symboly R! a R,2 majú definovaný význam,
R predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluór-acetylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, monoalkylamino-karbonylovú skupinu, dialkylaminokarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, skupinu
O
-C-alkyl,
O
II
-C-O-alkyl,
W
II
-C-alkyl,
W
II
-C-aryl, alebo
W
II
-C-heteroaryl, kde:
alkyl znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylmá význam, ako je definovaný, heteroaryl predstavuje skupinu:
kde:
Q3 znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu -CH=N-,
W predstavuje skupinu -CH2, -CHRg alebo N-R9,
R7 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu,
R8 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu,
R9 znamená hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NHRIO, a
Rio predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, arylovú skupinu, skupinu:
O O
II II
-C-aryl alebo -C-heteroaryl, kde aryl a heteroaryl majú definovaný význam, a m má hodnotu 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (1) Ri neznamená skupinu R2o, pokiaľ Q, predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a), a R znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, skupinu:
O
II
-C-alkyl,
O
II
-C-O-alkyl,
O
-C-aryl,
O
II
-C-heteroaryl, alebo
OR7
I
-CH-alkyl, kde heteroaryl má definovaný význam, alkyl znamená nižšiu alkylovú skupinu, aryl má definovaný význam, R7 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, a m má hodnotu 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (1) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka alebo síry, Y znamená atóm vodíka a R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, kyanoskupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu vzorca -COOR23, kde R23 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (1) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ X predstavuje atóm síry, R| znamená skupinu R20 a R predstavuje atóm vodíka, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (4) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ X predstavuje atóm síry, R] znamená skupinu R20, R4 predstavuje atóm vodíka a Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (7) R4 neznamená atóm vodíka, pokiaľ Y predstavuje atóm fluóru v polohe 6, X znamená atóm kyslíka,
I
Z predstavuje skupinu -CH-, R! znamená skupinu R20 a n má hodnotu 2, 3 alebo 4, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (7) R4 neznamená atóm vodíka, pokiaľ Z znamená atóm dusíka, X predstavuje atóm síry, Y znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, R! predstavuje skupinu R20 a n má hodnotu 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (8) Z nepredstavuje
I skupinu -CH-, pokiaľ X znamená atóm kyslíka, p má hodnotu 1 a Y predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, alebo hydroxylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (8) Z nepredstavuje atóm dusíka, pokiaľ X znamená atóm síry a R] predstavuje skupinu
-CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH3- alebo -CH2OCCH2-, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená
I skupinu -CH-, pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka, Q2 predstavuje metylénová skupinu a Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená
I skupinu -CH-, pokiaľ X predstavuje atóm síry, Q2 predsta vuje metylénová skupinu, Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu, R predstavuje atóm vodíka a m má hodnotu 1, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená
I skupinu -CH-, pokiaľ Q2 znamená metylénovú skupinu, X predstavuje
I iminoskupinu alebo skupinu -NR2, a Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ Q2 znamená metylénovú skupinu, X predstavuje atóm síry a Y predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ Q2 predstavuje metylénovú skupinu a X predstavuje
I iminoskupinu alebo skupinu -NR2, kde R2 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, aryl (nižšiu) alkylovú skupinu alebo fenylsulfonylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ Q2 predstavuje metylénovú skupinu a X predstavuje
I skupinu -NR2, R2 predstavuje arylovú skupinu a R znamená atóm vodíka, chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu skupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (11) R12 neznamená atóm vodíka, pokiaľ Z predstavuje atóm dusíka a X znamená iminoskupinu alebo
I skupinu -NR2, kde R2 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aryl (nižšiu) alkylovú skupinu alebo fenylsulfonylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12) symboly R18 a R19 neznamenajú oba vždy nižšiu alkylovú skupinu, pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka, Z znamená
I skupinu -CH- a Y predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu alebo hydroxylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12) symboly Rlg a R19 neznamenajú oba vždy atóm vodíka, pokiaľ Z znamená
I skupinu -CH-, X predstavuje atóm kyslíka, R! predstavuje skupinu R20 a Y znamená atóm fluóru v polohe 6, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12) symboly R18 a R19 neznamenajú oba vždy nižšiu alkylovú skupinu, pokiaľ Z predstavuje atóm dusíka a X znamená
I skupinu -NR2, kde R2 predstavuje arylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12), ak ktorýkoľvek zo symbolov R18 a R19 predstavuje atóm vodíka a druhý znamená atóm vodíka alebo priamu či rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, potom pokiaľ Qi predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a), X neznamená atóm síry, pokiaľ Y predstavuje atóm vodíka a Rj znamená skupinu R2() alebo R21, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12), pokiaľ symboly R18 a Rj9 znamenajú oba vždy atóm vodíka a Q] predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a), R, neznamená skupinu R2o alebo R2b pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka a Y znamená atóm vodíka, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12), pokiaľ R18 predstavuje priamu či rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka a Rj9 znamená skupinu C(=O)-alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je priama alebo rozvetvená alebo pokiaľ R]9 predstavuje priamu či rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka a R1B znamená skupinu -C(=O)-alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je priama alebo rozvetvená, X neznamená atóm síry, pokiaľ Z znamená atóm dusíka, Y predstavuje atóm vodíka a Rj znamená skupinu R2o, všetky ich geometrické, optické a stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
Vynález tiež opisuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič. Podľa jedného uskutočnenia vynálezu je farmaceutickým prostriedkom antipsychotický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu v množstve dostatočnom na dosiahnutie antipsychotického účinku.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť na ošetrenie psychóz, pri ktorom sa pacientovi podá farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť rovnako na zmierňovanie bolestí, pri ktorom sa pacientovi podá zlúčenina podľa vynálezu v množstve tíšiacom bolesť.
Podrobný opis výhodného uskutočnenia
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné ako antipsychotiká a analgetiká. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať rad odlišných substituentov a chemických skupín. Termín „nižší“, ako sa tu používa, v spojení s opisom konkrétnej skupiny znamená, že skupina, ktorú opisuje, obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka.
Termín „alkylová skupina“, ako sa tu používa, označuje uhľovodíkovú skupinu s priamym či rozvetveným reťazcom, ktorá neobsahuje žiadnu nenasýtenú väzbu, napríklad metylovú, etylovú, izopropylovú, 2-butylovú, neopentylovú alebo n-hexylovú skupinu.
Výraz „aryl“ označuje fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca:
M
kde R5 má definovaný význam.
Termín „alkoxylová skupina“, ako sa tu používa, označuje jednoväzbový substituent obsahujúci alkylovú skupinu naviazanú cez éterový atóm kyslíka, ktorý má svoju voľnú valenčnú väzbu cez éterový atóm kyslíka, napríklad metoxylovú, etoxylovú, propoxylovú, butoxylovú alebo pentoxylovú skupinu.
Termín „alkylénová skupina“, ako sa tu používa, označuje dvojväzbový zvyšok nižšej rozvetvenej či nerozvetvenej alkylovej skupiny, ktorý má valenčné väzby na svojich dvoch koncových atómoch uhlíka, napríklad etylénovú (-CH2CH2-), propylénovú (-CH2CH2CH2-) alebo izopropylénovú
I (CH3CHCH2-) skupinu.
Termín „cykloalkylová skupina“ označuje nasýtenú uh ľovodíkovú skupinu, ktorá obsahuje aspoň jeden kruh tvorený atómami uhlíka, pričom tento kruh obsahuje 3 až 10 atómov uhlíka, ako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklodecylová skupina a podobne.
Termín „alkanoylová skupina“ označuje zvyšok vytvorený odstránením hydroxylovej skupiny z alkánovej kyseliny. Presnejšie termín „alkanoylová skupina“, ako sa tu používa, označuje alkylkarbonylový zvyšok obsahujúci 2 až 11 atómov uhlíka, napríklad:
O
CHj-C-,
O
II
CHj-CH2-C-, atď.
Medzi príklady alkanoylových skupín patrí formylová, acetylová, propionylová, 2,2-dimetylacetylová, hexanoylová, oktanoylová, dekanoylová skupina a podobne.
Termín „alkánová kyselina“ označuje zlúčeninu vytvorenú kombináciou karboxylovej skupiny s atómom vodíka alebo alkylovou skupinou. Medzi príklady alkánových kyselín patrí kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propánová, kyselina 2,2-dimetyloctová, kyselina hexánová, kyselina oktánová, kyselina dekánová a podobne.
Termín „aryl(nižšia)alkylová skupina“ označuje skupiny, v ktorých majú termíny „aryl“ a „nižší alkyl“ definovaný význam.
Termín „nižšia alkyltioskupina“ označuje jednoväzbový substituent, ktorý má vzorec nižší alkyl-S-.
Termín „fenylsulfonylová skupina“ označuje jednoväzbový substituent, ktorý má vzorec fenyl-SO2Termín „acylová skupina“ označuje substituent, ktorý má vzorec
0 0 o
II II II II nižší alkyl-C-, CF3-C-, aryl-C- alebo heteroaryl-C-.
Termín „nižšia monoalkylaminoskupina“ označuje monosubstituovaný derivát amoniaku, v ktorom je atóm vodíka amoniaku nahradený nižšou alkylovou skupinou.
Termín „nižšia dialkylaminoskupina“ označuje disubstituovaný derivát amoniaku, v ktorom sú dva atómy vodíka amoniaku nahradené nižšími alkylovými skupinami.
Termín „acylaminoskupina“ označuje primárny alebo sekundárny amín, v ktorom je atóm vodíka amínu nahradený acylovou skupinou, kde acylová skupina má definovaný význam.
Termín „dialkylaminokarbonylová skupina“ označuje derivát kyseliny, v ktorom je hydroxylová skupina kyseliny nahradená nižšou dialkylaminoskupinou.
Termín „aroylová skupina“ označuje disubstituovanú karbonylovú skupinu, v ktorej aspoň jeden zo substituentov predstavuje arylovú skupinu, kde má termín „arylová skupina“ definovaný význam.
Pokiaľ nie je uvedené inak, termín „atóm halogénu“, ako sa tu používa, označuje člena skupiny halogénov, vybraného zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu ajódu.
V opise a pripojených nárokoch zahrnujú uvedené chemické vzorce a názvy všetky ich geometrické, optické a stereoizoméry, pokiaľ takéto izoméry existujú.
A. Zlúčeniny podľa vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť opísané nasledujúcim všeobecným vzorcom (I):
SK 283517 Β6
<Σ»( pinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo atóm halogénu, a R a m majú definovaný význam, v ktorom:
X znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo
I skupinu vzorca -N-R2,
R2 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové skupiny, aryl(nižšie)alkylové skupiny, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, aroylové skupiny, alkanoylové skupiny a fenylsulfonylovú skupinu, p má hodnotu 1 alebo 2,
Y v prípade, že p má hodnotu 1, znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Y v prípade, že p má hodnotu 2 a X znamená atóm kyslíka, predstavuje nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu,
Qi predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho skupiny:
... __M___ \----4 a
v ktorých:
I
Z znamená skupinu -CH- alebo atóm dusíka, a
Y2 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho skupiny:
kde:
R, má definovaný význam, a
R3 predstavuje atóm vodíka alebo metoxylovú skupinu,
kde:
R, má definovaný význam, a
R4 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru či brómu, skupinu vzorca:
O
-O-C-alkyl obsahujúci v alkylovej časti, ktorá je priama či rozvetvená, 1 až 12 atómov uhlíka, alebo skupinu vzorca:
O
II
-C-aryl, v ktorom:
arylpredstavuje fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca:
*5
kde R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxylovú skupinu, kde:
(R,) predstavuje skupinu R20, R2i alebo R22, kde: R20 znamená skupinu vzorca -(CH2)„, v ktorom n má hodnotu 2,3,4 alebo 5,
R2| predstavuje skupinu:
-CH2-CH=CH-CH2-,
-CH2-C=C-CH2-, -ch2ch=ch-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch=ch-ch2-, -CH2-Ca=C-CH2-CH2-, alebo -CH2-CH2-ChC-CH2-, pričom väzba -CH=CH-je buď cis alebo trans, R22 má význam symbolu R20 alebo R21, v ktorom je jeden alebo viacero atómov uhlíka v R20 alebo R2i substituovaných aspoň jednou lineárnou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, fenylovou skupinou alebo skupinou:
nižší alkylenyl
v ktorej:
L\ predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú sku-
kde:
symboly R) a R4 majú definovaný význam, s tým rozdielom, že pokiaľ R| predstavuje skupinu R20, má n hodnotu 1, 2, 3,4 alebo 5,
kde:
ľubovoľný zo symbolov Xy a Xz predstavuje karbonylovú skupinu a druhý znamená metylénovú skupinu, a
R'5 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo atóm chlóru, fluóru či brómu, a
R, má definovaný význam, c
kde:
symboly R, a R4 majú definovaný význam,
kde:
q má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4, a symboly R] a R4 majú definovaný význam, o
kde:
symbol R, má definovaný význam, (R)_
kde:
R] má definovaný význam,
Q2 predstavuje atóm síry, iminoskupinu alebo metylénovú skupinu, a symboly R a m majú definovaný význam,
kde:
R, má definovaný význam, (H) -R|-O-Rl2, kde:
R12 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho: atóm vodíka, skupinu vzorca:
O 11
-C-alkyl obsahujúci v alkylovej časti, ktorá je priama či rozvetvená, 1 až 12 atómov uhlíka, skupinu vzorca:
O
II
-C-NR13Ru,
O
II
-C-NR15R16, a
O
-s-Rl7
II o, kde:
R13 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka,
Ri4 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka,
NR15R16 spoločne tvorí kruh, ktorý je vybraný zo súboru zahrnujúceho piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu a piperazinylovú skupinu, a
Ri7 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové a arylové skupiny, (12) -R,-NRlgR19, kde:
R18 a Rl9 nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, priame či rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, skupiny vzorca:
O
II
-C-O-alkyl obsahujúci v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka a skupiny vzorca:
O
II
-C-alkyl obsahujúci v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, alebo kde
NR|8R19 spoločne tvoria kruh, ktorý’ je vybraný zo súboru zahrnujúceho piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu a piperazinylovú skupinu, a (13) -Ri-S-R12 kde:
symboly Ri a R12 majú definovaný význam,
R predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, monoalkylaminokarbonylovú skupinu, dialkylaminokarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, skupinu:
O
II
-C-alkyl,
O
II
-C-O-alkyl,
O
-C-aryl,
O
II
-C-heteroaryl,
OR,
I
-CH-alkyl,
W
II
-C-alkyl,
W
II
-C-aryl, alebo
W
II
-C-heteroaryl, kde:
alkyl znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylmá význam, ako je definovaný, heteroaryl predstavuje skupinu:
kde:
Q3 znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu
-CH=N-,
W predstavuje skupinu CH2, CHR8 alebo N-R9, R7 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu,
R8 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, R9 znamená hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NHR10, a
R]o predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, arylovú skupinu, skupinu:
O O
II II
-C-aryl alebo -C-heteroaryl, kde aryl a heteroaryl majú definovaný význam, a m má hodnotu 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (1) Rj neznamená skupinu R20, pokiaľ Q, predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a), a R znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, skupinu;
O
II
-C-alkyl,
O
-C-O-alkyl,
O
II
-C-aryl,
O
II
-C-heteroaryl, alebo
OR7
I
-CH-alkyl, kde heteroaryl má definovaný význam, alkyl znamená nižšiu alkylovú skupinu, aryl má definovaný význam, R7 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, a m má hodnotu 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (1) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka alebo síry, Y znamená atóm vodíka a R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, kyanoskupinu, alkoxy lovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu vzorca -COOR23, kde R23 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (1) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ X predstavuje atóm síry, R] znamená skupinu R20 a R predstavuje atóm vodíka, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (4) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ X predstavuje atóm síry, R; znamená skupinu R2o, R4 predstavuje atóm vodíka a Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (7) R, neznamená atóm vodíka, pokiaľ Y predstavuje atóm fluóru v polohe 6, X znamená atóm kyslíka,
I
Z predstavuje skupinu -CH-, R, znamená skupinu R20 a n má hodnotu 2, 3 alebo 4, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (7) R4 neznamená atóm vodíka, pokiaľ Z znamená atóm dusíka, X predstavuje atóm síry, Y znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, R| predstavuje skupinu R20 a n má hodnotu 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (8) Z nepredstavuje skupinu -CH-, pokiaľ znamená atóm kyslíka, p má hodnotu 1 a Y predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, alebo hydroxylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (8) Z nepredstavuje atóm dusíka, pokiaľ X znamená atóm síry a R, predstavuje skupinu
-CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH3- alebo -CH2OCCH2-, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená
I skupinu -CH-, pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka, Q2 predstavuje metylénovú skupinu a Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu, s podmienkou, žc v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená
I skupinu -CH-, pokiaľ X predstavuje atóm síry, Q2 predstavuje metylénovú skupinu, Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu, R predstavuje atóm vodíka a m má hodnotu 1, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená
I skupinu -CH-, pokiaľ Q2 znamená metylénovú skupinu, X predstavuje
I iminoskupinu alebo skupinu -NR2, a Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ Q2 znamená metylénovú skupinu, X predstavuje atóm síry a Y predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ Q2 predstavuje metylénovú skupinu a X predstavuje
I iminoskupinu alebo skupinu -NR2, kde R2 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, aryl(nižšiu)alkylovú skupinu alebo fenyl sulfonylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ Q2 predstavuje metylénovú skupinu a X predstavuje skupinu
I
-NR2, R2 predstavuje arylovú skupinu a R znamená atóm vodíka, chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (11) R12 neznamená atóm vodíka, pokiaľ Z predstavuje atóm dusíka, a X znamená iminoskupinu
I alebo skupinu -NR2, kde R2 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aryl(nižšiu)alkylovú skupinu alebo fenylsulfonylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12) symboly R|g a R,5 neznamenajú oba vždy nižšiu alkylovú skupinu, pokiaľ X predstavuje atóm
I kyslíka, Z znamená skupinu -CH- a Y predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu alebo hydroxylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12) symboly R18 a Rw neznamenajú oba vždy atóm vodíka, pokiaľ Z znamená
I skupinu -CH-, X predstavuje atóm kyslíka, R| predstavuje skupinu R20 a Y znamená atóm fluóru v polohe 6, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12) symboly R18 a R19 neznamenajú oba vždy nižšiu alkylovú skupinu, pokiaľ Z predstavuje atóm
I dusíka a X znamená skupinu -NR2, kde R2 predstavuje arylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12), ak ktorýkoľvek zo symbolov R18 a Rl9 predstavuje atóm vodíka a druhý znamená atóm vodíka alebo priamu či rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, potom pokiaľ Q·, predstavuje skupinu všeobecného vzorca a, X neznamená atóm síry, pokiaľ Y predstavuje atóm vodíka a R) znamená skupinu R20 alebo R2|, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12), pokiaľ symboly Rlg a R]9 znamenajú oba vždy atóm vodíka a Q] predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a), R, neznamená skupinu R20 alebo R2i, pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka a Y znamená atóm vodíka, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12), pokiaľ RIS predstavuje priamu či rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka a R19 znamená skupinu C(=O)-alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je priama alebo rozvetvená alebo pokiaľ RI9 predstavuje priamu či rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka a R18 znamená skupinu -C(=O)-alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je priama alebo rozvetvená, X neznamená atóm síry, pokiaľ Z znamená atóm dusíka, Y predstavuje atóm vodíka a R1 znamená skupinu R2o, všetky ich geometrické, optické a stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť opísané tiež nasledujúcim všeobecným vzorcom:
Substituent X vo všeobecnom vzorci (I) je vybraný zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu
I a skupinu vzorca -N-R2. Pokiaľ substituent X predstavuje atóm kyslíka, obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu 1,2-benzizoxazolové jadro a pokiaľ X znamená atóm síry, obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu 1,2-benzizotiazolové jadro. Pokiaľ X predstavuje iminoskupinu alebo
I skupinu -N-R2, obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu indazolové jadro.
Pokiaľ p vo všeobecnom vzorci (I) má hodnotu 1, je substituent Y vybraný zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, nižšie alkylové skupiny, hydroxylovú skupinu, atómy halogénov, nižšie alkoxylové skupiny, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu. Substituent Y sa na kruhu výhodne nachádza v polohe 5 alebo 6. Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu substituent Y predstavuje atóm vodíka, chlóru, brómu či fluóru, a v najmä výhodných zlúčeninách podľa vynálezu Y znamená atóm fluóru, hlavne v polohe 6 na kruhu.
Pokiaľ p vo všeobecnom vzorci (I) má hodnotu 2 a X predstavuje atóm kyslíka, môže každý zo substituentov Y nezávisle od seba predstavovať vždy nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne metoxylovú skupinu.
Pokiaľ znamená substituent Y2 skupinu vzorca (b) (1):
(P->
Útt
a Rj obsahuje nenasýtenú väzbu, predstavuje Rt výhodne skupinu vzorca:
-ch2-ch=ch-ch2-.
Pokiaľ znamená substituent Y2 skupinu vzorca (b) (3):
(b)(3) predstavuje substituent R4 výhodne atóm vodíka alebo alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a n má hodnotu 3.
Pokiaľ znamená substituent Y2 skupinu vzorca (b) (4):
/«r predstavuje substituent R4 výhodne atóm vodíka alebo skupinu vzorca:
o
II
a n má výhodne hodnotu 1 alebo 2.
predstavuje substituent R'5 výhodne metoxylovú skupinu a n má výhodne hodnotu 3.
Pokiaľ znamená substituent Y2 skupinu vzorca (b) (6):
(b) (6) predstavuje substituent R4 výhodne skupinu vzorca:
o
a n má výhodne hodnotu 3.
Pokiaľ znamená substituent Y2 skupinu vzorca (b) (7):
O
predstavuje substituent R4 výhodne atóm vodíka a n má výhodne hodnotu 3 alebo 4.
Pokiaľ znamená substituent Y2 skupinu vzorca (b) (8):
(bl (8) má n výhodne hodnotu 3 alebo 4.
Pokiaľ znamená substituent Y2 skupinu vzorca (b) (9):
( R) m
(b)(9) predstavuje substituent R(. výhodne skupinu -CH2-CH=CH-CH2-, kde Ré obsahuje nenasýtenú väzbu.
Pokiaľ substituent R znamená skupinu vzorca:
Q:
substituent Q3 predstavuje výhodne skupinu -CH=N, a substituent W výhodne znamená skupinu CH2, substituent R8 v skupine CHR8 predstavuje výhodne metylovú skupinu, substituent R9 v skupine N-R9 znamená výhodne hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo aminoskupinu, a substituent R10 v skupine NHR10 predstavuje výhodne atóm vodíka.
Hodnota n v predchádzajúcich všeobecných vzorcoch môže byť 2, 3, 4 alebo 5, a výhodne 2, 3 alebo 4. V najmä výhodných zlúčeninách podľa vynálezu má n hodnotu 3.
Rz
I
Pokiaľ X v zlúčeninách podľa vynálezu predstavuje skupinu -N-, je substituent R2 vybraný zo skupiny zahrnujúcej nižšie alkylové skupiny, aryl(nižšie)alkylové skupiny, arylové skupiny, cykloalkylová skupiny, aroylové skupiny, alkanoylové skupiny a fenylsulfonylovú skupinu.
I
Substituent Z môže predstavovať skupinu -CH-, pričom v tomto prípade sú zlúčeniny podľa vynálezu deriváty heteroarylpiperidínu alebo atóm dusíka, pričom v tomto prípade sú tieto zlúčeniny deriváty heteroarylpiperazínu. Pokiaľ substituent Qi znamená skupinu vzorca:
sú zlúčeniny podľa vynálezu heteroarylpyrolidíny. Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú heteroarylpiperidíny, t. j. zlúčeniny, v ktorých Z predstavuje
I skupinu -CH-.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden, dva alebo tri substituenty R. Substituentom R môže byť atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupina, karboxylová skupina, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, aminoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupina, nižšia alkyltioskupina, trifluórmetoxylová skupina, trifluóracetylová skupina (t. j. skupina
O O
II II
-C-CF3), aminokarbonylová skupina (t. j. skupina -C-NH2), dialkylaminokarbonylová skupina, formylová skupina, skupina:
O
II
-C-alkyl,
O
II
-C-O-alkyl,
O
II -C-aryl,
O
-C-heteroaryl,
OR7
I
-CH-alkyl,
W
II
-C-alkyl,
W
II
-C-aryl, alebo
W
II
-C-heteroaryl, kde: alkyl predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, za alkylačných podmienok so zlúčeninou všeobecného vzorca (4):
arylpredstavuje fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca:
kde:
R5 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxylovú skupinu, heteroaryl predstavuje skupinu vzorca:
(4)
kde:
Q3 znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu
-CH=N-,
W predstavuje skupinu CH2, CHR3 alebo N-R9, R7 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu,
R8 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, R9 znamená hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NHR10, a
Rio predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, arylovú skupinu, skupinu:
O O
II II
-C-aryl alebo -C-heteroaryl, kde aryl a heteroaryl majú definovaný význam, a m má hodnotu 1, 2 alebo 3,
Pokiaľ zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú dva alebo tri substituenty R, môže byť každý zo substituentov R nezávisle vybraný z uvedených substituentov. Výhodne je každý zo substituentov R vybraný zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxylovú skupinu, skupinu -COCF3, alkanoylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, atóm chlóru, fluóru, brómu a jódu, alkylaminoskupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, skupinu:
O
II
-C-nižší alkyl, a skupinu
OR7
I
-CH-nižší alkyl.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravia nasledujúcim spôsobom. Substituenty R, Rb R2, R3, X, Y a Z a celé čísla m, n a p majú, pokiaľ nie je uvedené inak, skôr definovaný význam.
B. Príprava zlúčenín podľa vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu možno pripraviť reakciou piperidínu alebo piperazínu všeobecného vzorca (3):
kde:
HAL predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu.
Ďalej sú podrobne opísané postupy, ktoré možno použiť na prípravu piperidínov, piperazínov a pyrolidínov a alkylačných činidiel uvedených pomocou všeobecných vzorcov.
1. Príprava 3-(l-nesubst.-4-piperazinyl)-lH-indazolov Zlúčeniny všeobecných vzorcov (5) a (6):
na použitie pri syntéze indazoylom substituovaných piperazínov podľa vynálezu možno pripraviť nasledovne:
Vyberie sa substituovaný arylester všeobecného vzorca 7:
o
II
C --ORU
v ktorom:
Ru predstavuje nižšiu alkylovú skupinu a
Hal znamená atóm halogénu vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm chlóru, brómu a jódu.
Ester všeobecného vzorca (7) zreaguje s hydrazínom, H2NNH2, za štandardných podmienok pre tvorbu hydrazidov. Typicky sa reakcia vykonáva v nereaktivnom rozpúšťadle, napríklad etanole, metanole alebo toluéne, pri teplote od teploty' miestnosti do teploty varu rozpúšťadla pod spätným chladičom počas 4 až 16 hodín, čím sa vytvorí hydrazid všeobecného vzorca (8):
o t
Hydrazid všeobecného vzorca (8) zreaguje s fenylsulfonylhalogenidom všeobecného vzorca (9):
/—\
O
alebo pyrolidínu všeobecného vzorca (3A):
kde:
Hal predstavuje atóm halogénu vybraný zo skupiny zahr14 nujúcej atóm chlóru a brómu, čím sa vytvorí zlúčenina všeobecného vzorca 10:
Typicky sa táto reakcia uskutočňuje v bázickom rozpúšťadle, ako je pyridín alebo kolidín, pri teplote od 0 °C do 30 °C počas 2 až 16 hodín.
Čistá zlúčenina všeobecného vzorca (10) sa následne nechá reagovať s tionylchloridom pri teplote od 50 °C do 79 °C (teplota varu pod spätným chladičom) počas 2 až 16 hodín, čím sa vytvorí zlúčenina všeobecného vzorca (11):
(n).
Zlúčenina všeobecného vzorca (11) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (12):
C)
N
I K kde:
Rji predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, za bežných podmienok na nukleofilné reakcie, napríklad v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF), toluén alebo dietyléter, pri teplote od 5 °C do 50 °C počas 1 až 16 hodín, čím sa vytvorí zlúčenina všeobecného vzorca (13):
O“R1!
Zlúčenina všeobecného vzorca (13) sa potom nechá reagovať s kondenzačným činidlom, ako je meď, medený bronz alebo oxid meďný, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylacelamid alebo tetrametylmočovina, pri teplote od 120 °C do 177 °C, počas 1 až 16 hodín, čím sa vytvorí piperazínom substituovaný fenylsulfonyl-indazol všeobecného vzorca (14):
Kyanoskupinou substituovaný piperazín-fenylsulfonylindazol sa potom vytvorí reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (14) s bežným kyanačným činidlom, ako je halogén kyanid, napríklad brómkyán alebo chlórkyán, za bežných kyanačných podmienok, typicky v inertnom rozpúšťadle, napríklad dimetylsulfoxide (DMSO) alebo chloroforme, pri teplote miestnosti počas 2 až 16 hodín, čím sa vytvorí zlúčenina všeobecného vzorca (15):
Zlúčenina všeobecného vzorca (15) sa potom podrobí redukcii pomocou hydridu kovu, napríklad lítiumaluminiumhydridu (LiAlH4). Typicky sa redukcia vykonáva za štandardných redukčných podmienok v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter. pri teplote od 35 °C do 67 °C počas 6 až 16 hodín, čím sa vytvorí zlúčenina všeobecného vzorca 16:
—ľí~ K 101 (11pKaT
I H
Zlúčeninu všeobecného vzorca (16) možno alternatívnym spôsobom vytvoriť najprv reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (14) so silnou bázou, ako s alkoxidom kovu, napríklad metoxidom sodným, etoxidom sodným alebo butoxidom sodným alebo s hydroxidom draselným v tetrahydrofúráne, čim sa vytvorí zlúčenina všeobecného vzorca (17):
K
Táto reakcia sa typicky uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol, pri teplote od teploty miestnosti do 50 °C počas 1 až 16 hodín.
Alternatívne možno zlúčeninu všeobecného vzorca (17) pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (14) pomocou lítiumalumíniumhydridu za opísaných podmienok.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (17) možno nasledovne zreagovať s kyanačným činidlom, ako je opísané, čím sa vytvorí kyanoskupinou substituovaný piperazín-indazol všeobecného vzorca (18):
K ktorý potom možno redukovať hydridom kovu, ako je opísané, kvôli vytvoreniu zlúčeniny všeobecného vzorca (16).
Podľa alternatívneho uskutočnenia možno zlúčeninu všeobecného vzorca (18) nechať reagovať s vodnou minerálnou kyselinou, napríklad kyselinou sírovou alebo kyselinou chlorovodíkovou, pri teplote od 50 °C do 120 °C počas 2 až 16 hodín, čím sa vytvorí zlúčenina všeobecného vzorca (16).
2. Príprava3-(l-nesubst.-4-piperazinyl)-l,2-benzizoxazolov Zlúčeninu všeobecného vzorca (19):
možno pripraviť podľa bežných postupov. Vhodné postupy sú opísané v J. Med. Chem., 1986, 29, 359. Zlúčeniny všeobecného vzorca (19) sú vhodné na syntézu benzizoxazolom substituovaných piperazínov podľa vynálezu.
3. Príprava 3-(l-nesubst.-4-piperazinyl)-l,2-benzizotiazolov Zlúčeninu všeobecného vzorca (20):
na použitie pri syntéze benzizotiazolom substituovaných piperazínov podľa vynálezu možno pripraviť podľa postupov opísaných v J. Med. Chem., 1986, 29, 359 a v britskom patentovom spise (GB) 2 163 432 A.
4. Príprava 3-(l-nesubst.-4-piperidinyl)-lH-indazolov Zlúčeniny všeobecného vzorca (21) alebo (22):
»2 na použitie pri syntéze indazolom substituovaných piperidínov podľa vynálezu možno pripraviť s použitím známych postupov. Vhodné postupy sú podrobne opísané napríklad v americkom patente 4 710 573.
5. Príprava 3-(l-nesubst.-4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolov Zlúčeninu všeobecného vzorca (23):
možno pripraviť s využitím znalostí z rôznych zdrojov. Napríklad americký patent č. 4 355 037 obsahuje podrobný opis zlúčenín všeobecného vzorca (23) a spôsobov na prípravu týchto zlúčenín. Ďalší opis spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (23) možno nájsť v americkom patente č. 4 327 103 a v práci, ktorú publikovali Strupczewski a kol., J. Med. Chem., 28, 761-769 (1985). Zlúčeniny všeobecného vzorca (23) možno použiť na syntézu benzizoxazolom substituovaných piperidinov podľa vynálezu.
6. Príprava 3-(l-nesubst.-4-piperidinyl)-l,2-benzizotiazolov
Na syntézu N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidínov podľa vynálezu možno použiť niektoré 3-(4-piperidinyl)-l ,2-benzizotiazoly. Konkrétne možno benzizotiazol všeobecného vzorca (24):
zreagovať s alkylačným činidlom opísaným skôr, čím sa vytvoria N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidíny podľa vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (24) a spôsoby ich výroby sú podrobne opísané v americkom patente 4 458 076.
7. Príprava alkylačných činidiel
Zlúčeniny opísané v častiach 1-6 možno reagovať s alkylačnými činidlami všeobecného vzorca (4):
(R)r
čím sa vytvoria N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidíny, piperazíny a pyrolidíny podľa vynálezu. Alkylačné činidlá všeobecného vzorca (4) a spôsoby na prípravu týchto alkylačných činidiel sú opísané v americkom patente č. 4 366 162. Ich ďalší opis možno nájsť v juhoafrickej zverejnenej prihláške EA 86 14522. Okrem toho sú postupy vytvorenia alkylačných činidiel opísané v nasledujúcich príkladoch. Tieto postupy možno použiť i na vytvorenie ďalších alkylačných činidiel na použitie vo vynáleze.
8. Alkylácia heteroarylpiperidínov, piperazínov a pyrolidínov kvôli vytvoreniu zlúčenín podľa vynálezu
Heteroarylpiperidíny, piperazíny a pyrolidíny opísané v častiach 1-6 možno kvôli vytvoreniu zlúčenín podľa vynálezu zreagovať za alkylačných podmienok s alkylačnými činidlami opísanými v časti 7. Reakciu možno uskutočňovať tak, že sa reaktanty rozpustia v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, acetonitril alebo butanol, a reaktanty sa nechajú reagovať pri teplote od 50 °C do teploty varu rozpúšťadla pod spätným chladičom v prítomnosti činidla viažuceho kyseliny, ako je báza. Medzi príklady vhodných báz patria uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný. Reakciu možno uskutočňovať za prítomnosti alebo neprítomnosti jodidu alkalického kovu, ako je jodid draselný alebo jodid sodný, v katalytickom množstve, po dobu dostatočnú na vytvorenie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa vynálezu. Všeobecne sa alkylačná reakcia uskutočňuje počas približne 4 až 16 hodín, v závislosti od reaktivity reaktantov. Reakčná teplota môže kolísať od približne 50 °C do približne 120 °C. Produkty možno izolovať tak, že sa k reakčnému produktu pridá voda, produkt sa extrahuje do organického rozpúšťadla, ktoré nie je miešateľné s vodou, premyje sa, vysuší a organické rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa voľná báza, a potom, ak je to potrebné, sa výsledná zlúčenina premení bežným spôsobom na adičnú soľ s kyselinou.
Nasledujúce zlúčeniny sú typickými príkladmi zlúčenín podľa vynálezu, ktoré možno pripraviť s použitím skôr opísaných postupov:
-[4-[3-[4-( 1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyljetanón,
-[4-[3-[4-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljpropoxyj-3-metoxyfenyl]etanón,
-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -pi per idiny 1] propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, l-[4-[4-[4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyljetanón, l-[4-[4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]- butoxy]-3-metoxyfenyI]etanón, l-[4-[2-[4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etoxy]-3-metoxyfenyl]etanón-fumarát,
-[4-[4-[4-( 1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]butoxy]-3 -metoxyfenyl]etanón-fomarát, l-[4-[2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etoxy]-3-metoxyfenyl]etanón,
4-[3 -[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-y 1)-1 -p i per idinyljpropoxy]-3-mctoxy-a-metyl-benzénmetanol, ’[4-[3-[4-(l ,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]etanón, l-[4-[3-[4-(6-fluór-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, l-[4-[4-[4-(6-fluór-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyljetanón,
-[4-[3-[4-(6-chlór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy] -3 -metoxyfenyljetanón,
-[4-[4-[4-(6-chlór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]butoxy] -3 -metoxyfenyl] etanón-fumarát,
-[4-[3-[4-(5-fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón,
6-fluór-3-[l-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazol-fumarát, [4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]-fenylmetanón,
-[4-[4-[4-( I H-indazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyljetanón,
-[4-[2-[4-(6-chlór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]etoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, l-[3-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy] fenyl] etanón-fumarát, l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2-metylfenyl]etanón,
-[2-[3-[4-(6-fluór- l,2-bcnzizoxazol-3-yl)-1 -piperidiny 1]propoxy]-5-metylfenyl]etanón,
N-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]acetamid-hemifumarát, 6-chlór-3-(l -piperazinyl)-1 H-indazol,
-[4-[3-[4-(6-fluór-1 H-indazol-3 -yl)-1 -pi peridiny l]pr opoxy]-3-metoxyfenyl]etanón,
-[4-[3-[4-(6-fluór- l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metylfenyl]etanón-hemifumarát,
-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidiy 1Jpropoxyjfenyljetanón,
-[4-[3-[4-(6-chlór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, l-[4-[4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-pipcrazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón,
4-[3 -[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxybenzonitril, • -[4-[4-[4-(6-fluór-1 H-indazol-3-yl)-l -piperidinyljbutoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, l-[4-[3-[4-(l-benzoyl-6-f)uór-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón-seskvifumarát,
-[4-[4-[4-(6-chlór- lH-indazol-3-yl)-1 -piperazinyljbutoxy]-3 -metoxyfenyl] etanón, l-[4-[3-[4-(l,2-benzizotiazoI-3-yl)-l-piperazínyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón-hemifumarát,
-[3,5-dibróm-4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]fenyl]etanón,
-[4-[2-[4-(l ,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]etoxy]-3-metoxyfenyljetanón,
6-fluór-3-[l -(3-fenoxypropyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazol,
1- [4-[2-[4-(6-chlór-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]etoxy]-3 -metoxyfenyl] etanón,
- [4-[3-[4-(6-fl u ór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metylmerkaptofenyl]etanón,
-[4-[4-[4-( 1 ,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperidi nyl Jbutox y]-3 -metoxyfenyl] etanón,
-[4-[3-[4-(6-fluór- l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -pipcridiny 1]propoxy]-3-metoxyfenyl]fenylmetanón,
-[3-bróm-4-[3-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyl]propoxy]fenyl]ctanón,
3-[l-[3-[4-(l-etoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-1,2-benzizoxazol-hvdrochlorid,
3- [ 1 -[3-[4-(1 -acetoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-1,2-benzizoxazol-fumarát,
-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -p iper idiny 1] propoxy]-3-metoxyfenyl]pentanón,
2- [3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-N-metylbenzénamín-hemifumarát,
3- [ I -[3-(4-bróm-2-metoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-1,2-benzizoxazol,
-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)- 1-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]propanón,
4- [3-[4-(6-fluór-f,2-benzizoxazol-3-yl)-í-piperidinyl]propoxy]-3-metoxybenzamid,
-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidiny 1] propoxy]-3-(metylamino)fenyl]etanón,
-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-etoxyfenyl]etanón,
N-[2-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]acetamid,
-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidiny 1] propoxy]-3-dimetylaminofenyl]etanón,
-[4-[3 -[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidiny 1] propoxy]-2-metoxyfenyl]etanón-hydrochlorid,
-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-mctoxyfenyl]-2,2,2-trifluóretanón,
4- [3-[4-(6-fluór-í,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxy-a-metylbenzénmetanol,
2- [3-[4-(6-fluór- i ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxyjanilín-dihydrochlorid,
N-[5-acetyl-2-[3-[4-(6-fluór-f,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]-acetamid,
3- [ 1 -[3-(4-etyl-3-metoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-1,2-benzizoxazol-hydrochIorid,
-[3,5-dimetoxy-4-[3 -[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-fenyl]etanón,
N-[3 -[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-fenyl]acetamid-hemifumarát,
- [3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]anilín,
3-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-4-metoxyanilín, l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metylaminofenyl]etanón-fumarát,
N-[3-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-4-metoxyfenyl]acetamid,
-[4-[3 -[4-(6-fluór-1,2-benzizotiazol-3-y I)-1 -piperidinyl] propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón-hydrochlorid,
N,N-dimetyl-4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxybenzamid, l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]prooxy]-3-metoxyfenyl]etanón-oxím, l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]metoxyfenyl]etanón-oxím-0-metyléter,
1- [4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón-hydrazón,
6-fluór-3-[ l-[3-[2-metoxy-4-( 1 -metyletenyl)fenoxy]propyl]-4-piperidinyl] -1,2-benzizoxazol-hydrochlorid, (Z)-1 -[4-[(4-chlór-2-butenyl)oxy]-3 -metoxyfenyljetanón, (Z)-1 -[4-[[4-[4-(6-fluór-1 ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (E)-1 -[ 3-[[4-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-y ])-1 -piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-4-hydroxyfenyl]etanón-hydrochlorid, (E)-1 - [3-((4-[4-(6-fluór-1 ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-4-benzyloxyfenyl]etanón, 6-(3-chlórpropoxy)-5-metoxy-indol,
6-fluór-3-[l-[3-[(5-metoxy-lH-indol-6-yl)oxy]propyl]-4-piperidinyl]-l ,2-benzizoxazol,
6-fluór-3-[l-[3-[(lH-indol-7-yl)oxy]propyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazol-hemifumarát,
6-fluór-3-[l-(3-hydroxypropyl)-4-piperidinyl]-l,2-benzizoxazol,
6-fluór-3-[l-[(2-pyrimidínoxy)propyl]-4-piperidinyl]-l,2-benzizoxazol-fumarát,
6-aceto-2-[4-(6-fluór- l,2-benzizoxazol-3-yl)- 1-piperidin vi] metyl-1,4-benzodioxán,
2- [4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidiny ljmetyl-1,4-benzodioxán,
2-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidiny 1 ]etyl -1,4-benzodioxán,
6-(3-chlórpropoxy)-7-metoxy-1 -tetralón,
6-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-7-metoxy-1 -tetralón,
N-(3-chlórpropyl)-2-benzoxazolinón,
N-(3-chlórpropyl)-6-acetyl-2-benzoxazolinón,
N-[3-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyljpropyl]-6-acetyl-2-benzoxazolinón,
N-[3-(4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyljpropyl]ftalimid, l-(3-aminopropyl)-4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín-dihydrochlorid, cis-2-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propyl]-hexahydro-lH-izoindol-l,3-dión-hydrochlorid, N-[4-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]butyl]ftalimid, l-(4-aminobutyl)-4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín-dihydrochlorid, cis-2-[4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yI)-l-piperidinyl]butyl]-hexahydro-lH-izoindol-l,3-dión-hydrochlorid,
-[4-[[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propyl]tio]-3-metoxyfenyl]-etanón,
4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-(2'-metoxyfenyl)butylpiperidín-maleát,
4-(4-brómbutyl)-1 -(1,3 -ditián-2-yl)etylbenzén,
1-(4-(1,3 -ditián-2-yljetyl] fény 1-4-(6-fl uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)butylpiperidín,
-(4-(4'-acetofenyl)butyl]-4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yljpiperidín,
-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propylamino]-3-metoxyfenyl]etanón, (2,4-difluórfeny l)-[ 1 -(fcnylmetyl)-3 -pyrolidinyl]metanón
-oxalát, 6-fluór-3-[l-(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl]-l,2-benzizoxazol-fumarát, (E)-1 -[4-[(4-bróm-2-butcnyl)oxy]-3-metoxyfenyl]etanón. 4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxybenzaldehyd, 6-fluór-3-(3-pyrolidinyl)-1,2-benzizoxazol-hydrochlorid, l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propylamino] -3 -hydroxyfenyl] etanón, l-[3-acetylamino-4-(3-chlórpropoxy)fenyl]etanón, N-[2-(3-hydroxypropoxy)fenyl]acetamid, 4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxybenzaldehyd, (±)-l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-2-metylpropoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (S)-(+)-1 -[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]-2-metylpropoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (R) -(-)-1 -[4-[3-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-metylpropoxy]-3-metoxyfenyl]etanón,
-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl] -2,2-dimetylpropoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (+)-l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-fenylpropoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (±)-l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-(3-chlórfenyl)propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (+)-l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (±)-1 -[4-[3-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-l-metylpropoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (+)-l-[4-(3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidiny 1] - 3 -metylpropoxy]-3 -metoxyfenyljetanón, (±)-1 -(4-(4-(4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-3 -metylbutoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (+)-1 -(4-(4-(4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-3 -fenylbutoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (±)-1 -(4-(4-(4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-(2-fenyletyl)butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (±)-[4-[2-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]-1 -metyletoxy]-3 -metoxyfenyljetanón, (E)-1 -[4-[[4-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-1 -metyl-2-butenyl]-oxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (Z)-1 -[4 - [[4-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-3-propyl-2-butinyl]-oxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (+)-l-[4-[[4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-l-propyl-2-butinyl]-oxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (S) -(+)-1 -(4-[3-[4-(6-fluór-lH-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]-2-metylpropoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (R)-(-)-1-(4-(3 -[4-(6-fluór-1 H-indazol-3 -yl)-1 -piperazinyl]-2-metylpropoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (±)-1 -(4-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]-3-metylbutoxy]-3-metoxyfenyl]etanón, (±)-1 -[4-[3-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-fenylpropoxy]-3-metoxyfenyl]etanón a (±)-6-fluór-3-[l-[3-(2-metyl)-(2-metoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazol.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na ošetrenie psychóz vďaka ich schopnosti vyvolať v cicavcoch antipsychotickú odpoveď. Antipsychotická aktivita sa stanoví pomocou šplhacieho testu na myšiach (climbing mice assay) s použitím podobného spôsobu, ako opísali P. Protais a kol., Psychopharmacol., 50, 1 (1976) a B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39(1978).
Samce myší CK-1 s hmotnosťou 23 - 27 g sa chovajú v skupinách za štandardných laboratórnych podmienok. Myši sa jednotlivo umiestnia do drôtených klietok s rozmermi 10 x 25 cm a nechá sa im jedna hodina na adaptáciu a prie skum nového prostredia. Potom sa im subkutánne injikuje apomorfín v dávke 1,5 mg/kg, čo je dávka, ktorá spôsobuje u všetkých zvierat šplhanie počas 30 minút. Zlúčeniny, pri ktorých sa testuje antipsychotická aktivita, sa intraperitoneálne injikujú alebo orálne podajú v rôznych Časových intervaloch, napríklad 30 minút, 60 minút, atď., pred podaním apomorfínu v množstve 10-60 mg/kg.
Vyhodnotenie šplhania sa vykoná trikrát v čase 10, 20 a 30 minút po podaní apomorfínu s použitím nasledujúcej stupnice:
Šplhavé správanie. Myši sú: Hodnotenie
4 labkami na dlážke (nešplhá) 0
2 labkami na stene (vztyčuje sa) 1
4 labkami na stene (plne šplhá) 2
Myši, ktoré neustále šplhajú pred injekciou apomorfínu, sa z pokusu vylúčia.
Pri plne rozvinutom šplhaní vplyvom apomorfínu zvieratá visia na stenách klietok, v podstate bez pohybu, dlhý čas. Oproti tomu šplhanie spôsobené len motorickou stimuláciou zvyčajne trvá len niekoľko sekúnd.
Hodnotenie šplhavého správania sa jednotlivo sčíta (maximálny výsledok u jednej myši z troch pozorovaní je 6) a celkový výsledok kontrolnej skupiny (nosné prostredie intraperitoneálne, apomorfín subkutánne) sa stanoví ako 100 %. Hodnoty ED50 niektorých zlúčenín podľa vynálezu, ako i štandardných antipsychotík, na hladine významnosti 95 %, vypočítanej pomocou lineárnej regresie, sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Zlúčenina Šplhací test na myšiach (EDJ0 v mg/kg, intraperitoneálne
l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón 0,98
1 -[4-[3-[4-( 1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]-propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón 0,67
1 -[4-[3-[4-(6-flu6r-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón 0,095
1 -[4·[4-[4-( 1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón 1,6
1 -[4-[4-[4-(6-íluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyljetanón 0,68
1 -[4-[3-[4-(6-fluór-l ,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyljetanónhydrochlorid 0,16
2-[[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljetyl-1,4-benzodioxán 0,29
(Z)-l-[4-[ [4-(4-(6- íl uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-3-metoxyfenyl]etanón 0,61
l-[4-(4'-acetofenyl)butyl]-4-(6-fluór- -1,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín 0,34
6-fluór-3-[ 1 -(3 -hydroxypropyl)-4-piperidinyll-1,2-benzizoxazol 4,1
4-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 - -piperidinyl]butyl-dekanoát-fumarát 3,31
l-(3-aminopropyl)-4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-piperidín-dihydrochlorid 22,6
N-[2-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyljetyljftalimid 5,0
6-fluór-3 -[ 1 -[3 -[(izochinol-5-yl)oxyJpropyl]-4-piperidinyl]-l,2-benzizoxazol-scskvifumarát 0,172
Chlórpromazín (štandard) 1,3
Antipsychotická odpoveď sa dosiahne, pokiaľ sa zlúčeniny podľa vynálezu podajú pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie, vo forme efektívnej orálnej, parenterálnej alebo intravenóznej dávky v množstve 0,01 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Je však potrebné vziať do úvahy, že pre každého konkrétneho pacienta by mal byť upravený špecifický spôsob dávkovania podľa individuálnych potrieb a profesionálneho úsudku osoby podávajúcej alebo dozerajúcej na podávanie, skôr uvedenej zlúčeniny. Tu uvedené dávky slúžia len ako príklady a nijako neobmedzujú rozsah či použitie vynálezu.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu sú tiež vhodné ako analgetiká, vďaka ich schopnosti zmierňovať bolesť u cicavcov. Analgetická účinnosť sa preukáže v teste na myšiach v bolestivých kŕčoch vyvolaných fenyl-p-chinónom, čo je štandardný test pre analgetiká, opísaný v Proc. Soc. Expl. Biol. Med., 95, 729 (1957). Napríklad subkutánna dávka spôsobujúca približne 50 % inhibíciu kŕčov (ED50) u myší, určená pomocou tohto testu, je uvedená v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Zlúčenina Inhibícia kŕčov vyvolaných fenylchinónom ED5o v mg/kg, subkutánne
1 -(4-(3-(4-( 1 H-indazol-3 -yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3 -metoxyfenyljetanón 0,06
1-(4-(3-(4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-propoxy]-3-metoxyfenyljetanón 0,17
1 -[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljpropoxy]-3-metoxyfenyl]etanón 0,03
Propoxyfén (štandard) 3,9
Pentazocín (štandard) 1,3
Analgetický účinok sa dosiahne, pokiaľ sa zlúčeniny podľa vynálezu podajú pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie, vo forme efektívnej orálnej, parenterálnej alebo intravenóznej dávky v množstve 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Je však potrebné vziať do úvahy, že pre každého konkrétneho pacienta by sa mal upraviť špecifický spôsob dávkovania podľa individuálnych potrieb a profesionálneho úsudku osoby podávajúcej alebo dozerajúcej na podávanie, skôr uvedenej zlúčeniny. Tu uvedené dávky slúžia len ako príklady a nijako neobmedzujú rozsah či použitie vynálezu.
Efektívne množstvo zlúčenín podľa vynálezu možno pacientovi podávať pomocou rôznych metód, napríklad orálne vo forme kapsúl alebo tabliet, parenterálne vo forme sterilných roztokov alebo suspenzií a v niektorých prípadoch intravenózne vo forme sterilných roztokov.
Zlúčeniny podľa vynálezu, hoci sú účinné samotné, môžu sa pripraviť a podávať vo forme ich farmaceutický prijateľných adičných solí z dôvodu stability, výhodnosti kryštalizácie, zvýšenej rozpustnosti a podobne. Medzi výhodné farmaceutický prijateľné adičné soli patria soli mine19 rálnych kyselín, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny dusičnej a podobne, soli jednosýtnych karboxylových kyselín, napríklad kyseliny octovej, kyseliny propiónovej a podobne, soli dvojsýtnych karboxylových kyselín, napríklad kyseliny maleínovej, kyseliny filmárovej a podobne, a soli trojsýtnych karboxylových kyselín, ako je kyselina karboxyjantárová, kyselina citrónová a podobne.
Účinné množstvá zlúčenín podľa vynálezu možno podávať orálne, napríklad s inertným riedidlom alebo s požívateľným nosičom. Môžu byť uzatvorené v želatínových kapsulách alebo stlačené do tabliet. Kvôli účelom orálneho terapeutického podania sa môžu stlačiť do tabliet. Kvôli účelom orálneho terapeutického podania sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu spojiť s nosnou či pomocnou látkou a použiť vo forme pastiliek, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupov, oplátok, žuvacích gúm a podobne. Tieto prípravky by mali obsahovať aspoň 0,5 % aktívnej zlúčeniny podľa vynálezu, toto množstvo však môže kolísať v závislosti od konkrétnej formy a výhodne je 4 % až približne 70 % hmotnosti jednotky. Množstvo aktívnej zlúčeniny v týchto prostriedkoch je také, že sa získa vhodná dávka. Výhodné prostriedky a prípravky podľa vynálezu sa vytvoria tak, že jednotková dávkovacia forma na orálne podanie obsahuje 1,0 - 300 mg aktívnej zlúčeniny podľa vynálezu.
Tablety, pilulky, kapsuly, pastilky a podobne môžu tiež obsahovať nasledujúce zložky: spojivo, ako je mikrokryštalická celulóza, tragant alebo želatína, nosnú látku, ako je škrob alebo laktóza, dezintegračné činidlo, ako je kyselina algínová, Primogel, kukuričný škrob a podobne, lubrikant, ako je stearát horečnatý alebo Sterotes, klznú látku, ako je koloidný oxid kremičitý a sladidlo, ako je sacharóza alebo sacharín, či chuťovú prísadu, ako je pepermint, metylsalicylát alebo pomarančová aróma. Pokiaľ je jednotkovou dávkovacou formou kapsula, môže obsahovať okrem materiálov uvedeného typu kvapalný nosič, ako je mastný olej. Iné jednotkové dávkovacie formy môžu obsahovať rôzne materiály, ktoré modifikujú fyzikálnu formu jednotkovej dávky, ako sú napríklad povlaky. Tablety či pilulky možno teda poťahovať cukrom, šelakom alebo inými činidlami chrániacimi účinnú látku pred pôsobením žalúdkových štiav. Sirup môže obsahovať okrem aktívnej zlúčeniny, sacharózu ako sladidlo a určité konzervačné prísady, farbivá a aromatické prísady. Materiály používané pri príprave týchto rôznych prípravkov majú byť farmaceutický čisté a v používaných množstvách netoxické.
Na účely parenterálneho terapeutického podania môže byť aktívna zlúčenina podľa vynálezu obsiahnutá v roztoku alebo suspenzii. Takéto prípravky by mali obsahovať aspoň 0,1 % aktívnej zlúčeniny, ale toto množstvo môže kolísať medzi 0,5 a približne 50 % ich hmotnosti. Množstvo aktívnej zlúčeniny v týchto prostriedkoch je také, že sa získa vhodná dávka. Výhodné prostriedky a prípravky podľa vynálezu sa vytvoria tak, že jednotková dávkovacia forma na parenterálne podanie obsahuje 0,5 až 100 mg aktívnej zlúčeniny.
Roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať nasledujúce zložky: sterilné riedidlo, ako je voda pre injekcie, soľný roztok, nevysýchajúce oleje, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo iné syntetické rozpúšťadlá, antibakteriálne činidlá, ako je benzylalkohol alebo metylparabény, antioxidačné činidlá, ako je kyselina askorbová alebo hydrogensiričitan sodný, chelatačné činidlá, ako je etyléndiamíntetraoctová kyselina, pufre, ako sú acetáty, citráty alebo fosfáty a činidlá na úpravu osmotického tlaku, ako je chlorid sodný alebo dextróza. Prípravky na parenterálne podanie môžu byť vo forme ampuliek, jednorazových injekčných striekačiek alebo sklenených či plastových ampuliek obsahujúcich väčšie množstvá.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu sú uvedené len kvôli ilustrácii a v žiadnom smere neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 1 -[4-[3-[4-(l H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyljpropoxy]-3-metoxyfenyl]-etanónu (A) Syntéza 2-fenylsulfonylhydrazidu 2-brómbenzoovej kyseliny
K roztoku 132 g hydrazidu 2-brómbenzoovej kyseliny v 1,2 1 pyridínu chladenému na teplotu približne 10 °C v ľade sa pridá 78,3 ml benzénsulfonyl-chloridu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín a potom sa vyleje do ľadovo chladnej kyseliny chlorovodíkovej, čím sa vyzráža 135 g žltej pevnej látky. Táto látka sa rekryštalizuje z izopropanolu a získa sa tak 125 g 2-fenylsulfonylhydrazidu 2-brómbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 154 - 156 °C.
(B) Syntéza a-chlór-2-brómbenzaldehyd-fenylsulfonylhydrazónu
Zmes 125 g (0,35 mol) 2-fenylsulfonylhydrazidu 2-brómbenzoovej kyseliny a 265 ml tionylchloridu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Približne po 15 minútach varu pod spätným chladičom prejde pevná látka do roztoku. Reakčná zmes sa nechá ochladiť a potom sa vyleje do hexánu. Výsledná biela pevná látka sa izoluje a získa sa tak 124 g ct-chlór-2-brómbenzaldehyd-fenylsulfonylhydrazónu s teplotou topenia 120 až 122 °C.
(C) Syntéza l-[[(fenylsulfonyl)hydrazono]-(2-brómfenyl)metyl]-4-metylpiperazínu
K miešanému roztoku 271,1 g (0,72 mol) a-chlór-2-brómbenzaldehyd-fenylsulfonylhydrazónu v 2 1 tetrahydrofuránu v atmosfére dusíka sa po kvapkách pridá 159,7 g (1,6 mol) N-metylpiperazínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín a potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí v ľade a potom sa prefiltruje, aby sa odstránil vytvorený piperazin-hydrochlorid. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa hnedá živica. Živica sa trituruje s horúcim acetonitrilom, zmes sa ochladí v ľade a keď je ochladená, prefiltruje sa, aby sa odstránil nežiaduci vedľajší produkt. Filtrát sa potom skoncentruje, čím sa získa 392,9 g surového l-[[(fenylsulfonyl)hydrazono]-(2-brómfenyl)metyl]-4-metylpiperazinu vo forme hnedej živice.
(D) Syntéza 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-fenylsulfonyl-lH-indazolu
Zmes 31,0 g (0,08 mol) l-[[(fenylsulfonyl)hydrazono]-(2-brómfenyl)metyl]-4-metylpiperazínu, 3,1 g medeného bronzu, 11,5 g uhličitanu draselného a 500 ml dimetylformamidu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná suspenzia sa intenzívne mieša s etylacetátom. Dvojfázová zmes sa prefiltruje cez vrstvu kremeliny a následne sa vrstvy oddelia. Vodná časť sa extrahuje ďalším etylacetátom a zmiešané extrakty sa premyjú vodou a vysušia síranom horečnatým. Pomocou koncentrácie extraktu sa získa pevná látka, ktorá sa trituruje s éterom, a získa sa tak 19,7 g pevnej látky. Táto pevná látka sa rekryštalizuje z izopropanolu,
SK 283517 Β6 čím sa získa 17,7 g (60 %) produktu s teplotou topenia 158 až 161 °C. Analytická vzorka sa získa ďalšou rekryštalizáciou z izopropanolu (za odfarbenia aktívnym uhlím), čím sa získajú bezfarebné kryštály indazolu, 3-(4-metyl-l-piperazinyl)- 1-fenylsulfonyl-lH-indazolu, s teplotou topenia 160 až 161 °C.
Analýza pre ClaH20N4O2S (v %): Vypočítané: C 60,66 H 5,66 N 15,72
Nájdené: C 60,45 H 5,62 N 15,61.
(E) Syntéza 4-[l-(fenylsulfonyl)-lH-indazol-3-yl]-l-piperazínkarbonitrilu
K miešanému roztoku 237 g (0,67 mol) 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-fenyl-sulfonyl-lH-indazolu, 102 g (0,74 mol) uhličitanu draselného a 2 000 ml dimetylsulfoxidu, v atmosfére dusíka, sa pridá 72 g (0,68 mol) brómkyánu rozpusteného v 525 ml dimetylsulfoxidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5,5 hodiny a potom sa vyleje do 7 1 vody. Pevná látka, ktorá sa vyzráža z roztoku, sa izoluje filtráciou a dôkladne sa premyje vodou, čím sa získa 168 g (68 %) produktu. Vzorka s hmotnosťou 5,2 g sa dvakrát rekryštalizuje zo zmesi etanolu a vody, a získa sa tak 4,0 g 4-[l-(fenylsulfonyl)-lH-indazol-3-yl]-l-piperazínkarbonitrilu s teplotou topenia 178 - 180 °C.
Analýza pre ClgH17N5O2S (v %): Vypočítané: C 58,85 H 4,66 N 19,06
Nájdené: C 59,01 H 4,63 N 19,09.
(F) Syntéza 3-(l-piperazinyl)-lH-indazolu
K miešanému roztoku 163 g (0,44 mol) 4-[l-(fenylsulfonyl)-lH-indazoi-3-yl]-l-piperazínkarbonitrilu v 2,0 1 tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá 880 ml (0,88 mol) IM roztoku lítiumalumíniumhydrídu v tetrahydrofuráne. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahrieva k varu pod spätným chladičom a mieša počas 6 hodín, ďalej sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a nechá sa stáť pri teplote miestnosti cez noc. Reakcia sa preruší opatrným prikvapkaním vody. Potom, ako sa už nepozoruje vyvíjanie vodíka, reakčná zmes sa prefiltruje a filtračný koláč obsahujúci lítnu soľ, sa dôkladne premyje tetrahydrofuránom. Filtrát sa zmieša s filtrátom z ďalšieho pokusu (celkove je množstvo východiskového materiálu 300 g, t. j. 0,82 mol) a zmiešané filtráty sa skoncentrujú, čím sa získa 372 g žltej pevnej látky v suspenzii vo vode. Vykoná sa pokus o roztrepanie produktu medzi vodu a dichlórmetán, ale ukáže sa, že produkt je len mierne rozpustný v dichlórmetáne. Preto sa dvojfázová suspenzia obsahujúca produkt prefiltruje cez odsávací lievik z hrubého slinutého skla a biely produkt, ktorý sa izoluje, sa vysuší, čím sa získa 121 g produktu. Dve fázy filtrátu sa oddelia a voda sa opäť extrahuje dichlórmetánom. Všetky dichlórmetánové fázy sa spoja, premyjú dvakrát vodou, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa, čím sa získa 41 g hnedého produktu, ktorý sa trituruje s dietyléterom a prefiltruje, kvôli získaniu 10 g béžovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 139 až 150 °C. Spektrá získané pomocou hmotnostnej spektroskopie (MS) a nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) zodpovedajú štruktúre. Rekryštalizáciou 10 g z toluénu sa získa 7,5 g 3-(l-píperazinyl)-lH-indazolu s teplotou topenia 153 - 155 °C.
(G) 3 -(4-Metyl-1 -piperazinyl)-1 H-indazol
Zmes 13,5 g (0,038 mol) 3-(4-metyl-1 -piperazinyl)-1-fenylsulfonyl-lH-indazolu, 150 ml metanolu a 15,3 ml 25 % metoxidu sodného v metanole sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentruje na približne jednu desatinu pôvodného objemu, a k zmesi sa pridá voda, čo má za následok vznik červeného roztoku. Roztok sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 6,6 g ružovo sfarbenej pevnej látky. Rekryštalizáciou zo zmesi toluénu a hexánu sa získa 4,3 g (52 %) 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazolu vo forme špinavo bielej pevnej látky s teplotou topenia 111 -113 °C.
Analýza pre C12H16N4 (v %):
Vypočítané: C 66,64 H 7,46 N 25,91
Nájdené: C 66,83 H 7,42 N 25,69.
(H) 4-( 1 H-Indazol-3 -yl)-1 -piperazínkarbonitril
K miešanej zmesi 5,3 g (0,05 mol) brómkyánu, 7,1 g uhličitanu draselného a 40 ml dimetylsulfoxidu sa pridá po kvapkách 11,0 g (0,051 mol) 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazolu rozpusteného v 60 ml dimetylsulfoxidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa vyleje do vody. Vodná suspenzia sa extrahuje etylacetátom, etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a zahustí, čím sa získa 7,8 g (67 %) žlto sfarbenej pevnej látky. Táto vzorka sa zmieša s ďalšou a dvakrát sa vykoná rekryštalizovanie z toluénu, čím sa získa analyticky čistý 4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazínkarbonitril vo forme bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 120- 122 °C.
Analýza pre C12Hi3N5 (v %): Vypočítané: C 63,42 H 5,76
Nájdené: C 63,04 H 5,84.
(I) Syntéza 3-(l-piperazinyl)-lH-indazolu
Zmes 8,0 g (0,04 mol) 4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazínkarbonitrilu a 100 ml 25 % kyseliny sírovej sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí v ľade a zalkalizuje pridaním 50 % hydroxidu sodného po kvapkách. Bázický roztok sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 5,2 g (73 %) požadovanej zlúčeniny vo forme pevnej látky. Táto pevná látka sa rekryštalizuje dvakrát z toluénu, čím sa získa 3,0 g 3-(l-piperazinyl)-lH-indazolu s teplotou topenia 153 - 155 °C.
Analýza pre Cj [H|4N4 (v %): Vypočítané: C 65,32 H 6,98 N 27,70
Nájdené: C 65,21 H 6,99 N 27,80.
(J) Syntéza l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyljpropoxy]-3-metoxyfenyl]-etanónu
Zmes 4,0 g (0,02 mol) 3-(l-piperazinyl)-lH-indazolu, 3,0 g (0,022 mol) uhličitanu draselného, 5,3 g (0,022 mol) 1 -[4-(3 -chlórpropoxy)-3 -metoxyfenylj-etanónu, niekoľko kryštálov jodidu draselného a 60 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote 90 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa bielo sfarbená pevná látka, ktorá sa trituruje s dietyléterom a izoluje sa kvôli získaniu 7,0 g produktu. Pomocou dvojnásobnej rekryštalizácie z absolútneho etanolu sa získa
5,3 g (64 %) analyticky čistého l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu s teplotou topenia 155 - 157 °C.
Analýza pre C23H28N4O3 (v %): Vypočítané: C 67,62 H 6,91 N 13,72
Nájdené: C 67,45 H 6,74 N 13,56.
Príklad 2 _[4-[3-[4-( 1,2-Benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljpropoxyj21
-3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 4,8 g (0,02 mol) 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol-hydrochloridu, 5,2 g (0,04 mol) uhličitanu draselného, 5,3 g (0,022 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, niekoľko kryštálov jodidu draselného a 60 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote 90 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa hnedá olejovitá látka, ktorá sa chromatografuje na prístroji Waters Prep 500 s použitím silikagélových kolón a etylacetátu obsahujúceho 2 % dietylamínu ako elučného činidla. Koncentráciou príslušných frakcií sa získa 3,9 g produktu ako špinavo bielej pevnej látky. Rekryštalizáciou z absolútneho etanolu sa získa 2,6 g (33 %) l-[4-[3-[4-(l,2-benzizoxazol-
3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]-etanónu s teplotou topenia 102 - 104 °C vo forme bezfarebných ihličkovitých kryštálov.
Analýza pre C24H28N2O4(v %): Vypočítané: C 70,56 H 6,91 N 6,86
Nájdené: C 70,73 H 6,93 N 6,85.
Príklad 3 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]-etanón
Miešaná zmes 5,1 g (0,02 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol-hydrochloridu, 5,2 g (0,04 mol) uhličitanu draselného, 5,3 g (0,022 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu a 60 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa vlhká pevná látka. Dvojnásobnou rekryštalizáciou z etanolu sa získa 5,0 g (58 %) l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu vo forme béžovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 118 -120 °C. Analýza pre C24H27FN2O4 (v %):
Vypočítané; C 67,60 H 6,38 N 6,57
Nájdené: C 67,47 H 6,40 N 6,53.
Príklad 4 *[4-[4-[4-( 1,2-Benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljbutoxyj-3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 4,3 g (0,018 mol) 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol-hydrochloridu, 5,5 g (0,04 mol) uhličitanu draselného, 5,5 g (0,018 mol) l-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu a 60 ml dimetylformamidu sa mieša a zahrieva na teplotu 75 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 7,2 g béžovo sfarbenej pevnej látky. Dvojnásobnou rekryštalizáciou z etanolu sa získa 3,3 g (43 %) l-[4-[4-[4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-metoxy-fenyl]etanónu s teplotou topenia 99- 101 °C.
Analýza pre C25H30N2O4 (v %): Vypočítané: C 71,11 H 7,16 N 6,63
Nájdené: C 70,76 H 7,24 N 6,58.
Príklad 5
-[4-[4-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piper idiny 1] butoxy] -3 -metoxyfenylj-etanón
Miešaná zmes 5,1 g (0,02 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol-hydrochloridu, 5,2 g (0,04 mol) uhličitanu draselného, 6,6 g (0,022 mol) l-[4-(4-brómbu toxy)-3-metoxyfenyl]etanónu a 60 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 75 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom, horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa najprv olejovitá látka, ktorá státím stuhne. Táto pevná látka sa trituruje s hexánom a izoluje sa, čím sa získa 7,7 g produktu ako voskovitej pevnej látky. Zlúčenina sa chromatografuje na prístroji Waters Prep 500 s použitím silikagélových kolón a dichlórmetánu obsahujúceho 5 % metanolu ako elučného činidla. Koncentráciou zodpovedajúcich frakcií sa získa 5,1 g l-[4-[4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]-etanónu ako špinavo bielej látky a po rekryštalizovaní z etanolu sa získa 3,2 g (36 %) bielych ihličkovitých kryštálov s teplotou topenia 88 - 90 °C.
Analýza pre C25H29FN2O4 (v %): Vypočítané: C 68,16 H 6,64 N 6,36
Nájdené: C 67,96 H 6,49 N 6,29.
Príklad 6
-[4-[2-[4-( 1,2-Benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]etoxy]-3 -metoxyfenyljetanón-fúmarát
Zmes 4,8 g (0,02 mol) 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol-hydrochloridu, 5,2 g (0,04 mol) uhličitanu draselného, 5,0 g (0,022 mol) l-[4-(2-chlóretoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu a 90 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa olejovitá látka, ktorá státím tuhne a získa sa tak béžovo sfarbená pevná látka. Surová pevná látka sa dvakrát rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 5,9 g špinavo bielej pevnej látky, ktorá sa rozpustí v etylacetáte a pridá sa 1,2 g (1,1 ekvivalentu) fumárovej kyseliny. Zmes sa krátko zahreje na parnom kúpeli a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Pôvodná zelená olejovitá látka sa usadí a roztok nad usadeninou sa oddekantuje. K zvyšku sa pridá éter a izoluje sa 4,0 g bielo sfarbenej soli kyseliny fumárovej. Soľ sa dvakrát rekryštalizuje zo zmesi etanolu a éteru, čím sa získa 1,7 g (17 %) l-[4-[2-[4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etoxy]-3-metoxyfenyljetanón-íumarátu s teplotou topenia 127 - 129 °C. Analýza pre C23H26N2O4 . C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 63,52 H 5,92 N 5,49
Nájdené: C 63,00 H 5,87 N 5,42.
Príklad 7 l-[4-[4-[4-(lH-Indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyljetanón-fumarát
Miešaná zmes 4,0 g (0,02 mol) 3-(l-piperazinyl)-lH-indazolu, 5,3 g (0,04 mol) uhličitanu draselného, 6,6 g (0,022 mol) l-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu a 60 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 75 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a z tohto roztoku sa vyzráža bielo sfarbená pevná látka. Táto pevná látka sa izoluje a vysuší, čím sa získa 7,2 g surového produktu. Surová pevná látka sa rekryštalizuje dvakrát z etanolu, čím sa získa 4,1 g voľnej bázy, ktorá sa prevedie na jej soľ s kyselinou filmárovou pomocou pridania 1,1 g kyseliny fumárovej k zlúčenine rozpustenej v acetóne zahrievaním k varu pod spätným chladičom. 5,0 g výslednej soli s kyselinou filmárovou sa rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 3,8 g (35 %) l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl] butoxy]-3-metoxyfenyl]-etanón-fúmarátu ako bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 163 - 165 °C.
Analýza pre C24H30N4O3. C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 62,44 H 6,36 N 10,40
Nájdené: C 62,28 H 6,62 N 10,34.
Príklad 8
-[4-[2-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3 -y 1)-1 -p iperid iny 1 ] etoxy]-3-metoxyfenyl]-etanón
Miešaná zmes 5,1 g (0,02 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol-hydrochloridu, 5,2 g uhličitanu draselného, 5,0 g (0,022 mol) l-[4-(2-chlóretoxy)-3-metoxyfenyljetanónu a 90 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 7,4 g žlto sfarbenej pevnej látky, ktorá sa chromatografuje na prístroji Waters Prep LC 500 s použitím dichlórmetánu obsahujúceho 4 % metanolu ako elučné činidlo. Následnou koncentráciou príslušných frakcií sa získajú 4,0 g žlto sfarbenej pevnej látky. Táto pevná látka sa «kryštalizuje z etanolu, čím sa získa 3,1 g (38 %) 1 -[4-[2-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidiny l]etoxy]-3-metoxyfenyl]tanónu ako svetložlté vločkovité kryštály s teplotou topenia 132 - 134 °C.
Analýza pre C23H25FľýO4 (v %): Vypočítané: C 66,98 H 6,11 N 6,79
Nájdené: C 66,90 H 6,20 N 6,74.
Príklad 9
4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxy-a-metylbenzénmetanol
K miešanej zmesi 4,0 g (0,0094 mol) l-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyljetanónu v 60 ml metanolu a tetrahydrofuránu v pomere 1 : 1 sa pridá 0,4 g (0,01 mol) nátriumbórhydridu. Po počiatočnom vzniku plynu prejdú všetky nerozpustné látky do roztoku. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín a po tomto čase sa pomocou chromatografie na tenkej vrstve zistí veľmi malé množstvo východiskového ketónu. Pridá sa preto ďalších 0,1 g nátriumbórhydridu a v miešaní sa pokračuje počas ďalšej 0,5 hodiny. Potom sa pomocou chromatografie na tenkej vrstve nezistí žiadne množstvo východiskového materiálu. Reakčná zmes sa skoncentruje, čím sa získa špinavo biely zvyšok, ktorý sa nariedi vodou a izoluje sa 3,4 g alkoholu. Ten sa dvakrát «kryštalizuje z toluénu (za odfarbenia aktívnym uhlím), čim sa získa 2,7 g (67 %) 4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxy-a-metylbenzénmetanolu vo forme bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 136 - 138 °C.
Analýza pre C24H29FN2O4(v %): Vypočítané: C 67,27 H 6,82 N 6,54
Nájdené: C 67,59 H 6,89 N 6,47.
Príklad 10 l-[4-[3-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]3 -metoxyfenyl] etanón
Zmes 3,0 g (0,0137 mol) 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizotiazolu, 2,3 g (0,0165 mol) uhličitanu draselného, 4,0 g (0,0165 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, 200 mg jodidu draselného a 100 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 24 hodín. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje a filtračný koláč sa dôkladne premyje acetonitrilom. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa olejovitý zvyšok, ktorý sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Etylacetátový extrakt sa dôkladne premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 6,1 g béžovo sfarbenej olejovitej látky, ktorá státím tuhne. Produkt sa trituruje s dietyléterom a prefiltruje, kvôli získaniu 4,2 g béžovo sfarbenej pevnej látky. Zlúčenina sa «kryštalizuje z etanolu, čím sa získa 3,5 g a ďalšou rekryštalizáciou z etanolu (s použitím odfarbenia aktívnym uhlím) sa získa 2,4 g (41 %) 1 -[4-[3-[4-(l ,2-benzizotiazol-3-yl)-l -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]ctanónu s teplotou topenia 93 až 95 °C.
Analýza pre C24H28N2O3S (v %): Vypočítané: C 67,90 H 6,65 N 6,60
Nájdené: C 67,89 H 6,61 N 6,59.
Príklad 11
-[4-[3-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperi diny 1] propoxy] -3 -hydroxyfenyljetanón (A) Syntéza l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-hydroxyfenyl]etanónu K miešanému roztoku 10,0 g (0,041 mol) l-[4-(3-
-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu v 120 ml metylénchloridu ochladenému na -50 °C (pomocou zmesi suchého ľadu a metanolu) sa pridá po kvapkách 123 ml (0,12 mol) IM roztoku bromidu boritého v metylénchloride. Teplota sa udržiava medzi -40 °C a -50 °C. Po skončení pridávania sa nechá teplota reakčnej zmesi dosiahnuť -30 °C a vykoná sa kontrola pomocou chromatografie na tenkej vrstve (približne 15 minút po skončení pridávania bromidu boritého). Pridá sa po kvapkách nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, pričom sa v priebehu väčšiny doby pridávania teplota nenechá vystúpiť nad 0 °C. Potom, ako sa pridá dostatok hydrogenuhličitanu sodného, aby bol roztok bázický, sa odoberie organická vrstva. Táto vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 8,1 g tmavohnedej olejovitej látky, ktorá státím stuhne. Potom sa vykoná chromatografia na prístroji Waters Prep 500 LC s použitím dvoch silikagélových kolón a metylénchloridu obsahujúceho 2 % metanolu ako elučného činidla. Po koncentrácii príslušných frakcií sa získa 5,8 g hnedej lepivej pevnej látky, ktorá sa «kryštalizuje z izopropyléteru (za dekantácie žltého izopropyléterového supematantu z tmavohnedého olej ovitého zvyšku), čím sa získa najprv 2,5 g žltej pevnej látky. Koncentráciou matečného lúhu sa získa ďalších 0,5 g. Teplota topenia je 110- 113 °C.
(B) Syntéza l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]etanónu
Miešaná zmes 2,8 g (0,013 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 1,1 g hydrogenuhličitanu sodného, niekoľko kryštálov jodidu draselného, l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-hydroxyfenyl]etanónu a 100 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 5,7 g hustej žlto sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa chromatografúje na prístroji Waters Prep 500 LC na silikagéli s použitím metylénchloridu obsahujúceho 7 % metanolu ako elučného činidla. Koncentráciou príslušných frakcií sa získa žlto sfarbená olej ovitá látka, z ktorej sa státím získa 3,5 g zlúčeniny ako svetložltej pevnej látky. Táto pevná látka sa «kryštalizuje z etanolu, čím sa získa 2,7 g (50 %) l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]etanónu ako svetložltá pevná látka s teplotou topenia 122- 124 °C.
Analýza pre C23H25FN2O4 (v %):
Vypočítané: C 66,98 H 6,11 N 6,79
Nájdené: C 66,97 H 6,20 N 6,69.
Príklad 12 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]-etanón
Miešaná zmes 2,3 g (0,01 mol) 6-fluór-3-(l-piprazinyl)-lH-indazolu, 1,5 g uhličitanu draselného, 2,8 g (0,011 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]-etanónu, niekoľko kryštálov jodidu draselného a 60 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná suspenzia sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 5,0 g žlto sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa chromatografuje na prístroji Watcrs Prep 500 s použitím silikagélových kolón a metylénchloridu obsahujúceho 7 % metanolu ako elučného činidla. Koncentráciou požadovaných frakcií sa získa 2,0 g (46 %) špinavo bielej pevnej látky. Táto vzorka sa zmieša s predchádzajúcou vzorkou s hmotnosťou 1 g a rekryštalizuje sa z toluénu, čím sa získa 2,6 g l-[4-[3-[4-(6-fluór-ÍH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu ako bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 135 - 137 °C.
Analýza pre C23H27FN4O3 (v %): Vypočítané: C 64,77 H 6,38 N 13,14
Nájdené: C 64,66 H 6,21 N 13,02.
Príklad 13
-[4-[4-[4-(6-Fluór-l H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyljbutoxy]-3-metoxyfenyl]etanón
Miešaná zmes 5,0 g (0,019 mol) 6-fluór-3-(l-piperazinyl)-lH-indazol-hydrochloridu, 5,8 g uhličitanu draselného, 6,3 g (0,021 mol) l-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyljetanónu a 80 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 75 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a v roztoku sa vytvorí špinavo biela pevná látka, ktorá sa izoluje a vysuší, čím sa získa 4,5 g surového produktu. Zlúčenina sa trikrát rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 3,0 g špinavo bielej pevnej látky, ktorá sa chromatografuje na prístroji Waters Prep 500 s použitím silikagélových kolón a metylénchloridu obsahujúceho 7 % metanolu ako elučného činidla. Koncentráciou príslušných frakcií sa získa 2,3 g špinavo bielej pevnej látky. Táto pevná látka sa rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 1,9 g (26 %) analyticky čistého 1 -[4-[4-[4-(6-fluór-lH-indazol-3-yl)-1 -piperazinyljbutoxy]3-metoxyfcnyl]etanónu s teplotou topenia 156 až 158 °C. Analýza pre C24H29FN4O3 (v %): Vypočítané: C 65,44 H 6,64 N 12,72
Nájdené: C 65,38 H 6,49 N 12,60.
Príklad 14
-[4-[3-[4-(l H-Indazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyljetanón
Zmes 3,0 g (0,015 mol) 3-(4-piperidinyl)-lH-indazolu, 1,6 g uhličitanu draselného, 5,3 g (0,022 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, niekoľko kryštálov jodidu draselného a 100 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a z roztoku sa oddelí bielo sfarbená pevná látka, ktorá sa izoluje a vysuší, čím sa získa 5,1 g produktu. Rekryštalizáciou z etanolu sa získa 3,6 g zlúčeniny, ktorá po chromatografii (preparatívnou kvapalinovou chromatografiou s vysokou rozlišovacou schopnosťou na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla) poskytne výťažok 3,0 g (49 %) špinavo bielej pevnej látky. Rekryštalizáciou z etanolu sa získa analyticky čistý l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón vo forme bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 156- 158 °C. Analýza pre C24H29N3O3 (v %):
Vypočítané: C 70,74 H 7,17 N 10,31
Nájdené: C 70,52 H 7,27 N 10,42.
Príklad 15
-[4-[3-[4-(6-chlór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy] -3 -metoxyfenyljetanón
Miešaná zmes 4,7 g (0,02 mol) 6-chlór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 4,8 g (0,02 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, 2,8 g uhličitanu draselného, niekoľko kryštálov jodidu draselného a 120 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa zmes pevnej a olejovitej látky, ktorá sa chromatografuje na prístroji Waters Prep 500 s použitím silikagélových kolón a metylénchloridu obsahujúceho 5 % metanolu ako elučného činidla. Koncentráciou požadovaných frakcií sa získa 3,2 g béžovo sfarbenej pevnej látky. Táto pevná látka sa rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 2,7 g (31 %) l-[4-[3-[4-(6-chlór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu vo forme béžovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 116 až 118°C.
Analýza pre C24H27C1N2O4 (v %): Vypočítané: C 65,08 H 6,14 N 6,32
Nájdené: C 65,35 H 6,22 N 6,28.
Príklad 16 l-[4-[4-[4-(6-chlór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]-etanón-fumarát
Miešaná zmes 4,7 g (0,02 mol) 6-chlór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 6,0 g (0,02 mol) l-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, 2,8 g uhličitanu draselného a 120 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 9,9 g hnedej olejovitej látky, ktorá sa chromatografuje na prístroji Waters Prep 500 s použitím silikagélových kolón a metylénchloridu obsahujúceho 5 % metanolu ako elučného činidla. Koncentráciou príslušných frakcií sa získa
2,3 g špinavo bielej pevnej látky. Táto pevná látka sa rozpustí v etanole a pridá sa 0,62 g (1,1 ekvivalentu) kyseliny filmárovej. Po koncentrácii etanolického roztoku sa izoluje surová hnedo sfarbená pevná látka, ktorá sa vyberie acetónom zahrievaným na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení z roztoku kryštalizuje bielo sfarbená pevná látka a získa sa tak 2,2 g (19 %) l-[4-[4-[4-(6-chlór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón-fumarátu ako bielo sfarbená pevná látka s teplotou topenia 139 -141 °C.
Analýza pre C25H29C1N2O4. C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 60,78 H 5,80 N 4,89
Nájdené: C 60,69 H 5,74 N 4,85.
Príklad 17
I -[4-[3-[4-(5 -fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidiny 1]propoxy]-3-metoxyfenyl]-etanón
Zmes 2,2 g (0,01 mol) 5-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 2,4 g (0,01 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyljetanónu, 1,4 g uhličitanu draselného, niekoľko kryštálov jodidu draselného a 100 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 8 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získajú 4,0 g bielo sfarbenej pevnej látky, ktorá sa chromatografuje na prístroji Waters Prep 500 HPLC s použitím silikagélových kolón a metylénchloridu obsahujúceho 5 % metanolu ako elučného činidla. Koncentráciou príslušných frakcií sa získa 2,0 g (47 %) 1-[4-[3-[4-(5-fluór-L2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu vo forme bielo sfarbenej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 103 - 105 °C. Analýza pre C24H27FN2O4 (v %):
Vypočítané: C 67,59 H 6,38 N 6,57
Nájdené: C 67,50 H 6,47 N 6,53.
Príklad 18 6-Fluór-3-[l-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazol-fumarát
Miešaná zmes 2,45 g (11,1 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 2,0 g uhličitanu draselného a 3,5 g (17,4 mmol) 3-(2-metoxyfenoxy)propyí-chloridu v 40 ml acetonitrilu sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 4 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odstráni a pevné látky sa rozpustia v 100 ml dichlórmetánu. Roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Surový materiál z roztoku sa zmieša s
1,2 g surového materiálu pripraveného rovnakým spôsobom (s použitím 0,5 g východiskového materiálu). Materiál sa po zmiešaní vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografíe na stĺpci 49 g silikagélu s použitím 1 1 zmesi dietylamínu (0,5 %), metanolu (1 %) a dichlórmetánu (98,5 %) ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce Čistý produkt sa spoja a skoncentrujú sa, čím sa získa 3,68 g ľahkej olejovitej látky, ku ktorej sa pridá 1,14 g (9,8 mmol) kyseliny fumárovej v 13 ml etanolu. Získa sa 4,01 g (60 %) kryštálov 6-fluór-3-[ 1 -[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-4-piperidmylj-1,2-benzizoxazolfumarátu s teplotou topenia 169- 170 °C. Analýza pre C22H25FN2O3. C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 62,39 H 5,84 N 5,60
Nájdené: C 62,37 H 5,88 N 5,60.
Príklad 19 l-[3-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy] -4-metoxyfenyl] -fény Imetanón
Miešaná zmes 2,01 g (9,13 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 2,0 g uhličitanu draselného, 3,93 g (11,3 mmol) l-[3-(3-chlórpropoxy)-4-metoxyfenyl]fenylmetanónu a 50 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa roztrepe medzi 150 ml vody a 400 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa olejovitá látka. Purifikácia sa vykoná pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 40 g silikagélu (SiO2) s použitím 300 ml dichlórmetánu a 850 ml 1 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Takto získaným materiálom je bezfarebná olejovitá látka, ktorá státím tuhne. Rekryštalizáciou z 150 ml etanolu sa získa 3,07 g (63 %) l-[3-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3 -y 1)-1 -piperidinyl]propoxy]-4-metoxyfenyljfenylmetanónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 140-141 °C.
Analýza pre C29H29FN2O4 (v %): Vypočítané: C 71,30 H 5,98 N 5,73
Nájdené: C 71,09 H 5,98 N 5,73.
Príklad 20
-[4-[4-[4-( 1 H-Indazol-3 -y 1)-1 -piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyljetanón
Zmes 3,2 g (0,016 mol) 3-(4-piperidinyl)-lH-indazolu, 5,0 g (0,016 mol) l-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, 2,2 g uhličitanu draselného a 100 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a výsledná žito sfarbená pevná látka, ktorá sa vytvorí, sa izoluje a získa sa tak 5,3 g produktu. Zlúčenina sa rekryštalizuje z acetonitrilu a potom z etylacetátu, čim sa získa 3,0 g (45 %) l-[4-[4-[4-( 1 H-indazol-3-yl)-1 -piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyljetanónu vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 133 -135 °C.
Analýza pre C25H31N3O3 (v %): Vypočítané: C 71,23 H 7,41 N 9,97
Nájdené: C 70,85 H 7,61 N 9,81.
Príklad 21 l-[4-[2-[4-(6-Chlór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etoxy] -3-metoxyfenyl] -etanón
Miešaná zmes 4,6 g (0,019 mol) 6-chlór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 4,3 g (0,019 mol) l-[4-(2-chlóretoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, 2,8 g uhličitanu draselného, niekoľko kryštálov jodidu draselného a 120 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 8,0 g žlto sfarbenej pevnej látky, ktorá sa chromatografúje na prístroji Waters Prep 500 LC s použitím silikagélových kolón a metylénchloridu obsahujúceho 5 % metanolu ako elučného činidla. Koncentráciou príslušných frakcií sa získa 3,2 g svetložltej pevnej látky. Táto pevná látka sa rekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 2,3 g (28 %) 1-[4-[2-[4-(6-chlór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -p iperi diny I ]-etoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 133 - 135 °C.
Analýza pre C23H25C1N2O4 (v %): Vypočítané: C 64,41 H 5,88 N 6,53
Nájdené: C 64,35 H 5,87 N 6,41.
Príklad 22
-(3 -Brómpropoxy-4-metoxyfeny l)feny Imetanón
Roztok 4,6 g (20 mmol) 3-hydroxy-4-metoxybcnzofenónu v 35 ml dimetylformamidu sa ošetrí 600 mg (25 mmol) nátriumhydridu pri teplote 0 °C na 20 minút a potom sa naraz pridá 5 g (24,7 mmol) 1,3-dibrómpropánu. Zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 1 hodiny a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Na konci reakcie sa zmes vyleje do 500 ml vody a extrahuje sa 400 ml etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a surová olejovitá látka sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 85 g silikagélu s použitím 1,6 1 zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 3 : 1 a 1,4 1 zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 3 : 7 ako elučných činidiel. Takto sa získa 4,67 g (66 %) surového produktu vo forme olejovitej látky. Táto olejovitá látka sa rekryštalizuje dvakrát z 500 ml izopropyléteru, čím sa získa 2,42 g analyticky čistého 3-(3-brómpropoxy-4-metoxyfenyl)fenylmetanónu s teplotou topenia 81 - 83 °C.
Analýza pre Ci7HI7BrO3 (v %): Vypočítané: C 58,47 H 4,91
Nájdené: C 58,63 H 4,82.
SK 283517 Β6
Príklad 23 l-[3-[3-[4-(6-Fluór-l,2-henzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]etanón-fumarát
Zmes 4,53 g (20,5 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol-hydrochloridu, 4,5 g uhličitanu draselného a
6,4 g (29 mmol) l-[3-(3-chlórpropoxy)fenyl]etanónu v 60 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa extrahuje 300 ml dichlórmetánu. Anorganické nerozpustné látky sa odfiltrujú. Dichlórmetánový roztok sa skoncentruje na malý objem (10 ml) a vyčisti sa na stĺpci 75 g silikagélu kvôli veľmi rýchlej chromatografii s použitím 900 ml dichlórmetánu a 800 ml 2 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa spoja a skoncentrujú sa, čím sa získa 2,87 g (35 %) olejovitej látky, ktorá sa rozpustí v etanole a pridá sa roztok 841 mg fumarovej kyseliny. Dvojnásobnou rekryštalizáciou z etanolu sa získa 2,53 g l-[3-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-pipcridinyl]propoxy]fcnyl]etanón-fumarátu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 172-174 °C.
Analýza pre C22H25FN2O3. C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 63,27 H 5,70 N 5,47
Nájdené: C 63,04 H 5,63 N 5,43.
Príklad 24 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxyJ-2-metylfenylj-etanón
Miešaná zmes 5,5 g (21,6 mmol) 6-fluór-3-(l-pipcridinyl)-l,2-benzizoxazol-hydrochloridu, 3,5 g uhličitanu draselného a 4,83 g (17,8 mmol) l-[4-(3-brómpropoxy)-2-metylfenyljetanónu v 25 ml dimetylformamidu a 75 ml acetonitriiu sa zahrieva na teplotu 120 °C počas 5 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odstráni, zvyšok sa extrahuje 300 ml dichlórmetánu a roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší a odparí, čím sa získa surová olejovitá látka, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 80 g silikagélu s použitím 1 1 dichlórmetánu, 1,2 1 1 % metanolu v dichlórmetáne a 1,2 1 2 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Najčistejšie frakcie sa zmiešajú a získa sa tak 2,91 g pevnej látky. Rekryštalizáciou z dichlórmetánu a etanolu sa získa 2,42 g l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2-metylfenyl]etanónu vo forme špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 113 až 114°C.
Analýza pre C24H27FN2O3 (v %): Vypočítané: C 70,22 H 6,63 N 6,82
Nájdené: C 70,13 H 6,63 N 6,77.
Príklad 25 l-[2-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-5-metylfenyl]-etanón
Zmes 2,87 g (11,23 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazol-hydrochloridu, 2,5 g uhličitanu draselného a 3,74 g (13,8 mmol) l-[2-(3-brómpropoxy)-2-metylfenyljetanónu v 10 ml dimetylformamidu a 50 ml acetonitrilu sa zahrieva na teplotu 95 °C počas 6 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odparí a zmes sa extrahuje 300 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa surová olejovitá látka, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 60 g silikagélu s použitím 1,2 1 1 % metanolu v dichlórmetáne a 600 ml 3 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Takto získaný materiál sa kryštalizuje z malého objemu éteru a hexánu, čím sa získa 2,13 g (46 %) špinavo bieleho 1 -[2-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-2-metylfenyl] etanónu s teplotou topenia 92 až 93 °C.
Analýza pre C24H27FN2O3 (v %): Vypočítané: C 70,22 H 6,63 N 6,82 Nájdené: C 70,21 H 6,69 N 6,81.
Príklad 26
N-[3-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinylJpropoxy]-4-metoxyfenyl]acetamid-hemifumarát
Zmes 3,94 g (15,4 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol-hydrochloridu, 3,67 g (26,6 mmol) uhličitanu draselného a 5,56 g (18,6 mmol) N-[3-(3-brómpropoxy)-4-metoxyfenyl]acetamidu v 75 ml dimetylformamidu a 100 ml acetonitrilu sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 3 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odparí a zmes sa extrahuje 500 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje 500 ml vody a 400 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa a potom sa skoncentruje, čím sa získa surová olejovitá látka, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 65 g silikagélu s použitím 1,2 11 % metanolu v dichlórmetáne a 500 ml 3 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Takto sa získa 2,33 g (34,3 %) olejovitej látky, ktorá sa rozpustí v etanole a pridá sa roztok 661 mg kyseliny fumárovej v etanole. Získa sa 2,17 g N-[3-[3 -[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljpropoxy]-4-metoxyfenyl]acetamid-hemifúmarátu vo forme špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 205 - 206 °C. Analýza pre C24H28FN3O4. C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 62,50 H 6,05 N 8,41
Nájdené: C 62,30 H 6,05 N 8,32.
Príklad 27
6-Chlór-3 -(1 -piperazinyl)-1 H-indazol
K miešanej suspenzii 192,5 g (0,479 mol) 4-(6-chlór-l-fenylsulfonyl-lH-indazol-3-yl)-l -piperazínkarbonitrilu v
3,5 1 suchého tetrahydrofuránu v atmosfére dusíka sa pridá po kvapkách 958 ml 1,0 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (0,958 mol). Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahrieva k varu pod spätným chladičom a mieša v atmosfére dusíka počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 4 °C v zmesi vody a ľadu a nadbytok lítiumalumíniumhydridu sa odstráni opatrným prikvapkaním vody. Zmes sa intenzívne mieša počas ďalších 30 minút a potom sa prefiltruje cez odsávací lievik z hrubého slinutého skla. Filtračný koláč sa dôkladne premyje trikrát 500 ml tetrahydrofúránu a potom dvakrát 500 ml metanolu a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 151,0 g béžovo sfarbenej živice. Pomocou triturácie s dietyléterom sa získa pevná látka, ktorá sa izoluje a vysuší, a získa sa tak 75,0 g (66 %) požadovaného indazolu. Vzorka s hmotnosťou 4,0 g sa rekryštalizuje z toluénu, čím sa získa 3,2 g látky, ktorá sa opäť rekryštalizuje z toluénu (s použitím odfarbenia aktívnym uhlím), čim sa získa 2,1 g (35 %) 6-chlór-3-(l-piperazinyl)lH-indazolu vo forme béžovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 135 - 137 °C.
Analýza pre C||H!3C1N4 (v %): Vypočítané: C 55,82 H 5,54 N 23,67
Nájdené: C 55,91 H 5,54 N 23,41.
Príklad 28
-[4-[3-[4-(6-Fluór-1 H-indazol-3 -yl)-1 -piperidinyljpropoxy]-3-metoxyfenyl]etanón
Miešaná zmes 3,5 g (0,016 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-lH-indazolu, 2,2 g uhličitanu draselného, 3,8 g (0,016 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu a 90 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a výsledná bielo sfarbená pevná látka, ktorá sa vyzráža z roztoku, sa izoluje, čím sa získa 5,5 g požadovaného produktu, zlúčenina sa dvakrát rekryštalizuje z dimetylformamidu, čím sa získa 3,0 g (44 %) l-[4-[3-[4-(6-fluór-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu ako bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 202 až 204 °C. Analýza pre C24H28FN3O3 (%):
Vypočítané: C 67,75 H 6,63 N 9,88
Nájdené: C 67,59 H 6,61 N 9,96.
Príklad 29
-[4-[3-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piper idiny 1] propoxy]-3-metylfenyl]etanón-hemifúmarát
Miešaná zmes 3,0 g (11,7 mmol) 6-íluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol-hydrochloridu, 3,0 g uhličitanu draselného a 3,19 g l-[4-(3-brómpropoxy)-3-metylfenyl]etanónu v 20 ml dimetylformamidu a 50 ml acetonitrilu sa zahrieva na teplotu 95 °C počas 4 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odparí na objem približne 30 ml a zmes sa potom roztrepe medzi 200 ml vody a 300 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánový roztok sa oddelí, premyje vodou a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Surový produkt z tohto odpareného roztoku sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 60 g silikagélu s použitím 600 ml 1 % metanolu v dichlórmetáne a 600 ml 2 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Takto sa získa 2,07 g (43 %) ľahko sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa rozpustí v etanole a pridá sa roztok 585 mg kyseliny fumárovej v etanole. Pomocou ochladenia na teplotu 0 °C sa vytvoria kryštály l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metylfenyl]etanón-hemifumarátu, ktoré sa izolujú. Ich hmotnosť je
1,5 g a teplota topenia 185 - 187 °C.
Analýza pre C24H27FN20j.0,5 C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 66,65 H 6,24 N 5,98
Nájdené: C 66,69 H 6,23 N 5,95.
Príklad 30
-[4-[3-[4-(6-Fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyl]propoxy] fenyl] etanón
Zmes 3,27 g (14,8 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 3 g uhličitanu draselného a 4,5 g (17,5 mmol) l-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]etanónu v 60 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni, odparok sa rozpustí v 300 ml dichlórmetánu, premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Surový' produkt z tohto odpareného roztoku sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 60 g silikagélu s použitím 1 11 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Najčistejšie frakcie sa zmiešajú a získa sa 2,8 g (48 %) l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]etanónu s teplotou topenia 111 -112 °C. Analýza pre C23H2JFN2O3 (v %):
Vypočítané: C 69,68 H 6,36 N 7,07
Nájdené: C 69,80 H 6,38 N 7,07.
Príklad 31 l-[4-[3-[4-(6-Chlór-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3 -metoxyfenyljetanón
Zmes 3,4 g (0,014 mol) 6-chlór-3-(l-piperazinyl)-lH-indazolu, 2,5 g (0,018 mol) uhličitanu draselného, 3,8 g (0,016 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu,
200 mg jodidu draselného a 125 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 30 hodín. Po státí pri teplote miestnosti počas 40 hodín sa reakčná zmes prefiltruje a filtračný koláč sa dôkladne premyje acetonitrilom. Zvyšok sa skoncentruje, čím sa získa olejovitá pevná látka, ktorá sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, kvôli získaniu 6,9 g tmavej olejovitej látky, ktorá po dvoch dňoch vo vákuu stuhne. Produkt sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou (HPLC) na prístroji Watcrs Associates Prcp/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a 6 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla, čím sa získa 4,2 g materiálu. Tento materiál sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa tak 3,4 g lesknúcich sa, béžovo sfarbených kryštálov 1-[4-[3-[4-(6-chlór-1 H-indazol-3-yl)-l -piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu s teplotou topenia 132 - 134 °C. Analýza pre C23H27C1N4O3 (v %):
Vypočítané: C 62,37 H 6,14 N 12,65
Nájdené: C 62,49 H 6,16 N 12,60.
Príklad 32
-[4-[4-[4-(l ,2-Benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3 -metoxyfenyljetanón
Zmes 4,0 g (0,0182 mol) 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizotiazolu, 6,0 g (0,0200 mol) l-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfcnyljctanónu, 3,0 g (0,0218 mol) uhličitanu draselného, 200 mg jodidu draselného a 125 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 5 hodín. Väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu a výsledná živica sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, kvôli získaniu 7,8 g materiálu, ktorý sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Waters Associates Prep/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a 4 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla, čím sa získa 6,5 g vlhkej špinavo bielej pevnej látky. Tento produkt sa dvakrát rekryštalizuje z toluénu a získa sa tak 3,1 g (39 %) l-[4-[4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyljetanónu ako bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 114-116 °C.
Analýza pre C24H2gNjO3S (v %): Vypočítané: C 65,58 H 6,65 N 9,56
Nájdené: C 65,74 H 6,66 N 9,54.
Príklad 33 4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3 -metoxybenzonitril
Zmes 3,0 g (13,6 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 2,5 g uhličitanu draselného a 4,0 g (14,8 mmol) 4-(3-brómpropoxy)-3-metoxybenzonitrilu v 70 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odstráni na rotačnej odparke. Organický materiál sa extrahuje 250 ml dichlórmetánu a anorganické nečistoty sa odfiltrujú. Dichlórmetánový roztok sa skoncentruje, čím sa získa surová olejovitá látka, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 55 g silikagélu s použitím 600 ml dichlórmetánu a 600 ml 1 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Takto získaný materiál sa kryštalizuje z malého množstva dichlórmetánu. Rekryštalizáciou z 25 ml etanolu sa získa 3,8 g (68 %) 4-]3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxybenzonitrilu vo forme bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 107 až 108 °C.
Analýza pre C23HI4FN3O3 (v %): Vypočítané: C 67,47 H 5,91 N 10,26
Nájdené: C 67,32 H 5,90 N 10,24.
Príklad 34
-[4-[4-[4-(6-Fluór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperidinyljbutoxy]-3 -metoxyfcnyl] etanón
Miešaná zmes 1,9 g (0,0086 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-lH-indazolu, 2,6 g (0,0086 mol) 1-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, 1,2 g uhličitanu draselného a 75 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a z roztoku sa usadí bielo sfarbená pevná látka, ktorá sa izoluje, vysuší a získa sa tak 3,2 g produktu. Tento produkt sa rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 2,7 g (71 %) l-[4-[4-[4-(6-fluór-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyljetanónu vo forme lesknúcich sa bielo sfarbených vločkovitých kryštálov s teplotou topenia 158 - 160 °C. Analýza pre C25H30FN3O3 (v %):
Vypočítané: C 68,32 H 6,88 N 9,56
Nájdené: C 68,00 H 6,93 N 9,51.
Príklad 35
-[4-[3-[4-( 1 -Benzoyl-6-fluór-lH-indazol-3-yl)-l -piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón - seskvifumarát
Zmes 3,2 g (0,0075 mol) l-[4-[3-[4-(6-fluór-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu a 15 ml benzoylchloridu sa zahrieva na parnom kúpeli počas 15 minút. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a pridá sa éter. Nerozpustná špinavo biela zlúčenina sa izoluje, čím sa získa 4,4 g produktu ako soli s kyselinou chlorovodíkovou. Soľ sa premení na voľnú bázu pomocou vodného hydroxidu amónneho a po extrakcii metylénchloridom sa 3,0 g voľnej bázy izolujú ako bielo sfarbená pevná látka. Voľná báza sa rozpustí v etylacetáte, pridá sa 0,72 g (1,1 ekvivalentu) kyseliny filmárovej a zmes sa zahrieva na parnom kúpeli počas 15 minút. Po státí pri teplote miestnosti počas 4 dní sa izoluje 2,0 g špinavo bielej soli s kyselinou filmárovou a koncentráciou filtrátu sa získa ďalších 1,0 g soli. Rekryštalizáciou najprv z etylacetátu a potom z etanolu sa získa 1,4 g (26 %) l-[4-[3-[4-(l-benzoyl-6-fluór-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanónseskvifiimarátu s teplotou topenia 138 - 140 °C.
Analýza pre C3oH3]FN404 1,5 C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 61,35 H 5,29 N 7,95
Nájdené: C 61,68 H 5,31 N 8,25.
Príklad 36 l-[4-[4-[4-(6-Chlór-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 4,0 g (0,017 mol) 6-chlór-[3-(l-piperazinyl)]-lH-indazolu, 2,8 g (0,020 mol) uhličitanu draselného, 5,7 g (0,019 mol) l-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, 100 mg jodidu draselného a 125 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 18 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vyleje do vody, výsledná špinavo biela pevná látka sa izoluje filtráciou a vysuší, čím sa získa 7,0 g materiálu. Zlúčenina sa dvakrát rekryštalizuje z toluénu kvôli získaniu 6,2 g produktu. Ďalšia purifikácia sa vykoná pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Waters Associates Prep LC/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a 5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla, čím sa získa 5,3 g lesknú cich sa béžovo sfarbených kryštálov, ktoré sa štyrikrát rekryštalizujú z toluénu kvôli získaniu 3,1 g bielej sfarbenej pevnej látky. Analyticky čistý materiál sa získa následnou rekryštalizáciou z dimetylformamidu, ktorou sa získa 2,5 g (32 %) l-[4-[4-[4-(6-chlór-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu ako špinavo bielej práškovitej látky s teplotou topenia 189 -191 °C.
Analýza pre C24H29C1N4O3 (v %): Vypočítané: C 63,08 H 6,40 N 12,26
Nájdené: C 62,86 H 6,57 N 12,49.
Príklad 37
- [4-[3 - [4-( 1,2-Benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyljpropoxy] -3-metoxyfenyl]etanón - hemifumarát
Zmes 4,0 g (0,0182 mol) 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizotiazolu, 3,0 g (0,0218 mol) uhličitanu draselného, 200 mg jodidu draselného, 5,3 g (0,0200 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu a 125 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 26 hodín. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje a filtračný koláč sa dôkladne premyje acetonitrilom. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 10,7 g olejovitej látky, ktorá sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 8,0 g tmavo sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Waters Associates Prep LC/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a 3 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Koncentráciou príslušných frakcií sa získa 4,6 g červeno sfarbenej olejovitej látky', ktorá státím tuhne. Vzorka s hmotnosťou 3,4 g sa vyberie 100 ml etylacetátu a pridá sa 0,95 g kyseliny filmárovej. Zmes sa mieša za mierneho varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny a potom pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Výsledná béžovo sfarbená pevná látka sa izoluje filtráciou a vysuší, čím sa získa 4,0 g produktu, ktorý sa dvakrát rekryštalizuje z etanolu a získa sa tak 2,7 g (27 %) l-[4-[3-[4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]-etanón-hemifumarátu ako béžovo sfarbenej práškovitej látky s teplotou topenia 186 - 188 °C.
Analýza pre C23H27N30jS . 0,5 C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 62,09 H 6,06 N 8,69
Nájdené: C 62,01 H 6,06 N 8,68.
Príklad 38
-[3,5-Dibróm-4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-fenyl]etanón
Miešaná zmes 2,0 g (9,0 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 1,3 g uhličitanu draselného, 2,65 g (9,0 mmol) l-[4-(3-brómpropoxy)-3,5-dibrómfenyl]etanónu a 50 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa extrahuje 150 ml dichlórmetánu. Nerozpustné látky sa odfiltrujú. Dichlórmetánový roztok sa skoncentruje, čím sa získa olejovitá látka, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 47 g silikagélu s použitím 300 ml dichlórmetánu a 600 ml 1 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Materiál, ktorý sa týmto vyčistením získa vo forme bezfarebnej olejovitej látky, státím tuhne. Rekryštalizáciou z etanolu sa získa 2,93 g (57 %) l-[3,5-dibróm-4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]fenyl]etanónu ako bielo sfarbené kryštály s teplotou topenia 102 - 103 °C. Analýza pre C23H23Br2FN2O3 (v %):
Vypočítané: C 49,84 H 4,18 N 5,05
Nájdené: C 49,91 H 4,11 N 4,98.
Príklad 39
-(4-(2-(4-( 1,2-Benzízotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]etoxy]-3-metoxyfenyl] etanón
Zmes 4,0 g (0,0182 mol) 3-(l-piperazinyl)-1,2-benzizotiazolu, 4,3 g (0,200 mol) l-[4-(2-chlóretoxy)-3-metoxyfenyljetanónu, 3,0 g (0,0218 mol) uhličitanu draselného, 125 ml acetonitrilu a katalytického množstva jodidu draselného sa zahrieva k varu pod spätným chladičom a mieša v atmosfére dusíka počas 24 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridá ďalších 1,0 g (0,0072 mol) uhličitanu draselného a 0,4 g (0,0017 mol) alkylačného činidla a v zahrievaní k varu pod spätným chladičom sa pokračuje počas ďalších 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje acetonitrilom a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa tmavo sfarbená olejovitá látka, ktorá sa extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 9,2 g olejovitej látky, ktorá sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Waters Associates Prep LC/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a 3 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla, čím sa získa 3,8 g mäkkej béžovo sfarbenej živice, ktorá rýchlo tuhne. Zlúčenina sa dvakrát rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 2,1 g (28 %) 1-(4-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]etoxy]-3-metoxyfcnyl]etanónu ako béžovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 98-100 °C.
Analýza pre C22H25N3O3S (v %): Vypočítané: C 64,21 H 6,12 N 10,21
Nájdené: C 64,05 H 6,09 N 10,12.
Príklad 40
6-Fluór-3-[ 1 -(3-fenoxypropyl)-4-piperidinyl]-l ,2-benzizoxazol
Zmes 4,0 g (0,0182 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 3,0 g (0,0218 mol) uhličitanu draselného, 100 mg jodidu draselného, 3,4 g (0,0200 mol) 3-chlórpropoxybenzénu a acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 30 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 6,2 g vlhkej, béžovo sfarbenej pevnej látky. Táto zlúčenina sa dvakrát rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 47 % 6-fluór-3-[l-(3-fenoxypropyl)-4-piperidinyl]-l,2-benzizoxazolu ako svetlobéžovej pevnej látky s teplotou topenia 78 - 80 °C.
Analýza pre C21H23FN2O2 (v %): Vypočítané: C 71,17 H 6,54 N 7,90
Nájdené: C 71,00 H 6,52 N 7,81.
Príklad 41
- [4-(2-( 4-(6-Ch lór-111-indazol-3 -yl)-1 -pipcrazinyljetoxy]-3 -metoxyfenyl] etanón
Zmes 2,1 g (0,0089 mol) 6-chlór-[3-(l-piperazinyl)-111-indazolu, 1,5 g (0,0107 mol) uhličitanu draselného, 100 mg jodidu draselného, 2,2 g (0,0098 mol) 1-(4-(2-chlóretoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu a 70 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 48 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čim sa získa 6,0 g svetložltej ole jovitej látky, ktorá sa vyčisti pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Waters Associates Prep LC/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a 5,5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Koncentráciou neskorších frakcií sa získa 1,6 g špinavo bielej pevnej látky, ktorá sa zmieša s ďalšou vzorkou (celkovo 3,4 g) a pomocou dvoch po sebe idúcich rekryštalizácií z etanolu sa získa
2.1 g (23 %) l-[4-[2-[4-(6-chlór-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]etoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu ako špinavo bielej pevnej látky s teplotou topenia 154 - 156 °C.
Analýza pre C22H25CIN4O3 (v %): Vypočítané: C 61,61 H 5,88 N 13,06
Nájdené: C 61,66 H 5,87 N 13,06.
Príklad 42 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]-2,2,2-trifluóretanón
Zmes 1,5 g (0,0067 mol) 6-fluór-[3-(4-piperidinyl)j-1,2-benzizoxazolu, 2,0 g (0,0067 mol) 1 -[4-(3-chlórpropoxy)-3-mctoxyfcnyl]-2,2,2-trifluóretanónu, 0,88 g uhličitanu draselného, 0,1 g jodidu draselného a 50 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa olejovitá látka, z ktorej sa po odsatí vo vysokom vákuu získa 3,2 g voskovitej pevnej látky, ktorá sa chromatografuje pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie (Waters) s použitím silikagélových kolón a 3 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Koncentráciou príslušných frakcií sa získa 1,8 g (56 %) 1-(4-(3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]-2,2,2-trifluóretanónu ako pevnej látky s teplotou topenia 94 - 96 °C.
Analýza pre C24H24F4N2O4 (v %): Vypočítané: C 60,00 H 5,03 N 5,83
Nájdené: C 60,01 H 5,06 N 5,68.
Príklad 43 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metylmerkaptofenyl]etanón
Miešaná zmes 1,88 g (8,5 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 1,8 g uhličitanu draselného a
2,3 g (7,6 mmol) l-[4-(3-brómpropoxy)-3-metylmerkaptofenyljetanónu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odparí a potom sa zmes nariedi 250 ml dichlórmetánu. Nerozpustné látky' sa odfiltrujú a dichlórmetánový roztok sa odparí do sucha, čím sa získa olejovitá látka, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 54 g silikagélu s použitím 500 ml dichlórmetánu a
1.1 1 1 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Najčistejšie frakcie sa zmiešajú, čím sa získa bezfarebná olejovitá látka, ktorá tuhne a získa sa tak 2,4 g špinavo bielej pevnej látky. Rekryštalizáciou zo 100 ml etanolu sa získa 2,15 g l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3 -metylmerkaptofenyl]-etanónu ako špinavo bielych ihličkových kryštálov s teplotou topenia 150- 152 °C.
Analýza pre C24H27FN2O3S (v %): Vypočítané: C 65,14 H 6,15 N 6,33
Nájdené: C 65,09 H 6,10 N 6,25.
Príklad 44
-[4 - (3 - Brómpropoxy)-3 -brómfeny 1] etanón
Miešaná zmes 4,5 g (21,2 mmol) 3-bróm-4-hydroxyacetofenónu, 4 g uhličitanu draselného a 7,6 g 1,3-dibrómpropánu v 200 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odstráni, zvyšok sa rozpustí v 400 ml dichlórmetánu a prefiltruje. Dichlórmetánový roztok sa skoncentruje, čím sa získa olej ovitá látka, ktorá sa pridá do izopropyléteru a mieša, aby sa vyvolala kryštalizácia, čím sa získa 4,1 g (58 %) produktu. Táto pevná látka sa rekryštalizuje z izopropyléteru, čím sa získa 3,5 g l-[4-(3-brómpropoxy)-3-brómfenyl]etanónu vo forme lesknúcich sa kryštálov s teplotou topenia 83 - 84 °C.
Analýza pre Ci, H2Br2O2 (v %): Vypočítané: C 39,31 H 3,60
Nájdené: C 39,80 H 3,55.
Príklad 45
1-(4-(3 -Brómpropoxy)-3,5 -dibrómfenyl] etanón
Miešaná zmes 3,0 g (10,1 mmol) 3,5-dibróm-4-hydroxyacetofenónu, 2,8 g (20,3 mmol) uhličitanu draselného a 4,0 g (19,8 mmol) 1,3-dibrómpropánu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni, surový produkt sa extrahuje 150 ml dichlórmetánu a nerozpustné anorganické látky sa odfiltrujú. Roztok sa opäť koncentruje do sucha. Purifikácia sa vykoná pomocou veľmi rýchlej chromatografie na 45 g silikagélu s použitím zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. 2,8 g takto získaného materiálu sa dvakrát rekryštalizuje z izopropyléteru, čím sa získa analyticky čistý l-[4-(3-brómpropoxy)-3,5-dibrómfenyljetanón s teplotou topenia 87 - 88 °C.
Analýza pre C|1H11Br3O2 (v %): Vypočítané: C 31,84 H 2,67
Nájdené: C 31,97 H 2,63.
Príklad 46
-[4-[4-[4-(l ,2-Benzizotiazol-3 -yl)-1 -piperidinyljbutoxyj-3 -metoxyfenyljetanón
Miešaná zmes 2,6 g (0,0119 mol) 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizotiazolu, 3,9 g (0,0131 mol) l-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyljetanónu, 2,2 g (0,0143 mol) uhličitanu draselného, 200 mg jodidu draselného a 125 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Filtračný koláč sa dôkladne premyje čerstvým acetonitrilom a filtrát sa skoncentruje, čim sa získa vlhká, hnedo sfarbená pevná látka. Zvyšok sa nariedi vodou a vodná suspenzia sa extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 6,5 g tmavo sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Waters Associates Prep LC/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a 5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla, čím sa získa 4,5 g béžovo sfarbenej pevnej látky. Vzorka s hmotnosťou 3,1 g (0,0071 mol) sa vyberie 80 ml absolútneho etanolu a pridá sa 0,67 g (0,0074 mol) kyseliny šťaveľovej. Roztok sa mierne varí pod spätným chladičom na parnom kúpeli počas 45 minút a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Výsledná suspenzia sa nariedi 150 ml bezvodého éteru a mieša sa počas 5 minút. Izoluje a vysuší sa 3,1 g ľahkej béžovo sfarbenej pevnej látky. Táto soľ sa rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 2,8 g zlúčeniny, ktorá sa prevedie späť na voľnú bázu pridaním 50 % hyd roxidu sodného, čím sa získa 2,4 g zlúčeniny, ktorá sa okamžite rekryštalizuje z etanolu a získa sa tak 1,5 g (29 %) 1-(4-(4-(4-( l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu ako béžovo sfarbenej práškovitej látky s teplotou topenia 78 - 80 °C.
Analýza pre C25HjoN203S (v %): Vypočítané: C 68,46 H 6,91 N 6,39
Nájdené: C 68,34 H 6,85 N 6,33.
Príklad 47 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidmyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]fenylmetanón
Zmes 2,2 g (10 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 2,3 g uhličitanu draselného a 3,47 g (10 mmol) l-[4-(3-brómpropoxy)-3-metoxyfenyl]-fenylmetanónu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Na konci reakcie sa acetonitril odparí a zmes sa extrahuje 200 ml dichlórmetánu. Nerozpustné látky sa odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa olejovitá látka, ktorá sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 50 g silikagélu s použitím 600 ml dichlórmetánu, 600 ml 1 % metanolu v dichlórmetáne a 600 ml zmesi 2 % metanolu a 98 % dichlórmetánu ako elučných činidiel. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa zmiešajú a skoncentrujú sa, čim sa získa 4,24 g (87 %) špinavo bielej pevnej látky. Rekryštalizáciou zo 75 ml etanolu sa získa 3,9 g 1-(4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy] -3 -metoxyfenyl] fenylmetanónu ako špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 128 - 130 °C. Analýza pre C29H29FN2O4 (v %): Vypočítané: C 71,30 H 5,98 N 5,73
Nájdené: C 71,31 H 5,99 N 5,75.
Príklad 48 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-brómfenyl]-etanón
Zmes 2,1 g (9,5 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 2,0 g uhličitanu draselného a 3,1 g (9,2 mmol) l-[3-bróm-4-(3-brómpropoxy)fcnyl]-etanónu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odparí a zmes sa extrahuje 200 ml dichlórmetánu. Nerozpustné látky sa odfiltrujú a dichlórmetán sa opäť odparí. Surový zvyšok sa vyčisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 49 g silikagélu s použitím 500 ml dichlórmetánu, 600 ml 1 % metanolu v dichlórmetáne a 600 ml 3 % metanolu a 97 % dichlórmetánu ako elučných činidiel. Takto sa získa 3,26 g (72 %) materiálu, ktorý sa rekryštalizuje zo 40 ml etanolu, čím sa získa 3,0 g l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidmyl]propoxy]-3-brómfenyl]etanónu vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 126-128 °C.
Analýza pre C23Hj4BrFN2O5 (v %): Vypočítané: C 58,12 H 5,09 N 5,89
Nájdené: C 57,64 H 5,35 N 5,55.
Príklad 49
3-(1-(3-(4-(1-Etoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-1,2-benzizoxazol-hydrochlorid
K zmesi 3,8 g (0,089 mol) 4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxy-a-metyl-benzénmetanolu v 25 ml pyridínu sa pridá 5 ml anhydridu kyseliny octovej. Zmes sa krátko zahreje na parnom kúpeli po prevedení látky do roztoku a potom sa reakčná zmes nechá stáť pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Väčšina pyridínu sa odparí za zníženého tlaku a výsledná olejovitá lát30 ka sa nariedi vodou. Vodný roztok sa zalkalizuje zriedeným hydroxidom sodným a následne sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 3,7 g 0-acetyl-derivátu vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Zlúčenina sa rozpustí v dietyléteri a pridá sa éterický chlorovodík, čím sa vyzráža soľ s kyselinou chlorovodíkovou pripomínajúcou živicu. Z tejto soli sa varom s etylacetátom pod spätným chladičom získa 3,4 g kryštalickej soli s teplotou topenia 143 - 145 °C. Snaha o rekryštalizáciu soli zo zmesi etanolu a dietyléteru vedie k vytesneniu acetátového zvyšku za vzniku etyléteru. 2,8 g soli tohto produktu sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a dietyléteru, čím sa získa 2,1 g (48 %) 3-[l-[3-[4-(l-etoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propyl]-4-piperidmyl]-6-fluór-1,2-benzizoxazol-hydrochloridu s teplotou topenia 139 -141 °C.
Analýza pre C26H33FN2O4. HCI (v %): Vypočítané: C 63,34 H 6,95 N 5,68
Nájdené: C 63,06 H 6,80 N 5,63.
Príklad 50
3-[ 1 -[3-[4-(l -Acetoxyfenyl)-2-metoxyfenyl]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-l,2-benzizoxazol-fumarát
Zmes 4,8 g (0,011 mol) 4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxy-a-metylbenzénmetanolu v 45 ml pyridínu sa krátko zahreje kvôli prevedeniu látky do roztoku a potom sa pridá 6,3 ml anhydridu kyseliny octovej. Reakčná zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 16 hodín, koncentruje sa vo vákuu a bezfarebná olejovitá látka, ktorá zostane, sa rozpustí vo vode. Vodný roztok sa zalkalizuje nasýteným roztokom uhličitanu draselného a zmes sa extrahuje dietyléterom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 5,2 g hustej, bezfarebnej olejovitej látky. 4,8 g olejovitej látky sa rozpustí v bezvodom dietyléteri a pridá sa 1,2 g (0,01 mol) filmárovej kyseliny. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín a potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Výsledný bielo sfarbený 3-[1-(3-(4-(1-acetoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-l,2-benzizoxazol-íumarát sa izoluje a získa sa tak 3,0 g materiálu. K filtrátu sa pridá ďalších 0,3 g kyseliny filmárovej a získa sa tak ďalších 0,9 g 3-[l-[3-[4-(l-acetoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-l,2-benzizoxazol-fumarátu. Tieto dve dávky sa zmiešajú a «kryštalizujú dvakrát z acetonitrilu, čím sa získa 2,3 g (43 %) acetátu s teplotou topenia 150- 152 °C.
Analýza pre C26H3iFN2O3 . C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 61,43 H 6,01 N 4,78
Nájdené: C 61,06 H 5,87 N 4,73.
Príklad 51 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]-pentanón
Zmes 2,2 g (0,01 mol) 6-fluór-3-(4-piperidiny 1)-1,2-benzizoxazolu, 3 g uhličitanu draselného a 3,7 g (0,0113 mol) l-[4-(3-brómpropoxy)-3-metoxyfenyl]pentanónu v 140 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Na konci reakcie sa zmes ochladí a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa olejovitá látka, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 55 g silikagélu s použitím 600 ml 1 % metanolu v dichlórmetáne a 400 ml zmesi 3 % metanolu a 97 % dichlórmetánu ako elučných činidiel. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa spoja a skoncentrujú, čím sa získa 4,3 g (91 %) pevnej látky. Rekryštalizáciou z 10 ml etanolu sa získa 3,22 g 1
-[4-[3-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]pentanónu vo forme práškovitej pevnej látky s teplotou topenia 79 - 80 °C.
Analýza pre C27H33FN2O4 (v %):
Vypočítané: C 69,21 H 7,10 N 5,98
Nájdené: C 69,00 H 6,94 N 6,39.
Príklad 52 2-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-N-metylbenzénamín - hemifumarát
Zmes 2,5 g (0,0114 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 1,8 g (0,0130 mol) uhličitanu draselného,
2,4 g (0,0120 mol) 4-(3-chlórpropoxy)-2-metylaminobenzénu a 100 acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vyleje sa do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom a etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 4,1 g hnedo sfarbenej olejovitej látky. Táto olejovitá látka sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Waters Associates Prep LC/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a 4 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Koncentráciou príslušných frakcií sa získa 2,45 g béžovo sfarbenej olejovitej látky. Produkt sa vyberie 50 ml etylacetátu a pridá sa 0,78 g kyseliny filmárovej. Zmes sa mieša za mierneho varu pod spätným chladičom počas 45 minút a potom pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Produkt sa izoluje pomocou vákuovej filtrácie, čím sa získa 2,5 g svetložltej pevnej látky. Rekryštalizáciou z etanolu sa získa 2,0 g (40 %) 2-(3-(4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-N-metylbenzénamín-hemifumarátu vo forme béžovo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 180 - 182 °C.
Analýza pre C22H26FN3O2.0,5 C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 65,28 H 6,40 N 9,52
Nájdené: C 65,08 H 6,35 N 9,45.
Príklad 53 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-bcnzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]propanón
Zmes 2,8 g (15,2 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 3 g uhličitanu draselného a 4,6 g (18,2 mmol) l-[4-(3-brómpropoxy)-3-metoxyfenyl] propanónu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Na konci reakcie sa zmes prefiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa extrahuje 300 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánový extrakt sa prefiltruje a opäť skoncentruje sa. 6,4 g surového materiálu sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 50 g silikagélu s použitím 700 ml dichlórmetánu a 1,4 1 1 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Týmto vyčistením sa získa 2,87 g (51 %) materiálu, ktorý sa rekryštalizuje z 25 ml etanolu a získa sa tak 2,13 g l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]-propanónu ako béžovo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 118 -119 °C. Analýza pre C25H29FN2O4 (v %): Vypočítané: C 68,16 H 6,64 N 6,36
Nájdené: C 68,32 H 6,63 N 6,29.
Príklad 54
4-[3 -(4-(6-Fl uó r-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyljpropoxy] -3 -metoxybenzamid
Zmes 2,2 g (10,0 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 2,0 g uhličitanu draselného a 2,32 g (8,0 mmol) 4-(3-brómpropoxy)-3-metoxybenzamidu v
SK 283517 Β6 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa extrahuje dichlórmetánom. Anorganické nerozpustné látky sa odfiltrujú a dichlórmetán sa opäť odparí. Surový zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 55 g silikagélu s použitím 1 1 1 % metanolu v dichlórmetáne a 1 1 2 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Takto sa získa 2,93 g (84 %) materiálu vo forme bielo sfarbených kryštálov. Rekryštalizáciou zo 60 ml horúceho etanolu sa získa 2,2 g 4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxybenzamidu vo forme bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 163 - 164 °C.
Analýza pre C23H26FN3O4 (v %): Vypočítané: C 64,62 H 6,13 N 9,83
Nájdené: C 64,20 H 6,06 N 9,71.
Príklad 55 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-(metylamino)fenyl]etanón
Zmes 2,3 g (0,0103 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 1,4 g (0,0103 mol) uhličitanu draselného,
2,5 g (0,0103 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-(metylamino)fenyljetanónu, 0,10 g jodidu draselného a 100 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 23 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje dvakrát vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 4,8 g vlhkej, hnedo sfarbenej pevnej látky', ktorá sa izoluje pomocou preparatívncj kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Waters Associates Prep LC/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a 4 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Koncentráciou príslušných frakcií sa získa 2,4 g materiálu. Rekryštalizáciou z etanolu sa získa
2,1 g l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-(metylamino)fenyl]etanónu ako béžovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 151-153 °C. Analýza pre C24H27FN3O3 (v %):
Vypočítané: C 67,75 H 6,63 N 9,88
Nájdené: C 67,83 H 6,76 N 9,90.
Príklad 56 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyljpropoxy]-3-etoxyfenyl]etanón
Suspenzia nátriumhydridu (0,28 g 50 % olejovej disperzie, 0,0059 mol) v 20 ml dimetylformamidu sa ochladí na teplotu 4 °C v ľade. Potom sa pridá po kvapkách 2,3 g (0,0056 mol) l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]etanónu rozpusteného v 40 ml dimetylformamidu. Po skončení pridávania sa zmes mieša v atmosfére dusíka počas 1 hodiny za udržiavania teploty pod 10 °C. Potom sa k reakčnej zmesi po kvapkách pridá roztok 1,3 g (0,0118 mol) brómetánu rozpusteného v 15 ml dimetylformamidu. Počas 3 hodín sa pokračuje v miešaní v atmosfére dusíka, pričom sa nechá teplota pomaly vystúpiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí v ľade, pridá sa voda a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 3,9 g vlhkej, béžovo sfarbenej pevnej látky. Táto pevná látka sa trituruje s dietyléterom a vykoná sa filtrácia, čím sa získa 1,5 g látky, ktorá sa zmieša s ďalšou vzorkou (celková hmotnosť je 3,5 g) a rekryštalizáciou z etanolu sa získa 3,0 g (57 %) l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-etoxyfenyl]etanónu vo forme lesknúcich sa béžovo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 112 -114 °C.
Analýza pre C23H29FN2O4 (v %):
Vypočítané: C 68,16 H 6,64 N 6,36
Nájdené: C 68,10 H 7,03 N 6,35.
Príklad 57 l-[4-(3-Brómpropoxy)-3-(metylmerkapto)fenyl]etanón
Zmes 5,4 g (0,03 mol) l-[4-hydroxy-3-(metylmerkaptojfenyljetanónu, 4,2 g uhličitanu draselného a 8 g (0,039 mol) 1,3-dibrómpropánu v 150 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Acetonitril sa odstráni za zníženého tlaku a odparok sa extrahuje 250 ml dichlórmetánu. Nerozpustné látky sa odfiltrujú a dichlórmetánový roztok sa zahustí. Surový produkt sa vyčistí na stĺpci 100 g silikagélu s použitím 1,6 1 zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 3 : : 2 ako elučného činidla. Po zahustení zlúčenina kryštalizuje a získa sa 3,5 g produktu (39 %), ktorý sa rekryštalizuje zo 40 ml etanolu, čím sa získa 2,0 g l-[4-(3-brómpropoxy)-3-(metylmerkapto)fenyl]etanónu vo forme bielo sfarbených ihličkovitých kryštálov s teplotou topenia 120 až 122 °C.
Analýza pre Cl2Hi5BrO2S (v %): Vypočítané: C 47,53 H 4,99
Nájdené: C 47,74 H 4,91.
Príklad 58
4-(3-Brómpropoxy)-3-metoxybenzonitril
Zmes 7,5 g (50 mmol) 4-hydroxy-3-metoxybenzonitrilu, 12,5 g uhličitanu draselného a 15 g (75 mmol) 1,3-dibrómpropánu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín a nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo reakčnej zmesi sa odstráni na rotačnej odparke a surová pevná látka sa extrahuje 500 ml metylénchloridu. Nerozpustné látky sa odfiltrujú. Dichlórmetánový roztok sa zahustí a materiál sa vyčistí na stĺpci 105 g oxidu kremičitého na veľmi rýchlu chromatografiu s použitím zmesi dichlórmetánu a hexánu v pomere 2:3a potom dichlórmetánu ako elučných činidiel. Takto vyčistený požadovaný produkt má hmotnosť 7,74 g (52 %). Dvojitou rekryštalizáciou z etanolu sa získa analyticky čistý 4-(3-brómpropoxy)-3-metoxy-benzonitril s teplotou topenia 99-101 °C.
Analýza pre CnH12BrNO2 (v %): Vypočítané: C 48,91 H 4,48 N 5,19
Nájdené: C 49,49 H 4,47 N 5,12.
Príklad 59 l-[4-(3-Brómpropoxy)-3-metylfenyl]etanón
Zmes 14,5 g (96 mmol) 4-hydroxy-3-metylacetofenónu, 17,5 g (144 mmol) uhličitanu draselného a 30 g (144 mmol) 1,3-dibrómpropánu v 400 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odstráni na rotačnej odparke a surová pevná látka sa extrahuje 750 ml dichlórmetánu. Nerozpustné anorganické látky sa odfiltrujú. Dichlórmetánový roztok sa opäť zahustí, čím sa získa 34,5 g surovej olejovitej látky, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 150 g silikagélu s použitím 2 1 zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 7 : 3 a 2 1 dichlórmetánu ako elučných činidiel. Takto vyčistený materiál má hodnotu 14,6 g (56 %) a rekryštalizuje sa z etanolu. Ďalšou rekryštalizáciou z etanolu sa získa analyticky čistý 1-(4-(3-brómpropoxy)-3-metylfenyl]etanón s teplotou topenia 59 až 61 °C.
Analýza pre C12H|5BrO2 (v %): Vypočítané: C 53,15 H 5,58
Nájdené: C 53,35 H 5,52.
Príklad 60 l-[4-(3-Brómpropoxy)-3-metoxyfenyl]fenylmetanón
Zmes 14 g (61,4 mmol) 1 -(4-hydroxy-3-metoxyfenylJfenylmetanónu, 13 g (92,1 mmol) uhličitanu draselného a 28 g (86 mmol) 1,3-dibrómpropánu v 400 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Reakcia sa sleduje pomocou chromatografie na tenkej vrstve. Na konci reakcie sa odfiltrujú anorganické látky a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke. Odparok sa vyčistí na stĺpci 140 g oxidu kremičitého na veľmi rýchlu chromatograflu s použitím 1,2 1 zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 15,44 g (72 %) čiastočne stuhnutého materiálu. Dvojnásobnou rekryštalizáciou z etanolu sa získa 2,84 g l-[4-(3-brómpropoxy)-3-metoxyfenyl]fenylmetanónu vo forme bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 88 - 89 °C.
Analýza pre C17H17BrO3 (v %): Vypočítané: C 58,47 H 4,91
Nájdené: C 59,03 H 4,87.
Príklad 61 N-[2-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]acetamid (A) N-[2-(3-Fenylsulfonyloxypropoxy)fenyl]acetamid
K roztoku 7,5 g (0,036 mol) N-[2-(3-hydroxypropoxy)fenyl]acetamidu (z príkladu 113) v 90 ml pyridínu, ochladenému na 0 °C sa pridá 13,6 g (0,056 mol) p-toluénsulfonylchloridu. Potom, ako tosylchlorid prejde do roztoku, sa nechá reakčná zmes stáť pri teplote 5 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do ľadu a usadí sa hnedo sfarbená olejovitá látka. Vodná kvapalina nad usadeninou sa oddekantuje od olejovitej látky a táto olejovitá látka sa vyberie dietyléterom. Dietyléterový roztok sa premyje chladnou (5 °C) 3N kyselinou chlorovodíkovou a potom roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a zahustí, čím sa získa 5,3 g hustej, hnedo sfarbenej olejovitej látky.
(B) N-[2-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]-acetamid
Zmes 3,4 g (0,016 mol) 6-fluór-3-(4-pipcridinyl)-l,2-benzizoxazolu, 5,3 g (0,016 mol) N-[2-(3-fenylsulfonyloxypropoxy)fenyl]acetamidu, 2,2 g uhličitanu draselného a 50 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná suspenzia sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 6,0 g hustej, hnedo sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa chromatografuje s použitím prístroja Waters Prep 500 LC na silikagéli. Koncentrácia príslušných frakcií poskytne 3,0 g béžovo sfarbenej pevnej látky, ktorá sa rekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získajú (s koncentráciou materského lúhu) 2 g (33 %) N-[2-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]acetamidu ako béžovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 118 -120 °C. Analýza pre C23H26FN3O3 (v %): Vypočítané: C 67,14 H 6,37 N 10,21
Nájdené: C 67,06 H 6,43 N 10,23.
Príklad 62 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-dimetylamino-fenyl]etanón (A) 1 -[4-(3-Chlórpropoxy)-3-dimetylaminofenyl]etanón
K suspenzii 50 % olejovej disperzie nátriumhydridu (2,3 g, 0,0485 mol) so 75 ml dimetylformamidu, chladenej na 3 °C v chladiacom kúpeli tvorenom zmesou ľadu a soli, v prúde dusíka sa pridá po kvapkách 8,7 g (0,0485 mol) 1-(4-hydroxy-3-dimetylaminofenyl)etanónu rozpusteného v 150 ml dimetylformamidu, pričom sa teplota nenechá vystúpiť nad 7 °C. Po skončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút. Znova sa použije ľadový kúpeľ a po kvapkách sa pridá roztok 8,4 g (0,0534 mol) l-bróm-3-chlórpropánu v 25 ml dimetylformamidu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 7 °C v ľade a opatrne sa pridá 200 ml vody. Po miešaní počas 5 minút sa vodná zmes extrahuje päťkrát 200 ml etylacetátu. Etylacetátový extrakt sa premyje dvakrát 50 ml vody, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 22,2 g čierno sfarbenej olejovitej kvapaliny. Zlúčenina sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou a zmiešaním príslušných frakcií sa získa 5,0 g hnedo sfarbenej olejovitej látky.
(B) l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-dimetyl-aminofeny]]etanón
Zmes 2,9 g (0,0113 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-dimetylamino-fenyljetanónu, 2,5 g (0,0113 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 1,7 g (0,0122 mol) uhličitanu draselného, 200 mg jodidu draselného a 125 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 5,3 gjantárovo sfarbenej olejovitej látky. Zlúčenina sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Waters Associates Prep LC/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a koncentráciou príslušných frakcií sa získa 1,65 g (33 %) materiálu. Po zmiešaní s dvoma ďalšími vzorkami sa zlúčenina (celkovo 3,4 g, 7,74 mmol) vyberie etylacetátom a pridá sa 0,90 g (7,75 mmol) kyseliny filmárovej. Zmes sa mieša za mierneho varu pod spätným chladičom počas 30 minút a potom počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc a potom sa prefiltruje, čim sa získa 3,6 g zlúčeniny, ktorá sa dvakrát rekryštalizuje z etanolu kvôli získaniu 2,3 g materiálu a raz z acetonitrilu, čím sa získa
1,9 g zlúčeniny vo forme soli s kyselinou filmárovou. Zlúčenina sa premení na voľnú bázu suspendovaním v zriedenom hydroxide sodnom a extrakciou dichlórmetánom. Po premytí dichlórmetánového extraktu vodou a vysušení síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu, čím sa získa 1,4 g (14 %) l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-dimetylaminofenyl]etanónu ako béžovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 94 až 96 °C.
Analýza pre C25H30FN3O3 (v %): Vypočítané: C 68,32 H 6,88 N 9,56
Nájdené: C 67,74 H 6,74 N 9,40.
SK 283517 Β6
Príklad 63 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2-metoxyfenyl]etanón - hydrochlorid
Zmes 4,4 g (0,02 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 4,8 g (0,02 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-2-metoxyfenyljetanónu, 2,8 g uhličitanu draselného, 200 mg jodidu draselného a 110 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 9,0 g hnedo sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa vyberie acetónom a pridá sa 2,5 g (0,022 mol) kyseliny fumárovej. Zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. 7,0 g výslednej soli s kyselinou filmárovou sa izoluje a potom sa premení na voľnú bázu vodným hydroxidom sodným, čim sa získa 4,6 g mäkkej pevnej látky, ktorá sa chromatografuje pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli s použitím 10 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla a po koncentrácii príslušných frakcií sa získa 3,6 g špinavo bielej pevnej látky. Táto pevná látka sa rozpustí v bezvodom éteri a pridá sa éterický chlorovodík, aby sa vyzrážalo 3,3 g soli s kyselinou chlorovodíkovou. Rekryštalizácia tejto soli z etanolu poskytne 3,3 g produktu. Zvyšný alkohol sa odstráni, čím sa získa 2,8 g (29 %) 1-(4-(3-(4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2-metoxyfenyljetanón-hydrochloridu s teplotou topenia 193 až 195 °C.
Analýza pre C24H28C1FN2O4 (v %): Vypočítané: C 62,27 H 6,10 N 6,05
Nájdené: C 61,88 H 5,90 N 5,96.
Príklad 64 l-[4-(3-Chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]-2,2,2-trifluóretanón (A) 4-(3-Chlórpropoxy)-3-metoxybenzoová kyselina
K miešanej suspenzii 50 % olejovej disperzie (premytej éterom) nátriumhydridu (6,4 g, 0,13 mol) v 220 ml tetrahydrofuránu v atmosfére dusíka sa pridá po kvapkách 4,4 g (0,06 mol) pyrazolu v 60 ml tetrahydrofuránu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša počas približne 15 minút a potom sa pridá 24,5 g (0,107 mol) 4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxybenzaldehydu. Prísun dusíka sa zastaví a do reakčnej nádoby sa nechá prúdiť vzduch počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti za voľného prístupu vzduchu počas 16 hodín. Pridá sa voda, reakčná zmes sa ochladí v ľade a po kvapkách sa pridá 25 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Pridá sa ďalšia voda a žlto sfarbená pevná látka, ktorá sa oddelí, sa izoluje, čím sa získa 16,2 g produktu. Extrakcia filtrátu etylacetátom potom poskytne ďalších 9,3 g produktu. Vzorky sa zmiešajú a rekryštalizáciou z acetonitrilu sa získa 12,6 g ľahkej, žlto sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 154 - 156 °C. Vzorka s hmotnosťou 4,0 g sa rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 2,6 g žlto sfarbenej pevnej látky. Táto látka sa zmieša s 0,4 g z ďalšej vzorky a opäť sa rekryštalizuje z acetonitrilu za odfarbenia aktívnym uhlím, čím sa získa 2,0 g 4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxybenzoovej kyseliny ako žlto sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 157 - 159 °C. Analýza pre CnHt3C104 (v %): Vypočítané: C 54,00 H 5,35
Nájdené: C 54,65 H 5,34.
(B) 4-(3-Chlórpropoxy)-3-metoxybenzoyl-chlorid
K zmesi 2,4 g (0,01 mol) 4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxybenzoovej kyseliny v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 0,9 ml (0,012 mol) tionylchloridu rozpusteného v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny a potom sa dichlórmetán odstráni vo vákuu. Zvyšok tvorí hnedo sfarbená olejovitá látka, ktorá sa trituruje s hexánom a pevná látka, ktorá sa vytvorí po poškriabaní sklenenou tyčinkou, sa izoluje, čím sa získa 1,6 g 4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxybenzoyl-chloridu s teplotou topenia 60 - 63 °C.
(C) 1 -[4-(3-Chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]-2,2,2-trifluóretanón
K miešanej zmesi 10,0 g (0,038 mol) 4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxybenzoyl-chloridu v 55 ml metylénchloridu ochladenej na -70 °C sa nakondenzuje do reakčnej nádoby 70 g (0,047 mol) brómtrifluórmetánu. Potom sa do reakčnej nádoby pridá 9,4 g (0,041 mol) hexametylfosfortriamidu rozpusteného v 7 ml dichlórmetánu. Prvých 90 % sa pridá pomerne rýchlo a zvyšok sa pridáva pomalšie. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote -70 °C až -65 °C počas ďalšej hodiny. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa rovnaký objem hexánu a vrstvy sa oddelia. Spodná vrstva sa extrahuje hexánom a potom dietyléterom. Extrakty sa zmiešajú a skoncentrujú sa, čím sa získa 5,6 g hustej, bezfarebnej olejovitej látky, ktorá sa chromatografuje na prístroji Waters Prep 500 LC s použitím dvoch silikagélových kolón a 20 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Koncentráciou príslušných frakcií sa získa 2,7 g ľahkej olejovitej látky, ktorá po odsatí vo vysokom vákuu stuhne a získa sa tak 2,4 g 1-(4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]-2,2,2-trifluóretanónu ako voskovitej, bielo sfarbenej pevnej látky.
Príklad 65
4-(3-(4-( 6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidiny 1] propoxy]-3-hydroxy-a-metylbenzénmetanol (A) 1 -[4-(3-Chlórpropoxy)-3-hydroxyfenyl]etanón
Zmes 10,0 g (0,0412 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyljetanónu a 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa mieša pri teplote 65 °C počas 23 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vyleje do 250 g ľadu a intenzívne sa mieša počas 10 minút. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom a výsledný dichlórmetánový extrakt sa dôkladne premyje 5 % hydroxidom sodným. Zásadité fázy sa zmiešajú a premyjú dichlórmetánom, vodná zmes sa ochladí v ľade a pridáva sa skoncentrovaná kyselina chlorovodíková, kým sa nevytvorí zrazenina. Produkt sa izoluje filtráciou a vysuší sa, čím sa získa 3,1 g svetlohnedej pevnej látky. Táto látka sa zmieša s ďalšou vzorkou (celková hmotnosť je 5,0 g) a pomocou dvoch po sebe idúcich rekryštalizácii z toluénu sa získa 3,4 g (22 %) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-hydroxyfenyl]etanónu ako béžovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 101 -103 °C.
Analýza pre Ci]H|3C103 (v %): Vypočítané: C 57,78 H 5,73
Nájdené: C 58,17 H 5,66.
(B) 4-(3-Chlórpropoxy)-3-hydroxy-a-metylbenzénmetanol
Do banky obsahujúcej 1,5 g (0,0394 mol) nátriumbórhydridu v atmosfére dusíka, ochladenej na 10 °C, sa pomaly pridá roztok 6,0 g (0,0262 mol) 1-(4-(3- chlórpropoxy)-3-hydroxyfenyl]etanónu rozpusteného v 120 ml zmesi etanolu a tetrahydrofuránu v pomere 2 : 1. Po skončení pridávania sa odstráni ľadový kúpeľ a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Potom sa opatrne pridá ďalších 0,2 g (0,0053 mol) nátriumbórhydridu. Po miešaní pri teplote miestnosti počas 1 hodiny sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Výsledná pevná látka sa nariedi 100 ml vody a nechá sa stáť cez noc. Pomocou vákuovej filtrácie sa izoluje 3,8 g produktu. Pomocou dvoch po sebe idúcich rekryštalizácií z toluénu sa získa 3,3 g (55 %) 4-(3-chlórpropoxy)-3-hydroxy-a-metylbenzénmetano!u ako svetlohnedej pevnej látky s teplotou topenia 107 - 109 “C. Analýza pre Ct |H|5C1O3 (v %):
Vypočítané: C 57,27 H 6,55 Nájdené: C 57,60 H 6,43.
(C) 4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxyj-3-hydroxy-a-metylbenzénmetanol
Zmes 4,3 g (0,0195 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 4,5 g (0,0195 mol) 4-(3-chlórpropoxy)-3-hydroxy-a-metylbenzénmetanolu, 200 mg jodidu draselného, 1,8 g (0,0215 mol) hydrogenuhličitanu sodného a 125 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 24 hodín. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje a filtračný koláč sa premyje acetonitrilom. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa olejovitý zvyšok, ktorý sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 8,6 g tmavo sfarbenej olejovitej látky, ktorej vyčistenie pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografle s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Waters Associates Prep LC/System 500 poskytne 5,0 g zlúčeniny. Táto zlúčenina sa dvakrát rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 3,9 g (49 %) 4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-hydroxy-a-metylbenzénmetanolu ako svetlobéžovej pevnej látky s teplotou topenia 142- 144 °C.
Analýza pre C23H27FN2O4 (v %): Vypočítané: C 66,65 H 6,57 N 6,76
Nájdené: C 66,68 H 6,35 N 6,72.
Príklad 66
2-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxyjanilín-dihydrochlorid (A) 2-(3-Chlórpropoxy)anilín
K miešanej suspenzii 50 % olejovej disperzie nátriumhydridu (11,0 g, 0,23 mol) v 250 ml dimetylformamidu v atmosfére dusíka sa pridá po kvapkách 25,0 g (0,23 moľ) 2-aminofenolu rozpusteného v 125 ml dimetylformamidu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa ochladí v ľade na 5 °C. Po kvapkách sa pridá 36,2 g (0,23 mol) 3-chlór-l-brómpropánu v 50 ml dimetylformamidu, pričom sa teplota udržiava pod 8 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín a potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa
25.4 g načervenalej, tmavej olejovitej látky. Približne 12,0 g tejto olejovitej látky sa chromatografuje na kolónach pre kvapalinovú chromatografiu s vysokou rozlišovacou schopnosťou. Koncentráciou najväčších frakcií sa získa
5.4 g 2-(3-chlórpropoxy)anilínu ako olejovitej látky.
(B) 2-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxyjanilín-dihydrochlorid
Zmes 4,8 g (0,022 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 4,0 g (0,022 mol) 2-(3-chlórpropoxy)anilínu, 4,1 g (0,022 mol) uhličitanu draselného, 0,2 g jodidu draselného a 100 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 10 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom.
Extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 9,0 g červeno sfarbenej pevnej látky. Táto pevná látka sa trituruje s dietyléterom, čím sa získa 3,0 g béžovo sfarbenej pevnej látky. Táto vzorka sa zmieša so vzorkou s hmotnosťou 1,1 g z ďalšieho pokusu a pomocou rozpustenia voľnej bázy v etanole a potom pridania éterického chlorovodíka sa pripraví soľ s kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná soľ s hmotnosťou
3,5 g sa rekryštalizuje dvakrát zo zmesi metanolu a dietyléteru, čím sa získa 2,6 g (22 %) 2-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljpropoxyjanilín-dihydrochloridu ako hnedo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 253-255 °C.
Analýza pre C23H24FN3O2.2HC1 (v %): Vypočítané: C 57,02 H 5,92 N 9,50
Nájdené: C 56,68 H 5,71 N 9,35.
Príklad 67 N-[5-Acetyl-2-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyljpropoxyjfenylj-acetamid (A) Príprava l-[3-acetylamino-4-(3-chlórpropoxy)fenyl]etanónu
Miešaná zmes 7,7 g (0,04 mol) l-[3-acetylamino-4-hydroxyfenylj-etanónu, 5,7 g uhličitanu draselného, 8,9 g (0,056 mol) 3-ehlór-l-brómpropánu a 100 ml acetónu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa prefiltruje. Koncentráciou filtrátu sa získa 8,5 g bielo sfarbenej pevnej látky, ktorá sa rekryštalizuje z toluénu a potom z etanolu, čím sa získa 6,5 g špinavo bielej pevnej látky. Vzorka tohto materiálu s hmotnosťou 3,3 g sa chromatografuje pomocou veľmi rýchlej chromatografle na silikagéli s použitím etylacetátu ako elučného činidla. Koncentrácia príslušných frakcií poskytne 2,8 g pevnej látky. Táto pevná látka sa rekryštalizuje z toluénu a potom zo zmesi etanolu a vody, čím sa získa 2,2 g (51 %) pevnej látky s teplotou topenia 124 - 126 °C.
Analýza pre C13H]6C1NO3 (v %): Vypočítané: C 57,89 H 5,98 N 5,19
Nájdené: C 57,08 H 5,85 N 5,13.
(B) N-[5-Acetyl-2-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-fenyl]acetamid
Zmes 4,4 g (0,02 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 5,5 g (0,0205 mol) l-[3-acetylamino-4-(3-chlórpropoxy)fenyl]etanónu 2-(3-chlórpropoxy)anilínu, 2,8 g uhličitanu draselného a 70 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a potom sa skoncentruje, čím sa získa 9,5 g hnedej sfarbenej olejovitej látky. Táto olejovitá látka sa vyberie etylacetátom a pridáva sa éterický chlorovodík, až sa reakčná zmes stane kyslou. Izoluje sa 8,4 g surovej, hnedo sfarbenej soli s kyselinou chlorovodíkovou a táto soľ sa okamžite premení na voľnú bázu pomocou hydroxidu amónneho, čím sa získa 5,4 g zlúčeniny vo forme hnedo sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa chromatografuje pomocou kvapalinovej chromatografle na Waters Preparative HPLC s použitím silikagélových kolón. Koncentráciou príslušných frakcií sa získa 3,5 g N-[5-acetyl-2-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinylj-propoxyjfenyljacetamidu ako bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 108-110 °C.
Analýza pre C25H28FN3O4 (v %):
Vypočítané: C 66,21 H 6,22 N 9,27
Nájdené: C 66,12 H 6,25 N 9,27.
Príklad 68
3- [l-[3-(4-Etyl-3-metoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-l,2-benzizoxazol-hydrochlorid (A) 4-Etyl-2-metoxyfenol
11.0 g (0,066 mol) acetovanilónu (Aldrich) sa rozpustí v 200 ml absolútneho etanolu a pridá sa 1,5 g 5 % paládia na uhlí. Pridá sa niekoľko kvapiek koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa hydrogenuje na trepačke pri tlaku 0,3 MPa. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu kremeliny a koncentráciou filtrátu sa získa 10,3 g žlto sfarbenej kvapaliny, ktorá sa premyje vodou, extrahuje dietyléterom a organická fáza sa premyje vodou a hydrogenuhličitanom sodným. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 9,3 g svetložltej kvapaliny.
(B) 4-Etyl-2-metoxy-4-(3-chlórpropoxy)benzén
Zmes 9,0 g (0,059 mol) 4-etyl-2-metoxyfenolu, 13,0 g (0,083 mol) 3-chlór-l-brómpropánu, 6,2 g uhličitanu draselného a 200 ml acetónu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť a potom sa prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa číra kvapalina, ktorá sa nariedi zriedeným vodným hydroxidom sodným a zásaditá zmes sa extrahuje dietyléterom. Dietyléterový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparenie rozpúšťadla poskytne
11,9 g zlato sfarbenej kvapaliny, ktorá sa chromatografuje pomocou veľmi rýchlej chromatografie, čím sa získa 9,9 g
4- etyl-2-metoxy-4-(3-chlórpropoxy)benzénu vo forme bezfarebnej kvapaliny.
(C) 3-[ 1 -[3-(4-Etyl-2-metoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-1,2-benzizoxazol-hydrochlorid
Miešaná zmes 4,0 g (0,018 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 0,4 g jodidu draselného, 2,5 g uhličitanu draselného, 4,4 g (0,018 mol) 4-etyl-2-metoxy-4-(3-chlórpropoxy)benzénu a acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 8 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná suspenzia sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 7,0 g hnedo sfarbenej olejovitej látky. Táto olejovitá látka sa zmieša s 2,0 g látky z ďalšej vzorky a zmiešaná vzorka sa chromatografuje pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli. Koncentrácia príslušných frakcií poskytne
4,4 g hustej olejovitej látky, ktorá státím stuhne. Táto pevná látka sa rozpustí v etylacetáte a pridá sa éterický chlorovodík, čím sa vyzráža 4,5 g bielej soli s kyselinou chlorovodíkovou. Rekryštalizáciou z acetónu sa získa 3,0 g (29 %) 3-[l-[3-(4-etyl-2-metoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-l,2-benzizoxazol-hydrochloridu ako bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 150 - 152 °C.
Analýza pre C24HMFN2O3. HC1 (v %): Vypočítané: C 64,21 H 6,74 N 6,24
Nájdené: C 64,38 H 6,84 N 6,14.
Príklad 69
-[3,5-Dimetoxy-4-[3 -[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljpropoxyj-fenyljetanón (A) 3,5-Dimetoxy-4-(3-brómpropoxy)acetofenón
K 5,2 g 3,5-dimetoxy-4-hydroxyacetofenónu v 50 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka pridá 700 mg (1,1 ekvivalentu) 98 % nátriumhydridu. Vý sledná zmes sa mieša počas 10 minút, až sa prestane vyvíjať plyn. Pridajú sa 4 g uhličitanu draselného a potom sa pridá 1,3-dibrómpropán. Zmes sa zahrieva na teplotu 60 “C počas 1 hodiny. Po skončení reakcie sa zmes vyleje do zmesi vody a ľadu a výsledný roztok sa extrahuje 600 ml etylacetátu. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, roztokom chloridu sodného a potom sa skoncentruje, čím sa získa 9 g olejovitej látky. Produkt sa vyčistí pomocou chromatografie na silikagéli, čím sa získa 7,6 g 3,5-dimetoxy-4-(3-brómpropoxy)acetofenónu vo forme ľahkej olejovitej látky.
(B) 1 -[3,5-dimetoxy-4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinylj-propoxyjfenyljetanón
Miešaná zmes 3,0 g (13,6 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 2,1 g (15 mmol) uhličitanu draselného a 4,4 g (13,8 mmol) 3,5-dimetoxy-4-(3-brómpropoxy)acetofenónu v 50 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Na konci reakcie sa zmes nariedi 200 ml dichlórmetánu. Nerozpustné látky sa odfiltrujú a roztok sa skoncentruje, čím sa získa približne 10 g olejovitej látky, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu. Získaným produktom je 3,85 g (61 %) bezfarebnej olejovitej látky, ktorá sa kryštalizuje zo 400 ml etanolu, čím sa získa 2,94 g l-[3,5-dimetoxy-4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyljpropoxyjfenyljetanónu vo forme špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 107- 108 °C.
Analýza pre C25H2r,FN2O5 (v %): Vypočítané: C 65,78 H 6,40 N 6,14
Nájdené: C 65,84 H 6,44 N 6,15.
Príklad 70
N-[3-[3 -[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl] propoxyjfenyljacetamid - hemifumarát (A) 3 -(3 -acetamidofenoxy)propylbromid
K 15,1 g 3-acetamidofenolu v 500 ml suchého dichlórmetánu sa pridá 20 g uhličitanu draselného a potom 30 g dibrómpropánu. Výsledná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 6 hodín a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Po ďalších 24 hodinách sa reakcia skončí. Pevné látky sa odfiltrujú z reakčnej zmesi a koncentrácia roztoku poskytne olej ovitú látku, ktorá sa vyčistí, čím sa získa 13,2 g 3-(3-acetamidofenoxy)propylbromidu.
(B) N-[3-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyljpropoxyjfenylj-acetamid - hemifumarát
Miešaná zmes 9,25 g (42 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 8 g (58 mmol) uhličitanu draselného a 11,4 g (42 mmol) 3-(3-acetamidofenoxy)propylbromidu v 350 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Na konci reakcie sa reakčná zmes ochladí, prefiltruje a pevné látky sa premyjú 100 ml dichlórmetánu. Organické rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke, čím sa získa približne 18 g surovej olejovitej látky, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu. Takto vyčisteným produktom je
12,2 g (70 %) olejovitej látky. Analyticky čistá vzorka sa pripraví rozpustením 3 g voľnej bázy v etanole a pridaním roztoku 850 mg kyseliny filmárovej v 5 ml etanolu. Získa sa tak 2,73 g N-[3-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyljpropoxyjfenylj-acetamid - hemifúmarátu vo forme kryštálov s teplotou topenia 184- 186 °C.
Analýza pre C23H26FN3O2.0,5 C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 63,95 H 6,01 N 8,94
Nájdené: C 63,47 H 5,94 N 8,78.
Príklad 71
3-[3-[4-(6-FIuór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxyjanilín
Miešaná zmes 9,2 g (22 mmol) N-[3-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]fenyl]acetamidu, pripraveného, ako je opísané v predchádzajúcom príklade, v 110 ml 15 % kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 2,5 hodiny, až vznikne homogénny roztok. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C v ľade a zalkalizuje 50 % hydroxidom sodným. Produkt sa extrahuje trikrát 200 ml etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a surový produkt sa vyčistí na stĺpci pre veľmi rýchlu chromatografiu. Takto získaným produktom je 6,6 g (80 %) pevnej látky. Rekryštalizáciou z 50 ml horúceho etanolu sa získa 3,46 g 3-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyljpropoxyjanilínu vo forme špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 115 -117 °C.
Analýza pre C2|H24FN3O2 (v %): Vypočítané: C 68,27 H 6,55 N 11,37
Nájdené: C 68,34 H 6,53 N 11,31.
Príklad 72 3-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyljpropoxy]-4-metoxyanilín
Zmes 4,2 g (9,5 mmol) 3-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-4-metoxyfenylacetamidu, pripraveného, ako je opísané v príklade 26, v 60 ml 15 % kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva k varu pod spätným chladičom (na teplotu približne 110 °C) počas 2 hodín. Na konci reakcie sa roztok ochladí na teplotu 0 °C a potom zalkalizuje 25 % hydroxidom sodným na hodnotu pH 10. Produkt sa extrahuje 300 ml etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a surová olejovitá látka sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu. Takto vyčisteným produktom je 2,6 g olejovitej látky. Kryštalizáciou z 5 ml etanolu a 3 ml petroléteru sa získa
1,2 g 3-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-4-metoxyanilínu vo forme jemných kryštálov s teplotou topenia 94 - 95 °C.
Analýza pre C22H26FN3O3 (v %): Vypočítané: C 66,15 H 6,56 N 10,52
Nájdené: C 66,16 H 6,54 N 10,44.
Príklad 73
-[4-[3-[4-(6-Fluór-l ,2-benzizotiazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metylamino-fenyl]etanón - fúmarát (A) l-[(3-N-Acetyl-N-metylamino)-4-hydroxyfenyl]etanón
Roztok 26,0 g (0,19 mol) 2-metoxy(metylamino)benzénu a 1,2-dichlóretánu sa ochladí na teplotu 10 -15 °C a pomaly sa prikvapká roztok 33,8 g (0,43 mol) acetylchloridu rozpusteného v 50 ml dichlórmetánu. Následne sa pridá ďalších 100 ml dichlóretánu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a v priebehu 45 minút sa pridá 72,3 g (0,54 mol) chloridu hlinitého, pričom sa teplota udržiava pod 10 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahrieva k varu pod spätným chladičom a mieša počas 18 hodín v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa ochladí a vyleje do ľadu. Výsledná vodná fáza sa ďalej extrahuje dichlórmetánom a zmiešané extrakty sa premyjú vodou, vysušia síra nom horečnatým a skoncentrujú sa, čím sa získa 32,0 g 1 -[(3-N-acetyl-N-metylamino)-4-hydroxyfenyl]etanónu vo forme hnedo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 168 až 171 °C.
(B) l-(4-Hydroxy-3-metylaminofenyl)etanón
Zmes 15,0 g (0,0274 mol) l-[(3-N-acetyl-N-metylamino)-4-hydroxyfenyl]-etanónu a 150 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zahrievanie sa skončí a reakčná zmes sa nechá stáť cez noc. Reakčná zmes sa prenesie do kadičky s objemom 1 1 a ochladí sa v chladiacom kúpeli tvorenom zmesou ľadu a soli. Opatrne sa pridáva pevný hydrogenuhličitan sodný, až pH dosiahne hodnotu približne 2 a vodná zmes sa nechá stáť cez noc. Reakčná zmes sa ďalej alkalizuje pridávaním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Potom, ako pH dosiahne hodnotu 8, sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje 200 ml vody a potom sa prefiltruje cez vrstvu kremeliny. Koláč sa premyje čerstvým etylacetátom a fáza sa oddelí. Etylacetátový extrakt sa premyje ešte niekoľkokrát vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 10,5 g l-(4-hydroxy-3-metylaminofenyl)etanónu vo forme tmavo sfarbenej pevnej látky.
(C) 1 -[4-(3-Chlórpropoxy)-3-metylaminofenyl]etanón
K miešanej suspenzii 50 % olejovej disperzie nátriumhydridu (0,87 g, 0,0182 mol) v 25 ml dimetylformamidu v atmosfére dusíka, chladenej na teplotu 0 °C v chladiacom kúpeli tvorenom zmesou ľadu a soli, sa pridá po kvapkách roztok 3,0 g (0,0182 mol) l-(4-hydroxy-3-metylaminofenyl)etanónu rozpusteného v 55 ml dimetylformamidu, pričom sa teplota udržiava pod 3 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša počas 80 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 5 °C a po kvapkách sa pridá roztok 3,1 g (0,0120 mol) l-bróm-3-chlórpropánu v 20 ml dimetylformamidu. Po skončení tohto pridávania sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2,5 hodiny. Opatrne sa pridá 75 ml vody a po intenzívnom miešaní počas 5 minút sa reakčná zmes nechá stáť cez noc. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom a etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa
3,9 g tmavo sfarbenej pevnej látky. Zlúčenina sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou, čim sa získa 2,4 g béžovo sfarbenej pevnej látky, ktorá sa skombinuje s ďalšou vzorkou (celková hmotnosť je 3,8 g). Pomocou dvoch po sebe idúcich «kryštalizácií z etanolu sa získa 2,1 g (31 %) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metylaminofenyl]etanónu ako jemnej, béžovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 115 -117 °C. Analýza pre C12H16C1NO2 (v %): Vypočítané: C 59,63 H 6,67 N 5,79
Nájdené: C 59,49 H 6,64 N 5,79.
(D) 1 -[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metylaminofenyl]etanón - fúmarát
Miešaná zmes 1,9 g (0,079 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizotiazolu, 1,9 g (0,079 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metylaminofenyl]-etanónu, 1,1 g uhličitanu draselného, 0,1 g jodidu draselného a 95 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná suspenzia sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a potom sa rozpúšťadlo odparí, čím sa získa 3,2 g hustej, hnedo sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa chromatografuje na prístroji
Waters Prep 500 LC s použitím silikagélových kolón a koncentrácia príslušných frakcií poskytne 1,5 g hnedo sfarbenej olejovitej látky. Táto olejovitá látka sa rozpustí v acetóne, pridá sa 0,4 g (0,003 mol) kyseliny filmárovej a izoluje sa 1,9 g bielo sfarbenej soli s kyselinou filmárovou. Soľ sa rekryštalizuje z dimetylformamidu, čím sa získa
1,1 g (25 %) l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizotiazol-3-yl)-lpiperidinyl]-propoxy]-3-metylaminofenyl]etanón - fumarátu ako bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 198 až 200 °C.
Analýza pre C28H32FN3O6S (v %): Vypočítané: C 60,31 H 5,78 N 7,54
Nájdené: C 60,02 H 5,88 N 7,68.
Príklad 74
N-[3-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperidinylJpropoxy]-4-metoxyfenyl]acetamid (A) N-[3-(3-Chlórpropoxy)-4-metoxyfenyl]acetamid
K miešanej suspenzii 1,8 g (0,038 mol) nátriumhydridu v 60 ml dimetylformamidu v atmosfére dusíka sa pridá po kvapkách 6,1 g (0,034 mol) N-(3-hydroxy-4-metoxy)acctamidu rozpusteného v 23 ml dimetylformamidu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 0,5 hodiny a potom sa pridá po kvapkách 5,2 g (0,033 mol) 3-chlór-l-brómpropánu v 10 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín, potom sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa purpurovo sfarbená pevná látka. Táto pevná látka sa trituruje s dietyléterom a izolácia poskytne 2,8 g purpurovo sfarbenej pevnej látky. Táto vzorka sa zmieša s 1,2 g vzorky z ďalšieho pokusu a rekryštalizuje sa dvakrát z toluénu, čím sa získa 2,9 g špinavo bielej pevnej látky, ktorá sa chromatografuje pomocou veľmi rýchlej chromatografie na 200 g silikagélu za elúcie stĺpca etylacetátom a následná koncentrácia príslušných frakcií poskytne 2,4 g bielo sfarbenej pevnej látky. Rekryštalizáciou zlúčeniny z toluénu sa získa 2,2 g (17 %) N-[3-(3-chlórpropoxy)-4-metoxyfenyl]acetamidu s teplotou topenia 112 -114 °C.
Analýza pre C|2HI6C1NO3 (v %): Vypočítané: C 55,93 H 6,26 N 5,44
Nájdené: C 56,25 H 6,29 N 5,44.
(B) N-[3-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-4-metoxyfenyl]acetamid
Miešaná zmes 4,0 g (0,017 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizotiazolu, 4,3 g (0,017 mol) N-[3-(3-chlórpropoxy)-4-metoxyfenyl]-acetamidu, 2,3 g uhličitanu draselného, 0,2 g jodidu draselného a 200 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 10 hodin.
Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa tmavo sfarbená olejovitá látka, ktorá sa rozpusti v acetóne a pridá sa éterický chlorovodík, čím sa získa 5,7 g žlto sfarbenej soli s kyselinou chlorovodíkovou. Táto soľ sa prevedie na voľnú bázu a výsledných 5,2 g olejovitej látky sa chromatografuje na prístroji Waters Associates Prep LC s použitím silikagélových kolón. Koncentrácia príslušných frakcií poskytne 4,7 g olejovitej látky, ktorá sa prevedie na soľ s kyselinou chlorovodíkovou. Táto soľ sa premení na svoju voľnú bázu, čím sa získa 2,8 g hnedo sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa intenzívne mieša s éterom a získa sa tak 1,4 g (18 %) N-[3-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-4-metoxyfenyljacetamidu ako bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 109 - 111 °C.
Analýza pre C24H28FN3O3S (v %):
Vypočítané: C 63,00 H 6,17 N 9,18
Nájdené: C62.80 H 6,17 N 8,86.
Príklad 75 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]-etanón - hydrochlorid
Miešaná zmes 4,0 g (0,017 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizotiazolu, 4,1 g (0,017 mol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, 2,3 g uhličitanu draselného, 0,2 g jodidu draselného a 100 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 9 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čim sa získa 8,0 g hnedo sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa chromatografuje na prístroji Waters Prep 500 HPLC s použitím silikagélových kolón. Koncentrácia príslušných frakcií poskytne zvyšok podobný živici, ktorý sa trituruje s izopropyléterom a získa sa tak 1,9 g bielo sfarbenej pevnej látky. Táto pevná látka sa rozpustí v absolútnom etanole a pridá sa éterický chlorovodík, čím sa vyzráža 1,7 g soli s kyselinou chlorovodíkovou. Koncentrácia izopropyléterového flltrátu a podobné ošetrenie zvyšku poskytne ďalších 0,5 g soli. Vzorky sa zmiešajú a rekryštalizáciou z absolútneho etanolu sa získa 1,7 g (21 %) 1 -[4-[3 -[4-(6-fluór-1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperidi ny 1] propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón-hydrochloridu ako bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 221 - 223 °C. Analýza pre C24H27FN2O3S . HCI (v %): Vypočítané: C 60,18 H 5,89 N 5,85
Nájdené: C 60,01 H 5,97 N 5,79.
Príklad 76 N,N-Dimetyl-4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxybenzamid (A) N,N-Dimetyl-4-brómpropoxy-3-metoxybcnzamid
K 5,64 g (28,7 mmol) N,N-dimetyl-4-hydroxy-3-metoxybenzamidu v 450 ml acetonitrilu sa pridá 7,9 g uhličitanu draselného a potom 11,6 g 1,3-dibrómpropánu. Výsledná reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín a mieša sa pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Zmes sa prefiltruje a skoncentruje sa, čím sa získa olejovitá látka. Nasledujúcim vyčistením pomocou stĺpcovej chromatografie sa získa 7,6 g N,N-dimetyl-4-brómpropoxy-3-metoxybenzamidu vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
(B)
Miešaná zmes 3,9 g (17,7 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 5,54 g (17,7 mmol) N,N-dimetyl4-brómpropoxy-3-metoxybenzamidu a 3 g uhličitanu draselného v 250 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Na konci reakcie sa nerozpustné látky odfiltrujú a premyjú dichlórmetánom. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Odparok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu. Takto získaný produkt vo forme olejovitej látky má hmotnosť 7 g. Rekryštalizácia zo 45 ml horúceho etanolu poskytne 3,95 g (50 %) analyticky čistého N,N-dimetyl-4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxybenzamidu vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 126 - 127 °C.
Analýza pre C25H30FN3O4 (v %): Vypočítané: C 65,92 H 6,64 N 9,22
Nájdené: C 65,76 H 6,64 N 9,14.
Príklad 77 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón - oxím
Zmes 4,3 g (0,01 mol) l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu, pripraveného v príklade 3, 1,3 g (0,018 mol) hydroxylamínhydrochloridu, 1,7 g (0,022 mol) octanu amónneho a zmesi etanolu a vody sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a zmes sa chladí v ľade počas 2 hodín. Výsledná bielo sfarbená pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a vysuší, čím sa získa 4,6 g soli oximu s kyselinou chlorovodíkovou, s teplotou topenia 216 - 218 °C. Zlúčenina sa disperguje vo vode a pridáva sa hydroxid amónny, až je suspenzia spoľahlivo bázická. Bázická suspenzia sa potom extrahuje dichlórmetánom a po premytí vodou, vysušení síranom horečnatým a koncentrácii extraktu sa izoluje 3,0 g bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 168 až 170 °C. Zlúčenina sa rekryštalizuje z dimetylformamidu, čím sa získa
2,3 g (52 %) l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón-oxímu ako bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 168- 170 °C. Analýza pre C24H28FNjO4 (v %):
Vypočítané: C 65,29 H 6,39 N 9,52
Nájdené: C 65,27 H 6,44 N 9,46.
Príklad 78
- [4-[3 -[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperi diny 1] propoxy]metoxyfenyl]-etanón-oxím-0-metyléter
Roztok 4,3 g (0,01 mol) l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]metoxyfenyl]etanónu, pripraveného v príklade 3, 0,93 g (0,01 mol) metoxylamínhydrochloridu v zmesi 75 m) pyridínu a 75 ml etanolu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Väčšina rozpúšťadla sa odparí za zníženého tlaku, odparok sa nariedi vodou a vyzráža sa tak 1,6 g bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 200 - 201 °C. Z vodného filtrátu sa státím usadia ďalšie bielo sfarbené kryštály a získa sa tak
1.2 g svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 70 - 72 °C. Pôvodne získané kryštály sa premenia na svoju voľnú bázu pomocou vodného hydroxidu sodného. Po extrakcii etylacetátom sa získa 1,2 g voľnej bázy. Dve uvedené vzorky sa spoja a rekryštalizácia z izopropyléteru poskytne 2,0 g (44 %) l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]metoxyfenyl]etanón-oxim-0-metyléteru vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 97 - 99 °C. Analýza pre C25H30FN3O4 (v %):
Vypočítané: C 65,92 H 6,64 N 9,22
Nájdené: C 65,89 H 6,86 N 9,15.
Príklad 79 l-[4-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]-etanón-hydrazón
Miešaná zmes 4,3 g (0,01 mol) l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyljetanónu, pripraveného v príklade 3, 0,8 g (0,0025 mol) hydrazínu a 40 ml etanolu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Ochladený roztok sa skoncentruje, čím sa získa olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa trituruje s vodou a izolácia výslednej pevnej látky poskytne
4.2 g l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón-hydrazónu ako žlto sfarbenej pevnej látky. Zlúčenina sa rekryštalizuje z izopropanolu a potom z toluénu, čím sa získa 1,7 g (39 %) produktu s teplotou topenia 106- 108 °C.
Analýza pre C24H29FN4O3 (v %):
Vypočítané: C 65,44 H 6,64 N 12,72
Nájdené: C 65,38 H 6,55 N 12,55.
Príklad 80 6-Fluór-3-[1-[3-[2-metoxy-4-(l-metyletenyl)fenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazol-hydrochlorid
Roztok 4,7 ml 2,3 M roztoku butyllitia v hexáne (0,0107 mol) v 65 ml tetrahydrofuránu sa mieša v atmosfére dusíka a ochladí na teplotu -70 °C v chladiacom kúpeli tvorenom zmesou izopropylalkoholu a suchého ľadu. V priebehu 10 minút sa po častiach pridá 3,8 g (0,0106 mol) metyltrifenylfosfóniumbromidu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote -65 °C počas 1 hodiny a potom sa nechá postupne ohriať na teplotu miestnosti, pri ktorej sa mieša počas ďalších 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a v priebehu 30 minút sa po kvapkách pridá roztok 4,7 g (0,0110 mol) l-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-propoxy]-3-metoxyfenyljetanónu pripraveného v príklade 3 rozpusteného v 50 ml tetrahydrofuránu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 19 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje dietyléterom. Dietyléterový extrakt sa niekoľkokrát premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 7,0 g svetlooranžovej pevnej látky. Rekryštalizácia zo zmesi toluénu a hexánu poskytne 1,4 g trifenylfosfmoxidu a koncentráciou filtrátu sa získa 5,5 g sklovitej, béžovo sfarbenej pevnej látky. Táto látka sa zmieša s ďalšou vzorkou (celková hmotnosť je 6,5 g) a vyčistením pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Waters Associates Prep LC/System 500 sa získa 5,2 g béžovo sfarbenej pevnej látky, ktorá je i naďalej znečistená trifenylfosflnoxidom. Zlúčenina sa vyberie 300 ml bezvodého etanolu a pridá sa 5 kvapiek metanolu a éterický chlorovodík, čím sa vyzráža 4,0 g svetlej, bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 192- 194 °C.
Analýza pre C25HJOC1FN203 (v %): Vypočítané: C 65,14 H 6,56 N 6,08
Nájdené: C 64,95 H 6,62 N 6,04.
Príklad 81 (E)-l-[4-[[4-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-pipcridinyl]-2-butenyl]oxy]-3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 2,2 g (10 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolu, 2 g uhličitanu draselného a 4,0 g (1,3 ekvivalentu) (E)-4-[(4-bróm-2-butenyl)oxy]-3-metoxyacetofenónu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odstráni na rotačnej odparke. Odparok sa extrahuje 300 ml dichlórmetánu. Nerozpustné látky sa odfiltrujú a dichlórmetánový roztok sa skoncentruje. Surový produkt sa vyčistí na kolóne pre veľmi rýchlu chromatografiu. Produkt sa vymyje vo forme olejovitej látky a jeho hmotnosť je 2,87 g (64 %). Rekryštalizáciou zo zmesi 20 ml etanolu a 5 ml hexánu sa získa 2,46 g (E)-l-[4-[[4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-3-metoxyfenyl]etanónu vo forme špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 91-93 °C.
Analýza pre C25H27FN2O4 (v %): Vypočítané: C 68,48 H 6,21 N 6,39
Nájdené: C 68,28 H 6,12 N 6,27.
Príklad 82 (Z)-l-[4-[(4-Chlór-2-butenyl)oxy]-3-metoxyfenyl]etanón
Miešaná zmes 16,6 g (0,1 mol) 4-hydroxy-3-metoxy39 acetofenónu, 14 g (0,10 mol) uhličitanu draselného a 15 g (0,12 mol) cis-l,4-dichlór-2-buténu (Aldrich) v 250 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas
2,5 hodiny. Zmes sa prefiltruje a skoncentruje sa, čím sa získa olejovitá látka, ktorá sa vyčisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie. Zmiešanie a koncentrácia frakcií obsahujúcich najčistejší produkt poskytne 7,7 g (30 %) bielo sfarbených kryštálov, ktoré sa «kryštalizujú z éteru, čím sa získa 2,72 g analyticky čistého (Z)-l-[4-[(4-chlór-2-butenyl)oxy]-3-metoxyfenyl]etanónu s teplotou topenia 64 - 66 °C. Analýza pre C13H15C1O3 (v %): Vypočítané: C 61,30 H 5,94
Nájdené: C 61,28 H 5,94.
Príklad 83 (Z)-1 -[4-[[4-[4-(6-Flu ór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -p iperidinyl]-2-butenyl]oxy]-3-metoxyfenyl]etanón
Miešaná zmes 2,2 g (10 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 1,8 g (13 mmol) uhličitanu draselného a 3,43 g (9,7 mmol) (Z)-l-[4-[(4-chlór-2-butenyl)oxy]-3-metoxyfenyl]etanónu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 1 - 1/2 hodiny. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odstráni a po pridaní 250 ml dichlórmetánu sa odfiltrujú anorganické látky. Rozpúšťadlo dichlórmetán sa opäť odstráni. Surový olej sa vyčistí na dvoch kolónach pre veľmi rýchlu chromatografiu, čím sa získa 2,78 g bezfarebnej olejovitej látky, ktorá sa prevedie na pevnú látku intenzívnym sušením na vákuovej pumpe. Rekryštalizáciou z 10 ml etanolu a 2 ml hexánu sa získa 1,83 g analyticky čistého (Z)-l-[4-[[4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-3-metoxyfenyljetanónu s teplotou topenia 57 - 59 °C.
Analýza pre C25H27FN2O4 (v %): Vypočítané: C 68,48 H 6,21 N 6,39
Nájdené: C 68,26 H 6,18 N 6,32.
Príklad 84 (E)-l-[3-[[4-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-4-hydroxyfenyl]etanón-hydrochlorid
Zmes 5,5 g (10,7 mmol) (E)-l-[3-[[4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-4-benzyloxyfenyljetanónu, 50 ml kyseliny octovej a 6 ml kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva na teplotu 75 °C počas 2 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo zníži na rotačnej odparke na približne 20 ml. Roztok sa vyleje do 350 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje trikrát 250 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánový roztok sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší nad síranom sodným. Odparovaním rozpúšťadla sa vytvorí pevná látka, ktorá sa izoluje filtráciou. Jej hmotnosť jc 3,4 g. Rekryštalizáciou zo 40 ml horúceho metanolu sa získa 1,82 g (37,5 %) (E)-l-[3-[[4-[4-(6-fluór- l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-4-hydroxyfenyl]etanón-hydrochloridu vo forme bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 208 - 210 °C.
Analýza pre C24H25FN2O4. HCI (v %): Vypočítané: C 62,54 H 5,69 N 6,08
Nájdené: C 62,40 H 5,60 N 6,04.
Príklad 85 (E)-1 -[3-[[4-[4-(6-Fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-4-benzyloxyfenyl]etanón (A) (E)-3-[(4'-Bróm-2'-butenyl)oxy]-4-benzyloxyacetofenón
K zmesi 17,6 g 4-benzyloxy-3-hydroxyacetofenónu a 200 ml acetonitrilu sa pridá 10 g uhličitanu draselného a následne 19 g (E)-l,4-dibrómbuténu. Výsledná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa skoncentruje, extrahuje dichlórmetánom a draselná soľ sa odstráni filtráciou. Rozpúšťadlo sa odstráni a výsledný materiál sa vyčisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie, čím sa získa 20,5 g (E)-3-[(4'-bróm-2'-butenyl)oxy]-4-benzyloxy- acetofenónu vo forme bielo sfarbených kryštálov.
(B) (E)-l-[3-[[4-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-4-benzyloxyfenyl]etanón
Zmes 5,62 g (25,5 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 4 g (29 mmol) uhličitanu draselného a 10 g (26,6 mmol) (E)-3-[(4'-bróm-2'-butenyl)oxy]-4-benzyloxyacetofenónu v 125 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Zmes sa ochladí a skoncentruje sa, čím sa získa surová pevná látka, ktorá sa extrahuje 300 ml dichlórmetánu a nerozpustné látky sa odfiltrujú. Surový materiál z dichlórmetánového roztoku sa vyčistí na kolóne pre veľmi rýchlu chromatografiu. Takto vyčistený produkt má hmotnosť 8 g a je vo forme svetlo bielej sfarbenej pevnej látky. Rekryštalizáciou z horúceho etanolu sa získa 7,11 g (E)-l-[3-[[4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-4-benzyloxyfenyljetanónu vo forme špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 124 - 125 °C.
Analýza pre C31H31FN2O4 (v %): Vypočítané: C 72,36 H 6,07 N 5,44
Nájdené: C 72,23 H 6,04 N 5,04.
Príklad 86 6-Fluór-3-[l-[3-[(5-metoxy-lH-indol-6-yl)oxy]propyl]-4-piperidinyl] -1,2-benzizoxazol (A) 6-(3-Chlórpropoxy)-5-metoxyindol
K miešanej suspenzii 50 % olejovej disperzie nátriumhydridu (0,94 g, 19,6 mmol) v 20 ml dimetylformamidu v atmosfére dusíka, chladenej na teplotu -5 °C sa pridá po kvapkách 3,2 g (19,6 mmol) 5-metoxy-6-hydroxyindolu rozpusteného v 60 ml dimetylformamidu, pričom sa teplota udržiava pod -2 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša počas 45 minút pri teplote 0 °C. Pri udržiavaní reakčnej teploty medzi -5 °C a 0 °C sa pomaly pridá roztok 3,1 g (19,6 mmol) l-bróm-3-chlórpropánu rozpusteného v 15 ml dimetylformamidu. Zmes mieša pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka počas 21 hodín. Reakčná zmes sa ochladí v ľade, kvôli odstráneniu nadbytku nátriumhydridu sa pridá voda a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vy suší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 5,3 g tmavo sfarbenej, olejovitej kvapaliny. Táto kvapalina sa zmieša s ďalšou vzorkou (celková hmotnosť je 10,0 g) a vyčistenie pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Waters Associates Prep LC/System 500 poskytne 5,1 g hnedo sfarbenej pevnej látky. Vzorka s hmotnosťou 2,5 g sa «kryštalizuje z izopropylalkoholu, čím sa získa 1,1 g (30 %) 6-(3-chlórpropoxy)-5-metoxyindolu ako béžovo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 73 - 75 °C.
Analýza pre CuH^ClNOj (v %): Vypočítané: C 60,13 H 5,89 N 5,84
Nájdené: C 60,26 H 5,86 N 5,77.
(B) 6-Fluór-3-[l-[3-[(5-mctoxy-lH-indol-6-yl)oxy]propyl]-4-piperidinyl]-l ,2-benzizoxazol
Zmes 2,5 g (11,5 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l ,2
-benzizoxazolu, 2,5 g (10,4 mmol) 6-(3-chlórpropoxy)-5-metoxyindolu, 1,6 g (11,5 mmol) uhličitanu draselného, 200 mg jodidu draselného a 100 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 40 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, potom roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 4,0 g pevnej látky. Rekryštalizácia zlúčeniny z etanolu poskytne
3,3 g materiálu. Ďalšou rekryštalizáciou z etanolu (za odfarbenia aktívnym uhlím) sa získa 2,9 g (66 %) 6-fluór-3-[1 -[3-[(5-metoxy-1 H-indol-6-yl)oxy]propyl] -4-piperidinyl]-l,2-benzizoxazolu vo forme béžovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 156 - 158 °C.
Analýza pre C24H26FN3O3 (v %): Vypočítané: C 68,07 H 6,19 N 9,92
Nájdené: C 67,89 H 6,07 N 9,91.
Príklad 87
6- Fluór-3-[l-[3-[(l H-indol-7-yl)oxy]propyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazol-hemifumarát (A) 7-(3-Chlórpropoxy)indol
K miešanej suspenzii 50 % olejovej disperzie nátriumhydridu (0,8 g, 0,017 mol) v 20 ml dimetylformamidu v atmosfére dusíka sa pridá po kvapkách 2,1 g (0,0157 mol)
7- hydroxyindolu v 20 ml dimetylformamidu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 0,5 hodiny a potom sa ochladí na teplotu 15 °C. K tomuto ochladenému roztoku sa pridá po kvapkách 2,5 g (0,0157 mol) l-bróm-3-chlórpropánu v 15 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná suspenzia sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa tmavohnedá olejovitá látka. Pomocou nasledujúcej veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli sa získa 1,0 g 7-(3-chlórpropoxy)indolu ako bezfarebnej olejovitej látky.
Analýza pre C||H12C1N3 (v %): Vypočítané: C 63,01 H 5,77 N 6,68
Nájdené: C 63,25 H 5,61 N 6,65.
(B) 6-Fluór-3-[l-[3-[(lH-indol-7-yl)oxy]propyl]-4-piperidinyl] -1,2-benzizoxazol-hemifumarát
Miešaná zmes 3,5 g (0,017 mol) 7-(3-chlórpropoxy)lH-indolu, 3,5 g (0,017 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 2,3 g uhličitanu draselného a 60 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 11 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa tmavo sfarbená olejovitá látka, ktorá sa chromatografuje pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli. Koncentrácia príslušných frakcií poskytne 3,0 g bielo sfarbenej penovitej látky. Táto látka sa rozpusti v 75 ml etylacetátu a pridá sa 0,97 g (0,083 mol) kyseliny filmárovej. Zmes sa krátko zahrieva k varu pod spätným chladičom a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas
1,5 hodiny. Výsledná nerozpustná bielo sfarbená soľ s kyselinou filmárovou sa izoluje a získa sa tak 4,2 g produktu. Rekryštalizáciou soli z dimetylformamidu sa získa 3,1 g (36 %) 6-fluór-3-[l-[3-[(lH-indol-7-yl)oxy]propyl]-4-piperidinyl]-l,2-benzizoxazol-hemifiimarátu vo forme bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 213 - 215 °C. Analýza pre C25H26FN3O4 (v %):
Vypočítané: C 66,50 H 5,80 N 9,31
Nájdené: C 66,23 H 6,14 N 9,39.
Príklad 88
6-Fluór-3 -[ 1 -(3 -hydroxypropyl)-4-piperidinyl]-1,2benzizoxazol
Miešaná zmes 10,0 g (0,045 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 10,0 g uhličitanu draselného, 7,3 g (0,046 mol) 3-bróm-l-propanolu a 200 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a izoluje sa 7,1 g béžovo sfarbenej pevnej látky. Filtrát sa extrahuje dichlórmetánom a po koncentrácii sa získa ďalších 6,7 g surovej pevnej látky. Tieto pevné látky sa zmiešajú a triturácia s etylacetátom pri teplote varu pod spätným chladičom poskytne 8,0 g 6-fluór-3-[l-(3-hydroxypropyl)-4-piperidinyl]-l,2-benzizoxazolu vo forme špinavo bielej pevnej látky. Vzorka s hmotnosťou 4,0 g sa za odfarbenia aktívnym uhlím rekryštalizuje zo zmesi etanolu a vody, čím sa získa 2,4 g (40 %) alkoholu ako bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 140- 142 °C.
Analýza pre Ci5H19FN2O2 (v %): Vypočítané: C 64,73 H 6,88 N 10,06
Nájdené: C 64,79 H 6,97 N 10,03.
Príklad 89 6-Fluór-3-[l-[(2-pyrimidínoxy)propyl]-4-piperidinyl]-l,2-benzizoxazol-fumarát
K miešanej suspenzii 3,6 g (0,013 mol) 6-fluór-3-[l-(3-hydroxypropyl)-4-piperidinyl]-l,2-benzizoxazolu v 50 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách 2,6 g (0,013 mol) káliumbistrimetylsilylamidu rozpusteného v 20 ml tetrahydrofuránu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 5 minút a potom sa pridá
1,6 g (0,014 mol) 2-chlórpyrimidínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín a pomocou chromatografie na tenkej vrstve sa v tomto čase zistí, že reakcia neprebehla úplne. Pridá sa ďalších 0,5 g bázy a reakcia sa nechá pokračovať pri teplote miestnosti počas ďalších 14 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší uhličitanom draselným a odparenie rozpúšťadla poskytne vlhkú pevnú látku. Táto pevná látka sa trituruje s dietyléterom a produkt, ktorý sa oddelí, sa izoluje, čím sa získa 1,0 g východiskového alkoholu. Filtrát sa potom skoncentruje sa, čím sa získa 3,8 g voskovitej, žlto sfarbenej pevnej látky. Tento materiál sa zmieša s 2,6 g materiálu z ďalšieho pokusu a zmiešané vzorky sa chromatografújú pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, s použitím najprv etylacetátu a potom 8 % dietylamínu v etylacetáte ako elučných činidiel. Koncentrácia príslušných frakcií poskytne 3,0 g požadovanej zlúčeniny vo forme žlto sfarbenej pevnej látky, ktorá sa premení na soľ s kyselinou filmárovou pomocou kyseliny filmárovej v acetóne a potom sa prevedie späť na voľnú bázu. Vykoná sa zmiešanie s ďalšou vzorkou a zmiešané vzorky (celková hmotnosť je 3,8 g) sa chromatografújú na silikagéli pomocou kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou s použitím 4,5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Koncentráciou príslušných frakcií sa získa 1,6 g žlto sfarbenej pevnej látky. Pripraví sa soľ s kyselinou filmárovou, čím sa získa 2,1 g (16 %) 6-fluór-3-[l-[(2-pyrimidínoxy)propyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazol-fumarátu s teplotou topenia 184 - 186 °C.
Analýza pre C23H25FN4O6 (v %): Vypočítané: C 58,47 H 5,33 N 11,86
Nájdené: C 58,52 H 5,34 N 11,80.
Príklad 90 6-Aceto-2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyljmetyl-1,4-benzodioxán (A) 6-Aceto-2-mesyloxymetyl-1,4-benzodioxán
3,39 g (16,3 mmol) 6-aceto-2-hydroxymetyl-l,4-benzodioxánu sa rozpustí v 100 ml trichlórmetánu. Pri 0 °C sa pridá 2,5 g trietylamínu a 2,5 g (1,35 ekvivalentu) mesylchloridu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa potom nariedi, premyje sa 150 ml zmesi ľadu a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, ďalej sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 5,6 g materiálu. Nasledujúca chromatografia na stĺpci oxidu kremičitého poskytne 3,64 g 6-aceto-2-mesyloxymetyl-l,4-benzodioxánu. Výťažok je 78 %.
(B) 6-Aceto-2-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljmetyl-1,4-benzodioxán
Miešaná zmes 3,0 g (13,6 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 2 g (14,5 mmol) uhličitanu draselného a 3,5 g (12 mmol) 6-aceto-2-mesyloxy-mety 1-1,4-benzodioxánu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odstráni na rotačnej odparke. Odparok sa extrahuje 350 ml dichlórmetánu a nerozpustné látky sa odfiltrujú. Dichlórmetánový roztok sa skoncentruje a surová olejovitá látka sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie. Takto získaný produkt má hmotnosť 3,38 g (59 %). Rekryštalizáciou z etanolu sa získa 3,2 g 6-aceto-2-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidiny l]met yl-1,4-benzodioxánu vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 122 až 123 °C.
Analýza pre C23H23FN2O4 (v %): Vypočítané: C 67,31 H 5,65 N 6,83
Nájdené: C 67,24 H 5,50 N 6,75.
Príklad 91
2-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljmetyl-1,4-benzodioxán
Miešaná zmes 3,0 g (13,6 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 2,45 g (17,7 mmol) uhličitanu draselného a 3,35 g (13,7 mmol) 2-metánsulfonyl-oxymetyl1,4-benzodioxánu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 12 hodín. Na konci reakcie sa nerozpustné látky odfiltrujú a premyjú dichlórmetánom. Organický roztok sa skoncentruje a surová olejovitá látka sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa spoja a skoncentrujú, čím sa získa 3,94 g (74 %) svetložltej olejovitej látky. Kryštalizáciou z etanolu a petroléteru sa získa 2,22 g 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]metyl-l,4-benzodioxánu vo forme špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 86 - 87 °C.
Analýza pre C2iH21FN2O3 (v %): Vypočítané: C 68,47 H 5,75 N 7,60
Nájdené: C 68,33 H 5,75 N 7,51.
Príklad 92 2-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl-1,4-benzodioxán (A) 2-Mesyloxyetyl-1,4-benzodioxán
K 11,96 g 2-hydroxyetyl-l,4-benzodioxánu v 450 ml dichlórmetánu sa pridá 10 ml (0,12 mol) trietylamínu. Potom sa pridá po kvapkách 9,2 g mesylchloridu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Po skončení reakcie sa roztok premyje vodou, roztokom chloridu sodného a skoncentruje sa, čím sa získa olejovitá látka, ktorá sa chromatograficky vyčistí na silikagéli a získa sa tak 17,08 g2-mesyloxyetyl-l,4-benzodioxánu.
(B) 2-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl-1,4-benzodioxán
Zmes 4,7 g (21 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 3,5 g (25,4 mmol) uhličitanu draselného a 5,5 g (21,3 mmol) 2-mesyloxyetyl-l,4-benzodioxánu v 250 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Na konci reakcie sa nerozpustné látky odfiltrujú. Pevné látky sa premyjú 200 ml dichlórmetánu, roztoky sa zmiešajú a odparia, čím sa získa olejovitá látka. Surová olejovitá látka sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu. Takto získaný materiál sa kryštalizuje z etanolu. Izoluje sa 3,8 g (48 %) kryštálov 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl-l,4-benzodioxánu s teplotou topenia 112 -113 °C. Analýza pre C22H23FN2O3 (v %):
Vypočítané: C 69,09 H 6,06 N 7,32
Nájdené: C 69,17 H 6,02 N 7,31.
Príklad 93 6-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-7-metoxy-1 -tetralón (A) 6-(3-Chlórpropoxy)-7-metoxy-l-tetralón
Zmes 1,5 g (7,8 mmol) 6-hydroxy-7-metoxy-l-tetralónu (J. Org. Chem., 1985, 50, 4937), 1,7 g (12,3 mmol) uhličitanu draselného a 30 ml acetónu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 45 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prikvapká sa do nej roztok 1,9 g (12,1 mmol) l-bróm-3-chlórpropánu rozpusteného v 8 ml acetónu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahrieva k varu pod spätným chladičom a mieša v atmosfére dusíka počas 21 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Filtračný koláč sa dôkladne premyje acetónom a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 2,0 g 6-(3-chlórpropoxy)-7-metoxy-l-tetralónu ako jantárovo sfarbenej olejovitej látky.
(B) 6-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-7-metoxy-1 -tetralón
Zmes 0,78 g (3,6 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 0,60 g (4,1 mmol) uhličitanu draselného, 100 mg jodidu draselného, 0,87 g (3,2 mmol) 6-(3-chlórpropoxy)-7-metoxy-l-tetralónu a 50 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 17 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vyleje do 100 ml vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa 1,7 g hnedo sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Waters Associates Prep LC/System 500, čím sa získa 1,0 g svetlohnedej pevnej látky. Táto pevná látka sa zmieša s ďalšou vzorkou (celková hmotnosť je 2,3 g) a rekryštalizácia z etanolu poskytne 1,7 g materiálu. Následnou rekryštalizáciou z etanolu sa získa 1,25 g (36 %) 6-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-7-metoxy- 1-tetralónu vo forme béžovo sfarbenej práškovitej látky s teplotou topenia 129 -131 °C.
Analýza pre C26H29FN2O4 (v %): Vypočítané: C 69,01 H 6,46 N 6,19
Nájdené: C 68,77 H 6,43 N 6,16.
Príklad 94 N-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-I-piperidinyl]propyl]-6-acetyl-2-benzoxazolinón (A) N-(3-Chlórpropyl)-2-benzoxazolinón
K miešanej suspenzii 7,8 g (0,16 mol) éterom premytého nátriumhydridu v 75 ml dimetylformamidu sa pridá po kvapkách v atmosfére dusíka 20,0 g (0,15 mol) 2-benzoxazolinónu rozpusteného v 150 ml dimetylformamidu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom sa ochladí na teplotu -5 °C v chladiacom kúpeli tvorenom zmesou ľadu a acetónu. Po kvapkách sa pridá roztok 46,6 g (0,30 mol) 3-chlór-1-brómpropánu v 50 ml dimetylformamidu, pričom sa teplota nenechá prekročiť 0 °C. Reakčná zmes sa nechá dosiahnuť teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Potom sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a extrakt sa skoncentruje, čím sa získa 21,9 g hnedo sfarbenej pevnej látky. Táto pevná látka sa rekryštalizuje zo zmesi toluénu a hexánu a získa sa tak
15,6 g N-(3-chlórpropyl)-2-benzoxazolinónu ako veľkých ihličkovitých kryštálov s teplotou topenia 264 - 266 °C.
(B) N-(3-Chlórpropyl)-6-acetyl-2-benzoxazolinón
Zmes 8,5 g (0,04 mol) N-(3-chlórpropyl)-2-benzoxazolinónu, 100 g polyfosforečnej kyseliny a 2,4 g (2,3 ml, 0,04 mol) kyseliny octovej sa mieša a zahrieva na teplotu 100 °C počas 2 hodín. Horúci roztok sa vyleje do zmesi ľadu a vody, kde sa usadí žlto sfarbená živica. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a nerozpustné látky sa odfiltrujú. Dichlórmetánový extrakt sa premyje vodou, vysuší uhličitanom draselným a skoncentruje sa, čím sa získa 6,4 g zelenkavej pevnej látky. Táto pevná látka sa rekryštalizuje z 95 % etanolu a získa sa tak 3,5 g N-(3-chlórpropyl)-6-acetyl-2-benzoxazolinónu vo forme hnedo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 100 - 103 °C.
(C) N-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyl]propyl]-6-acetyl-2-benzoxazolinón
Zmes 2,0 g (0,009 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 2,4 g (0,009 mol) N-(3-chlórpropyl)-6-acetyl-2-benzoxazolinónu, 3,6 g uhličitanu draselného, niekoľko kryštálov jodidu draselného a 50 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 13 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a tmavá, hnedo sfarbená látka, ktorá sa oddelí, sa izoluje, čím sa získa 3,3 g surového produktu. Táto pevná látka sa chromatografuje na prístroji Waters Prep 500 HPLC. Koncentrácia príslušných frakcií poskytne 2 g žlto sfarbenej pevnej látky a rekryštalizácíou z etylacetátu sa získa 1,2 g (31 %) N-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]propyl]-6-acetyl-2-benzoxazolinónu s teplotou topenia 152 - 154 0C. Analýza pre C24H24FN3O4 (v %):
Vypočítané: C 65,89 H 5,53 N 9,61
Nájdené: C 65,67 H 5,48 N 9,52.
Príklad 95
N-[3-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljpropyljftalimid
Zmes 6,44 g (29,1 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidiny 1)-1,2-benzizoxazolu, 6,4 g (46 mmol) uhličitanu draselného a
8.4 g (31 mmol) N-(3-brómpropyl)ftalimidu v 150 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas
3.5 hodiny. Nerozpustné látky sa odfiltrujú. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a odparok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, čím sa získa N-[3-[4-(6-fluór-
1.2- benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propyl]ftalimid ako bielo sfarbená pevná látka. Rekryštalizácia z etanolu poskytne 9,8 g (83 %) špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 129 - 130 °C.
Analýza pre C23H22FN3O3 (v %): Vypočítané: C 67,89 H 5,44 N 10,31
Nájdené: C 67,49 H 5,38 N 10,13.
Príklad 96 l-(3-Aminopropyl)-4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín-dihydrochlorid
Zmes 8,5 g (21 mmol) N-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propyl]ftalimidu a 1,5 g (30 mmol) hydrazín-monohydrátu v 60 ml metanolu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Na konci reakcie sa metanol odstráni, čím sa získa surová pevná látka, ku ktorej sa pridá 60 ml vody a potom sa zmes okyslí kyselinou chlorovodíkovou na pH L Nerozpustné látky sa odfiltrujú cez vrstvu kremeliny. Vodný roztok sa zalkalizuje 50 % hydroxidom sodným (na pH 13) a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánový roztok sa premyje roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší, čím sa získa 4,5 g bezfarebnej olejovitej látky. Analytická vzorka s hmotnosťou
1,5 g sa pripraví ošetrením olejovitej látky kyselinou chlorovodíkovou v etanole pri teplote 0 °C. Získa sa 2,03 g 1-(3 -aminopropyl)-4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3 -y 1 )p iper idín-dihydrochloridu vo forme bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 231 - 234 °C.
Analýza pre C15H2oFN30.2HC1 (v %): Vypočítané: C 51,44 H 6,33 N 12,00
Nájdené: C51.35 H 6,49 N 11,90.
Príklad 97 cis-2-[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propyl]hexahydro-1H-izoindol-l,3-dión-hydrochlorid
Zmes 3,01 g (10,8 mmol) 1-(3-aminopropyl)-4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidínu a 1,9 g (12,3 mmol) anhydridu kyseliny cis-l,2-cyklohexán-dikarboxylovej v 30 ml suchého pyridínu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Tmavohnedý roztok sa skoncentruje do sucha na rotačnej odparke. Surový odparok sa vyčistí dvakrát pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu. Takto sa získa 2,5 g (67 %) čistého produktu, ktorý sa prevedie na soľ s kyselinou chlorovodíkovou pridaním kyseliny chlorovodíkovej v etanole (50 ml). Získa sa tak 3,0 g kryštálov cis-2-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propyl]hexahydro-lH-izoindol-
1.3- dión-hydrochloridu s teplotou topenia 242 - 245 °C. Analýza pre C23H2gFN3O3. HCI (v %):
Vypočítané: C 61,14 H 6,50 N 9,34 Nájdené: C 61,32 H 6,32 N 9,27.
Príklad 98
N-[4-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidiny l]butyljftalimid
Zmes 5,5 g (25 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 8,0 g (28,3 mmol 1,13 ekvivalentu) 4-brómbutylftalimidu a 4,55 g (32 mmol) uhličitanu draselného v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Na konci reakcie sa zmes prefiltruje. Nerozpustné látky sa premyjú 200 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa postupne zahusťuje, aby sa umožnila kryštalizácia a izoluje sa 5,9 g surových kryštálov. Materský lúh sa skoncentruje, čím sa získa 5,5 g pevnej látky. Vyčistenie sa vykoná pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu. Takto vyčistený produkt s hmotnosťou 3,8 g sa rekryštalizuje zo 70 ml etanolu, čím sa získa
SK 283517 Β6
2,48 g N-[4-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butyl]ftalimidu ako bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 144 - 146 °C.
Analýza pre C24H24FN3O3 (v %): Vypočítané: C 68,39 H 5,74 N 9,97
Nájdené: C 68,34 H 5,74 N 9,84.
Príklad 99 l-(4-Aminobutyl)-4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín-dihydrochlorid
Zmes 6,9 g (16,4 mmol) N-[4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidinyl]butyl]ftalimidu a 1,64 g (32,8 mmol) hydrazín-monohydrátu v 70 ml metanolu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Na konci reakcie sa metanol odstráni, čím sa získa surová pevná látka, ktorá sa rozpustí vo vode a potom sa zmes okyslí kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Nerozpustné látky sa odfiltrujú. Vodný roztok sa zalkalizuje 50 % hydroxidom sodným a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa tak 4,48 g bezfarebnej olejovitej látky, ku ktorej sa pridá 2,5 ekvivalentu kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Izoluje sa pevná látka. Rekryštalizáciou zo 65 ml etanolu a 20 ml metanolu sa získa 2,0 g l-(4-aminobutyl)-4-(6-fluór-
1.2- benzizoxazol-3-yl)piperidín-dihydrochloridu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 234 - 237 “C.
Analýza pre C)6H22FN3O . 2HC1 (v %): Vypočítané: C 52,75 H 6,64 N 11,53
Nájdené: C 52,37 H 6,59 N 11,07.
Príklad 100 cis-2-[4-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butyl]-hexahydro-1 H-izoindol-1,3 -dión-hydrochlorid
Zmes 4,7 g (16,1 mmol) l-(4-aminobutyl)-4-(6-fluór-
1.2- benzizoxazol-3-yl)piperidínu a 3,23 g (21 mmol) anhydridu kyseliny cis-l,2-cyklohexándi-karboxylovej v 45 ml pyridínu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 8 hodín. Na konci reakcie sa pyridín celkom odstráni. Surový produkt sa vyčistí na stĺpci silikagélu a získa sa tak 3,18 g (45 %) materiálu ako čírej olejovitej látky. Táto olejovitá látka sa rozpustí v 15 ml etanolu a potom sa pridá kyselina chlorovodíková v etanole (45 ml). Kryštalizácia prebehne po ochladení. Izoluje sa 3,2 g kryštálov s teplotou topenia 229-231 °C.
Analýza pre CmHjoFNjO, . HCI (v %): Vypočítané: C 62,13 H 6,73 N 9,06
Nájdené: C 61,79 H 6,68 N 8,92.
Príklad 101
-[4-[[3 -[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -p iperi dinyl] propyl]tio]-3-metoxy-fenyl]etanón (A) 1 -[4-[(3-Chlórpropyl)tio]-3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 10,0 g (0,0549 mol) l-(4-tio-3-metoxyfenyl)etanónu, 9,0 g (0,0651 mol) uhličitanu draselného a 100 ml acetónu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prikvapká sa do nej 6,5 ml (9,5 g, 0,0604 mol) 1-bróm-3-chlórpropánu rozpusteného v 25 ml acetónu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahrieva k varu pod spätným chladičom a mieša v atmosfére dusíka počas 17 hodín. Potom, ako sa reakcia v podstate dokončí, prefiltruje sa reakčná zmes a výsledný filtračný koláč sa premyje acetónom. Koncentrácia filtrátu poskytne jantárovo sfarbenú olejovitú látku. Malá vzorka sa prevedie na pevnú látku pomocou triturácie s horúcim cyklohexánom, čim sa získa 11,7 g l-[4-[(3-chlórpropyl)tio]-3-metoxyfenyljetanónu ako žlto sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 53 - 55 °C.
(B) l-[4-[[3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propyI]tio]-3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 3,0 g (0,0136 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 3,5 g (0,0136 mol) l-[4-[(3-chlórpropyl)tio]-3-metoxyfenyl]etanónu, 2,3 g (0,0166 mol) uhličitanu draselného, 200 mg jodidu draselného a 100 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 7,5 hodiny a potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 65 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje dvakrát vodou, raz roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, čím sa získa 6,8 g svetlohnedej olejovitej látky. Vzorka sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie. Koncentrácia príslušných frakcií poskytne 3,0 g materiálu. Rekryštalizáciou z etanolu sa získa 2,4 g (41 %) l-[4-[[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propyl]tio]-3-metoxyfenyl]-etanónu vo forme béžovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 93 až95°C.
Analýza pre C24H27FN2O3S (v %): Vypočítané: C 65,14 H 6,15 N 6,33
Nájdené: C 64,66 H 6,17 N 6,26.
Príklad 102
4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -(2 '-metoxyfenyl)butylpiperidín-maleát (A) 2-(4-Brómbutyl)anizol
2,0 g (1,07 mmol) 2-brómanizolu v 20 ml tetrahydrofúránu sa ochladí na teplotu -78 °C v atmosfére dusíka, do roztoku sa pridá 10 ml 1,3M sek-butyllítia (1,3 ekvivalentu) a zmes sa nechá reagovať 2 hodiny. Reakcia sa preruší pridaním 3,2 g 1,4-dibrómbutánu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa nariedi etylacetátom, premyje vodou a roztokom chloridu sodného a skoncentruje sa, čím sa získa olejovitá látka. Nasledujúcou chromatografíou na stĺpci oxidu kremičitého sa získa 2,4 g 2-(4-brómbutyl)anizolu.
(B) 4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -(2 '-metoxyfenyl)butylpiperidín-maleát
Zmes 2,36 g (10,7 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l ,2-benzizoxazolu, 2 g (14,5 mmol) uhličitanu draselného a 2,4 g (10 mmol) 2-(4-brómbutyl)anizolu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odstráni, zvyšok sa extrahuje 200 ml dichlórmetánu a prefiltruje. Dichlórmetánový roztok sa skoncentruje a získaná surová olejovitá látka sa vyčistí na kolóne pre veľmi rýchlu chromatografiu. Týmto vyčistením sa získa 2,73 g (53 %) svetložltej olejovitej látky, ktorá sa rozpustí v etanole a pridá sa 607 mg (1,0 ekvivalentu) kyseliny maleínovej v etanole. Kryštály 4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-(2'-metoxyfenyl)butylpiperidín-maleátu, ktoré sa vytvoria koncentráciou a následným ochladením na 0 °C, sa izolujú a vysušia, čím sa získa 2,05 g látky s teplotou topenia 132 - 133 °C.
Analýza pre C23H27FN2O2. C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 65,05 H 6,27 N 5,62
Nájdené: C 65,25 H 6,30 N 5,70.
Príklad 103
- [4-(1,3 -Ditian-2-yl)etyl]fenyl-4-(6-fluór-1,2-benzizoxa zol-3 -y l)buty 1 piper id ín (A) 4-Bróm-1 -(1,3-ditian-2-yl)etylbenzén
K zmesi 36,85 g (0,185 mol) p-brómacetofenónu a 300 ml trichlórmetánu sa pridá 25 g (0,23 mol) 1,3-propánditiolu a 3 ml bórtrifluorideterátu. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Zmes sa nariedi 500 ml dichlórmetánu, dvakrát premyje 200 ml 10 % hydroxidu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom sodným. Produkt sa skoncentruje, čím sa získa olejovitá látka. Časť látky sa mieša so 100 ml éteru a vytvorí sa kryštalický produkt, ktorý sa izoluje filtráciou a vyčistí rekryštalizáciou, čím sa získa 4-bróm-l-(1,3-ditian-2-yl)etylbenzén.
(B) 4-(4-Brómbutyl)-1 -(1,3-ditian-2-yl)etylbenzén
K roztoku 27,2 g (94 mmol) 4-bróm-l-(l,3-ditian-2-yl)-etylbenzénu v 200 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách pri teplote -78 °C v atmosfére dusíka 99 ml 1.3M roztoku sek-butyllítia v cyklohexáne (0,13 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny a potom sa pridá 42 g (0,2 mol) 1,4-dibrómbutánu. Zmes sa mieša počas 3 hodín, potom sa vyleje do etylacetátu a následne sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa potom vysuší síranom sodným a skoncentruje sa, čím sa získa olejovitá látka. Surový produkt sa vyčisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu. Týmto vyčistením sa získa 22,3 g 4-(4-brómbutyl)-l-(l,3-ditian-2-yl)etylbenzénu vo forme ľahkej olejovitej látky. Analýza pre Cl5H21BrS2 (v %): Vypočítané: C52,17 H6,13
Nájdené: C 52,60 H 6,25.
(C) 1 -[4-( 1,3-Ditian-2-yl)etyl]fenyl-4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)butylpiperidín
Zmes 5,4 g (24,5 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 4,2 g (30 mmol) uhličitanu draselného a
8,5 g (24,6 mmol) 4-(4-brómbutyl)-l-(l,3-ditian-2-yl)etylbenzénu v 200 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Na konci reakcie sa zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Surová látka s hmotnosťou 13 g sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu. Toto vyčistenie poskytne 8,67 g (72 %) materiálu, ktorý sa rekryštalizuje z 50 ml etanolu a 100 ml hexánu, čím sa získa 6,6 g l-[4-(l,3-ditian-2-yl)etyl]fenyl-4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)butyl-piperidínu vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 108 -110 °C. Analýza (v %):
Vypočítané: C 66,91 H 6,86 N 5,78
Nájdené: C66,72 H 6,76 N 5,71.
Príklad 104 l-[4-(4'-Acetofenyl)butyl]-4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín
K roztoku 5,6 g (11,6 mmol) l-[4-(l,3-ditian-2-yl)etylfenyi]butyI-4-(6-fluór-l,2-benzizoxazoi-3-yl)piperidínu, 5 ml vody a 30 ml metanolu v 50 ml acetónu sa pridá pri teplote miestnosti 5 g (1,1 ekvivalentu) trihydrátu chloristanu ortuťnatého. Po 30 minútach sa reakcia dokonči. Pevné látky sa odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke. Surový produkt sa rozpustí v 500 ml etylacetátu, premyje vodou a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa surová olejovitá látka, ktorá sa vyčisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu. Takto sa získa 2,67 g (50 %) olejovitej látky, ktorá sa zmieša s 1,1 g olejovitej látky pripravenej rovnakým spôsobom. Kryštalizáciou z 10 ml etanolu a 20 ml hexánu sa získa 2,32 g l-[4-(4'-acetofenyI)butyl]-4-(6-fiuór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidínu vo forme špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 85 - 86 °C.
Analýza pre C24H27FN2O2 (v %): Vypočítané: C 73,07 H 6,90 N 7,10
Nájdené: C 72,68 H 7,05 N 7,09.
Príklad 105
- [4-[3 -[4-(6-Fluór-l ,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]propyIamino]-3-metoxyfenyl]etanón
K miešanej suspenzii 50 % olejovej disperzie nátriumhydridu (0,37 g, 0,007 mol) v 20 ml dimetylformamidu sa pridá po kvapkách 2,9 g (0,007 mol) l-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propylamino]-3-hydroxyfenyljetanónu rozpusteného v 25 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút a potom sa ochladí v ľade na teplotu približne 5 °C, načo sa pridá po kvapkách 1,0 g (0,007 mol) metyljodidu v 1 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom sa pridá voda. Výsledná vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 4,9 g hnedo sfarbenej olejovitej látky, ktorá státím stuhne. Pevná látka sa chromatografuje pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli. Koncentrácia príslušných frakcií poskytne 2,7 g produktu ako žlto sfarbenej pevnej látky. Rekryštalizáciou zo zmesi toluénu a hexánu sa získa 2,0 g (67 %) analyticky čistého l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propylaminoJ-3-metoxyfenyljetanónu vo forme žlto sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 96 - 98 °C.
Analýza pre C^FGsFNjOj (v %): Vypočítané: C 67,75 H 6,63 N 9,88
Nájdené: C 67,93 H 6,72 N 9,80.
Príklad 106 (2,4-Difluórfenyl)-[ 1 -(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl]metanón-oxalát
Roztok 21,8 g (11,7 mmol) etyl-N-benzyl-3-pyrolidín-karboxylátu v 140 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva v banke s guľatým dnom s objemom 1 1 k varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Roztok sa ochladí a rozpúšťadlo sa celkom odstráni s použitím vákuovej pumpy. Na odparok sa potom nechá pôsobiť 100 ml tionylchloridu počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Po reakcii sa nadbytok tionylchloridu celkom odstráni vo vákuu pri teplote 60 °C za 4 hodiny. K zvyšku v banke sa pridá pri teplote miestnosti po častiach 30 g (26 mmol) 1,3-difluórbenzénu a potom 25 g (18,7 mmol) chloridu hlinitého. Potom, ako sa zmes zhomogenizuje (približne za 10 minút), zahrieva sa na teplotu 55 °C počas 1 hodiny. Po skončení reakcie sa nadbytok 1,3-difluórbenzénu odstráni za zníženého tlaku. Odparok sa roztrepe medzi zmes ľadu a vody a dichlórmetán (700 ml) zalkalizuje 50 % roztokom hydroxidu sodného na pH 10. Dichlórmctánový roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a 31 g surovej olejovitej látky sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu. Získa sa tak 26 g (74 %) čistého produktu ako žlto sfarbenej olejovitej látky. Analytická vzorka sa pripraví rozpustením 4,2 g olejovitej látky v etanole a pridaním roztoku 1,33 g (14,8 mmol) kyseliny šťaveľovej v etanole. Kvôli vyvolaniu kryštalizácie sa k zmesi prikvapká éter. Rekryštalizáciou z etanolu a éteru sa získa 2,63 g (2,4-difluórfenyl)-[l-(fenylmetyl)-3
-pyrolidinyljmetanón-oxalátu vo forme bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 114 -116 °C.
Analýza pre C20H19FNO5 (v %): Vypočítané: C 61,38 H 4,89 N 3,58
Nájdené: C 61,16 H 4,80 N 3,60.
Príklad 107
6-Fluór-3 -[ 1 -(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl]-1,2-benzizoxazol-fumarát (A) (2,4-Difluórfenyl)-[ 1 -(fenylmetyl)-3 -pyrolidinyljmetanón-oxím
K zmesi 22 g (2,4-difluórfenyl)-[l-(fenylmetyl)-3-pyrolidinyljmetanónu v 350 ml 95 % etanolu a 100 ml vody sa pridá 10,1 g hydroxylamín-hydrochloridu a 12,7 g (2,1 ekvivalentu) octanu amónneho. Výsledná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zahustí, aby sa odstránil etanol, vyleje sa do 500 ml vody a extrahuje 500 ml dichlórmetánu. Potom sa vykoná premytie vodou, roztokom chloridu sodného a vysušenie nad síranom horečnatým. Koncentrácia produktu poskytne olejovitú látku, ktorá sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie, čím sa získa 12 g (2,4-difluórfenyl)-[l-(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl]metanón-oxímu.
(B) 6-Fluór-3-[ 1 -(fenylmetyl)-3-pyrolidinylJ-1,2-benzizoxazol-fumarát
Zmes 10,8 g (34,2 mmol) (2,4-difluórfenyl)-[l-(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl]-metanón-oxímu, 10 g hydroxidu draselného, 100 ml vody a 100 ml etanolu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Na konci reakcie sa roztok ochladí, etanol sa odstráni na rotačnej odparke. Vodná zmes sa nariedi 100 ml vody a potom extrahuje 500 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Roztok sa skoncentruje, čím sa získa 9,8 g olejovitej látky. Surový produkt sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu. Takto sa získa 4,46 g (44 %) produktu vo forme svetložltej olejovitej látky. Olejovitý produkt sa rozpustí v etanole a potom sa pridá roztok 1,73 g (1,0 ekvivalentu) kyseliny filmárovej v etanole. Kryštalizácia prebehne pomaly za pridania izopropyléteru. Rekryštalizáciou z 15 ml etanolu sa získa 4,6 g 6fluór-3-[ 1 -(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl]-1,2-benzizoxazol-fumarátu ako bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 142 -144 °C. Analýza pre C22H21FN2O5 (v %):
Vypočítané: C 64,07 H 5,13 N 6,81
Nájdené: C 64,11 H 5,05 N 6,89.
Príklad 108 (E)-l-[4-[(4-Bróm-2-butenyl)oxy]-3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 10 g (59 mmol) 4-hydroxy-3-metoxyacetofenónu, 10 g (1,2 ekvivalentu) uhličitanu draselného a 18 g (1,2 ekvivalentu) l,4-dibróm-2-buténu (Aldrich, transforma tvorí viac ako 95 %) v 500 ml acetónu sa zahrieva na teplotu 55 “C počas 3 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odparí. Surový produkt sa extrahuje 750 ml dichlórmetánu a nerozpustné látky sa odfiltrujú. Opätovná koncentrácia roztoku poskytne olejovitú látku, ktorá sa vyčistí na stĺpci 100 g silikagélu s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla, čím sa získa 7,25 g (40 %) bielo sfarbenej pevnej látky. Rekryštalizáciou z éteru sa získa 3,91 g analyticky čistého (E)-l-[4-[(4-bróm-2-butenyl)oxy]-3-metoxyfenyljetanónu s teplotou topenia 71 - 72 °C.
Analýza pre C13H15BrO3 (v %): Vypočítané: C 52,19 H 5,50
Nájdené: C 52,12 H 4,94.
Príklad 109
4-(3-Chlórpropoxy)-3-metoxybenzaldehyd
Zmes 30,4 g (0,2 mol) vanilínu, 27,6 g uhličitanu draselného a 150 ml acetónu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 0,5 hodiny. Zahrievanie sa skončí a po kvapkách sa pridá 40,8 g (0,26 mol) l-bróm-3-chlórpropánu v acetóne. Reakčná zmes sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín a potom sa vyleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom, extrakt sa vysuší síranom horečnatým a roztok sa skoncentruje, čím sa získa olejovitá látka, ktorú za zníženého tlaku tuhne a získa sa tak 50,2 g bielo sfarbenej pevnej látky. Vzorka s hmotnosťou 8,0 g sa chromatografuje pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli s použitím 50 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Koncentrácia príslušných frakcií poskytne 2,7 g (37 %) 4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxybenzaldehydu ako bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 53 - 55 °C.
Analýza pre ChH13CIO3 (v %): Vypočítané: C 57,78 H 5,73
Nájdené: C 57,21 H 5,52.
Príklad 110 6-Fluór-3-(3-pyrolidinyl)-l,2-benzizoxazol-hydrochlorid
Zmes 5,1 g (18,4 mol) etenylesteru kyseliny 3-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-pyrolidinylkarboxylovej, 5 ml kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml izopropylalkoholu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Na konci reakcie sa objem rozpúšťadla zníži na približne 30 ml na rotačnej odparke a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C počas 2 hodín. Kryštály sa izolujú filtráciou a premyjú chladným izopropylalkoholom. Získa sa 3,09 g (69 %) 6-fluór-3-(3-pyrolidinyl)-l,2-benzizoxazol-hydrochloridu s teplotou topenia 225 - 227 °C.
Analýza pre ChH jFNjO . HCI (v %): Vypočítané: C 54,44 H 4,99 N 11,54
Nájdené: C 54,35 H 4,99 N 11,38.
Príklad 111
-[4-[3-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyl]propylamino]-3-hydroxyfenyl]etanón
6,0 g (0,014 mol) N-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-propyl]-6-acetyl-2-benzoxyzolinónu a 50 ml 10 % vodného hydroxidu sodného sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 40 minút. Pridá sa voda a reakčná zmes sa okyslí 5 % kyselinou chlorovodíkovou. Pridáva sa nasýtený roztok uhličitanu sodného až do toho času, keď sa prestane vyvíjať plyn. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánový extrakt sa premyje vodou, vysuší uhličitanom draselným a skoncentruje, čím sa získa 2,6 g lepivej pevnej látky. K surovej pevnej látke sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vykoná sa extrakcia dichlórmetánom. Dichlórmetánový roztok sa premyje roztokom chloridu sodného a potom vodou a vysuší sa síranom horečnatým. Koncentrácia organického extraktu potom poskytne 2,4 g hnedo sfarbenej pevnej látky, ktorá sa zmieša s ďalšou vzorkou a získa sa tak celkom 5,0 g látky. Táto vzorka sa chromatografuje pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli. Vzorka s hmotnosťou 0,25 g sa rekryštalizuje z toluénu, čím sa získa 0,15 g l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propylamino]-3-hydroxyfenyl]etanónu ako hnedej pevnej látky s teplotou topenia 150 - 152 °C.
Analýza pre C23H26FN3O3 (v %): Vypočítané: C 67,14 H 6,37 N 10,21
Nájdené: C 67,54 H 6,58 N 9,95.
Príklad 112
1- [3-Acetylamino-4-(3-chIórpropoxy)fenyl]etanón
Miešaná zmes 7,7 g (0,04 mol) l-[3-acetylamino-4-hydroxyfenylj-etanónu, 5,7 g uhličitanu draselného, 8,9 g (0,056 mol) 3-chlór-l-brómpropánu a 100 ml acetónu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a potom sa prefiltruje. Koncentrácia filtrátu poskytne 8,5 g bielo sfarbenej pevnej látky, ktorá sa rekryštalizuje z toluénu a potom z etanolu, čím sa získa 6,5 g špinavo bielej pevnej látky. Vzorka tohto materiálu s hmotnosťou 3,3 g sa chromatografuje pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli. Koncentráciou príslušných frakcií sa poskytne 2,8 g bielo sfarbenej pevnej látky. Táto pevná látka sa rekryštalizuje z toluénu a potom zo zmesi etanolu a vody, čím sa získa 2,2 g (51 %) l-[3-acetylamino-4-(3-chlórpropoxy)fenyl]-etanónu ako bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 124 - 126 °C.
Analýza pre C13H16C1NO3 (v %): Vypočítané: C 57,89 H 5,98 N 5,19
Nájdené: C 57,08 H 5,85 N 5,13.
Príklad 113
N-[2-(3-Hydroxypropyl)fenyl]acetamid
Miešaná zmes 10,0 g (0,066 mol) 2-hydroxyfenylacetamidu, 6,9 g uhličitanu draselného, 12,8 g (0,012 mol)
3- brómpropanolu a 250 ml acetónu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a potom sa prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 19,0 g hustej, hnedo sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa destiluje v guľôčkovom prístroji a izoluje sa 11,2 g (82 %) viskóznej, oranžovo sfarbenej olejovitej látky, ktorá státím tuhne. Analytická vzorka sa získa rekryštalizáciou z etylacetátu, ktorý poskytne alkohol vo forme bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 78 - 80 °C. Analýza pre C^H^NC^ (v %):
Vypočítané: C 63,14 H 7,23 N 6,69
Nájdené: C 63,10 H 7,32 N 6,64.
Príklad 114
4- [4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butyl-bromid
Zmes 12 g (55 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 13 g uhličitanu draselného a 20 g (9,3 mmol, 1,7 ekvivalentu) 1,4-dibrómbutánu v 300 ml acetonitrilu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Anorganický materiál sa odfiltruje. Roztok sa skoncentruje približne na objem 80 ml, keď dôjde k vzniku kryštálov. Filtráciou sa získa
14,6 g (73 %) produktu s teplotou topenia 243 - 245 °C. Analýza pre C16H2oBrFN20 (v %): Vypočítané: C 54,09 H 5,67 N 7,89
Nájdené: C 54,13 H 5,52 N 7,83.
Príklad 115
2- [4-(6-Fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]etyl-acetát-fiimarát
Zmes 3,0 g (13,6 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 3,5 g (25 mmol) uhličitanu draselného a 4 g (26,5 mmol) brómetylacetátu v 50 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa anorganické soli odfiltrujú a premyjú 50 ml dichlórmetánu. Organické rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke, čím sa získa olejovitá látka. Tento olejovitý produkt sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 60 g silikagélu s použitím 2 % - 4 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Takto získaný čistý produkt má hmotnosť 4,43 g. Olejovitá látka sa rozpustí v etanole a pridá sa roztok 1,2 g kyseliny filmárovej v etanole. Kryštalizáciou pri teplote miestnosti sa získa 3,44 g (57 %) soli s teplotou topenia 154 - 155 °C. Analýza pre C16H]9FN2O3 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 56,86 H 5,49 N 6,63
Nájdené: C 56,75 H 5,41 N 6,54.
Príklad 116
N-[2-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piper idiny 1] etyljmorfolín
Zmes 3,0 g (13,6 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 4,46 g (29,7 mmol) 2-chlóretylmorfolínhydrochloridu a 7,3 g (2,2 ekvivalentu) uhličitanu draselného v 60 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Surová zmes sa nariedi dichlórmetánom a prefiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa približne 7,1 g olejovitej látky. Vyčistenie na stĺpci 55 g silikagélu s použitím zmesi metanolu a dichlórmetánu ako elučného činidla poskytne 4 g produktu vo forme pevnej látky. Rekryštalizáciou z horúceho etanolu sa získa
2,1 g (48 %) produktu s teplotou topenia 131 -132 °C. Analýza pre C|8H24FN3O2 (v %): Vypočítané: C 64,84 H 7,26 N 12,60
Nájdené: C 64,80 H 7,09 N 12,77.
Príklad 117
N-[2-[4-(6-Fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl] etyljftalimid
Zmes 5,15 g (23,4 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 4,2 g (30,4 mmol) uhličitanu draselného a 7,13 g (28 mmol) 2-brómetylftalimidu v 250 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Pevné látky sa odstránia a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu s použitím 2 % - 4 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Takto získaný produkt má hmotnosť 7,8 g (84 %). Časť materiálu sa rekryštalizuje, čim sa získa 2,35 g špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 148 - 149 °C.
Analýza pre C22H20FN3O3 (v %): Vypočítané: C 67,17 H 5,12 N 10,68
Nájdené: C 67,01 H 5,20 N 10,76.
Príklad 118
2-[4-(6-Fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljetylmetyléter-fúmarát
Zmes 3,75 g (17 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 3 g (21,7 mmol) uhličitanu draselného a 2,84 g (20,4 mmol) brómetylmetyléteru v 150 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, anorganické látky sa odfiltrujú a premyjú dichlórmetánom. Organický roztok sa skoncentruje, čím sa získa 7 g olejovitej látky. Vyčistenie pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 45 g silikagélu s použitím zmesi metanolu a dichlórmetánu ako elučného činidla poskytne ako produkt 4 g (87 %) svetložltej olejovitej látky, ktorá sa rozpustí v etanole a pridá sa roztok 1,67 g kyseliny filmárovej v 20 ml etanolu. Izoluje sa 5,15 g bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 157- 158 °C. Analýza pre CI5HlgFN2O2 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 57,86 H 5,88 N 7,10
Nájdené: C 57,53 H 5,94 N 6,94.
Príklad 119
4-[4-(6-Fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperid inyl]b uryl -acetát-fumarát
Zmes 9,5 g (41 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 7,2 g (51 mmol) uhličitanu draselného a 10 g (51 mmol) 4-brómbutylacctátu v 200 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Na konci reakcie sa roztok ochladí, prefiltruje a anorganická soľ sa premyje 50 ml dichlórmetánu. Organické rozpúšťadlo sa odstráni a odparok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci pripravenom so 100 g silikagélu SorbsilC-30 s použitím 1 1 dichlórmetánu a potom 2,5 1 dichlórmetánu so zvyšujúcim sa obsahom metanolu od 2 do 4 % ako elučných činidiel. Takto vyčistený materiál má hmotnosť 12,92 g (89 %). Malá vzorka s hmotnosťou 1,67 g sa rozpustí v etanole a pridá sa 580 mg (1 ekvivalent) kyseliny fúmárovej v etanole, čím sa získa 1,8 g bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 142 až 143 °C.
Analýza pre C|8H23FN2O3 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 58,66 H 6,04 N 6,22
Nájdené: C 58,56 H 6,02 N 6,13.
Príklad 120
4-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyljbutanol-fumarát
Zmes 11,5 g (34,4 mmol) 4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butyl-acetátu, 100 ml 15 % hydroxidu sodného a 100 ml etanolu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa báza neutralizuje pridaním kyseliny chlorovodíkovej na pH = 7. Roztok sa zahustí na malý objem (približne 50 ml) a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánový roztok sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa približne 10 g surovej olejovitej látky. Vyčistenie pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 100 g silikagélu SorbsilC-30 s použitím 3 1 zmesi metanolu a dichlórmetánu ako elučného činidla poskytne 9,8 g bielo sfarbenej pevnej látky. Vzorka na analýzu sa pripraví tak, že sa k 2,0 g voľnej bázy pridá 780 mg (1,0 ekvivalentu) kyseliny fúmárovej v etanole. Kryštály sa izolujú a vysušia, a získa sa tak 1,5 g produktu s teplotou topenia 131 až 132 °C. Analýza pre C|6H2iFN2O2 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 58,82 H 6,17 N 6,86
Nájdené: C 58,81 H 6,37 N 6,66.
Príklad 121
4-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-y 1)-1 -piperidiny ljbutyl-dekanoát-fumarát
K roztoku 2,0 g (6,84 mmol) 4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butanolu a 1,0 g (10 mmol) trietylamínu v 70 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti 1,7 g (8,9 mmol) dekanoylchloridu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa skoncentruje, čím sa získa surová pevná látka, ktorá sa extrahuje etylacetátom a nerozpustné soli sa odfiltrujú. Rozpúšťadlo sa odstráni. Surový produkt sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 30 g silikagélu SorbsilC-30 s použitím zmesi metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Takto sa získa 2,5 g (81 %) olejovitej látky, ktorá sa premení na soľ s kyselinou filmárovou pridaním 650 mg (1,0 ekvivalentu) kyseliny fúmárovej v etanole. Izoluje sa 1,48 g kryštálov s teplotou topenia 109 až 110°C.
Analýza pre C26H39FN2O3 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 64,04 H 7,70 N 4,98
Nájdené: C 64,30 H 7,86 N 4,78.
Príklad 122
3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propyl-dekanoát-fúmarát
K roztoku 1,81 g (6,5 mmol) 3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propanolu a 0,9 g (9,0 mmol) trietylaminu v 45 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote miestnosti po kvapkách 1,5 g (7,8 mmol) dekanoylchloridu. Zmes sa mieša počas 20 minút a potom sa zahustí, čím sa získa surová pevná látka. Táto pevná látka sa extrahuje 20 ml etylacetátu, nerozpustné soli sa odfiltrujú a etylacetát sa odstráni. Surová olejovitá látka sa vyčisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 30 g silikagélu SorbsilC-30 s použitím zmesi metanolu a dichlórmetánu ako elučného činidla. Takto sa získa 2,54 g (90 %) olejovitej látky, ktorá sa premení na soľ s kyselinou filmárovou pridaním 670 mg kyseliny fúmárovej v etanole. Izoluje sa 1,61 g kryštálov s teplotou topenia 100 - 102 °C.
Analýza pre C25H27FN2O3 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 63,52 H 7,54 N 5,11
Nájdené: C 63,63 H 7,74 N 5,03.
Príklad 123 N,N-Dietyl-4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyljbutyl-karbamát-fúmarát
K zmesi 1,55 g (5,3 mmol) 4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butanolu a 750 mg (6,7 mmol) kálium-terc-butoxidu v 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti 900 mg (6,63 mmol) dietylkarbamoyl-chloridu. Zmes sa mieša počas 2 hodín a potom sa rozpúšťadlo odstráni. Odparok sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánový roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a skoncentruje. Produkt sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 14 g silikagélu s použitím 2 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa 1,84 g olejovitej látky. Táto olejovitá látka sa rozpustí v približne 5 ml etanolu a pridá sa roztok 850 mg (1,0 ekvivalentu) kyseliny fúmárovej v etanole. Malým objemom izopropyléteru sa vyvolá kryštalizácia a získa sa tak 2,09 g produktu s teplotou topenia 152 - 153 °C.
Analýza pre C2|H30FN3O3 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 59,16 H 6,75 N 8,28
Nájdené: C 59,17 H 6,84 N 8,16.
Príklad 124 N-Metyl-4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyljbutyl-karbamát-fúmarát
K zmesi 1,84 g (6,3 mmol) 4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butanolu a 850 mg uhličitanu draselného v chloroforme sa pridá po kvapkách v dvoch častiach 448 mg (7,7 mmol) a 360 mg (6,2 mmol) metylizokyanátu. Zmes sa prefiltruje a skoncentruje, čím sa získa surová olejovitá látka. Vyčistenie sa vykoná pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 11 g silikagélu s použitím 2 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla a získa sa tak 2,05 g (93 %) svetložltej olejovitej látky. Táto olejovitá látka sa rozpustí v metanole a pridá sa roztok 800 mg (1,0 ekvivalentu) kyseliny fúmárovej. Kryštalizácia sa vyvolá prikvapkaním izopropyléteru a získa sa 1,36 g produktu s teplotou topenia 96 - 98 °C.
Analýza pre C|8H24FN3O3 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 56,76 H 6,06 N 9,02
Nájdené: C 56,27 H 6,03 N 8,86.
SK 283517 Β6
Príklad 125
2-[2-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljetyl] -1,3 -dioxán-fumarát
Zmes 2,0 g (9,1 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 1,5 g (10,9 mmol) uhličitanu draselného a
2,1 g (10,7 mmol) brómetyl-l,3-dioxánu v 50 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Na konci reakcie sa nerozpustné látky odfiltrujú, premyjú dichlórmetánom a filtrát sa odparí. Surová zmes sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 25 g silikagélu SorbsilC-30 s použitím dichlórmetánu a 1 % až 3 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa zmiešajú a skoncentrujú, čím sa získa sa 3,13 g olejovitej látky. K tejto olejovitej látke sa pridá etanolický roztok 1,0 g kyseliny filmárovej. Izoluje sa 3,98 g (77 %) kryštálov s teplotou topenia 161 -162 °C.
Analýza pre C18H23FN2O3 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 58,66 H 6,04 N 6,22
Nájdené: C 58,69 H 5,96 N 6,20.
Príklad 126
2-[4-(6-Fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piper id iny 1] etanol-hemifúmarát (A) 2-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl-acetát
2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl-acetát sa pripraví podľa príkladu 115.
(B) 2-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]etanol-hemifiimarát
10,58 g (34,6 rnmol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-etyl-acetátu, 100 ml 15 % hydroxidu sodného a 100 ml etanolu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu približne 5 °C a neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH približne 7. Etanol sa odstráni za zníženého tlaku. Vodný roztok sa alkalizuje hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje dvakrát 200 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánový roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a odparí, čím sa získa 6,88 g (75 %) bielo sfarbenej pevnej látky. Vzorka s hmotnosťou 2,03 g sa rozpustí v etanole a nechá sa zreagovať so 660 mg (1,0 ekvivalentu) kyseliny filmárovej. Kryštalizácia sa vyvolá prikvapkaním izopropyléteru, čím sa získa 1,43 g špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 159 - 161 °C. Analýza pre Ci4Hi7FN2O2.0,5C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 59,62 H 5,94 N 8,69
Nájdené: C 59,55 H 5,95 N 8,53.
Príklad 127 2-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl-dekanoát-fumarát
K zmesi 1,6 g (5 mmol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etanolu a 800 mg (8 mmol) trietylamínu v 100 ml chloroformu sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti 1,3 g (7,2 mmol) dekanoylchloridu. Zmes sa mieša počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa tak surová pevná látka, ktorá sa rozpustí v malom objeme (15 ml) dichlórmetánu, roztok sa potom prefiltruje a skoncentruje. Vyčistenie sa vykoná pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 30 g silikagélu SorbsilC-30 s použitím zmesi metanolu a dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa tak 2,45 g (95 %) vyčistenej olejovitej látky, ku ktorej sa pridá 15 ml etanolického roztoku 660 mg (1,0 ekvivalentu) kyseliny ŕumárovej. Kryštalizácia sa vyvolá pri kvapkaním éteru. Výťažok je 1,97 g produktu s teplotou topenia 109-110 °C.
Analýza pre C24H35FN2O3 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 62,90 H 7,35 N 5,24
Nájdené: C 62,93 H 7,30 N 5,14.
Príklad 128 N,N-Dietyl-2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyljetylkarbamát-fúmarát
K zmesi 1,6 g (6 mmol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-
3-yl)-l-piperidinyl]etanolu a 850 mg (7,6 mmol) káliumterc-butoxidu v 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti 1,03 g (7,5 mmol) dietylkarbamoylchloridu. Zmes sa mieša počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom koncentruje, čím sa získa surová pevná látka, ktorá sa rozpustí v dichlórmetáne a vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 27 g silikagélu SorbsilC-30 s použitím zmesi metanolu a dichlórmetánu ako elučného činidla. Toto vyčistenie poskytne 2,2 g (91 %) ľahkej olejovitej látky, ktorá sa rozpustí v etanole a pridá sa 15 ml etanolického roztoku 690 mg (1,0 ekvivalentu) kyseliny filmárovej. Kryštalizáciou pomocou ochladenia sa získa 2,15 g bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 133 až 135 °C.
Analýza pre C|9H26FN3O3 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 57,61 H 6,31 N 8,76
Nájdené: C 57,49 H 6,25 N 8,54.
Príklad 129 2-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etylamín-hemifúmarát (A) 2-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidiny 1] etyl-ftalimid
2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl-ftalimid sa pripraví podľa príkladu 117.
(B) 2-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]etylamín-hemifúmarát
Zmes 4,6 g (11,7 mmol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl-ftalimidu a 1,17 g (23,4 mmol) hydrazín-monohydrátu v 50 ml metanolu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom cez noc. Na konci reakcie sa metanol odstráni, čim sa získa surová pevná látka, ktorá sa mieša so 150 ml vody a okyslí kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2. Nerozpustné látky sa odfiltrujú. Vodný roztok sa zalkalizuje 50 % hydroxidom sodným a potom sa extrahuje dvakrát 250 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánový roztok sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 2,12 g bezfarebnej olejovitej látky, na ktorú sa nechá pôsobiť roztok 935 mg (1,0 ekvivalentu) kyseliny fúmárovej v etanole. Kryštalizácia poskytne 0,99 g soli s teplotou topenia 203 - 205 °C. Neskôr sa izoluje druhá časť produktu s hmotnosťou 0,73 g s teplotou topenia 198 - 200 °C. Analýza pre C]4HI8FN3O . 0,5C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 59,80 H 6,27 N 13,07
Nájdené: C 59,51 H 6,35 N 13,31.
Príklad 130 2-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl-dekánamid-fumarát
K zmesi 1,49 g (5,5 mmol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etylamínu a 1,0 g (10 mmol) trietylamínu v 50 ml chloroformu sa pridá pri teplote miestnosti 1,26 g (6,6 mmol) dekanoylchloridu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa tak surová zmes, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografíe na stĺpci 20 g silikagélu s použitím 0 - 3 % roztoku metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa spoja a skoncentrujú, čím sa získa 2,3 g olejovitej látky. Táto olejovitá látka sa prevedie na soľ s kyselinou filmárovou pridaním 655 mg kyseliny filmárovej v etanole. Etanolický roztok sa zahustí na malý objem a pridá sa trojnásobný objem izopropyléteru. Táto zmes sa mieša cez noc kvôli vyvolaniu kryštalizácie. Izoluje sa 1,83 g (60,5 %) pevnej látky s teplotou topenia 108 -110 °C.
Analýza pre C24H36FN3O2 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 63,02 H 7,56 N 7,87
Nájdené: C 62,42 H 7,58 N 7,66.
Príklad 131 2-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl-acetamid-fiimarát
K zmesi 2,56 g (9,7 mmol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etylamínu a 1,45 g (14,5 mmol) trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti 1,0 g (12,7 mmol) acetylchloridu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Reakčná zmes sa nariedi dichlórmetánom a premyje roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší nad síranom horečnatým a skoncentruje, čím sa získa surová olejovitá látka, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografle na stĺpci 20 g silikagélu s použitím 0 - 2 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Takto sa získa 1,36 g (46 %) čistého produktu, ktorý sa prevedie na soľ s kyselinou fumárovou pomocou pridania 517 mg kyseliny filmárovej v etanole. Rekryštalizáciou z etanolu sa získa 1,53 g bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 132 - 133 °C. Analýza pre C16H20FN3O2 ,C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 57,00 H 5,74 N 9,97
Nájdené: C 57,05 H 5,85 N 9,95.
Príklad 132
2-[[2-[4-(6-Fluór- l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl] etyl]amino]etyl-acetát-fumarát
Zmes 2,0 g (7,6 mmol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etylamínu, 1,38 g (10 mmol) uhličitanu draselného a 1,40 g (8,3 mmol) brómetylacctátu v 50 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Na konci reakcie sa odfiltrujú nerozpustné látky a premyjú sa dichlórmetánom. Rozpúšťadlo sa odparí. Surová zmes sa vyčisti pomocou veľmi rýchlej chromatografíe na stĺpci 30 g silikagélu SorbsilC-30 s použitím 800 ml 2 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Takto sa získa 1,15 g olejovitej látky, ku ktorej sa pridá roztok 358 mg kyseliny filmárovej v etanole. Kryštalizácia sa vyvolá prikvapkaním etyléteru. Výťažok je 1,09 g produktu s teplotou topenia 116 - 118 °C.
Analýza pre C18H24FN3O3 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 56,77 H 6,06 N 9,03
Nájdené: C 56,32 H 5,97 N 8,94.
Príklad 133
Metyl-2-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl] etylkarbamát-fiimarát
K zmesi 2,0 g (7,6 mmol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etylamínu a 1,0 g (10 mmol) trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti 860 mg (9,12 mmol) metyl-chlórmravčanu. Zmes sa mieša počas l hodiny. Reakčná zmes sa nariedi dichlórmetánom a premyje roztokom chloridu sod ného. Organický roztok sa vysuší nad síranom horečnatým a skoncentruje, čím sa získa surová olejovitá látka. Vyčistenie sa vykoná pomocou veľmi rýchlej chromatografíe na stĺpci 28 g silikagélu SorbsilC-30 s použitím dichlórmetánu a zmesi metanolu a dichlórmetánu ako elučných činidiel. Takto sa získa 2,34 g čistej olejovitej látky, ktorá sa prevedie na soľ s kyselinou filmárovou pridaním 840 mg (1,0 ekvivalentu) kyseliny filmárovej v etanole. Kryštalizácia sa vyvolá prikvapkaním izopropyléteru. Výťažok je 2,31 g produktu s teplotou topenia 163 - 165 °C.
Analýza pre C16H2oFN303 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 54,92 H 5,53 N 9,61
Nájdené: C 54,49 H 5,45 N 9,24.
Príklad 134 Z-2-[2-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]hexahydro-lH-izoindol-l,3-dión-fiimarát
Zmes 3,77 g (14,3 mmol) l-(2-aminoetyl)-4-(6-fluórl,2-benzizoxazol-3-yl)piperidínu a 2,82 g (18,2 mmol, 1,25 ekvivalentu) anhydridu kyseliny cis-l,2-cyklohexán-dikarboxylovej v 50 ml suchého pyridínu sa zahrieva na teplotu 65 °C počas 48 hodín. Tmavohnedý roztok sa skoncentruje do sucha na rotačnej odparke. Surový odparok sa vyčistí dvakrát pomocou veľmi rýchlej chromatografíe na stĺpci 45 g a 50 g silikagélu s použitím dichlórmetánu a 1 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Takto sa získa 2,35 g (41 %) čistého produktu, ktorý sa premení na soľ s kyselinou filmárovou pomocou pridania 660 mg kyseliny filmárovej v etanole. Pomocou dvoch rekryštalizácii sa získa 1,37 g kryštálov s teplotou topenia 172 - 173 °C. Analýza pre C22H26FN3O3 ,C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 60,57 H 5,87 N 8,15
Nájdené: C 60,40 H 5,55 N 7,82.
Príklad 135 (S)-(+)-3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-metyl-1 -propanol-fumarát
Zmes 7,2 g (32,7 mmol) 4-(6-íluór-l,2-benzizoxazol-3-yljpiperidínu, 5,0 g (32,6 mmol) (S)-(+)-3-bróm-2-metyl-1-propanolu a 7,19 g (52 mmol) uhličitanu draselného v 250 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom cez noc. Nerozpustné látky sa odfiltrujú. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a surový zvyšok sa chromatograficky vyčistí na stĺpci 84 g silikagélu s použitím 2 1 1 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa 8,83 g (94 %) cieľovej zlúčeniny ako špinavo bielej pevnej látky. Vzorka s hmotnosťou 1,7 g sa premení na soľ s kyselinou fumárovou pomocou pridania 710 mg kyseliny filmárovej v etanole. Rekryštalizácia z etanolu poskytne 1,74 g bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 119 až 121 °C.
Analýza pre C2oH25FN206 (v %): Vypočítané: C 58,82 H 6,17 N 6,86
Nájdené: C 58,81 H 6,24 N 6,76.
Príklad 136
4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1-(3-(1 -piperidinyljpropyljpiperidín-difumarát
Zmes 3,0 g (13,6 mmol) 4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidínu, 4,05 g (20,4 mmol) N-(3-chlórpropyl)piperidín-hydrochloridu, 6 g (43,4 mmol) uhličitanu draselného a 2,3 g tetrabutylamónium-hydrogensulfátu ako katalyzátora fázového prenosu v 100 ml acetonitrilu a 15 ml vody sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Zmes sa premyje roztokom chloridu sodného a vrstvy sa oddelia. Organický roztok sa skoncentruje. 6,4 g surového produktu sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografíe
SK 283517 Β6 na stĺpci 55 g silikagélu SorbsilC-30 s použitím 1,4 1 zmesi obsahujúcej 2 % metanolu a 0,5 % dietylaminu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa tak 4,5 g olejovitej látky, na ktorú sa nechá pôsobiť 1,6 g kyseliny fumárovej v etanole. Izoluje sa 3,1 g pevnej látky s teplotou topenia 178 až 181 °C. Rekryštalizáciou z etanolu sa získa 2,28 g bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 190- 192 °C. Analýza pre C20H24FN3O.2C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 58,22 H 6,28 N 7,27
Nájdené: C 58,39 H 6,36 N 7,34.
Príklad 137
-(3-Dimetylaminopropyl)-4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yljpiperidín-difúmarát
Zmes 3,05 g (13,8 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 3,4 g (21 mmol) 3-dimetylaminopropylchlorid-hydrochloridu, 6,2 g (45 mmol) uhličitanu draselného a 1,5 g tetrabutylamónium-hydrogensulfátu ako katalyzátora fázového prenosu v 100 ml acetonitrilu a 50 ml vody sa zahrieva na teplotu 60 °C cez noc. Vodná fáza sa oddelí a acetonitril sa odstráni za zníženého tlaku. Odparok sa extrahuje dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a k surovému produktu, ktorého hmotnosť je 4,3 g, sa pridá 1,58 g (1,0 ekvivalentu) kyseliny fumárovej v zriedenom etanole. Izoluje sa 2,53 g kryštálov s teplotou topenia 192 - 194 °C. Rekryštalizáciou z etanolu sa získa 2,08 g bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 194- 195 °C.
Analýza pre CI7H24FN3O.2C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 55,86 H 6,00 N 7,82
Nájdené: C 56,11 H 5,94 N 7,86.
Príklad 138 (R)-(-)-3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-metyl-l -propanol-íumarát
Zmes 14,5 g (65 mmol) 4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidínu, 10 g (72 mmol) uhličitanu draselného, 10 g (65,3 mmol) (R)-(-)-3-bróm-2-metyl-l-propanolu a 1,27 g tetrabutylamónium-hydrogensulfátu ako katalyzátora fázového prenosu v 300 ml acetonitrilu a 5 ml vody sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke. Odparok sa extrahuje metylénchloridom a nerozpustné látky sa odfiltrujú. Po koncentrácii extraktu sa surový produkt vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografle na stĺpci 150 g silikagélu s použitím 1 1 dichlórmetánu a potom 1,6 1 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Týmto vyčistením sa získa 17 g (89 %) materiálu. Vzorka na testovanie sa pripraví tak, že sa na 2,28 g materiálu nechá pôsobiť 953 mg kyseliny fumárovej v etanole. Kryštály, ktoré sa vytvoria pomaly po pridaní izopropyléteru, sa izolujú a vysušia. Ich hmotnosť je 1,84 g, teplota topenia 114-115 °C.
Analýza pre C|6H21FN2O2 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 58,82 H 6,17 N 6,86
Nájdené: C 58,48 H 6,08 N 6,57.
Príklad 139
-[ 1 - [3-[4-( 1 -Metoxyetyl)-2-hydroxyfenoxy]propyl]-4-piperidinylj-6-fluór-1,2-benzizoxazol
Zmes 5,7 g (26,0 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 6,0 g (26,0 mmol) 4-(3-chlórpropoxy)-3-hydroxy-a-metyl-benzénmetanolu, 2,4 g (28,6 mmol) hydrogenuhličitanu sodného, 200 mg jodidu draselného a 150 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 17 hodín. Z chromato gramu na tenkej vrstve vyplýva, že v stopovej miere dochádza k alkylácii bočného reťazca, preto sa pridá ďalších 0,6 g (2,7 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu a 0,22 g (2,6 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas ďalších 3 hodín. Ochladená reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a po vysušení síranom horečnatým sa extrakt koncentruje, čím sa získa 11,9 g béžovo sfarbenej olejovitej látky. Vzorka sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografle s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Water's Associates Prep LC/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a 5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Koncentrácia neskôr vymytých frakcií poskytne 4,2 g 4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-hydroxy-ct-metylbenzénmetanolu. Koncentrácia prv vymytých frakcii poskytne 4,0 g zmesi 4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperídinyl]propoxy]-3-hydroxy-a-metylbenzénmetanolu a 3-[l-[3-[4-(l-metoxyetyl)-2-hydroxy-fenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-l,2-benzizoxazolu, pričom naposledy uvedená látka sa zrejme vytvorí reakciou prv uvedenej látky s metanolom na silikagéli.
Zmes sa rozpustí v 330 ml bezvodého dietyléteru a pridá sa 100 ml bezvodého metanolu a éterický chlorovodík. Po miešaní počas 1,5 hodiny sa pridá bezvodý dietyléter a výsledná pevná látka sa izoluje a vysuší, čím sa získa 2,9 g zmesi príslušných solí s kyselinou chlorovodíkovou. Táto pevná látka sa suspenduje vo vode a alkalizuje hydroxidom amónnym. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje, čím sa získa 2,7 g svetlobéžovej olejovitej látky. Táto olejovitá látka sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografle s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Water's Associates Prep LC/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a 3 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Koncentrácia neskôr vymytých frakcií poskytne 0,5 g 4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-propoxy]-3-hydroxy-a-metylbenzénmetanolu. Koncentrácia prv vymytých frakcií poskytne olejovitú látku, ktorá státím tuhne. Produkt sa trituruje s heptánom a prefiltruje, čím sa získa 1,2 g bielo sfarbenej práškovitej látky. Zlúčenina sa rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 1,1 g (10 %) 3-[l-[3-[4-(l-metoxyetyl)-2-hydroxyfenyl]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-l,2-benzizoxazolu ako čisto bielych kryštálov s teplotou topenia 98- 100 °C.
Analýza pre C24H29FN2O4 (v %):
Vypočítané: C 67,27 H 6,82 N 6,54
Nájdené: C 67,18 H 6,84 N 6,54.
Príklad 140 6-Fluór-3-[l-[3-[(lH-indol-5-yl)oxy]propyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazoI
Zmes 2,6 g (11,8 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 1,6 g (11,6 mmol) uhličitanu draselného, 200 mg jodidu draselného, 2,2 g (10,5 mmol) 5-(3-chlórpropoxy)indolu a 100 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 18 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje dvakrát vodou, dvakrát roztokom chloridu sodného a po vysušení síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu, čím sa získa 5,1 g tmavo sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapali51 novej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Water's Associates Prep LC/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a 4 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla a získa sa tak 2,65 g (65 %) béžovo sfarbenej pevnej látky. Rekryštalizácia z etanolu poskytne 2,2 g (54 %) béžovo sfarbenej práškovitej látky s teplotou topenia 118 -121 °C.
Analýza pre C23H24FN3O2 (v %): Vypočítané: C 70,21 H 6,15 N 10,68
Nájdené: C 69,80 H 6,21 N 10,78.
Príklad 141 6-Fluór-3-[l-[3-[(izochinol-5-yl)oxy]propyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazol-seskvifumarát
Miešaná zmes 2,8 g (0,013 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinylj-l,2-benzizoxazolu, 2,8 g (0,013 mol) 5-(3-chlórpropoxy)izochinolínu, 1,7 g uhličitanu draselného a 50 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa olejovitá látka. Filtračný koláč sa premyje vodou a vodná suspenzia sa extrahuje dichlórmetánom. Filtrát sa tiež extrahuje dichlórmetánom, extrakty sa zmiešajú, premyjú vodou, vysušia uhličitanom draselným a skoncentrujú, čím sa získa 5,4 g hnedo sfarbenej olejovitej látky. Vyčistenie tejto olejovitej látky pomocou kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na silikagélových kolónach s použitím 5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla poskytne 2,3 g žlto sfarbenej olejovitej látky, ktorá sa rozpustí v etylacetáte a pridá sa 0,66 g (1 ekvivalent) kyseliny fúmárovej. Zmes sa krátko zahrieva k varu pod spätným chladičom a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Výsledná bielo sfarbená pevná látka sa izoluje a získa sa tak 2,2 g soli s kyselinou filmárovou. Rekryštalizácia zlúčeniny z dimetylformamidu poskytne 1,4 g (18,6 %) izochinolínu vo forme seskvifumarátu s teplotou topenia 213 - 215 °C.
Analýza pre C3oH3oFN308 (v %): Vypočítané: C 62,17 H 5,22 N 7,25
Nájdené: C 62,01 H 5,11 N 7,28.
Príklad 142
6-Fluór-3-[ 1 -[3-[(1 H-indol-4-yl)oxy]propyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazol
Zmes 3,5 g (16 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 2,2 g (16 mmol) uhličitanu draselného, 200 mg jodidu draselného, 3,0 g (14 mmol) 4-(3-chlórpropoxy)indolu a 100 ml acetonitrilu sa mieša za zahrievania k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 7 hodín a potom pri teplote miestnosti počas 68 hodín. Zmes sa znova zahrieva k varu pod spätným chladičom počas ďalších 6 hodín a potom sa pomocou chromatografie na tenkej vrstve zistí, že reakcia neprebehla úplne. Pridá sa 0,5 g (4 mmol) uhličitanu draselného a reakčná zmes sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 17 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a po vysušení nad síranom horečnatým sa odstráni rozpúšťadlo, čím sa získa 5,7 g béžovo sfarbenej pevnej látky. Produkt sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Water's Associates Prep LC/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a 4 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla a získa sa tak 3,4 g (61 %) béžovo sfarbenej pevnej látky. Pomocou dvoch postupných rekryštalizácií z etanolu sa získa 2,3 g (41 %) bielo sfarbenej práškovitej látky s teplotou topenia 129 -131 °C.
Analýza pre C23H24FN3O2 (v %):
Vypočítané: C 70,21 H 6,15 N 10,68
Nájdené: C 69,90 H 6,15 N 10,65.
Príklad 143 6-Fluór-3-[l-[3-[(6-metoxy-lH-indol-5-yl)oxy]propyl]-4-piperidin yl] -1,2-benzizoxazol-hemifúmarát
Zmes 3,0 g (14 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolu, 3,0 g (13 mmol) 5-(3-chlórpropoxy)-6-metoxyindolu, 2,1 g (14 mmol) uhličitanu draselného, -200 mg jodidu draselného a 150 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 48 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 5,6 g tmavej olejovitej látky, ktorá sa vyčistí pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Water's Associates Prep LC/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a 2 % dietylamínu v etylacetáte ako elučného činidla, čím sa získa 2,5 g (47 %) béžovo sfarbenej pevnej látky. Rekryštalizácia z etanolu poskytne 2,0 g špinavo bielej práškovitej látky. Vzorka s hmotnosťou 1,8 g (4 mmol) sa rozpustí v teplom etylacetáte a pridá sa 0,5 g (4 mmol) kyseliny fúmárovej. Reakčná zmes sa mieša pri teplote približne 40 °C počas 30 minút a potom sa nechá postupne ochladiť na teplotu miestnosti. Výsledný hemifumarát sa izoluje a vysuší, čím sa získa 2,0 g produktu, ktorého rekryštalizácia z etanolu poskytne 1,5 g (25 %) svetlobéžovej práškovitej látky s teplotou topenia 186 - 188 °C. Analýza pre C26H28FN3O5 (v %):
Vypočítané: C 64,84 H 5,87 N 8,73
Nájdené: C 64,22 H 5,85 N 8,55.
Príklad 144
-[4-[3-[4-(6-Fluór-1,2-benzizotiazol-3-yl)-l -piperidinyl] propoxy]-3-hydroxyfenyl]etanón
Zmes 2,4 g (10,1 mmol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizotiazolu, 2,5 g (11,1 mmol) l-[4-(3-chlórpropoxy)-čitanu sodného, 100 mg jodidu draselného a 100 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 65 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vyleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje raz vodou a trikrát roztokom chloridu sodného a po vysušení síranom horečnatým sa odparí rozpúšťadlo, čim sa získa 4,2 g tmavo sfarbenej pevnej látky. Pomocou troch po sebe idúcich rekryštalizácii z etanolu sa získa 2,1 g (48 %) lesknúcich sa béžových kryštálov s teplotou topenia 135 - 137 °C.
Analýza pre C23H25FN2O3S (v %): Vypočítané: C 64,47 H 5,88 N 6,54
Nájdené: C 64,44 H 5,69 N 6,29.
Príklad 145
4-[3-[4-(6-Fluór-l ,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperidinyljpropoxy]-3-metoxy-a-metylbenzénmetanol
K miešanému roztoku 4,1 g (9,3 mmol) l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl)etanónu v 60 ml zmesi metanolu a tetrahydrofuránu v pomere 1 : 1 sa v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti pridá po častiach 0,386 g (10,2 mmol) nátriumbórhydridu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša počas 3,5 hodiny a skoncentruje sa, čím sa získa bielo sfarbená živica, ktorá sa dvakrát trituruje s vodou a vodná frakcia sa oddekantuje. Zvyšná voda sa odstráni vo vysokom vákuu a získa sa tak 5,0 g bielo sfarbenej práškovitej látky.
Zlúčenina sa vyberie vriacim toluénom a nerozpustné látky sa odfiltrujú. Koncentrácia toluénového filtrátu poskytne 3,8 g béžovo sfarbenej pevnej látky. Vyčistenie pomocou preparatívnej kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou na prístroji Water s Associates Prep LC/System 500 s použitím dvoch silikagélových kolón a % dietylamínu v etylacetáte ako elučného činidla poskytne 2,7 g svetlobéžovej pevnej látky. Produkt sa rekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 1,7 g (42 %) čisto bielej práškovitej látky s teplotou topenia 113 - 115 °C.
Analýza pre C24H29FN2O3S (v %): Vypočítané: C 64,84 H 6,58 N 6,30
Nájdené: C 64,85 H 6,44 N 6,19.
Príklad 146 (R)-(-)-3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-metyl-1 -propyl-acetátfúmarát
K zmesi 3,2 g (11 mmol) (R)-(-)-3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyl]-2-metyl-l -propanolu a
3,2 g (11 mmol) trietylaminu v 100 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách pri teplote 0 °C 890 mg (11,3 mmol) acetylchloridu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke. Trietylamín-hydrochlorid sa odfiltruje s použitím malého množstva dichlórmetánu. Surový produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a vyčisti sa pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 30 g silikagélu s použitím dichlórmetánu a 1 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Takto vyčistená olejovitá látka má hmotnosť 2,11 g (58 %) a nechá sa na ňu pôsobiť roztok 695 mg (1,0 ekvivalentu) kyseliny fumárovej v etanole, čím sa získa soľ s kyselinou fúmárovou. Rekryštalizácia z etanolu a znova z izopropyléteru poskytne 2,09 g bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 118 -120 °C.
Analýza pre C18H23FN2O3 ,C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 58,66 H 6,04 N 6,22
Nájdené: C 58,53 H 5,76 N 8,91.
Príklad 147
-(R)-(-)-[4-[3-[4-(6-Fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperídinyl] -2 -metyl-1 -propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón-fúmarát (A) (R)-(-)-3 -[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -pi per idinyl]-2-metyl-1 -propyl-metánsulfonát
K zmesi 7,26 g (24,8 mmol) (R)-(-)-3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]-2-metyl-1 -propanolu a ml (30 mmol) trietylaminu v 120 ml metylénchloridu sa pridá po kvapkách pri teplote 0 °C 3,13 g (27,3 mmol) metánsulfonylchloridu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa zahustí, čím sa získa surová zmes. Trietylamín-hydrochlorid sa odstráni filtráciou s použitím zmesi dichlórmetánu a éteru ako rozpúšťadla. Surová olejovitá zmes sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 90 g silikagélu s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla. Bezfarebná olejovitá látka, ktorá je esterom kyseliny metánsulfónovej, má hmotnosť 6,48 g (70 %) a použije sa priamo v nasledujúcom kroku.
(B) 1 -(R)-(-)-[4-[3-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)- 1-piperidinyl]-2-metyl-l-propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón-fumarát
Roztok 6,48 g (175 mmol) uvedeného metánsulfonátu v 5 ml dimetylformamidu sa pridá naraz pri teplote 0 °C k chladnej zmesi 4,13 g (24,9 mmol) acetovanilónu a 670 mg (26,5 mmol) nátriumhydridu v 40 ml dimetylformamidu, ktorá 0,5 hodiny stála. Výsledná zmes sa krátko zahrieva na teplotu približne 50 °C a mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Potom sa zmes extrahuje 500 ml dichlórmetánu, premyje sa dvakrát vodou a potom roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší nad síranom horečnatým a skoncentruje sa, čím sa získa olejovitá látka. Táto surová zmes sa vyčistí dvakrát pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu, vyčistený materiál má hmotnosť 5,37 g. Soľ s kyselinou fumárovou sa pripraví tak, že sa na vyčistenú olejovitá látku nechá pôsobiť 1,0 ekvivalentu kyseliny filmárovej v etanole a éteri. Izoluje sa 3,76 g (38 %) slabo špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 141 142 °C.
Analýza pre C25H29FN2O4 ,C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 62,58 H 5,98 N 5,03
Nájdené: C 62,52 H 5,75 N 4,96.
Príklad 148
3-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2,2-dimetyl-l-propanol-fúmarát
Zmes 3,0 g (13,6 mmol) 4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidínu, 12,5 g (17,5 mmol) uhličitanu draselného, g (21 mmol, 1,5 ekvivalentu) 3-bróm-2,2-dimetyl-l -propanolu a 1 g tetrabutylamónium-hydrogensulfátu ako katalyzátora fázového prenosu v 5 ml vody a 150 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 43 dní. Pomocou chromatografie na tenkej vrstve sa zistí malá škvrna očakávaného produktu. Zmes sa nariedi 400 ml etylacetátu a premyje sa roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší a skoncentruje, čím sa získa tmavohnedá zmes. Surová zmes sa starostlivo vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 95 g silikagélu a získa sa tak 260 mg (6 %) suchého čistého produktu vo forme olejovitej látky. Táto olejovitá látka sa premení na soľ s kyselinou fumárovou pomocou pridania 98,5 mg (1,0 ekvivalentu) kyseliny filmárovej v etanole.
Rekryštalizácia zo zmesi etanolu a éteru poskytne 210 mg bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 144 - 145 °C. Analýza pre C17H23FN2O2 .C4H4O4 (v %):
Vypočítané: C 59,70 H 6,44 N 6,63
Nájdené: C 59,52 H 6,38 N 6,52.
Príklad 149
-(S)-(+)-[4-[3-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyl]-2-metyl-l-propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón-fumarát (A) (S)-(+)-3-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-metyl- 1 -propyl-metánsulfonát
K zmesi 8,8 g (30 mmol) (S)-(+)-3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-metyl-l-propanolu a
3,2 g (32 mmol) trietylaminu v 150 ml dichlórmetánu sa pridajú po kvapkách v priebehu 10 minút pri teplote 0 °C g (35 mmol) metánsulfonylchloridu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa skoncentruje. Trietylamín-hydrochlorid sa odfiltruje s použitím malého množstva dichlórmetánu ako rozpúšťadla. Surová olejovitá látka sa vyčistí pomocou rýchlej chromatografie na stĺpci 90 g silikagélu s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla. Takto vyčistená bezfarebná olejovitá látka má hmotnosť 5,28 g (47 %) a použije sa bezprostredne v nasledujúcom kroku.
(B) 1 -(S)-(+)-[4-[3-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl]-2-metyl-propoxy]-3-metoxyfenyl]etanónfumarát
Roztok 5,28 g (14,27 mmol) (S)-(+)-3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyl]-2-metyl-1 -propyl-me53 tánsulfonátu v 10 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka naraz k chladnej zmesi 3,55 g (33,1 mmol) acetovanilónu a 530 mg (22 mmol) nátriumhydridu v 35 ml dimetylformamidu, ktorá 1 hodinu stála. Reakčná zmes sa mieša cez noc (počas 16 hodín) pri teplote miestnosti. Zmes sa nariedi etylacetátom, premyje sa dvakrát vodou a potom roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší a skoncentruje, čím sa získa 9,4 g olejovitej látky. Surová olejovitá zmes sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 60 g silikagélu. Takto vyčistená olejovitá látka má hmotnosť 4,3 g (68 %) a premení sa na soľ s kyselinou fumárovou pridaním 1,13 g kyseliny filmárovej v etanole. Rekryštalizácia z etanolu poskytne 1,36 g bielo sľarbených kryštálov s teplotou topenia 163 až 165 °C.
Analýza pre C25l l29FN2O4 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 62,58 H 5,98 N 5,03
Nájdené: C 62,40 H 5,84 N 4,92.
Príklad 150
2-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-y 1)-1 -piperidiny 1 jetyl-ti 0acetát-fumarát
K miešanému roztoku 13,3 g (0,05 mol) trifenylfosfinu v 150 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá po kvapkách 10,2 ml (0,05 mol) diizopropyl-azodikarboxylátu. Po miešaní pri teplote 0 °C počas 0,5 hodiny sa pridá po kvapkách roztok 8,5 g (0,032 mol) 6-fluór-3-[l-(2-hydroxyetyl)-4-pipcridinyl]-l,2-benzizoxazolu a 10,2 ml (0,14 mol) kyseliny tiooctovej v 35 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa skoncentruje pri teplote 60 °C vo vákuu, čím sa získa červeno sfarbená olejovitá látka, ktorá sa trituruje s vodou a potom sa chromatografuje pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu s použitím najprv dichlórmetánu a potom 10 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Koncentrácia príslušných frakcií poskytne 16,5 g olejovitej látky, ktorá sa trituruje s dietyléterom a pevná látka, ktorá sa vytvorí a ide o vedľajšie produkty reakcie, sa odstráni filtráciou. K flltrátu sa pridá
4,3 g kyseliny filmárovej a získa sa 7,2 g soli požadovaného produktu s kyselinou fumárovou vo forme špinavo bielej pevnej látky. Soľ sa rekryštalizuje z etylacetátu a potom dvakrát z etanolu, čím sa získa 1,0 g (7,0 %) tioacetátu vo ľorme bielo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 118 až 120 °C.
Príklad 151
N-[2-[4-(6~Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidiny l]etyl]-4,5-dichlórftalimid
Zmes 2,83 g (10,7 mmol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etylaminua2,56g(ll,93 mmol, 1,1 ekvivalentu) anhydridu kyseliny 4,5-dichlórftalovej v 100 ml metylénchloridu sa mieša počas 2 hodín. Vyzráža sa bielo sfarbená pevná látka a chromatografia na tenkej vrstve vykáže neprítomnosť východiskového materiálu. Rozpúšťadlo sa odstráni a surová pevná látka sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 28 g silikagélu SorbsilC-30 s použitím 1 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, pričom sa ku koncu elúcie pridá 0,5 % hydroxid amónny. Toto vyčistenie poskytne 2,26 g materiálu ako bielo sfarbených kryštálov. Dvojnásobnou rekryštalizáciou z veľkého objemu (400 ml) horúceho etanolu sa získa 1,57 g bielych svietivých kryštálov s teplotou topenia 132 - 134 °C.
Analýza pre C22H|6CI2F\',O, (v %): Vypočítané: C 57,16 H 3,92 N 9,09
Nájdené: C 57,13 H 3,63 N 8,93.
Príklad 152
N-[2-[4-(6-Fluór-l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyljftalimid
Miešaná zmes 4,72 g (0,02 mol) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-l,2-bcnzizotiazolu, 4,14 g (0,03 mol) uhličitanu draselného a 6,35 g (0,025 mol) N-(2-brómetyl)fialimidu v 200 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Pevné látky sa potom odstránia filtráciou a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí chromatograficky na silikagéli, čím sa získa N-[2-[4-(6-fluór-l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]ftalimid.
Príklad 153
N-[2-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl] e tyl]-3,6-dichlórftalimid
Zmes 2,44 g (9,24 mmol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etylamínu a 2,01 g (9,27 mmol) anhydridu kyseliny 3,6-dichlórftalovej v 50 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Vytvorí sa biela zrazenina a z chromatogramu reakčnej zmesi na tenkej vrstve vyplýva, že nie je prítomný žiaden východiskový amín. Rozpúšťadlo sa odparí a bielo sfarbené pevné látky, ktoré sú zle rozpustné v dichlórmetáne, sa nanesú na stĺpec 30 g silikagélu pre veľmi rýchlu chromatografiu a stĺpec sa vymyje 1 % roztokom metanolu v dichlórmetáne. Získa sa tak 2,29 g (54 %) požadovaného produktu. Rekryštalizácia z horúceho etanolu poskytne 2,15 g bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 163 - 164 °C.
Analýza pre C22H18C12FN3O3 (v %): Vypočítané: C 57,16 H 3,92 N 9,09
Nájdené: C 57,16 H 3,64 N 9,13.
Príklad 154
N-[2-[4-(6-Fluór-1,2-bcnzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyljetyl]-4-chlórftalimid
Zmes 2,63 g (0,01 mol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etylamínu a 1,82 g (0,01 mol) anhydridu kyseliny 4-chlórfialovej v 100 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodin. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšný materiál sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie. Produkt sa ďalej vyčistí pomocou rekryštalizácie a získa sa tak N-[2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-4-chlórftalimid.
Príklad 155 N-[2-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-3-fluórftalimid
Zmes 2,37 g (8,98 mmol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etylamínu, 1,82 g (9,9 mmol) kyseliny 3-fluórftalovej a 5,5 g (26,7 mmol, 2,6 ekvivalentu) dicyklohexylkarbodiimidu v 250 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Pevné látky sa odfiltrujú a organický roztok sa zahustí. Zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 50 g silikagélu s použitím 1,4 1 zmesi tvorenej 1 % metanolu a 99 % dichlórmetánu a potom 1 1 2 - 6 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel. Takto sa získa 2,64 g (71 %) požadovaného produktu vo forme špinavo bielej pevnej látky. Rekryštalizácia z horúceho etanolu poskytne 1,141 g bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 142 - 143 °C. Analýza pre C22H19F2N3O3 (v %): Vypočítané: C 64,22 H 4,66 N 10,21
Nájdené: C 64,11 H 4,70 N 10,14.
Príklad 156
N-[2-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-4-fluórftalimid
Zmes 2,63 g (0,01 mol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etylamínu a 1,83 g (0,011 mol) anhydridu kyseliny 4-fluórftalovej v 100 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni za zníženého tlaku a zvyšné pevné látky sa vyčistia pomocou veľmi rýchlej chromatografie. Produkt sa ďalej vyčistí pomocou rekryštalizácie a získa sa tak N-[2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-4-fluórftalimid.
Príklad 157
N-[2-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljetyl] -4-metyl ftalimid
Zmes 2,44 g (9,24 mmol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etylamínu, 1,76 g (10,8 mmol) anhydridu kyseliny 4-metylftalovej a 2,1 g (1,0 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu v 100 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Nerozpustné látky sa odfiltrujú a dichlórmetánový' roztok sa zahustí, čím sa získa surová pevná látka, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 35 g silikagélu SorbsilC-30 s použitím zmesi tvorenej 1 % metanolu v 99 % dichlórmetánu ako elučného činidla. Týmto vyčistením sa získa 1,0 g (26 %) materiálu vo forme bielo sfarbenej pevnej látky. Rekryštalizácia z horúceho etanolu poskytne 665 mg kryštálov s teplotou topenia 138 - 140 °C.
Analýza pre C23H22FN3O3 (v %): Vypočítané: C 67,80 H 5,44 N 10,31
Nájdené: C 67,67 H 5,48 N 10,30.
Príklad 158 N-[2-[4-(6-Fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-4-metoxyftalimid
Zmes 2,63 g (0,01 mol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl] etylamínu a 1,78 g (0,01 mol) anhydridu kyseliny 4-metoxyftalovej v 100 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni za zníženého tlaku a zvyšný materiál sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie. Produkt sa ďalej vyčistí rekryštalizáciou a získa sa tak N-[2-[4-(6-fluór-1,2-bcnzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]etyl]-4-metoxyftalimid.
Príklad 159
N-[2-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperi dinyl] etyl]-4-nitroftalimid
Zmes 2,63 g (0,01 mol) 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl] etylamínu a 1,93 g (0,01 mol) anhydridu kyseliny 4-nitroftalovej v 200 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni za zníženého tlaku a zvyšný materiál sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie. Produkt sa ďalej vyčistí rekryštalizáciou a získa sa tak N-[2-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyl] ety 1 ]-4-nitro ftalimid.
Príklad 160
4-[4-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidínyl]-2-metyl-2-hydroxybután-fumarát
K roztoku 3,21 g (10 mmol) etyl-3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propionátu v 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka v priebehu 15 minút po kvapkách 3M roztok me tylmagnézium-bromidu (10 ml, 30 mmol) v éteri. Výsledná zmes sa mieša počas 16 hodín. Zmes sa pomaly hydrolyzuje vodným roztokom chloridu amónneho. Tetrahydrofúránový roztok sa nariedi 300 ml etylacetátu a potom sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa oddelí a vysuší nad síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla sa surový produkt vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 25 g silikagélu s použitím zmesi tvorenej 1 % metanolu a 99 % dichlórmetánu ako elučného činidla. Týmto vyčistením sa získa 2,36 g (77 %) materiálu vo forme bielo sfarbených kryštálov, ktoré sa prevedú na soľ s kyselinou filmárovou pridaním 895 mg kyseliny filmárovej v etanole. Rekryštalizácia z etanolu poskytne 2,47 g bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 156-158 °C.
Analýza pre C|7H23FN2O2 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 59,70 H 6,44 N 6,63
Nájdené: C 59,40 H 6,27 N 6,28.
Príklad 161
Etyl-3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propionát-fumarát
Zmes 5 g (22,7 mmol) 4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yljpiperidínu, 3,8 g (27,5 mmol) uhličitanu draselného a 5 g (27,6 mmol, 1,2 ekvivalentu) etyl-brómpropionátu v 200 ml acetonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Zmes sa ochladí a prefiltruje. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci 60 g silikagélu s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla. Týmto vyčistením sa získa 7,27 g (83 %) materiálu. Soľ s kyselinou fúmárovou sa pripraví tak, že sa na 2,17 g voľnej bázy nechá pôsobiť 820 mg (1,0 ekvivalentu) kyseliny filmárovej v etanole. Rekryštalizáciou z etanolu sa získa 2,49 g bielo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 135 - 136 °C.
Analýza pre C17H21FN2O3 .C4H4O4 (v %): Vypočítané: C 57,79 H 5,77 N 6,42
Nájdené: C 57,86 H 5,67 N 6,30.
Vynález teda opisuje skupinu chemických zlúčenín, ktoré sú schopné vyvolávať antipsychotické účinky a môžu byť schopné ovplyvňovať užitočným spôsobom negatívne symptómy schizofrénie. Okrem toho môžu mnohé z týchto zlúčenín tiež obmedzovať sklon k extrapyramidálnym vedľajším účinkom u cicavcov.

Claims (99)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heteroarylpiperidín, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I):
    v ktorom:
    X znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu vzorca -N-R2,
    R2 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové skupiny, aryl(nižšie)alkylové skupiny, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, aroylové skupiny, alkanoylové skupiny a fenylsulfonylovú skupinu, p má hodnotu 1 alebo 2,
    Y v prípade, že p má hodnotu 1, znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu alkoxylovú skupinu, triflu órmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
    Y v prípade, že p má hodnotu 2 a X znamená atóm kyslíka, predstavuje nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu,
    Q[ predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho skupiny:
    (b) v ktorých:
    I
    Z znamená skupinu -CH- alebo atóm dusíka, a
    Y2 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho skupiny všeobecných vzorcov (1) až (13) (R)
    I m
    < I)
    -(R >-0 kde:
    (Ri) predstavuje skupinu R20, R2[ alebo R22, kde:
    R20 znamená skupinu vzorca -(CH2)„-, v ktorom n má hodnotu 2, 3, 4 alebo 5,
    R2i predstavuje skupinu:
    -CH2-CH=CH-CH2-,
    -CH2-CsC-CH2-,
    -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -ch2-ch2-ch=ch-ch2-, -CH2-C=C-CH2-CHj-, alebo -CH2-CH2-ChC-CH2-, pričom väzba -CH=CH- je buď cis alebo trans, a
    R22 má význam symbolu R20 alebo R2], v ktorom je jeden alebo viacero atómov uhlíka v R20 alebo R2i substituovaný aspoň jednou lineárnou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, fenylovou skupinou alebo skupinou:
    nižší alkylenyl v ktorej:
    Z] predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo atóm halogénu, a p má definovaný význam, a
    R a m majú definovaný význam,
    I kde:
    R, má definovaný význam, a
    Rj predstavuje atóm vodíka alebo metoxylovú skupinu, kde:
    R! má definovaný význam, a
    R4 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru či brómu, skupinu vzorca
    O
    II
    -O-C-alkyl, obsahujúcu v alkylovej časti, ktorá je priama či rozvetvená, 1 až 12 atómov uhlíka alebo skupinu vzorca
    O
    II
    -C-aryl, v ktorom:
    arylpredstavuje fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca r5 kde R5 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxylovú skupinu a kde:
    symboly R[ a R4 majú definované významy, s tým rozdielom, že pokiaľ R] predstavuje skupinu R20, má n hodnotu 1, 2, 3,4 alebo 5, kde:
    ľubovoľný zo symbolov Xy a X2 predstavuje karbonylovú skupinu a druhý znamená metylénovú skupinu,
    R'5 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo atóm chlóru, fluóru či brómu, a
    R[ má definovaný význam, o
    W kde:
    symboly R, a R4 majú definované významy,
    SK 283517 Β6 kde:
    q má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4, a symboly Ri a R4 majú definované významy, kde: symbol R] má definovaný význam, ia)_ kde:
    R, má definovaný význam,
    Q2 predstavuje atóm síry, iminoskupinu alebo metylénovú skupinu, a symboly R a m majú definované významy, kde:
    R1 má definovaný význam, (11) -RrO-R12 kde:
    Rl2 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho: atóm vodíka, skupinu vzorca
    O
    II
    -C-alkyl obsahujúcu v alkylovej časti, ktorá je priama či rozvetvená, 1 až 12 atómov uhlíka, skupinu vzorca
    O
    II
    -C-NR13R14, o
    II
    -C-NR15R16 a
    O
    II
    -s-r17)
    II o
    kde:
    R13 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka a priame či rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka,
    R14 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka a priame či rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka,
    NR15R16 spoločne tvoria kruh, ktorý je vybraný zo súboru zahrnujúceho piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu a piperazinylovú skupinu, a
    RI7 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové a arylové skupiny, a
    R] má definovaný význam, (12) -R,-NR18R,9 kde:
    R18 a R19 nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, priame či rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, skupiny vzorca
    O
    II
    -C-O-alkyl obsahujúci v alkylovej časti, ktorá je priama či rozvetvená, 1 až 12 atómov uhlíka a skupiny vzorca
    O
    II
    -C-alkyl obsahujúci v alkylovej časti, ktorá je priama či rozvetvená, 1 až 12 atómov uhlíka, alebo kde:
    NR18R)9 spoločne tvoria kruh, ktorý je vybraný zo súboru zahrnujúceho piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu a piperazinylovú skupinu, a
    R] má definovaný význam, a (13) -R,-S-R12 kde:
    symboly R, a R12 majú definované významy,
    R predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluór-acetylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, monoalkylamino-karbonylovú skupinu, dialkylaminokarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, skupinu:
    O
    II
    -C-alkyl,
    O
    II
    -C-O-alkyl,
    O
    II
    -C-aryl,
    O
    II
    -C-heteroaryl,
    OR-
    I
    -CH-alkyl,
    W
    -C-alkyl,
    W
    II
    -C-aryl, alebo
    W
    II
    -C-heteroaryl, kde:
    heteroaryl predstavuje skupinu:
    -Λ}' kde:
    Q3 znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu -CH=N-, alkyl znamená nižšiu alkylovú skupinu, aryl má skôr definovaný vvznam,
    I ' I I
    W predstavuje skupinu -CH2, -CHR8 alebo -NR9, R7 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, Rg predstavuje nižšiu alkylovú skupinu,
    R9 znamená hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NHR10, a
    Rlo predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, arylovú skupinu, skupinu
    O O
    II II
    -C-aryl alebo -C-heteroaryl, kde aryl a heteroaryl majú definovaný význam, a m má hodnotu 1,2 alebo 3, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (1) R| neznamená skupinu R20, pokiaľ Q1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a), a R znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, triíluóracetylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, skupinu:
    O
    II
    -C-alkyl,
    O
    II
    -C-O-alkyl,
    O
    II
    -C-aryl,
    O
    II
    -C-heteroaryl, alebo
    OR,
    I
    -CH-alkyl, kde heteroaryl má definovaný význam, alkyl znamená nižšiu alkylovú skupinu, aryl má definovaný význam, R7 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, a m má hodnotu 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (1) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka alebo síry, Y znamená atóm vodíka a R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, kyanoskupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu vzorca -COOR23, kde R23 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (1) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ X predstavuje atóm síry, R, znamená skupinu R20 a R predstavuje atóm vodíka, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (4) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ X predstavuje atóm síry, Rj znamená skupinu R2o, R4 predstavuje atóm vodíka a Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (7) R4 neznamená atóm vodíka, pokiaľ Y predstavuje atóm fluóru v polohe 6, X znamená atóm kyslíka,
    I
    Z predstavuje skupinu -CH-, Rj znamená skupinu R20 a n má hodnotu 2, 3 alebo 4, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (7) R4 neznamená atóm vodíka, pokiaľ Z znamená atóm dusíka, X predstavuje atóm síry, Y znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, Rj predstavuje skupinu R20 a n má hodnotu 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (8) Z nepredstavuje
    I skupinu -CH-, pokiaľ X znamená atóm kyslíka, p má hodnotu 1 a Y predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, alebo hydroxylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (8) Z nepredstavuje atóm dusíka, pokiaľ X znamená atóm síry a Rj predstavuje skupinu
    -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2- alebo -CH2C'=CCH2-, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca 9 Z neznamená
    I skupinu -CH-, pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka, Q2 predstavuje metylénovú skupinu a Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená
    I skupinu -CH-, pokiaľ X predstavuje atóm síry, Q2 predstavuje metylénovú skupinu, Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu, R predstavuje atóm vodíka a m má hodnotu 1, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená skupinu -CH-, pokiaľ Q2 znamená metylénovú skupinu, X predstavuje iminoskupinu alebo skupinu -NR2, a Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ Q2 znamená metylénovú skupinu, X predstavuje atóm síry a Y predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ Q2 predstavuje metylénovú skupinu a X predstavuje
    I iminoskupinu alebo skupinu -NR2, kde R2 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, aryl(nižšiu)alkylovú skupinu alebo fenylsulfonylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (9) Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ Q2 predstavuje metylénovú skupinu a X predstavuje skupinu
    I
    -NR2, R2 predstavuje arylovú skupinu a R znamená atóm vodíka, chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (11) R,2 neznamená atóm vodíka, pokiaľ Z predstavuje atóm dusíka a X znamená iminoskupinu
    I alebo skupinu -NR2, kde R2 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aryl(nižšiu)alkylovú skupinu alebo fenylsulfonylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12) symboly R; g a R19 neznamenajú oba vždy nižšiu alkylovú skupinu, pokiaľ X predstavuje atóm
    I kyslíka, Z znamená skupinu -CH- a Y predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu alebo hydroxylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12) symboly R]g a R19 neznamenajú oba vždy atóm vodíka, pokiaľ
    Z znamená skupinu -CH-, X predstavuje atóm kyslíka, Ri predstavuje skupinu R20 a Y znamená atóm fluóru v polohe 6, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12) symboly Rls a R19 neznamenajú oba vždy nižšiu alkylovú skupinu, pokiaľ Z predstavuje atóm
    I dusíka a X znamená skupinu -NR2, kde R2 predstavuje arylovú skupinu, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12), ak ktotýkoľvek zo symbolov R,s a Ri9 predstavuje atóm vodíka a druhý znamená atóm vodíka alebo priamu či rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, potom pokiaľ Q[ predstavuje skupinu všeobecného vzorca a, X neznamená atóm síry, pokiaľ Y predstavuje atóm vodíka a R] znamená skupinu R20 alebo R21, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12), pokiaľ symboly R18 a R19 znamenajú oba vždy atóm vodíka a Qi predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a), R| neznamená skupinu R2o alebo R2b pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka a Y znamená atóm vodíka, s podmienkou, že v prípade všeobecného vzorca (12), pokiaľ Rls predstavuje priamu či rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka a R]9 znamená skupinu C(=O)-alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je priama alebo rozvetvená alebo pokiaľ R]9 predstavuje priamu či rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka a R)8 znamená skupinu -C(=O)-alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je priama alebo rozvetvená, X neznamená atóm síry, pokiaľ Z znamená atóm dusíka, Y predstavuje atóm vodíka a R j znamená skupinu R20, pričom výraz „nižší”, použitý v súvislosti s ľubovoľnou z predchádzajúcich skupín označuje, že táto skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, výraz „alkyl” označuje uhľovodíkovú skupinu s priamym či rozvetveným reťazcom, ktorá neobsahuje žiadnu nenasýtenú väzbu, výraz „aryl” označuje fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca kde R5 má definovaný význam, výraz „alkoxy” označuje jednoväzbový substituent obsahujúci alkylovú skupinu naviazanú cez éterový atóm kyslíka, ktorý má svoju voľnú valenčnú väzbu cez éterový atóm kyslíka, výraz „alkylén” označuje dvojväzbový zvyšok nižšej rozvetvenej či nerozvetvenej alkylovej skupiny, ktorý má valenčné väzby na svojich dvoch koncových atómoch uhlíka, výraz „cykloalkyl” označuje nasýtenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá obsahuje jeden karbocyklický kruh, pričom tento kruh obsahuje 3 až 10 atómov uhlíka, výraz „aroyl” označuje disubstituovanú karbonylovú skupinu, v ktorej aspoň jeden zo substituentov predstavuje arylovú skupinu, kde má aryl definovaný význam, výraz „alkanoyl” označuje alkylkarbonylový zvyšok obsahujúci 2 až 11 atómov uhlíka, výraz „monoalkylaminoskupina” označuje monosubstituovaný derivát amoniaku, v ktorom je atóm vodíka amoniaku nahradený nižšou alkylovou skupinou, výraz „dialkylaminoskupina” označuje disubstituovaný derivát amoniaku, v ktorom sú dva atómy vodíka amoniaku nahradené nižšími alkylovými skupinami, výraz „acyl” označuje substituent vzorca
    O O O o íl II II II nižší alkyl-C- alebo CF3-C- alebo aryl-C- alebo heteroaryl-Ckde majú výrazy „nižší” „aryl” a „heteroaryl” skôr definované významy, výraz „acylaminoskupina” označuje primárny alebo sekundárny amín, v ktorom je atóm vodíka amínu nahradený acylovou skupinou, kde acyl má definovaný význam, výraz „monoalkylaminokarbonyl” označuje derivát kyseliny, v ktorom je hydroxylová skupina kyseliny nahradená nižšou monoalkylaminoskupinou a výraz „dialkylaminokarbonyl” označuje derivát kyseliny, v ktorom je hydroxylová skupina kyseliny nahradená nižšou dialkylaminoskupinou, a všetky ich geometrické, optické a stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
  2. 2. Heteroarylpiperidin alebo heteroarylpiperazín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Q, predstavuje skupinu vzorca
    ----Z \í-----Y, .
  3. 3. Heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, v ktorom Q! predstavuje skupinu vzorca
  4. 4. Heteroarylpiperidin, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R) predstavuje skupinu R2o-
  5. 5. Heteroarylpiperidin, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo iminoskupinu.
  6. 6. Heteroarylpiperidin, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Y znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, brómu alebo fluóru.
  7. 7. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom
    I
    Z predstavuje skupinu -CH-.
  8. 8. Heteroarylpiperazín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Z znamená atóm dusíka.
  9. 9. Heteroarylpiperidín, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R] predstavuje skupinu R20 a n má hodnotu 2, 3 alebo 4.
  10. 10. Heteroarylpiperidín, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidin všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X znamená atóm kyslíka.
  11. 11. Heteroarylpiperidín, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X predstavuje atóm síry.
  12. 12. Heteroarylpiperidín, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X znamená iminoskupinu.
  13. 13. Heteroarylpiperidín, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,
    I v ktorom X predstavuje skupinu -N-R2.
  14. 14. Heteroarylpiperidín, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo iminoskupinu, Y znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, atóm fluóru alebo trifluórmetylovú skupinu, R je vybraný zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu a jódu, alkylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkanoylové skupiny, acylaminoskupiny, nitroskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu, R] predstavuje skupinu R20 a n má hodnotu 2, 3 alebo 4, pričom jednotlivé všeobecné výrazy majú významy definované v nároku 1.
  15. 15. Heteroarylpiperidín, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 14, v ktorom je substituent Y v polohe 5 alebo 6.
  16. 16. Heteroarylpiperidín, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 15, v ktorom n má hodnotu 2.
  17. 17. Heteroarylpiperidín, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 15, v ktorom n má hodnotu 3.
  18. 18. Heteroarylpiperidín, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 15, v ktorom p má hodnotu 1.
  19. 19. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 15, v ktorom
    I
    Z predstavuje skupinu -CH-.
  20. 20. Heteroarylpiperazín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 15, v ktorom Z znamená atóm dusíka.
  21. 21. Heteroarylpiperidín alebo heteroaiylpiperazín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Q, predstavuje skupinu všeobecného vzorca a Y2 znamená skupinu všeobecného vzorca (1).
  22. 22. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 21, ktorým je N,N-dimetyl-4-[3-[4-(6-fluór-l,2
    -bcnzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxybenzamid alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  23. 23. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 21, ktorým je l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]-etanón-oxím alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  24. 24. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 21, ktorým je l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyljpropoxy] -3 -metoxyfenyl] -etanón-hydrazón alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  25. 25. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 21, ktorým je 6-fluór-3-[l-[3-[2-metoxy-4-(l-metyletenyl)fenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-l,2-benzizoxazol alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  26. 26. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 21, ktorým je (Z)-l-[4-[[4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  27. 27. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (1) podľa nároku 21, ktorým je l-(R)-(-)-[4-[3-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-metyl-l-propoxy]-3-metoxyfenyljetanón alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  28. 28. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 21, ktorým je l-(S)-(+)-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-metyl-l-propoxy]-3-metoxyfenyljetanón alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  29. 29. Heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Qj predstavuje skupinu všeobecného vzorca a Y2 znamená skupinu všeobecného vzorca (I).
  30. 30. Heteroarylpyrolidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 29, ktorým je 6-fluór-3-[l-(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl]-l,2-benzizoxazol alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  31. 31. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Qi predstavuje skupinu všeobecného vzorca a Y2 znamená skupinu všeobecného vzorca (2).
  32. 32. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (1) podľa nároku 31, ktorým je 6-fluór-3-[l-[3-[(6-metoxy-lH-indol-5-yl)oxy]propyl]-4-piperidinyl]-l ,2-benzizoxazol alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  33. 33. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Qi predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    ----2. \----Y, a Y2 znamená skupinu všeobecného vzorca (3).
  34. 34. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 33, ktorým je 6-fluór-3-[l-[(2-pyrimidínoxy)propyl]-4-piperidinyl]-l,2-benzizoxazol alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  35. 35. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín vše obecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Q] predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    ---í ---Y, \_J a Y2 znamená skupinu všeobecného vzorca (4).
  36. 36. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 35, ktorým je 6-aceto-2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidinyljmetyl-1,4-benzodioxán alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  37. 37. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Qi predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    -----L N-----Y.
    V-/' a Yj znamená skupinu všeobecného vzorca (5).
  38. 38. Ileteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 37, ktorým je 6-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-7-metoxy-l-tetralón alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  39. 39. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Q] predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    -—Z^N--Y2 a Y2 znamená skupinu všeobecného vzorca (6).
  40. 40. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 39, ktorým je N-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propyl]-6-acetyl-2-benzoxazolinón alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  41. 41. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Qi predstavuje skupinu všeobecného vzorca a Y2 znamená skupinu všeobecného vzorca (7).
  42. 42. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 41, ktorým je N-[2-[4-(6-fluór-l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]ftalimid alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  43. 43. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 41, ktorým je N-[2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-3-fluórftalimid alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  44. 44. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 41, ktorým je N-[2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-4-fluórftalimid alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  45. 45. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 41, ktorým je farmaceutický prijateľná adičná soľ N-[2-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidiny 1] ety 1]ftalimidu s kyselinou.
  46. 46. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 45, ktorým je N-[2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljetyljftalimid-hydrochlorid.
  47. 47. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Q! predstavuje skupinu všeobecného vzorca a Y2 znamená skupinu všeobecného vzorca (8).
  48. 48. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín vše obecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Qi predstavuje skupinu všeobecného vzorca a Y2 znamená skupinu všeobecného vzorca (9).
  49. 49. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 48, ktorým je l-[4-(4'-acetofenyl)butyl]-4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  50. 50. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 48, ktorým je l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propyltio]-3-metoxy-fenyl]etanón alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  51. 51. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 48, ktorým je l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propylamino]-3-metoxyfenyl]etanón alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  52. 52. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 48, ktorým je l-[4-[3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propylamino]-3-hydroxyfenyl]etanón alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  53. 53. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Q, predstavuje skupinu všeobecného vzorca a Y2 znamená skupinu všeobecného vzorca (10).
  54. 54. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 53, ktorým je 2-[2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-l,3-dioxán alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  55. 55. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Q! predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    --Zd/N---Yz a Y2 znamená skupinu všeobecného vzorca (11).
  56. 56. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 55, ktorým je 6-fluór-3-[l-(3-hydroxypropyl)-4-piperidinyl]-l,2-benzizoxazol alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  57. 57. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 55, ktorým je 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]acetát alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  58. 58. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 55, ktorým je 4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butanol alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  59. 59. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 55, ktorým je 3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propyl-dekanoát alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  60. 60. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 55, ktorým je N-metyl-4-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butyl-karbamát alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  61. 61. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 55, ktorým je 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyljetanol alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  62. 62. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 55, ktorým je 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)
    -l-piperidinyl]etyl-dekanoát alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  63. 63. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (1) podľa nároku 55, ktorým je (S)-(+)-3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-metyl-l-propanol alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  64. 64. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Q, predstavuje skupinu všeobecného vzorca a Y2 znamená skupinu všeobecného vzorca (12).
  65. 65. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 64, ktorým je 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl-dekánamid alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  66. 66. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 64, ktorým je 4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-[3-(l-piperidinyl]propyl]piperidín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  67. 67. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Q] predstavuje skupinu všeobecného vzorca a Y2 znamená skupinu všeobecného vzorca (13).
  68. 68. Heteroarylpiperidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 67, ktorým je 2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljetyl-tioacetát alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  69. 69. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 1, zodpovedajúci všeobecnému vzorcu:
    X znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo
    I skupinu vzorca -N- R2,
    R2 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové skupiny, aryl(nižšie)alkylové skupiny, arylové skupiny, cykloalkylová skupiny, aroylové skupiny, alkanoylové skupiny a fenylsulfonylovú skupinu, p má hodnotu 1 alebo 2,
    Y v prípade, že p má hodnotu 1, znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
    Y v prípade, že p má hodnotu 2 a X znamená atóm kyslíka, predstavuje nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu,
    I
    Z znamená skupinu -CH- alebo atóm dusíka, a
    R, predstavuje skupinu R20, R2i alebo R22, kde:
    R20 znamená skupinu vzorca -(CH2)n-, v ktorom n má hodnotu 2, 3, 4 alebo 5,
    R21 predstavuje skupinu:
    -CH2-CH=CH-CH2-,
    -ch2-c=c-ch2-,
    -ch2-ch=ch-ch2-ch2-,
    -ch2-ch2-ch=ch-ch2-,
    -CH2-C=C-CH2-CH,-, alebo
    -CH2-CH2-C=C-CH2-, pričom väzba -CH=CH-je buď cis alebo trans,
    R22 má význam symbolu R20 alebo R2b v ktorom je jeden alebo viacero atómov uhlíka v R20 alebo R21 substituované aspoň jednou lineárnou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, fenylovou skupinou alebo skupinou:
    v ktorej:
    Z] predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo atóm halogénu, a p má skôr definovaný význam,
    R predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluór-acetylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, monoalkylamino-karbonylovú skupinu, dialkylaminokarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, skupinu:
    O
    -C-alkyl,
    O
    -C-O-alkyl,
    O
    II
    -C-aryl,
    O
    II
    -C-heteroaryl,
    OR7
    -CH-alkyl,
    W
    II
    -C-alkyl,
    W
    II
    -C-aryl, alebo
    W
    II
    -C-heteroaryl, kde:
    heteroaryl predstavuje skupinu:
    kde:
    Q3 znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu
    -CH=N-, alkyl znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylpredstavuje fenylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca
    SK 283517 Β6 r5 kde R5 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxylovú skupinu,
    I I I
    W predstavuje skupinu -CH2, -CHR8 alebo -NR9,
    R7 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu,
    Rs predstavuje nižšiu alkylovú skupinu,
    R9 znamená hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NHRi0, a
    Rio predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, arylovú skupinu, skupinu:
    O O
    II II
    -C-aryl alebo -C-heteroaryl, kde aryl a heteroaryl majú definované významy, a m má hodnotu 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že R, neznamená skupinu R20, pokiaľ R znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, skupinu:
    O
    II
    -C-alkyl,
    O
    II
    -C-O-alkyl,
    O
    II
    -C-aryl,
    O
    II
    -C-heteroaryl, alebo
    OR7
    I
    -CH-alkyl, kde heteroaryl má definovaný význam, alkyl znamená nižšiu alkylovú skupinu, aryl má definovaný význam, R7 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, a m má hodnotu 1,2 alebo 3, s podmienkou, že Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka alebo síry, Y znamená atóm vodíka a R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, kyanoskupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu vzorca -COOR23, kde R23 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, s podmienkou, že Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ X predstavuje atóm síry, R, znamená skupinu R22 a R predstavuje atóm vodíka, pričom výraz „nižší”, použitý v súvislosti s ľubovoľnou z predchádzajúcich skupín, označuje, že táto skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a pričom jednotlivé zvyšné všeobecné výrazy majú významy definované v nároku 1, a všetky ich geometrické, optické a stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
  70. 70. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 69, v ktorom Y je v polohe 5.
  71. 71. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 69, v ktorom Y je v polohe 6.
  72. 72. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 69, v ktorom Y je vybraný zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, brómu a fluóru.
  73. 73. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 72, v ktorom Y predstavuje atóm fluóru.
  74. 74. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 73, v ktorom Y je v polohe 6.
  75. 75. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 69, v ktorom p má hodnotu 2, X predstavuje atóm kyslíka a Y je vybraný zo súboru zahrnujúceho nižšie alkoxylové skupiny, hydroxylovú skupinu a atómy halogénov, pričom jednotlivé všeobecné výrazy majú významy definované v nároku 1.
  76. 76. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 75, v ktorom Y znamená metoxyskupinu.
  77. 77. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 69, v ktorom R je vybraný zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxylovú skupinu, skupinu -COCF3, alkanoylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, atóm chlóru, fluóru, brómu a jódu, alkylaminoskupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu a skupiny:
    OR,
    I
    -CH- nižší alkyl, pričom jednotlivé všeobecné výrazy majú významy definované v nároku 1.
  78. 78. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 1, zodpovedajúci všeobecnému vzorcu:
    v ktorom:
    X znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo
    I skupinu vzorca -N-R2,
    R2 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové skupiny, aryl(nižšie)alkylové skupiny, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, aroylové skupiny, alkanoylové skupiny a fenylsulfonylovú skupinu, p má hodnotu 1 alebo 2,
    Y v prípade, že p má hodnotu 1, znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
    Y v prípade, že p má hodnotu 2 a X znamená atóm kyslíka, predstavuje nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu,
    I
    Z znamená skupinu -CH- alebo atóm dusíka,
    Ri predstavuje skupinu R20, R21 alebo R22, kde:
    R20 znamená skupinu vzorca -(CH2)„-, v ktorom n má hod notu 2, 3,4 alebo 5,
    R2i predstavuje skupinu: -CH2-CH=CH-CH2-, -ch2-oc-ch2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -ch2-ch2-ch=ch-ch2-, -CH2-C=C-CH2-CH2-, alebo -CH2-CH2-C=C-CH2-, pričom väzba -CH=CH-je buď cis alebo trans,
    R22má význam symbolu R20 alebo R2i, v ktorom je jeden alebo viacero atómov uhlíka v R20 alebo R21 substituované aspoň jednou lineárnou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, fenylovou skupinou alebo skupinou:
    t Zl)p v ktorej:
    Z, predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo atóm halogénu, a p má definovaný význam,
    R» predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru či brómu, skupinu vzorca
    O
    -O-C-alkyl, obsahujúcu v alkylovej časti, ktorá je priama či rozvetvená, 1 až 12 atómov uhlíka alebo skupinu vzorca
    O
    -C-aryl, v ktorom:
    arylpredstavuje fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca kde R5 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxylovú skupinu, q má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4, s podmienkou, že R4 neznamená atóm vodíka, pokiaľ Y predstavuje atóm fluóru v polohe 6, X znamená atóm kyslíka,
    I
    Z predstavuje skupinu -CH-, Rj znamená skupinu R20 a n je 2, 3 alebo 4, s podmienkou, že R4 neznamená atóm vodíka, pokiaľ Z znamená atóm dusíka, X predstavuje atóm síry, Y znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, R] predstavuje skupinu R20 a n má hodnotu 2, 3,4 alebo 5, pričom výraz „nižší”, použitý v súvislosti s ľubovoľnou z predchádzajúcich skupín, označuje, že táto skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a pričom jednotlivé zvyšné všeobecné výrazy majú významy definované v nároku 1, a všetky ich geometrické, optické a stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
  79. 79. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 78, v ktorom Y je v polohe 5.
  80. 80. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 78, v ktorom Y jc v polohe 6.
  81. 81. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 78, v ktorom Y je vybraný zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, chlóru, brómu a fluóru.
  82. 82. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 81, v ktorom Y predstavuje atóm fluóru.
  83. 83. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 82, v ktorom Y je v polohe 6.
  84. 84. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 78, v ktorom X predstavuje atóm kyslíka.
  85. 85. Heteroarylpiperidín podľa nároku 78, v ktorom Z predstavuje skupinu
    -CH-.
  86. 86. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 78, v ktorom R4 znamená atóm vodíka.
  87. 87. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 78, v ktorom Rt predstavuje skupinu R2o·
  88. 88. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 87, v ktorom n má hodnotu 2, 3 alebo 4.
  89. 89. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 1, zodpovedajúci všeobecnému vzorcu:
    X znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo
    I skupinu vzorca -N-R2,
    R2 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové skupiny, aryl(nižšie)alkylové skupiny, arylové skupiny, cykloalkylová skupiny, aroylové skupiny, alkanoylové skupiny a fenylsulfonylovú skupinu, p má hodnotu 1 alebo 2,
    Y v prípade, že p má hodnotu 1, znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
    Y v prípade, že p má hodnotu 2 a X znamená atóm kyslíka, predstavuje nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu,
    I
    Z znamená skupinu -CH- alebo atóm dusíka,
    Rj predstavuje skupinu R20, R21 alebo R22, kde:
    R20 znamená skupinu vzorca -(CH2)„-, v ktorom n má hodnotu 2, 3, 4 alebo 5,
    R21 predstavuje skupinu:
    -CH2-CH=CH-CH2-,
    -CH2-ChC-CH2-,
    -CH2-CH=CH-CH2-CH2-,
    -ch2-ch2-ch=ch-ch2-,
    -CH2-C=C-CH2-CHr, alebo
    -CH2-CH2-CsC-CH2-, pričom väzba -CH=CH- je buď cis alebo trans,
    R22 má význam symbolu R20 alebo R21, v ktorom je jeden alebo viacero atómov uhlíka v R20 alebo R21 substituované aspoň jednou lineárnou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, fenylovou skupinou alebo skupinou: nižší v ktorej:
    Z, predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú sku
    SK 283517 Β6 pinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo atóm halogénu, a p má definovaný význam,
    Q2 znamená atóm síty, iminoskupinu alebo metylénovú skupinu,
    R predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluór-acetylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, monoalkylamino-karbonylovú skupinu, dialkylaminokarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, skupinu:
    O
    -C-alkyl,
    O
    II
    -C-O-alkyl,
    O
    II
    -C-aryl,
    O
    II
    -C-heteroaryl,
    OR7
    I
    -CH-alkyl,
    W
    II
    -C-alkyl,
    W
    II
    -C-aryl, alebo
    W
    II
    -C-heteroaryl, kde:
    alkyl znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylpredstavuje fenylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca
    R« kde R5 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxylovú skupinu, heteroaryl predstavuje skupinu:
    kde:
    Q3 znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu
    -CH=N-,
    I I I
    W predstavuje skupinu -CH2, -CHR8 alebo -NR9, R7 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu,
    Rs predstavuje nižšiu alkylovú skupinu,
    R9 znamená hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NHR10, a
    Rio predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, arylovú skupinu, skupinu:
    O O
    II II
    -C-aryl alebo -C-heteroaryl, kde aryl a heteroaryl majú definované významy, a m má hodnotu 1, 2 alebo 3,
    I s podmienkou, že Z neznamená skupinu -CH-, pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka, Q2 predstavuje metylénovú skupinu a Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu,
    I s podmienkou, že Z neznamená skupinu -CH-, pokiaľ X predstavuje atóm síry, Q2 predstavuje metylénovú skupinu, Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu, R predstavuje atóm vodíka a m má hodnotu 1.
    I s podmienkou, že Z neznamená skupinu -CH-, pokiaľ Q2 znamená metylénovú skupinu, X predstavuje iminoskupinu alebo skupinu -NR2-, a Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ Q2 znamená metylénovú skupinu, X predstavuje atóm síry a Y predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ Q2 predstavuje metylénovú skupinu a X predstavuje iminoskuI pinu alebo skupinu -NR2, kde R2 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, aryl(nižšiu)alkylovú skupinu alebo fenyísulfonylovú skupinu, s podmienkou, že Z neznamená atóm dusíka, pokiaľ Q2 predstavuje
    I metylénovú skupinu a X predstavuje skupinu -NR2, R2 predstavuje arylovú skupinu a R znamená atóm vodíka, chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, pričom výraz „nižší”, použitý v súvislosti s ľubovoľnou z predchádzajúcich skupín, označuje, že táto skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a pričom jednotlivé zvyšné všeobecné výrazy majú významy definované v nároku 1, a všetky ich geometrické, optické a stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
  90. 90. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 1, zodpovedajúci všeobecnému vzorcu:
    v ktorom:
    X znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo
    I skupinu vzorca -N-R2,
    R2 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové skupiny, aryl(nižšie)alkylové skupiny, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, aroylové skupiny, alkanoylové skupiny a fenylsulfonylovú skupinu, p má hodnotu 1 alebo 2,
    Y v prípade, že p má hodnotu 1, znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
    Y v prípade, že p má hodnotu 2 a X znamená atóm kyslíka, predstavuje nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu,
    Z znamená skupinu -CH- alebo atóm dusíka,
    Ri predstavuje skupinu R20, R21 alebo R22, kde:
    R2o znamená skupinu vzorca -(CH2)n-, v ktorom n má hodnotu 2, 3, 4 alebo 5,
    R21 predstavuje skupinu: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -ch2-ch2-ch=ch-ch2-, -CH2-ChC-CH2-CH2-, alebo -CH2-CH2-OC-CH2-, pričom väzba -CH=CH- je buď cis alebo trans, a
    R22 má význam symbolu R20 alebo R2), v ktorom je jeden alebo viacero atómov uhlíka v R20 alebo R21 substituované aspoň jednou lineárnou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, fenylovou skupinou alebo skupinou: nižší v ktorej:
    Z| predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo atóm halogénu, a p má definovaný význam,
    R12 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, skupinu vzorca
    O
    -C-alkyl obsahujúcu v alkylovej časti, ktorá je priama či rozvetvená, 1 až 12 atómov uhlíka, skupinu vzorca
    O
    -C-NRi3R14, o
    II
    -C-NR15R16, a
    O
    II
    -S-R17
    O kde:
    R|3 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka a priame či rozvetvené alkylové skupiny obsa hujúce 1 až 12 atómov uhlíka,
    Ri4 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka a priame či rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka,
    NR15R16 spoločne tvoria kruh, ktorý je vybraný zo súboru zahrnujúceho piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu a piperazinylovú skupinu, a
    Ri7 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho nižšie alkylové a arylové skupiny, s podmienkou, že R12 neznamená atóm vodíka, pokiaľ Z predstavuje atóm dusíka a X znamená iminoskupinu alebo
    I skupinu -NR2, kde R2 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aryl(nižšiu)alkylovú skupinu alebo fenylsulfonylovú skupinu, pričom výraz „nižší”, použitý v súvislosti s ľubovoľnou z predchádzajúcich skupín, označuje, že táto skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, pričom jednotlivé zvyšné všeobecné výrazy majú významy definované v nároku 1, a všetky ich geometrické, optické a stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
  91. 91. Heteroarylpiperidín alebo heteroarylpiperazín podľa nároku 1, zodpovedajúci všeobecnému vzorcu:
    v ktorom:
    X znamená atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo
    I skupinu vzorca -N-R2,
    R2 predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové skupiny, aryl(nižšie)alkylové skupiny, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, aroylové skupiny, alkanoylové skupiny a fenylsulfonylovú skupinu, p má hodnotu 1 alebo 2,
    Y v prípade, že p má hodnotu 1, znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
    Y v prípade, že p má hodnotu 2 a X znamená atóm kyslíka, predstavuje nižšiu alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu,
    I
    Z znamená skupinu -CH- alebo atóm dusíka, R[ predstavuje skupinu R20, R21 alebo R22, kde.
    R20 znamená skupinu vzorca -(CH2)„-, v ktorom n má hodnotu 2, 3,4 alebo 5,
    R21 predstavuje skupinu:
    -CH2-CH=CH-CH2-,
    -CH2-ChC-CH2-,
    -CHj-CH=CH-CH2-CH2-, -ch2-ch2-ch=ch-ch2-,
    -CH2-C=C-CH2-CH2-, alebo
    -CH2-CH2-C=C-CH2-, pričom väzba -CH=CH-je buď cis alebo trans,
    R22 má význam symbolu R20 alebo R2i, v ktorom je jeden alebo viacero atómov uhlíka v R2o alebo R21 substituované aspoň jednou lineárnou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, fenylovou skupinou alebo skupinou:
    (Zilp v ktorej:
    Z] predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú sku66 pinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo atóm halogénu, a p má definovaný význam,
    R18 a Ris nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, priame či rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, skupiny vzorca
    O
    II
    -C-O-alkyl obsahujúce v alkylovej časti, ktorá je priama či rozvetvená, 1 až 12 atómov uhlíka a skupiny vzorca
    O
    II
    -C-alkyl obsahujúce v alkylovej časti, ktorá je priama či rozvetvená, 1 až 12 atómov uhlíka, alebo
    NR|8R19 spoločne tvoria kruh, ktorý' je vybraný zo súboru zahrnujúceho piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu a piperazinylovú skupinu, s podmienkou, že symboly R18 a R19 neznamenajú oba vždy nižšiu alkylovú skupinu, pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka,
    I
    Z znamená skupinu -CH- a Y predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu či jódu alebo hydroxylovú skupinu, s podmienkou, že symboly R1S a R19 neznamenajú oba vždy
    I atóm vodíka, pokiaľ Z znamená skupinu -CH-, X predstavuje atóm kyslíka, R] predstavuje skupinu R20 a Y znamená atóm fluóru v polohe 6, s podmienkou, že symboly Ri8 a Rl9 neznamenajú oba vždy nižšiu alkylovú skupinu, pokiaľ Z predstavuje atóm dusíka a X znamená skupinu
    I
    -NR2, kde R2 predstavuje arylovú skupinu, s podmienkou, že ak ktorýkoľvek zo symbolov R18 a R19 predstavuje atóm vodíka a druhý znamená atóm vodíka alebo priamu či rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, potom X neznamená atóm síry, pokiaľ Y predstavuje atóm vodíka a R[ znamená skupinu R20 alebo R2b s podmienkou, že pokiaľ symboly R18 a R|9 znamenajú oba vždy atóm vodíka, R! neznamená skupinu R20 alebo R2b pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka a Y znamená atóm vodíka, s podmienkou, že pokiaľ R18 predstavuje priamu či rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka a R19 znamená skupinu -C(=O)-alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je priama alebo rozvetvená alebo pokiaľ R19 predstavuje priamu či rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka a Rls znamená skupinu -C(=O)-alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je priama alebo rozvetvená, X neznamená atóm síry, pokiaľ Z znamená atóm dusíka, Y predstavuje atóm vodíka a Rj znamená skupinu R20, pričom výraz „nižší”, použitý v súvislosti s ľubovoľnou z predchádzajúcich skupín, označuje, že táto skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a pričom jednotlivé zvyšné všeobecné výrazy majú významy definované v nároku 1, a všetky ich geometrické, optické a stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
  92. 92. Heteroarylpiperidín, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín podľa ľubovoľného z nárokov 1, 2, 3, 21, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41,47, 48, 53, 55, 64, 67, 69, 78, 89, 90 alebo 91 vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou vybranej zo skupiny zahrnujúcej soli s minerálnymi kyselinami, soli s jednosýtnymi karboxylovými kyse linami, soli s dvojsýtnymi karboxylovými kyselinami a soli s trojsýtnymi karboxylovými kyselinami.
  93. 93. Heteroarylpiperidín, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín podľa nároku 92 vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou vybranou zo skupiny zahrnujúcej soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou maleínovou, kyselinou filmárovou, kyselinou karboxyjantárovou a kyselinou citrónovou.
  94. 94. Heteroarylpiperidín, heteroaiylpiperazín alebo heteroarylpyrolidín podľa nároku 93 vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou chlorovodíkovou.
  95. 95. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje heteroarylpiperidín, heteroarylpiperazín alebo heteroarylpyrolidin podľa ľubovoľného z nárokov 1, 2, 3, 21, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 47, 48, 53, 55, 64, 67, 69, 78, 89, 90, 91, 92, 93 alebo 94 a farmaceutický prijateľný nosič.
  96. 96. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 95, vyznačujúci sa tým, že ním je antipsychotický farmaceutický prostriedok.
  97. 97. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 95, vyznačujúci sa tým, že ním je analgetický farmaceutický prostriedok.
  98. 98. Použitie heteroarylpiperidínu, heteroarylpiperazínu alebo heteroaryl-pyrolidínu podľa ľubovoľného z nárokov
    1, 2, 3, 21,29, 31,33, 35, 37, 39, 41, 47, 48, 53, 55, 64, 67, 69, 78, 89, 90, 91, 92, 93 alebo 94 na prípravu liečiva na liečenie psychóz.
  99. 99. Použitie heteroarylpiperidínu, heteroarylpiperazínu alebo heteroarylpyrolidínu podľa ľubovoľného z nárokov 1,
    2, 3, 21, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 47, 48, 53, 55, 64, 67, 69, 78, 89, 90, 91, 92, 93 alebo 94 na prípravu liečiva na zmierňovanie bolesti.
SK456-94A 1991-11-05 1992-11-04 Heteroarylpiperidíny, heteroarylpyrolidíny a heteroarylpiperazíny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie SK283517B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78826991A 1991-11-05 1991-11-05
US07/969,383 US5364866A (en) 1989-05-19 1992-10-30 Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
PCT/US1992/009276 WO1993009102A1 (en) 1991-11-05 1992-11-04 Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK45694A3 SK45694A3 (en) 1995-02-08
SK283517B6 true SK283517B6 (sk) 2003-08-05

Family

ID=27120778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK456-94A SK283517B6 (sk) 1991-11-05 1992-11-04 Heteroarylpiperidíny, heteroarylpyrolidíny a heteroarylpiperazíny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Country Status (25)

Country Link
US (4) US5364866A (sk)
EP (8) EP0959076B1 (sk)
JP (1) JP2927551B2 (sk)
KR (1) KR100276764B1 (sk)
AT (3) ATE248825T1 (sk)
AU (1) AU674499B2 (sk)
CA (1) CA2121253C (sk)
CZ (1) CZ287611B6 (sk)
DE (3) DE69233189T2 (sk)
DK (3) DK0612318T3 (sk)
ES (3) ES2283087T3 (sk)
FI (2) FI942052A (sk)
GE (1) GEP19991706B (sk)
HK (2) HK1023776A1 (sk)
HU (1) HUT70855A (sk)
IL (1) IL103622A (sk)
NO (1) NO304979B1 (sk)
NZ (1) NZ245006A (sk)
PH (1) PH30432A (sk)
PT (2) PT963984E (sk)
RO (1) RO114447B1 (sk)
RU (1) RU2127731C1 (sk)
SK (1) SK283517B6 (sk)
UA (1) UA41289C2 (sk)
WO (1) WO1993009102A1 (sk)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5750542A (en) * 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
US5494908A (en) * 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
JP3462501B2 (ja) * 1992-11-23 2003-11-05 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 置換された３−（アミノアルキルアミノ）−１，２−ベンゾイソキサゾールおよび関連化合物
GB9410031D0 (en) * 1994-05-19 1994-07-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
HUP9802492A3 (en) * 1995-06-06 1999-10-28 Hoechst Marion Roussel Inc Cin Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
KR100539030B1 (ko) * 1996-08-12 2005-12-27 셀진 코포레이션 면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법
GB0117577D0 (en) 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
DE60208157T2 (de) * 2001-02-16 2006-08-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclische substituierte carbonyl derivate und ihre verwendung als dopamin d3 rezeptor liganden
FR2827280B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2398434T3 (es) 2001-08-31 2013-03-19 Novartis Ag Isómeros ópticos de un metabolito de iloperidona
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
DE60238780D1 (de) * 2001-10-30 2011-02-10 Novartis Ag Depot formulierungen von iloperidone und einem sternförmigen polymer
CA2476936A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
US6939877B2 (en) * 2002-09-12 2005-09-06 Wyeth Antidepressant piperidine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
PL375981A1 (en) * 2002-09-17 2005-12-12 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
CA2500115A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
US7157471B2 (en) * 2003-08-25 2007-01-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Haloalkyl- and piperidine-substituted benzimidazole-derivatives
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0416739A (pt) * 2003-12-08 2007-01-16 Warner Lambert Co derivados de indano substituìdo heterocìclico e compostos afins para o tratamento de esquizofrenia
CA3113166A1 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods for the administration of iloperidone
US20100063093A1 (en) 2007-03-28 2010-03-11 Curt Wolfgang Methods for the administration of iloperidone
DE602006012650D1 (de) * 2005-04-26 2010-04-15 Hypnion Inc Benzisoxazolpiperidinverbindungen und verfahren zu deren anwendung
CA2637531A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
KR20090029200A (ko) * 2006-05-22 2009-03-20 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 우울증 질환에 대한 치료
US20150259747A1 (en) 2007-03-29 2015-09-17 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
WO2008121899A2 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
US8198305B2 (en) * 2007-04-13 2012-06-12 Concert Pharmaceuticals Inc. 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds
WO2008144599A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Vanda Pharmaceuticals Inc. Genetic markers for efficacy of iloperidone in the treatment of psychotic symptoms
EP2183245B1 (en) * 2007-07-26 2014-07-09 F. Hoffmann-La Roche AG Dual modulators of 5-ht2a and d3 receptors
KR20100053626A (ko) * 2007-08-15 2010-05-20 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 나타내는 3'-치환된 화합물
US8652776B2 (en) * 2007-09-10 2014-02-18 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Prediction of QT prolongation based on SNP genotype
WO2009076664A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method and composition for treating a serotonin receptor-mediated condition
ES2527515T3 (es) 2007-12-13 2015-01-26 Vanda Pharmaceuticals Inc. Método y composición para tratar una afección mediada por un adrenoceptor alfa
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US9074255B2 (en) 2009-04-06 2015-07-07 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of predicting a predisposition to QT prolongation
WO2010117943A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation based on bai3 gene sequence or product thereof
EP2416778B1 (en) 2009-04-06 2016-03-02 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation based on abcc2 gene sequence or product thereof
HUE037724T2 (hu) 2009-04-06 2018-09-28 Vanda Pharmaceuticals Inc Eljárás a KCNQ1 gén polimorfizmusán alapuló kezelésre
DE102009016996A1 (de) 2009-04-08 2010-10-14 Fleissner Gmbh Vorrichtung zum Verfestigen einer Faserbahn
DE102009017729A1 (de) 2009-04-11 2010-10-14 Fleissner Gmbh Vorrichtung zum Verfestigen einer Faserbahn
DE102009032343A1 (de) 2009-07-09 2011-01-20 Fleissner Gmbh Und Co. Vorrichtung zum Verfestigen einer Materialbahn
CN102395582A (zh) * 2009-09-19 2012-03-28 浙江华海药业股份有限公司 伊潘立酮的一种制备方法及结晶方法
WO2011055188A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of iloperidone
WO2011061750A2 (en) * 2009-11-19 2011-05-26 Symed Labs Limited Process for the preparation of iloperidone using a novel intermediate
WO2011077239A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Lupin Limited Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone
AU2010339689B2 (en) 2010-01-07 2015-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
US8343706B2 (en) * 2010-01-25 2013-01-01 International Business Machines Corporation Fluorine-free fused ring heteroaromatic photoacid generators and resist compositions containing the same
DE102010009275A1 (de) 2010-02-25 2011-08-25 Trützschler Nonwovens GmbH, 63329 Vorrichtung zum Verfestigen einer Materialbahn
WO2011154860A1 (en) * 2010-06-08 2011-12-15 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for preparing iloperidone
US9000221B2 (en) * 2010-09-07 2015-04-07 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 4′-[3-[4-(6-Fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3′-methoxyacetophenone and intermediates thereof
WO2012090138A1 (en) * 2010-12-27 2012-07-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of iloperidone
WO2012123963A2 (en) 2011-02-24 2012-09-20 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient
US10874659B2 (en) 2012-03-14 2020-12-29 Vanda Pharmaceuticals Inc. Iloperidone metabolite for use in the treatment of psychiatric disorders
US9375433B2 (en) * 2012-09-26 2016-06-28 Tangent Reprofiling Limited Modulators of androgen synthesis
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
CN103012387B (zh) * 2012-12-26 2015-08-12 浙江大学 伊潘立酮的制备方法
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN103319472B (zh) * 2013-07-23 2016-07-06 河北科技大学 一种伊潘立酮的制备方法
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam
JP7532367B2 (ja) 2018-12-04 2024-08-13 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド イロペリドンの持効性投与
US11607408B2 (en) 2019-10-15 2023-03-21 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment of schizophrenia
WO2023201182A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of parkinson's disease and parkinson's disease psychosis

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2258843B1 (sk) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
EP0302423A3 (en) 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
US4999356A (en) * 1987-08-07 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1H-indazoles
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
JPH01199967A (ja) * 1987-10-26 1989-08-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミド誘導体
US4880930A (en) 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
IL90879A0 (en) 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
FR2641278B1 (fr) * 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
NZ233503A (en) 1989-05-15 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
NZ233525A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperidinyl, pyrrolidinyl and piperazinyl alkylphenol ethers and pharmaceutical compositions
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US4968792A (en) * 1989-09-25 1990-11-06 American Home Products Corporation Psychotropic benzisothiazole derivatives
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
WO1993009012A1 (en) 1991-10-31 1993-05-13 Allied-Signal, Inc. Electro-hydraulic brake system
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
GB9302622D0 (en) 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1023776A1 (en) 2000-09-22
ES2206450T3 (es) 2004-05-16
USRE39265E1 (en) 2006-09-05
WO1993009102A1 (en) 1993-05-13
IL103622A (en) 2000-12-06
EP0957102A1 (en) 1999-11-17
EP0612318B1 (en) 2003-09-03
AU674499B2 (en) 1997-01-02
ES2283087T3 (es) 2007-10-16
DK0959075T3 (da) 2011-02-07
HK1023775A1 (en) 2000-09-22
DE69233686T2 (de) 2007-10-18
PT963984E (pt) 2009-06-01
JP2927551B2 (ja) 1999-07-28
EP0959076B1 (en) 2007-03-07
CZ110294A3 (en) 1995-06-14
DK0612318T3 (da) 2003-12-08
AU3057092A (en) 1993-06-07
FI942052A0 (fi) 1994-05-04
EP0959075B1 (en) 2010-10-20
PH30432A (en) 1997-05-09
DE69233796D1 (de) 2010-12-02
RO114447B1 (ro) 1999-04-30
EP0963984A1 (en) 1999-12-15
EP0612318A1 (en) 1994-08-31
DE69233686D1 (de) 2007-04-19
ATE248825T1 (de) 2003-09-15
NO941647D0 (no) 1994-05-04
DE69233189T2 (de) 2004-06-24
CA2121253C (en) 2007-07-31
NO941647L (no) 1994-05-04
EP0542136A1 (en) 1993-05-19
NO304979B1 (no) 1999-03-15
FI20100200A (fi) 2010-05-10
HU9401316D0 (en) 1994-08-29
FI942052A (fi) 1994-06-30
CA2121253A1 (en) 1993-05-13
GEP19991706B (en) 1999-08-05
JPH07501055A (ja) 1995-02-02
CZ287611B6 (cs) 2001-01-17
ATE356123T1 (de) 2007-03-15
ATE485293T1 (de) 2010-11-15
SK45694A3 (en) 1995-02-08
EP0963984B1 (en) 2009-03-18
IL103622A0 (en) 1993-04-04
HUT70855A (en) 1995-11-28
US5658911A (en) 1997-08-19
US5364866A (en) 1994-11-15
EP1052255A1 (en) 2000-11-15
EP0959076A1 (en) 1999-11-24
NZ245006A (en) 1995-11-27
DK0959076T3 (da) 2007-07-02
EP1110954A1 (en) 2001-06-27
AU709451B2 (en) 1999-08-26
KR100276764B1 (ko) 2001-01-15
ES2354407T3 (es) 2011-03-14
USRE39198E1 (en) 2006-07-18
EP0959075A1 (en) 1999-11-24
RU2127731C1 (ru) 1999-03-20
DE69233189D1 (de) 2003-10-09
AU1775497A (en) 1997-06-05
EP0542136B1 (en) 2002-10-16
PT542136E (pt) 2003-03-31
UA41289C2 (uk) 2001-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283517B6 (sk) Heteroarylpiperidíny, heteroarylpyrolidíny a heteroarylpiperazíny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
US6043240A (en) 3-heteroaryl-1-pyrrolidinealkylamines and derivatives thereof and their therapeutic utility
EP0402644B1 (en) N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines,a process for their preparation and their use as medicaments
CZ288464B6 (en) Substituted alkylcarbonyl and arylcarbonyl compounds
CZ288710B6 (cs) 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitril

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: AVENTIS HOLDINGS INC., GREENVILLE, DELAWARE, US

Free format text: FORMER OWNER: HMR PHARMA, INC., GREENVILLE, DELAWARE, US

Effective date: 20011228

Owner name: HMR PHARMA, INC., GREENVILLE, DELAWARE, US

Free format text: FORMER OWNER: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC., BRIDGEWATER, NJ, US

Effective date: 20011228

TC4A Change of owner's name

Owner name: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC., BRIDGEWATER, NJ, US

Effective date: 20100625

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: AVENTISUB II INC., GREENVILLE, DELAWARE, US

Free format text: FORMER OWNER: AVENTIS HOLDINGS INC., GREENVILLE, DELAWARE, US

Effective date: 20100312

MK4A Patent expired

Expiry date: 20121104