JP2927551B2 - ヘテロアリールピペリジン、ピロリジン及びピペラジン、及び抗精神病薬及び鎮痛薬としてのそれらの使用 - Google Patents

ヘテロアリールピペリジン、ピロリジン及びピペラジン、及び抗精神病薬及び鎮痛薬としてのそれらの使用

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ヘテロアリールピペリジン、ピロリジン及
びピペラジンに関する。より詳しくは、本発明は、抗精
神病活性を有する、ヘテロアリールピペリジン、ピロリ
ジン及びピペラジン、及び抗精神病薬としてのそれらの
使用に関する。
神経弛緩薬、たとえばクロルプロマジン、ハロペリド
ール、スルピリド及び化学的に密接に関連する化合物の
投与に関する分裂病性患者の治療法は広く知られてい
る。分裂病性症状の制御は好結果をもたらして来たが、
それらの薬物による処理は、薬物投与が中断される場
合、ほとんど再発するであろう精神病患者を治せない。
精神病の処理のための抗精神病薬のための連続した必要
性が当業界に存在する。
さらに、既知の神経弛緩薬のいくつかは、所望しない
副作用を生成する。たとえば、多くの抗精神病薬の副作
用は、いわゆる錐体外路症状、たとえば剛直性及び震
え、連続した落ち着きがない歩行、及び顔面のゆがみを
引き起こすのろい運動障害、及び顔面及び体肢の不随意
な運動を包含する。起立性低血圧症もまた通常である。
従って、また、多かれ少なかれ、それらの共通する副作
用の厳しい発現を生成する抗精神病薬のための必要性が
当業界に存在する。
さらに、他の生物学的効果を生成できる薬物の必要性
も存在する。たとえば苦痛の緩和は、天然及び合成の鎮
痛薬の発見を導びいて来た幾時代もの熱望であった。そ
れにもかかわらず、安全且つ効果的な鎮痛薬の必要性は
現在まで続いている。
発明の要約 本発明は、下記一般式： で表わされる化合物又は医薬的に許容できるその酸付加
塩を供給することによって当業界におけるそれらの必要
性を満たすことを目的とし；ここで 前記式中： Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−， であり； R2は低級アルキル、アリール低級アルキル、アリー
ル、シクロアルキル、アロイル、アルカノイル及びフェ
ニルスルホニル基から成る群から選択され； ｐは１又は２であり； Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、弗素、
臭素、ヨウ素、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、
ニトロ又はアミノであり、ここでｐは１であり； Ｙは低級アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンであ
り、ここでｐは２であり、そしてＸは−Ｏ−であり； Q1は下記式： から成る群から選択され；ここでＺは であり；そして Y2は、下記一般式から成る群から選択される： ここで、（R1）は−(CH2)n（ここでｎは、2,3,4又は５
である）；又は −CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−， −CH2−CH＝CH−CH2−CH2−， −CH2−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−CH2−，又は −CH2−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−，であり、前記−CH＝CH−
結合はシス又はトランスであり；そしてＲ及びｍはこの
後に定義される通りであり； ここで、R3はＨ又は−OCH3であり、そしてR1及びｎは上
記の通りであり； ここで、R4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
ミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、C1−C3アシルアミ
ノ、C1−C6アルカノイル、トリフルオロメチル、塩素、
弗素、臭素、又は であり；ここでアリールはフェニル又は であり、ここでR5は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、低級モノ
アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシであ
り;nは上記の通りであり； ここで、ｎ及びR4は上記の通りであり； ここで、Xy又はXzのいづれか１つは であり、そして他の１つは−CH2−であり；そしてR5′
は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、弗素又
は臭素であり； ここで、ｎ及びR4は上記の通りであり； ここで、ｎ及びR4は上記の通りであり、ｑは1,2,3、又
は４であり； ここで、ｎは上記の通りであり； ここで、Q2はS,NH、又は−CH2−であり； R6はR1と同じであり、ここでQ2はＳ又はNHであり；そ
してQ2が−CH2−である場合、R6は、 −CH2−CH2− −CH2−CH2−CH2− −CH2−CH2−CH2−CH2− −CH2−CH＝CH2−CH2− −CH2−CH2−CH＝CH− −CH2−CH＝CH−CH2− −CH2−CH2−CH＝CH− −CH2−CH＝CH−CH2−CH2− −CH2−CH2−CH＝CH−CH2− −CH2−CH2−CH2−CH＝CH− −CH2−CH＝CH−CH2−CH2− −CH2−CH2−CH＝CH−CH2− −CH2−CH2−CH2−CH＝CH− −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2 −CH2−CH2−Ｃ≡Ｃ− −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−CH2− −CH2−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2− −CH2−CH2−CH2−CH2≡Ｃ− （前記−CH＝CH−結合はシス又はトランスである） から成る群から選択され； Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シル、カルボキシル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、アミ
ノ、低級モノ−又はジアルキルアミノ、ニトロ、低級ア
ルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシルア
ミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、ア
ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ホルミ
ル、 であり； ここで、アルキルは低級アルキルであり；アリールは前
記の通りであり、ヘテロアリールは であり；ここでQ3は−Ｏ−，−Ｓ−， であり;WはCH2又はCHR8又はＮ−R9であり；R7は水素、
低級アルキル又はアシルであり；R8は低級アルキルであ
り；R9はヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−NHR10で
あり；そしてR10は水素、低級アルキル、C1−C3アシ
ル、アリール、 であり、ここでアリール及びヘテロアリールは上記の通
りであり；そして ｍは1,2、又は３である。
本発明はまた、下記一般式： で表わされる化合物、そのすべての幾何学的光学立体異
性体、又は医薬的に許容できるその酸付加塩を供給する
ことによって当業界におけるそれらの必要性を満たすこ
とを目的とし；ここで前記式中： Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−， であり； R2は低級アルキル、アリール低級アルキル、アリー
ル、シクロアルキル、アロイル、アルカノイル及びフェ
ニルスルホニル基から成る群から選択され； ｐは１又は２であり； Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、弗素、
臭素、ヨウ素、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、
ニトロ又はアミノであり、ここでｐは１であり； Ｙは低級アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンであ
り、ここでｐは２であり、そしてＸは−Ｏ−であり； Q1は下記式： から成る群から選択され；ここでＺは であり；そして Y2は、下記一般式から成る群から選択され： ここで（R1）はR20,R21又はR22であり、 ここで、（R20）は、−(CH2)n（ここでｎは、2,3,4又は
５である）； R21は、−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−， −CH2−CH＝CH−CH2−CH2−， −CH2−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−CH2−，又は −CH2−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−，であり、前記−CH＝CH−
結合はシス又はトランスであり；そしてＲ及びｍはこの
後に定義される通りであり； R22はR20又はR21であり、ここでR20又はR21の１又は
複数の炭素原子が少なくとも１つのC1−C6線状アルキル
基、フェニル基又は低級アルキレンイル により置換され、ここでZ1は低級アルキル、−OH、低級
アルコキシ、−CF3,−NO2,−NH2又はハロゲンであり；
そしてＲ及びｍは上記の通りであり； ここで、R1は前記の通りであり、そしてR3は水素又は−
OCH3であり； ここで、R1は前記の通りであり；そしてR4は水素、低級
アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ
−又はジアルキルアミノ、C1−C3アシルアミノ、C1−C6
アルカノイル、トリフルオロメチル、塩素、弗素、臭
素、 （C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキル又は であり、ここでアリールはフェニル又は であり、ここでR5は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、低級モノ
アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシであ
り； ここで、R1及びR4は上記の通りであり； ここで、Xy又はXzのいづれか１つは であり、そして他の１つは、−CH2−であり；そして R5′は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、
弗素又は臭素であり；そしてR1は上記の通りであり； ここで、R1及びR4は上記の通りであり； ここで、ｑは1,2,3又は４、であり、そしてR1及びR4
は上記の通りであり； ここで、R1は上記の通りであり； ここで、R1は上記の通りであり、Q2はS,NH、又は−CH2
−であり； そしてＲ及びｍは上記の通りであり； ここで、R1は上記の通りであり； （11）−R1−Ｏ−R12 ここで、R12は、 水素、 （C1−C12の直鎖又は枝分れ鎖）アルキル、 であり、ここで、R13は水素及び（C1−C12）アルキル基
から成る群から選択され； R14は水素及び（C1−C12）アルキル基から成る群から
選択され； 一緒に取られるNR15R16はピペリジニル、モルホリニ
ル及びピペラジニルから成る群から選択された環構造を
形成し； R17は低級アルキル及びアリール基から成る群から選
択され； （12）−R1−NR18R19 ここで、R18及びR19は、 水素 （C1−C12の直鎖又は枝分れ鎖）アルキル、 （C1−C12）アルキル、 （C1−C12）アルキルから成る群から独立して選択さ
れ、ここで、一緒に取られるNR18R19は、ピペリジニ
ル、モルホリニル及びピペラジニルから成る群から選択
された環構造を形成し； （13）−R1−Ｓ−R12 ここで、R1及びR12は上記の通りであり； Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、ア
ミノ、低級モノ−又はジアルキルアミノ、ニトロ、低級
アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシル
アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、
アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジ
アルキルアミノカルボニル、ホルミル、 であり； ここで、アルキルは低級アルキルであり；アリールは前
記の通りであり；ヘテロアリールは であり；ここでQ3は−Ｏ−，−Ｓ−， であり;WはCH2又はCHR8又はＮ−R9であり；R7は水素、
低級アルキル又はアシルであり；R8は低級アルキルであ
り；R9はヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−NHR10で
あり；そしてR10は水素、低級アルキル、C1−C3アシ
ル、アリール、 であり、ここでアリール及びヘテロアリールは上記の通
りであり；そして ｍは1,2、又は３であり； 但し、式（９）においては、Ｘが−Ｓ−である場合、
Ｚは ではなく、Ｑは−CH2−であり、Ｙは水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はトリフ
ルオロメチルであり、そしてｐは１又は２であり； 但し、式（４）においては、R1がR20である場合、R4
はＨではなく、Ｚは ではなく、Ｘは−Ｓ−であり、Ｙは水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はトリフル
オロメチルであり、そしてｐは１又は２であり； 但し、式（９）においては、Ｘが である場合、Ｚは ではなく、Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルであり、
そしてQ2は−CH2−であり； 但し、式（９）においては、Ｘが−Ｏ−である場合、
Ｚは ではなく、Q2は−CH2−であり、Ｙは水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンであり、
そしてｐは１又は22であり； 但し、式（９）においては、Ｘが−Ｓ−である場合、
Ｚは ではなく、Q2は−CH2−であり、Ｙは水素、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシであり、
ｐは１又は２であり、Ｒは水素であり、そしてｍは１で
あり； 但し、式（９）においては、Ｘが である場合、Ｚは ではなく、Q2は−CH2−であり、Ｒは塩素、弗素、臭
素、ヨウ素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、低級モノ−又はジアルキルアミノ、アミノ、
シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルであり、R2は
アリールであり、Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ又はヒドロキシであり、ｐは１又は２で
あり； 但し、式（９）においては、Ｘは （ここで、R2は低級アルキル、アリール低級アルキル又
はフェニルスルホニルである）であり、Ｙは水素、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はヒドロキシ
であり、ｐは１又は２であり、そしてQ2は−CH2−であ
り； 但し、Ｚが である場合、Y2は式（８）の成分ではなく、ＸはＯであ
り、ｐは１であり、そしてＹは水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素又はヒドロキ
シル基であり； 但し、式（１）においては、ＸがＯ又はＳである場
合、Ｚは ではなく、Ｙは水素であり、Ｒは水素、C1−C4アルキ
ル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、シアノ、C1−C4アルコ
キシ、アリール、−COOR23（ここで、R23はC1−C4アル
キルである）であり； 但し、式（１）においては、Ｘが−Ｓ−である場合、
Ｚは ではなく、R1はR20であり、ＲはＨであり、そしてｍ＝
１であり； 但し、式（７）においては、Ｙが６−Ｆである場合、
R4は水素ではなく、Ｘは−Ｏ−であり、Ｚは であり、そしてｎは2,3又は４であり； 但し、式（11）においては、Ｚが である場合、R12はＨではなく、Ｘは （ここで、R2は低級アルキル、アリール低級アルキル又
はフェニルスルホニルである）であり、Ｙは水素、低級
アルキル、低級アルコキシ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素
又はヒドロキシル基であり、そしてｐは１又は２であ
り； 但し、式（11）においては、Ｘが （ここでR2はフェニルである）である場合、R12はＨで
はなく、Ｚは であり、そしてＹは水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素又はヒドロキシル基であ
り； 但し、式（12）においては、Ｚが である場合、R18及びR19は低級アルキルではなく、Ｘは （ここで、R2はアリールである）であり、そしてＹは水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、弗素、臭
素、ヨウ素又はヒドロキシル基であり； 但し、式（12）においては、Ｘが−Ｏ−である場合、
Ｚは であり、そしてＹは水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素又はヒドロキシル基であ
り、R18及びR19は低級アルキルではなく； 但し、式（12）においては、R1がR20である場合、R18
及びR19は水素ではなく、Ｚは−CH−であり、Ｘは−Ｏ
−であり、そしてＹは６−Ｆである。
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬的に許容でき
るキャリヤを含んで成る医薬組成物も提供する。本発明
の１つの態様において、医薬組成物は、抗精神効果を生
成するのに十分な量で本発明の化合物を含んで成る抗精
神病性組成物である。
さらに、本発明は、本発明の化合物の医薬的に有効な
量を患者に投与することを含んで成る、精神病を処理す
るための方法を提供する。
最後に、本発明は、本発明の化合物の苦痛緩和量を患
者に投与することによって苦痛を緩和するための方法を
提供する。
好ましい態様の特定の記載 本発明の化合物は、抗精神性薬及び鎮痛剤として有用
である。本発明の化合物は、種々の異なった置換基及び
化学基を含むことができる。本明細書で使用される場
合、用語“低級”とは、特定量の記載に関して言及し、
そして１〜６個の炭素原子を含む基を意味する。
用語“アルキル”とは、不飽和を含まない直鎖又は枝
分れ鎖の炭化水素基、たとえばメチル、エチル、イソプ
ロピル、２−ブチル、ネオペンチル又はｎ−ヘキシルを
意味する。
用語“アルコキシ”とは、エーテル酸素からのその自
由原子価結合を有するエーテル酸素を通して結合される
アルキル基を含んで成る一価置換基、たとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペントキシを
意味する。
用語“アルキレン”とは、その２種の末端炭素上に原
子価結合を有する低級枝分れ又は枝分れでないアルキル
基の二価基、たとえばエチレン（−CH2CH2−）、プロピ
レン（−CH2CH2CH2−）、又はイソプロピレン を意味する。
用語“シクロアルキル”とは、少なくとも１つの炭素
環状環（該環は３〜10個の炭素原子を含む）を有する飽
和炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロデシル及び同様のものを意味する。
用語“アルカノイル”とは、アルカン酸からのヒドロ
キシル官能基の除去により形成された基を意味する。よ
り詳しくは、用語、“アルカノイル”とは、２〜11個の
炭素原子を含むアルキルカルボニル成分、 等を言及する。アルカノイル基の例は、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、2,2−ジメチルアセチル、ヘキサ
ノイル、オクタノイル、デカノイル、及び同様のもので
ある。
用語“アルカン酸”とは、カルボキシル基と水素原子
又はアルキル基との組合せにより形成される化合物を言
及する。アルカン酸の例は、蟻酸、酢酸、プロペン酸、
2,2−ジメチル酢酸、ヘキサノン酸、オクタン酸、デカ
ノン酸及び同様のものである。
用語、“アリール低級アルキル”とは、“アリール”
及び“低級ルキル”が上記の通りである化合物を言及す
る。
用語、“低級アルキルチオ”とは、低級アルキル−Ｓ
−を有する一価の置換基を言及する。
用語、“フェニルスルホニル”とは、フェニル−SO2
−を有する一価の置換基を意味する。
用語、“アシル”とは、低級アルキル を有する置換基を意味する。
用語、“低級モノアルキルアミノ”とは、アンモニア
の一置換誘導体（ここでアンモニアの水素原子が低級ア
ルキル基により置換されている）を言及する。
用語、“低級ジアルキルアミノ”とは、アンモニアの
二置換誘導体（ここでアンモニアの２つの水素原子が低
級アルキル基により置換されている）を意味する。
用語、“アシルアミノ”とは、第一又は第二アミン
（ここでアミンの水素原子はアシル基（アシル基は前記
の通りである）により置換されている）を意味する。
用語、“ジアルキルアミノカルボニル”とは、酢の誘
導体（ここで酸のヒドロキシル基が低級ジアルキルアミ
ノ基により置換されている）を言及する。
用語、“アロイル”とは、二置換されたカルボニル
（ここで少なくとも１つの置換基はアリール基（ここで
“アリール”は前記の通りである）である）を意味す
る。
特にことわらない限り、用語、“ハロゲン”とは、弗
素、塩素、臭素及びヨウ素から成る群から選択されたハ
ロゲン族のメンバーを言及する。
本明細書を通して、与えられた化学式又は名称は、す
べての幾何学的、光学的及び立体異性体（ここでそのよ
うな異性体が存在する）を包含する。
A.本発明の化合物 本発明の化合物は、下記一般式： そのすべての幾何学的光学立体異性体、又は医薬的に許
容できるその酸付加塩によって表わされ；ここで前記式
中： Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−， であり； R2は低級アルキル、アリール低級アルキル、アリー
ル、シクロアルキル、アロイル、アルカノイル及びフェ
ニルスルホニル基から成る群から選択され； ｐは１又は２であり； Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、弗素、
臭素、ヨウ素、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、
ニトロ又はアミノであり、ここでｐは１であり； Ｙは低級アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンであ
り、ここでｐは２であり、そしてＸは−Ｏ−であり； Q1は下記式： から成る群から選択され；ここでＺは であり；そして、 Y2は、下記一般式から成る群から選択され： ここで（R1）はR20,R21又はR22であり、 ここで、（R20）は、−(CH2)n（ここでｎは、2,3,4又は
５である）； R21は、−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−， −CH2−CH＝CH−CH2−CH2−， −CH2−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−CH2−，又は −CH2−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−，であり、前記−CH＝CH−
結合はシス又はトランスであり；そしてＲ及びｍはこの
後に定義される通りであり； R22はR20又はR21であり、ここでR20又はR21の１又は
複数の炭素原子が少なくとも１つのC1−C6線状アルキル
基、フェニル基又は低級アルキレンイル により置換され、ここでZ1は低級アルキル、−OH、低級
アルコキシ、−CF3,−NO2,−NH2又はハロゲンであり；
そしてＲ及びｍは上記の通りであり； ここで、R1は前記の通りであり、そしてR3は水素又は−
OCH3であり； ここで、R1は前記の通りであり；そしてR4は水素、低級
アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ
−又はジアルキルアミノ、C1−C3アシルアミノ、C1−C6
アルカノイル、トリフルオロメチル、塩素、弗素、臭
素、 （C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキル又は であり、ここでアリールはフェニル又は であり、ここでR5は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、低級モノ
アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシであ
り； ここで、R1及びR4は上記の通りであり； ここで、Xy又はXzのいづれか１つは であり、そして他の１つは−CH2−であり；そして R5′は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、
弗素又は臭素であり；そしてR1は上記の通りであり； ここで、R1及びR4は上記の通りであり； ここで、ｑは1,2,3又は４、であり、そしてR1及びR4
は上記の通りであり； ここで、R1は上記の通りであり； ここで、R1は上記の通りであり、Q2はS,NH、又は−CH2
−であり； そしてＲ及びｍは上記の通りであり； ここで、R1は上記の通りであり； （11）−R1−Ｏ−R12 ここで、R12は、 水素、 （C1−C12の直鎖又は枝分れ鎖）アルキル、 であり、ここで、R13は水素及び（C1−C12）アルキル基
から成る群から選択され； R14は水素及び（C1−C12）アルキル基から成る群から
選択され； 一緒に取られるNR15R16はピペリジニル、モルホリニ
ル及びピペラジニルから成る群から選択された環構造を
形成し； R17は低級アルキル及びアリール基から成る群から選
択され； （12）−R1−NR18R19 ここで、R18及びR19は、 水素 （C1−C12の直鎖又は枝分れ鎖）アルキル、 （C1−C12）アルキル、 （C1−C12）アルキルから成る群から独立して選択さ
れ、ここで、一緒に取られるNR18R19は、ピペリジニ
ル、モルホリニル及びピペラジニルから成る群から選択
された環構造を形成し； （13）−R1−Ｓ−R12 ここで、R1及びR12は上記の通りであり； Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、ア
ミノ、低級モノ−又はジアルキルアミノ、ニトロ、低級
アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシル
アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、
アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジ
アルキルアミノカルボニル、ホルミル、 であり； ここで、アルキルは低級アルキルであり；アリールは前
記の通りであり；ヘテロアリールは であり；ここでQ3は−Ｏ−，−Ｓ−， であり;WはCH2又はCHR6又はＮ−R9であり；R7は水素、
低級アルキル又はアシルであり；R8は低級アルキルであ
り；R9はヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−NHR10で
あり；そしてR10は水素、低級アルキル、C1−C3アシ
ル、アリール、 であり、ここでアリール及びヘテロアリールは上記の通
りであり；そして ｍは1,2、又は３であり； 但し、式（９）においては、Ｘが−Ｓ−である場合、
Ｚは ではなく、Ｑは−CH2−であり、Ｙは水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はトリフ
ルオロメチルであり、そしてｐは１又は２であり； 但し、式（４）においては、R1がR20である場合、R4
はＨではなく、Ｚは ではなく、Ｘは−Ｓ−であり、Ｙは水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はトリフル
オロメチルであり、そしてｐは１又は２であり； 但し、式（９）においては、Ｘが である場合、Ｚは ではなく、Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルであり、
そしてQ2は−CH2−であり； 但し、式（９）においては、Ｘが−Ｏ−である場合、
Ｚは ではなく、Q2は−CH2−であり、Ｙは水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンであり、
そしてｐは１又は22であり； 但し、式（９）においては、Ｘが−Ｓ−である場合、
Ｚは ではなく、Q2は−CH2−であり、Ｙは水素、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシであり、
ｐは１又は２であり、Ｒは水素であり、そしてｍは１で
あり； 但し、式（９）においては、Ｘが である場合、Ｚは ではなく、Q2は−CH2−であり、Ｒは塩素、弗素、臭
素、ヨウ素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、低級モノ−又はジアルキルアミノ、アミノ、
シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルであり、R2は
アリールであり、Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ又はヒドロキシであり、ｐは１又は２で
あり； 但し、式（９）においては、Ｘは （ここで、R2は低級アルキル、アリール低級アルキル又
はフェニルスルホニルである）であり、Ｙは水素、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はヒドロキシ
であり、ｐは１又は２であり、そしてQ2は−CH2−であ
り； 但し、Ｚが である場合、Y2は式（８）の成分ではなく、ＸはＯであ
り、ｐは１であり、そしてＹは水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素又はヒドロキ
シル基であり； 但し、式（１）においては、ＸがＯ又はＳである場
合、Ｚは ではなく、Ｙは水素であり、Ｒは水素、C1−C4アルキ
ル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、シアノ、C1−C4アルコ
キシ、アリール、−COOR23（ここで、R23はC1−C4アル
キルである）であり； 但し、式（１）においては、Ｘが−Ｓ−である場合、
Ｚは ではなく、R1はR20であり、ＲはＨであり、そしてｍ＝
１であり； 但し、式（７）においては、Ｙが６−Ｆである場合、
R4は水素ではなく、Ｘは−Ｏ−であり、Ｚは であり、そしてｎは2,3又は４であり； 但し、式（11）においては、Ｚが である場合、R12はＨではなく、Ｘは （ここで、R2は低級アルキル、アリール低級アルキル又
はフェニルスルホニルである）であり、Ｙは水素、低級
アルキル、低級アルコキシ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素
又はヒドロキシル基であり、そしてｐは１又は２であ
り； 但し、式（11）においては、Ｘが （ここでR2はフェニルである）である場合、R12はＨで
はなく、Ｚは であり、そしてＹは水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素又はヒドロキシル基であ
り； 但し、式（12）においては、Ｚが である場合、R18及びR19は低級アルキルではなく、Ｘは （ここで、R2はアリールである）であり、そしてＹは水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、弗素、臭
素、ヨウ素又はヒドロキシル基であり； 但し、式（12）においては、Ｘが−Ｏ−である場合、
Ｚは であり、そしてＹは水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素又はヒドロキシル基であ
り、R18及びR19は低級アルキルではなく； 但し、式（12）においては、R1がR20である場合、R18
及びR19は水素ではなく、Ｚは−CH−であり、Ｘは−Ｏ
−であり、そしてＹは６−Ｆである。
本発明の化合物はまた、次の式により表わされ得る： 式（Ｉ）における置換基Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−NH
−又は から成る群から選択される。置換基Ｘが−Ｏ−である場
合、本発明の化合物は1,2−ベンズイソキサゾール核を
含み、そしてＸが−Ｓ−である場合、本発明の化合物は
1,2−ベンズイソチアゾール核を含む。Ｘが−NH−又は である場合、本発明の化合物はインダゾール核を含む。
式（Ｉ）におけるｐが１である場合、置換基Ｙは、水
素原子、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、低級
アルコキシ、−CF3,−NO2及び−NH2から成る群から選択
される。置換基Ｙは好ましくは、環の５−又は６−位に
存在する。さらに、本発明の好ましい態様においては、
置換基Ｙは水素原子、塩素、臭素、又は弗素であり、そ
して特に好ましい化合物においては、Ｙは特に環の６−
位に存在する弗素である。
式（Ｉ）におけるｐが２であり、そしてＸが−Ｏ−で
ある場合、個々のＹ置換基は、低級アルコキシ、ヒドロ
キシ又はハロゲン基から独立して選択され、好ましくは
メトキシ基である。
置換基Y2が下記（ｂ）（１）： を有し、そしてR1が不飽和を含む場合、R1は好ましく
は、式−CH2−CH＝CH−CH2−を有する。
置換基Y2が下記（ｂ）（３）： を有する場合、置換基R4は好ましくは、水素又はC1−C6
アルキルカルボニルであり、そしてｎは３である。
置換基Y2が下記（ｂ）（４）： を有する場合、置換基R4は好ましくは水素又は であり、そしてｎは好ましくは１又は２である。
置換基Y2が下記（ｂ）（５）： を有する場合、置換基R5′は好ましくは−OCH3であり、
そしてｎは好ましくは３である。
置換基R4が下記（ｂ）（６）： を有する場合、置換基R4は好ましくは又は であり、そしてｎは好ましくは３である。
置換基Y2が下記（ｂ）（７）： を有する場合、置換基R4は好ましくは水素であり、そし
てｎは好ましくは３又は４である。
置換基Y2が下記（ｂ）（８）： を有する場合、ｎの値は好ましくは３又は４である。
置換基Y2が下記（ｂ）（９）： を有する場合、置換基R6は好ましくは−CH2−CH＝CH2−
CH2−である（ここでR6は不飽和を含む）。
置換基Ｒが下記式： を有する場合、置換基Q3は好ましくは−CH＝Ｎであり；
そして置換基Ｗは好ましくはCH2であり、CHR8における
置換基R8は好ましくはCH3であり、Ｎ−R9における置換
基R9は好ましくはヒドロキシ、低級アルコキシ、又はNH
2であり、そしてNHR10における置換基R10は好ましくは
水素である。
前述の式におけるｎの値は、2,3,4又は５及び好まし
くは、2,3又は４である。本発明の特に好ましい化合物
において、ｎは３である。
本発明の化合物におけるＸが である場合、置換基R2は、低級アルキル、アリール低級
アルキル、アリール、シクロアルキル、アロイル、アル
カノイル及びフェニルスルホニル基から成る群から選択
される。
置換基Ｚは、 であり得、この場合、本発明の化合物はヘテロアリール
ピペリジン誘導体又は であり、この場合、化合物はヘテロアリールピペラジン
誘導体である。置換基Q1が下記式： を有する場合、本発明の化合物はヘテロアリールピロリ
ジンである。本発明の好ましい化合物は、ヘテロアリー
ルピペリジン、すなわちＺが である化合物である。
本発明の化合物は、1,2、又は３つのＲ−置換基を含
むことができる。置換基Ｒは水素、低級アルキル、C1−
C6アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、Cl,F,Br,
I、アミノ、C1−C6モノ又はジアルキルアミノ、−NO2、
低級アルキルチオ、−OCF3、シアノ、アシルアミノ、−
CF3、トリフルオロアセチル アミノカルボニル ジアルキルアミノカルボニル、ホルミル、 であり； アルキルは、低級アルキルであり；アリールはフェニル
又は下記式： （ここで、R5は水素、低級アルキル、C1−C6アルコキ
シ、ヒドロキシ、Cl,F,Br,I,C1−C6アルキルアミノ、−
NO2,−CN,−CF3,−OCF3である）であり；ヘテロアリー
ルは、下記式： であり;Qは−Ｏ−，−Ｓ−， であり;WはCH2又はCHR8又はＮ−R9であり；R7は水素、
低級アルキル又はアシルであり；R8は低級アルキルであ
り；R9はヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−NHR10で
あり；そしてR10は水素、低級アルキル、C1−C3アシ
ル、アリール、 （ここでアリール及びヘテロアリールは上記の通りであ
る）であり；そしてｍは1,2、又は３である。
本発明の化合物が２又は３種のＲ−置換基を含む場
合、Ｒ−置換基の個々は、上記置換基から独立して選択
される。好ましくは、個々の置換基は、水素、C1−C3ア
ルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシル、−COCF3,C1
−C6アルカノイル、Cl,F,Br,I,C1−C3アルキルアミノ、
−NO2,−CF3,−OCF3, 低級アルキル及び から成る群から選択される。
本発明の化合物は、次の態様で調製される。置換基R,
R1,R2,R3,X,Y、及びＺ並びにm,n及びｐは、特にことわ
らない限り、上記の通りである。
B.本発明の化合物の調製 本発明の化合物は、下記式： で表わされるピペリジン又はピペラジン、又は下記式： で表わされるピロリジンと、下記式： （式中、HALはCl,Br又はＩである）で表わされる化合物
とをアルキル化条件下で反応せしめることによって調製
され得る。ピペリジン、ピペラジン及びピロリジンを調
製するために使用され得る方法、及び上記式により同定
されるアルキル化剤はいま詳細に記載されるであろう。
1.3−（１−置換されていない−４−ピペラジニル）−1
H−インダゾールの調製 本発明のインダゾイル−置換ピペラジンを合成するた
めに使用される下記式： で表わされる化合物は、次のようにして調製され得る。
下記式（７）： （式中、R11は低級アルキルであり、そしてHalはCl,Br
及びＩから成る群から選択されたハロゲンである）で表
わされる置換されたアリールエステルが選択される。式
（７）のエステルは、ヒドラジン、すなわちH2NNH2と、
標準のヒドラジド形成条件下で反応せしめられる。典型
的には、その反応は、下記式（８）： で表わされるヒドラジドを形成するために、周囲温度〜
溶媒の還流温度で、４〜16時間、非反応性溶媒、たとえ
ばエタノール、メタノール又はトルエン下で行なわれ
る。
式（８）のヒドラジドは、下記式（10）： で表わされる化合物を形成するために、下記式（９）： （式中、HalはCl及びBrから成る群から選択されたハロ
ゲンである）で表わされるフェニルスルホニルハライド
と反応せしめられる。典型的には、この反応は、０°〜
30℃の温度で２〜16時間、塩基性溶媒、たとえばピリジ
ン又はコリジン下で行われる。
式（10）の化合物は、下記式（11）： で表わされる化合物を形成するために、50°〜79℃（還
流温度）の温度で２〜16時間、塩化チオニルと反応せし
められる。
化合物（11）は、下記式（13）： で表わされる化合物を形成するために、たとえば不活性
溶媒、たとえばテトラヒドロフラン（THF）、トルエ
ン、又はジエチルエーテルにおいて、５°〜50℃の温度
で１〜16時間、従来の求核性反応条件下で、下記式（1
2）： （式中、R11は低級アルキルである）で表わされる化合
物と反応せしめられる。
次に、式（13）の化合物は、下記式（14）： で表わされるピペラジン置換フェニルスルホニルインダ
ゾールを形成するために、溶媒、たとえばジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド又はテトラメチルウレ
アにおいて120°〜177℃の温度で１〜16時間、縮合剤、
たとえば銅、銅−青銅、又は酸化第一銅と反応せしめら
れる。
次に、シアノ置換ピペラジンフェニルスルホニルイン
ダゾールが、式（14）の化合物と、従来のシアン化源、
たとえばハロ−シアン化物、たとえばBrCN又はClCNと
を、従来のシアン化条件下で、典型的には不活性溶媒、
たとえばジメチルスルホキシド（DMSO）又はCHCl3にお
いて、周囲温度で２〜16時間、反応せしめることによっ
て形成され、すなわち下記式（15）： で表わされる化合物が形成される。
次に、式（15）の化合物は、金属水素化物、たとえば
水素化リチウムアルミニウム（LiAlH4）による反応にゆ
だねられる。典型的には、還元が、溶媒、たとえばテト
ラヒドロフラン又はジエチルエーテルにおいて、35°〜
67℃の温度で６〜16時間、標準の還元条件下で行なわ
れ、下記式（16）： で表わされる化合物が形成される。
式（16）の化合物は、まず、式（14）の化合物と強塩
基、たとえば金属アルコラート、たとえばナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキ
シドとを反応せしめることによって、他の態様で形成さ
れ、又は式（14）の化合物とKOHとをテトラヒドロフラ
ン下で反応せしめることによって、下記式（17）： で表わされる化合物が形成される。この反応は典型的に
は、極性溶媒、たとえばCH3OH又はC2H5OH下で、周囲温
度〜50℃の温度で１〜16時間、実施される。
他方、式（17）の化合物は、化合物（14）を、LiAlH4
により前記のような条件下で還元することによって形成
され得る。
式（17）の化合物は、前記のようにして、シアン化試
薬と反応せしめられ、下記式（18）： で表わされるシアノ置換ピペラジンインダゾールが形成
され、前記式（18）の化合物は、前記のようにして金属
水素化物により還元され、式（16）の化合物が形成され
る。
他の態様においては、式（18）の化合物が水性鉱酸、
たとえばH2SO4又はHClと、50°〜120℃の温度で２〜16
時間、反応せしめられ、式（16）の化合物が形成され得
る。
2.3−（１−置換されていない−４−ピペラジニル）−
1,2−ベンズイソキサゾールの調製 下記式（19）： で表わされる化合物は、従来の技法に従って調製され得
る。適切な方法は、J.Med.Chem.1986,29:359に記載され
る。（19）の化合物は、本発明のベンズイソキサゾール
置換ピペラジンの合成のために有用である。
3.3−（１−置換されていない−４−ピペラジニル）−
1,2−ベンズイソチアゾールの調製 下記式（20）： て表わされる化合物（本発明のベンズイソチアゾール置
換ピペラジンの合成に使用される）は、J.Med.Chem.198
6,29:359及びイギリス特許第2 163 432A号に記載される
技法に従って調製され得る。
4.3−（１−置換されていない−４−ピペリジニル）−1
H−インダゾールの調製 本発明のインダゾール置換ピペリジンの合成のために
使用される、下記式（21）又は（22）： で表わされる化合物は、既知技法を用いて調製され得
る。たとえば、適切な技法は、アメリカ特許第4,710,57
3号に詳細に記載されている。
5.3−（１−置換されていない−４−ピペリジニル）−
1,2−ベンズイソキサゾールの調製 下記式（23）： で表わされる化合物は、いくつかの源からの技法に従っ
て調製され得る。たとえば、アメリカ特許第4,355,037
号は、式（23）の化合物及びその化合物の調製法の詳細
な記載を含む。式（23）の化合物の調製法の追加の開示
は、アメリカ特許第4,327,103号及びStrupczewskiな
ど．、J.Med.Chem.,28:761−769（1985）に見出され
る。式（23）の化合物は、本発明のベンズイソキサゾー
ル置換ピペリジンの合成に使用され得る。
6.3−（１−置換されていない−４−ピペリジニル）−
1,2−ベンズイソチアゾールの調製 一定の３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソ
チアゾールは、本発明のＮ−（アリールオキシアルキ
ル）ヘテロアリールピペリジンの合成に使用され得る。
特に、下記式（24）： で表わされるベンズイソチアゾールは、前記記載のアル
キル化剤と反応せしめられ、本発明のＮ−（アリールオ
キシアルキル）ヘテロアリールピペリジンが形成され
る。式（24）化合物及びそれらの調製方法は、アメリカ
特許第4,458,076号に詳しく記載される。
7.アルキル化剤の調製 上記セクション１〜６に記載される化合物は、下記式
（４）： で表わされるアルキル化剤と反応せしめられ、本発明の
Ｎ−（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペリ
ジン、ピペラジン及びピロリジンが形成される。式
（４）のアルキル化剤及びそのアルキル化剤の調製法
は、アメリカ特許第4,366,162号に記載される。追加の
開示は、南アフリカ公報EA86 14522に見出され得る。さ
らに、アルキル化剤の製造法は、次の例に記載される。
それらの方法は、本発明に使用するための他のアルキル
化剤を製造するために使用され得る。
8.本発明の化合物を形成するためにヘテロアリールピペ
リジン、ピペラジン及びピロリジンのアルキル化 上記セクション１〜６に記載されるヘテロアリールピ
ペリジン、ピペラジン及びピロリジンは、本発明の化合
物を形成するために、セクションに記載されるアルキル
化剤とアルキル化条件下で反応せしめられる。その反応
は、前記試薬を不活性溶媒、たとえばジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル又はブタノールに溶解し、そして
その試薬を酸レセプター、たとえば塩基の存在下で、50
℃〜溶媒の還流温度で反応せしめることによって行なわ
れる。適切な塩基の例は、アルカリ金属炭酸塩、たとえ
ば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウ
ムである。その反応は、アルカリヨウ化物、たとえばヨ
ウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムの触媒量を伴って又
は伴わないで、本発明の式（Ｉ）の化合物を形成するの
に十分な時間、実施され得る。一般的に、アルキル化反
応は、試薬の反応性に依存して約４〜約16時間、行なわ
れる。反応温度は、約50°〜約120℃である。生成物
は、反応生成物を水により処理し、水に不混和性である
有機溶媒中に生成物を抽出し、洗浄し、乾燥せしめ、そ
して遊離塩基を生成するために有機溶媒を濃縮し、そし
て次に、その得られた化合物を従来の手段で酸付加塩に
転換することによって単離され得る。
次のものは、上記技法に従って調製され得る本発明の
化合物の典型的な例である： １−〔４−〔３−〔４−（1H−インダゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（1,2−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔４−〔４−（1,2−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブト
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔２−〔４−（1,2−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノンフマレート； １−〔４−〔４−〔４−（1H−インダゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシ−
フェニル〕エタノンフマレート； １−〔４−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エト
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール； １−〔４−〔３−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（1H−インダゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（６−クロロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポ
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔４−〔４−（６−クロロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート； １−〔４−〔３−〔４−（５−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； ６−フルオロ−３−〔１−〔３−（２−メトキシフェノ
キシ）プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズ
イソキサゾールフマレート； 〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕フェニルメタノン； １−〔４−〔４−〔４−（1H−インダゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノン； １−〔４−〔２−〔４−（６−クロロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕フェニル〕エタノンフマレート； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−２−メチルフェニル〕エタノン； １−〔２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−５−メチルフェニル〕エタノン； Ｎ−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕アセトアミドヘミフ
マレート； ６−クロロ−３−（１−ピペラジニル）−1H−インダゾ
ール； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メチルフェニル〕エタノンヘミフマレー
ト； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕フェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（６−クロロ−1H−インダゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔４−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン； ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシベンゾニトリル； １−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（１−ベンゾイル−６−フルオ
ロ−1H−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンセ
スキフマレート； １−〔４−〔４−〔４−（６−クロロ−1H−インダゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノンヘミフマレート； １−〔3,5−ジブロモ−４−〔３−〔４−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン； １−〔４−〔２−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン； ６−フルオロ−３−〔１−（３−フェノキシプロピル）
−４−ピペリジン〕−1,2−ベンズイソキサゾール； １−〔４−〔２−〔４−（６−クロロ−1H−インダゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メチルメルカプトフェニル〕エタノン； １−〔４−〔４−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕フェニルメタノン； １−〔３−ブロモ−４−〔３−〔４−（６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン； ３−〔１−〔３−〔４−（１−エトキシエチル）−２−
メトキシフェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕
−６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール塩酸塩； ３−〔１−〔３−〔４−（１−アセトキシエチル）−２
−メトキシフェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニ
ル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾールフマ
レート； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ−３−メトキシフェニル〕ペンタノン； ２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−プロポキ
シ〕−Ｎ−メチルベンゼンアミンヘミフマレート； ３−〔１−〔３−〔４−ブロモ−２−メトキシフェノキ
シ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾール； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロパノン； ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシベンズアミド； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メチルアミノ）フェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−エトキシフェニル〕エタノン； Ｎ−〔２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕フェニル〕アセトアミド； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−ジメチルアミノフェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−２−メトキシフェニル〕エタノン塩酸塩； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕−2,2,2−トリフル
オロエタノン； ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−プロポキ
シ〕−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノー
ル； ２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕アニリン二塩酸塩； Ｎ−〔５−アセチル−２−〔３−〔４−（６−フルオロ
−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
リジニル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミド； ３−〔１−〔３−（４−エチル−３−メトキシフェノキ
シ）プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾール塩酸塩； １−〔3,5−ジメトキシ−４−〔３−〔４−（６−フル
オロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−
ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン； Ｎ−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕フェニル〕アセトアミドヘミフマレート； ３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕アニリン； ３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−４−メトキシアニリン； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ−３−メチルアミノフェニル〕エタノンフマレー
ト； Ｎ−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−４−メトキシフェニル〕アセトアミド； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン塩酸塩； N,N−ジメチル−４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ〕−３−メトキシベンズアミド； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンオキシム； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−メトキシフェニル〕エタノンオキシムＯ−メ
チルエーテル； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンヒドラゾ
ン； ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔２−メトキシ−４−
（１−メチルエチル）フェノキシ〕−プロピル〕−４−
ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾール塩酸塩； （Ｚ）−１−〔４−〔（４−クロロ−２−ブテニル）オ
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； （Ｚ）−１−〔４−〔（４−〔４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン； （Ｅ）−１−〔３−〔（４−〔４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−４−ヒドロキシフェ
ニル〕エタノン塩酸塩； （Ｅ）−１−〔３−〔（４−〔４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−４−ベンジルオキシ
フェニル〕エタノン； ６−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシインドー
ル； ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔（５−メトキシ−1H
−インドール−６−イル）オキシ〕プロピル〕−４−ピ
ペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾール； ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔（1H−インドール−
７−イル）オキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−
1,2−ベンズイソキサゾールヘミフマレート； ６−フルオロ−３−〔１−（３−ヒドロキシプロピル）
−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾール； ６−フルオロ−３−〔１−（２−ピリミジンオキシ）プ
ロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサ
ゾールフマレート； ６−アセト−２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕メチ
ル−1,4−ベンゾジオキサン； ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕メチル−1,4−ベ
ンゾジオキサン； ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル−1,4−ベ
ンゾジオキサン； ６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシ−１−テ
トラロン； ６−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−７−メトキシ−１−テトラロン； Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−ベンゾキサゾリノ
ン； Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−アセチル−２−ベン
ゾキサゾリノン； Ｎ−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕
−６−アセチル−２−ベンゾキサゾリノン； Ｎ−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕
フタルイミド； １−（３−アミノプロピル）−４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン二塩
酸塩； シス−２−（３−（４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピル−ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオ
ン塩酸塩； Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−ブチル〕
フタルイミド； １−（４−アミノブチル）−４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン二塩酸
塩； シス−（２−（４−（４−（６−フルオロ−1,2−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブ
チル）−ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジ
オン塩酸塩； １−〔４−〔〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プ
ロピル〕チオ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； ４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−１−（２′−メトキシフェニル〕ブチルピペ
リジンマレエート； ４−（４−ブロモブチル）−１−（1,3−ジチアン−２
−イル）エチルベンゼン； １−〔４−（1,3−ジチアン−２−イル）エチル〕フェ
ニル−４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イルブチルピペリジン； １−〔４−（４′−アセトフェニル）ブチル〕−４−
（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）ピペリジン； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピルアミノ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； （2,4−ジフルオロフェニル）−〔１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジニル〕メタノンオキサレート； ６−フルオロ−３−〔１−フェニルメチル〕−３−ピロ
リジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾールフマレート； （Ｅ）−１−〔４−〔（４−ブロモ−２−ブテニル）オ
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； ４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシベンズア
ルデヒド； ６−フルオロ−３−（３−ピロリジニル）−1,2−ベン
ズイソキサゾール塩酸塩； １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピルアミノ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン； １−〔３−アセチルアミノ−４−（３−クロロプロポキ
シ）フェニル〕エタノン； Ｎ−〔２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕ア
セトアミド； ４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシベンズア
ルデヒド； （±）−１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕−２−メチルプロポキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン； （Ｓ）−（＋）−１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕−２−メチルプロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノン； （Ｒ）−（−）−１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕−２−メチルプロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノン； １−〔４−〔３−〔４−〔（６−フルオロ−1,2−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−
2,2−ジメチルプロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕
エタノン； （±）−１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕−２−フェニルプロポキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン； （±）−１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕−２−（３−クロロフェニル）プロポキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン； （±）−１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕−２−（フェニルメチル）プロポキシ〕−３−メト
キシフェニル〕エタノン； （±）−１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕−１−メチルプロポキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン； （±）−１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕−３−メチルプロポキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン； （±）−１−〔４−〔４−〔４−（1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−３−メチ
ルブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； （±）−１−〔４−〔４−〔４−（1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−３−フェ
ニルブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； （±）−１−〔４−〔４−〔４−（1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−２−（２
−フェニルエチル）ブトキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン； （±）−〔４−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕
−１−メチルエトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタ
ノン； （Ｅ）１−〔４−〔〔４−〔４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕−１−メチル−２−ブテニル〕オキシ〕−３−メト
キシフェニル〕エタノン； （Ｚ）−１−〔４−〔〔４−〔４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕−３−メチル−２−ブテニル〕オキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン； （±）−１−〔４−〔〔４−〔４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕−１−プロピル−２−ブチル〕オキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン； （Ｓ）−（＋）−１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオ
ロ−1H−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕−２−メチルプロポキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン； （Ｒ）−（−）−１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオ
ロ−1H−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕−２−メチルプロポキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン； （±）−１−〔４−〔４−〔４−（1,2−ベンズイソチ
アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−３−メチ
ルブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン； （±）−１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕−２−フェニルプロポキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン；及び （±）−６−フルオロ−３−〔１−〔３−（２−メチル
−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−４−ピペリ
ジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾール。
本発明の化合物は、哺乳類に抗精神病性応答を誘発す
るそれらの能力により精神病を処理するために有用であ
る。抗精神病活性は、P.Protais,など．、Psychopharma
col.,50:1（1976）及びB.Costall,Eur.J.Pharmacol.,5
0:39（1978）に記載される方法に類似する方法によりよ
じ登りマウスアッセイにおいて決定される。
対象のCK−１雄マウス（23〜27g）が、標準の実験室
条件下でグループ分けされ、収容される。マウスは、針
金メッシュステッキかご（４″×10″）に個々に配置さ
れ、そして新しい環境の適合及び調査を１時間可能にす
る。次に、アポモルフィンが1.5mg/kgで皮下注射され、
その用量は、すべての対象に30分間のよじ登りを引き起
こす。抗精神病活性について試験される化合物が腹腔内
注射され、又は10〜60mg/kgのスクリーニング量で、ア
ポモルフィン投与の前、種々の間隔、たとえば30分、60
分、等で、経口投与される。
よじ登りの評価のために、３回の読み取りを、次の尺
度に従って、アポモルフィン投与の後、10,20及び30分
で取られる： アポモルフィンの注射の前、一定してよじ登るマウス
は捨てられる。
十分に進行されたアポモルフィンよじ登りにより、動
物はかごの壁に長期間、静止するよりもむしろしがみつ
く。対照的に、単に運動刺激によるよじ登りは通常、数
秒続く。
よじ登りの評点は個々に合計され（最大評点:3回の読
み取りにわたってマウス当たり６）、そして対照グルー
プ（ビークルが腹腔内投与され−アポモルフィンが皮下
注射された）の合計評点が100％に設定される。本発明
のいくつかの化合物及び標準の抗精神病剤の線状回帰分
析により計算された95％の信頼限界を有するED50値が表
１に示される。
抗精神病応答は、本発明の化合物が、0.01〜50mg/kg
体重／日の効果的経口、非経口又は静脈内投与としてそ
のような処理を必要とする対象に投与される場合に達成
される。しかしながら、いづれか特定の対象に関して
は、特定の投与手段が、個人の必要性及び前記化合物の
投与を管理する人の専門的に判断に従って判断されるべ
きであることが理解されるべきである。本明細書に示さ
れる投与量は単に例示的であり、そしてそれらは本発明
の範囲又は実施を制限するものではないことがさらに理
解されるべきである。
本発明のいくつかの化合物はまた、哺乳類における苦
痛を緩和するそれらの能力のために鎮痛薬としても有用
である。鎮痛剤利用性は、マウスにおけるフェニルｐ−
キノンもだえアッセイ、すなわち無痛覚症についての標
準のアッセイ:Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.,95:729（195
7）に示されている。従って、たとえば、このアッセイ
において生成される、マウスにおけるもだえの約50％阻
害性（ED50）をもたらす皮下投与量が表２に示されてい
る。
無痛覚症は、本発明の化合物が、そのような処理を要
する対象に、0.01〜100mg/kg体重／日の効果的経口、非
経口又は静脈内投与として投与される場合に達成され
る。しかしながら、いづれか特定の対象に関しては、特
定の投与手段が、個人の必要性及び前記化合物の投与を
管理する人の専門的な判断に従って判断されるべきであ
ることが理解されるべきである。本明細書に示される投
与量は、単に例示的であり、そしてそれらは本発明の範
囲又は実施を制限するものではないことがさらに理解さ
れるべきである。
本発明の化合物の有効量が、いくつかの方法のいづれ
か１つの方法、たとえばカプセル又は錠剤におけるよう
に経口的に、滅菌溶液又は懸濁液の形で非経口的に及び
滅菌溶液の形で静脈内投与され得る。
本発明の化合物は、それ自体効果的であるが、安定性
の目的、結晶化の便利さ、高められた溶解性及び同様の
もののためにそれらの医薬的に許容できる付加塩の形に
配合され、そしてその形で投与され得る。好ましい医薬
的に許容できる付加塩は、鉱酸、たとえば塩酸、硫酸、
硝酸及び同様のものの塩；一塩基性カルボン酸、たとえ
ば酢酸、プロピオン酸及び同様のものの塩；二塩基性カ
ルボン酸、たとえばマレイン酸、フマル酸及び同様のも
のの塩；及び三塩基性カルボン酸、たとえばカルボキシ
琥珀酸、クエン酸及び同様のものの塩を包含する。
本発明の化合物の有効量は、不活性希釈剤又は食用キ
ャリヤーと共に経口投与され得る。それらは、ゼラチン
カプセルに包含され、又は錠剤に圧縮され得る。経口投
与のためには、本発明の化合物は、賦形剤と共に導入さ
れ、そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、
懸濁液、シロップ、オブラート、チューインガム、及び
同様のものに使用され得る。それらの調製物は、少なく
とも0.5％の本発明の活性化合物を含むべきであるが、
しかし特定の形に依存して変化し、そして便利には、４
重量％〜約70重量％単位の間であり得る。そのような組
成物における活性化合物の量は、適切な用量が得られる
ような量である。本発明の好ましい組成物及び調製物
は、経口投与量単位形が本発明の活性化合物の1.0〜300
mgを含むように調製される。
錠剤、ピル、カプセル、トローチ及び同様のものはま
た、次の成分：結合剤、たとえば微結晶性セルロース、
トラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤、たとえばスタ
ーチ又はラクトース；砕解剤、たとえばアルギン酸、プ
リモゲル、コーンスターチ、及び同様のもの；滑剤、た
とえばステアリン酸マグネシウム又はステロート（Ster
otes）；グリダント（glidant）、たとえばコロイド状
二酸化珪素；及び甘味剤、たとえばスクロース；又はサ
ッカリン、又は風味剤、たとえばペパーミント、サリチ
ル酸メチル、又はオレンジ風味剤を含む。投与単位形が
カプセルである場合、それは、上記タイプの材料の他
に、液体キャリヤー、たとえば脂肪油を含むことができ
る。他の投与単位形は、その投与単位の物理的形を変性
する種々の材料、たとえば被膜を含むことができる。従
って、錠剤又はピルは糖、セラック又は他の腸用被膜剤
により被覆され得る。シロップは、活性化合物の他に、
甘味剤としてスクロース及び一定の保存剤、染料、着色
剤及び風味剤を含むことができる。それらの種々の組成
物の調製に使用される材料は、使用される量で、医薬的
に純粋で且つ非毒性であるべきである。
非経口投与のためには、本発明の活性化合物は、溶液
又は懸濁液中に導入され得る。それらの調製物は、少な
くとも0.1％の活性化合物を含むべきであるが、しかし
その重量の0.5〜約50％の間である。そのような組成物
における活性化合物の量は、適切な投与量が得られるよ
うな量である。本発明の好ましい組成物及び調製物は、
非経口投与単位が0.5〜100mgの活性化合物を含むように
調製される。
溶液又は懸濁液はまた、次の成分を含むことができ
る：滅菌希釈剤、注射用水、塩溶液、固定油、ポリエチ
レングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又
は他の合成溶媒；抗菌剤、たとえばベンジルアルコール
又はメチルパラベン；酸化防止剤、たとえばアスコルビ
ン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、たとえば
エチレンジアミンテトラ酢酸；緩衝液、たとえば酢酸
塩、クエン酸塩又はリン酸塩、及び張度の調製のための
剤、たとえば塩化ナトリウム又はジキストロース。非経
口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス又
はプラスチックで製造された複数の投与用バイアルに含
まれ得る。
次の例は例示目的であって、本発明を限定するもので
はない。すべての温度は、特にことわらない限り、０℃
で与えられる。
下記の例の内、例１〜75,82,95〜100,102〜104,106〜
110,112〜114,117,118,129,132〜134,137,139,141,144,
145及び161は参考例であり、その他の例は、本発明の実
施例である。
例１ １−〔４−〔３−〔４−（1H−インダゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノンの調製 （Ａ）２−ブロモ安息香酸２−フェニルスルホニルヒド
ラジドの合成 氷浴により約10℃に冷却された、ピリジン（1.2l）
中、２−ブロモ安息香酸ヒドラジド（132g）の溶液に、
ベンジルスルホニルクロリド（78.3ml）を添加した。完
全な添加の後、その反応物を周囲温度で４時間撹拌し、
そして次に氷−塩酸中に注ぎ、黄色の固形物135gを沈殿
せしめた。その材料をイソプロパノールから再結晶化
し、125gの２−ブロモ安息香酸２−フェニルスルホニル
ヒドラジド（m.p.＝154〜156℃）を得た。
（Ｂ）α−クロロ−２−ブラモベンズアルデヒドフェニ
ルスルホニルヒドラゾンの合成 ２−ブロモ安息香酸フェニルスルホニルヒドラジド
（125g,0.35モル）及び塩化チオニル（265ml）の混合物
を、撹拌し、そして２時間還流した。約15分の還流の
後、固形物が溶液中に表れた。その反応物を冷却し、そ
して次にヘキサン中に注いだ。得られた白色固形物を集
め、124gのα−クロロ−２−ブロモベンズアルデヒドフ
ェニルスルホニルヒドラゾン（m.p.＝120〜122℃）を得
た。
（Ｃ）テトラヒドロフラン（THF;2l）中、α−クロロ
−２−ブロモベンズアルデヒドフェニルスルホニルヒド
ラゾン（271.1g;0.72モル）の窒素下での撹拌溶液に、
Ｎ−メチルピペラジン（159.7g;1.6モル）を滴下した。
その反応物を周囲温度で３時間撹拌し、そして次に、周
囲温度で16時間放置した。その反応物を氷浴において急
冷し、そして次に、濾過し、形成されたピペラジン塩酸
塩を除去した。瀘液を濃縮し、カッ色のガム状物を得
た。そのガム状物を熱いアセトニトリルと共に粉砕し、
その混合物を氷浴において冷却し、そして冷たい場合、
濾過し、所望しない副生成物を除去した。瀘液を濃縮
し、、粗１−〔〔（フェニルスルホニル）−ヒドラゾ
ン〕−（２−ブロモフェニル）メチル〕−４−メチルピ
ペラジンのカッ色ガム状物392.9gを得た。
（Ｄ）３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−フ
ェニルスルホニル−1H−インダゾールの合成 １−〔〔（フェニルスルホニル）ヒドラゾン〕−（２
−ブロモフェニル）メチル〕−４−メチルピペラジン
（31.0g,0.08モル）、銅−青銅（3.1g）、K2CO3（11.5
g）及びジメチルホルムアミド（500ml）の混合物を、撹
拌し、そして1.5時間還流した。その反応物を水に注
ぎ、そしてその水性懸濁液を硫酸エチルと共に激しく撹
拌した。その二相混合物をセライトを通して濾過し、そ
して続いて層を分離した。水性部分を酢酸エチルの他の
部分により抽出し、そしてその組合された抽出物を洗浄
し（H2O）そして乾燥せしめた（MgSO4）。抽出物を濃縮
し、固形物を得、エーテルによる粉砕の後、固形物19.7
gを得た。固形物を、イソプロパノールから再結晶化
し、17.7g（60％）の生成物（m.p.＝158〜161℃）を得
た。分析用サンプルを、イソプロパノールからの他の再
結晶化により得（不炭処理による）、インダゾール、す
なわち３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−フ
ェニルスルホニル−1H−インダゾール（m.p＝160〜161
℃）の無色結晶を得た。
分析： C18H20N4O2Sについての 計算値:60.66％C 5.66％H 15.72％Ｎ 実測値:60.45％C 5.62％H 15.61％Ｎ （Ｅ）４−〔１−（フェニルスルホニル）−1H−インダ
ゾール−３−イル〕−１−ピペラジンカルボニトリルの
合成 ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−フェニ
ルスルホニル−1H−インダゾール（237g,0.67モル）、K
2CO3（102g,0.47モル）及びジメチルスルホキシド（DMS
O,2000ml）の撹拌混合物に、DMSO（525ml）に溶解され
た臭化シアン（72g,0.68モル）を窒素下で添加した。そ
の反応物を、周囲温度で5.5時間撹拌し、そして次にH2O
（7l）中に注いだ。溶液から沈殿した固形物を濾過によ
り集め、そして水により十分に洗浄し、生成物168g（68
％）を得た。5.2gのサンプルを、エタノール−水から２
度再結晶化し、4.0gの４−〔１−（フェニルスルホニ
ル）−1H−インダゾール−３−イル〕−１−ピペラジン
カルボニトリル（m.p.＝178〜180℃）を得た。
分析： C18H17N5O2Sについての 計算値:58.85％C 4.66％H 19.06％Ｎ 実測値:59.01％C 4.63％H 19.09％Ｎ （Ｆ）テトラヒドロフラン（2.0l）中、４−〔１−
（フェニルスルホニル）−1H−インダゾール−３−イ
ル〕−１−ピペラジンカルボニトリル（163g,0.44モ
ル）の撹拌混合物に、水素化リチウムアルミニウム（88
0ml;テトラヒドロフラン中、1Mの水素化リウチムアルミ
ニウム溶液0.88モル）を滴下した。完全な添加の後、反
応物を還流加熱し、そして６時間撹拌し、周囲温度で１
時間撹拌し、そして室温で一晩放置した。反応物を、水
の注意した滴下により急冷した。水素の発生がもはや観
察されなくなった後、反応物を濾過し、そしてリチウム
塩濾過ケークをテトラヒドロフランにより十分に洗浄し
た、その濾液を、他の試験の瀘液と共に組合し（合計30
0g、すなわち0.82モルの出発材料）、そしてその組合さ
れた瀘液を濃縮し、水に懸濁された黄色の固形物372gを
得た。水とジクロロメタンとの間の生成物を分離するた
めの試みを行ない、そしてその生成物をジクロロメタン
にわずかに溶解性であることがわかった。従って、二相
生成物の懸濁液を一連の焼結漏斗により濾過し、そして
集められた白色生成物を乾燥し、121gを得た。瀘液の２
つの相を分離し、そして水をジクロロメタンにより再び
抽出した。すべてのジクロロメタン相を組合し、水によ
り２度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃
縮し、カッ色残渣41gを得た。その残渣をジエチルエー
テルと共に粉砕し、そして濾過し、ベージュ色の固形物
（m.p.＝139〜150℃）10gを得た。NMR及びMSスペクトル
はその構造と一致した。トルエンからのその10gの固形
物の再結晶化により、7.5gの３−（１−ピペラジニル）
−1H−インダゾール（m.p＝153〜155℃）を得た。
（Ｇ）３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1H−イ
ンダゾール メタノール（15.3ml）中、３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−１−フェニルスルホニル−1H−インダゾ
ール（13.5g,0.038モル）、メタノール（150ml）及び25
％CH3ONaの撹拌混合物を、撹拌し、そして2.5時間還流
した。その反応物を約1/10の体積に濃縮し、そして水を
添加し、赤色の溶液を得た。その溶液をジクロロメタン
により抽出し、抽出物を洗浄し（H2O）、乾燥し（MgSO
4）、そして溶媒を濃縮し、ローズ色の固形物6.6gを得
た。トルエン−ヘキサンからの２回の再結晶化は、オフ
ホワイト色の固形物として4.3g（52％）の３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−1H−インダゾール（m.p.＝
111〜113℃）を得た。
分析： C12H16N4についての 計算値:66.64％C 7.46％H 25.91％Ｎ 実測値:66.83％C 7.42％H 25.69％Ｎ （Ｈ）４−（1H−インダゾール−３−イル）−１−ピペ
ラジンカルボニトリル 臭化シアン（5.3g,0.05モル）、K2CO3（7.1g）及びジ
メチルスルホキシド（40ml）の撹拌混合物に、ジメチル
スルホキシド（60ml）に溶解された３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−1H−インダゾール（11.0g,0.051
モル）に滴下した。その反応物を周囲温度で１時間撹拌
し、そして次にそれを水中に注いだ。その水性懸濁液を
酢酸エチルにより抽出し、酢酸エチルを洗浄し（H2
O）、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮し、黄色の固形物7.
8g（67％）を得た。このサンプルを、他のサンプルと組
合し、そしてトルエンにより２度再結晶化し、白色固形
物（m.p.＝120〜122℃）として分析的に純粋な４−（1H
−インダゾール−３−イル〕−１−ピペラジンカルボニ
トリルを得た。
分析： C12H13N5についての 計算値:63.42％C 5.76％Ｈ 実測値:63.04％C 5.84％Ｈ （Ｉ）３−（１−ピペラジニル）−1H−インダゾールの
合成 ４−（1H−インダゾール−３−イル〕−１−ピペラジ
ンカルボニトリル（8.0g,0.04モル）及び25％H2SO4（10
0ml）の混合物を、4.5時間、還流下で撹拌した。その反
応物を氷浴中で冷却し、そして50％NaOHの滴下により塩
基性にした。その塩基性溶液を酢酸エチルにより抽出し
た。その酢酸エチルをH2Oにより洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、そして濃縮し、固形物として所望の化合物5.2g（73
％）を得た。その固形物をトルエンから２度、再結晶化
し、3.0gの３−（１−ピペラジニル）−1H−インダゾー
ル（m.p.＝153〜155℃）を得た。
分析： C11H14N4についての 計算値:65.32％C 6.98％H 27.70％Ｎ 実測値:65.21％C 6.99％H 27.80％Ｎ （Ｊ）１−〔４−〔３−〔４−（1H−インダゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メト
キシフェニル〕エタノンの合成 ３−（１−ピペラジニル）−1H−インダゾール（4.0
g,0.02モル）、K2CO3（3.0g,0.022モル）、１−〔４−
（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕エ
タノン（5.3g,0.022モル）、数結晶のKI及びジメチルホ
ルムアミド（60ml）の混合物を90℃で５時間撹拌した。
その反応物を水に注ぎ、そしてその水性混合物を酢酸エ
チルにより抽出した。その抽出物を洗浄し（ブライ
ン）、乾燥し（MgSO4）、そして溶媒を濃縮し、白色固
形物を得、それをジエチルエーテルと共に粉砕し、生成
物7.0gを得た。無水エチルアルコールからの２回の再結
晶化は、5.3g（64％）の分析的に純粋な１−〔４−〔３
−〔４−（1H−インダゾール−３−イル）−１−ピペラ
ジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノ
ン（m.p.＝155〜157℃）を得た。
分析： C23H28N4O3についての 計算値:67.62％C 6.91％H 13.72％Ｎ 実測値:67.45％C 6.74％H 13.56％Ｎ 例２ １−〔４−〔３−〔４−（1,2−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン ３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾ
ール塩酸塩（4.8g,0.02モル）、K2CO3（5.2g,0.04モ
ル）、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メト
キシフェニルエタノン（5.3g,0.022モル）、数結晶のKI
及びジメチルホルムアミド（60ml）の混合物を、90℃で
16時間撹拌した。その反応物を水中に注ぎ、そして水性
混合物を酢酸エチルにより抽出した。抽出物を洗浄し
（水）、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮し、カッ色油状
物を得た。その油状物をシリカゲルカラム及び酢酸エチ
ル−ジエチルアミン（２％）を溶離剤として用いて、Wa
ters Prep 500上でクロマトグラフィー処理した。適切
な画分の濃縮は、オフホワイト固形物として生成物3.9g
を付与した。無水エチルアルコールからの再結晶化は、
無色の針状物として、2.6g（33％）の１−〔４−〔３−
〔４−（1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１
−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ−フェニ
ル〕エタノン（m.p.＝102〜104℃）を付与した。
分析： C24H28N2O4についての 計算値:70.56％C 6.91％H 6.86％Ｎ 実測値:70.73％C 6.93％H 6.85％Ｎ 例３ １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−（フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−
ベンズイソキサゾール塩酸塩（5.1g,0.02モル）、K2CO3
（5.2g,0.04モル）、１−〔４−（３−クロロプロポキ
シ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（5.3g,0.022モ
ル）、及びジメチルホルムアミド（60ml）の撹拌混合物
を、90℃で16時間撹拌した。その反応物を水中に注ぎ、
そして水性混合物を酢酸エチルにより抽出した。抽出物
を洗浄し（水）、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮し、し
めった固形物を得た。無水エチルアルコールからの再結
晶化は、ベージュ色の固形物として、5.0g（58％）の１
−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポ
キシ〕−３−メトキシ−フェニル〕エタノン（m.p.＝11
8〜120℃）で付与した。
分析： C24H27FN2O4についての 計算値:67.60％C 6.38％H 6.57％Ｎ 実測値:67.47％C 6.40％H 6.53％Ｎ 例４ １−〔４−〔３−〔４−（1,2−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン ３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾ
ール塩酸塩（4.3g,0.018モル）、K2CO3（5.2g,0.04モ
ル）、１−〔４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキ
シフェニル〕エタノン（5.5g,0.018モル）、及びジメチ
ルホルムアミド（60ml）の混合物を、75℃で16時間撹拌
した。その反応物を水中に注ぎ、そして水性混合物を酢
酸エチルにより抽出した。抽出物を洗浄し（水）、乾燥
し（MgSO4）、そして濃縮し、ベージュ色の固形物7.2g
を得た。無水エチルアルコールからの再結晶化（２度）
は、3.3g（43％）の１−〔４−〔３−〔４−（1,2−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕
ブトキシ〕−３−メトキシ−フェニル〕エタノン（m.p.
＝99〜101℃）を付与した。
分析： C25H30N2O4についての 計算値:71.11％C 7.16％H 6.63％Ｎ 実測値:70.76％C 7.24％H 6.58％Ｎ 例５ １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブト
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール塩酸塩（5.1g,0.02モル）、K2CO3
（5.2g,0.04モル）、１−〔４−（４−ブロモブトキ
シ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（6.6g,0.022モ
ル）、及びジメチルホルムアミド（60ml）の撹拌混合物
を、75℃で５時間撹拌した。その反応物を水中に注ぎ、
そして水性混合物を酢酸エチルにより抽出した。抽出物
を洗浄し（水）、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮し、ま
ず油状物を得、これは放置により固化した。その固形物
をヘキサンと共に粉砕しそして集め、ロウ状の固形物と
して生成物7.7gを得た。その化合物をシリカゲルカラム
及びジクロロメタン／メタノール（５％）を溶離剤とし
て用いて、Waters Prep 500上でクロマトグラフィー処
理した。適切な画分の濃縮は、オフホワイト固形物とし
て生成物5.1gを付与した。無水エチルアルコールからの
再結晶化は、羽毛状の白色針状物として、3.2g（36％）
の１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブ
トキシ〕−３−メトキシ−フェニル〕エタノン（m.p.＝
88〜90℃）を付与した。
分析： C25H29FN2O4についての 計算値:68.16％C 6.64％H 6.36％Ｎ 実測値:67.96％C 6.49％H 6.29％Ｎ 例６ １−〔４−〔２−〔４−（1,2−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノンフマレート ３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾ
ール塩酸塩（4.8g,0.02モル）、K2CO3（5.2g,0.04モ
ル）、１−〔４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキ
シフェニル〕エタノン（5.0g,0.022モル）、及びジメチ
ルホルムアミド（60ml）の混合物を、90℃で16時間撹拌
した。その反応物を水中に注ぎ、そして水性混合物を酢
酸エチルにより抽出した。抽出物を洗浄し（水）、乾燥
し（MgSO4）、そして濃縮し、油状物を得た。放置によ
り、その油状物は、ベージュ色の固形物に固化した。そ
の粗固形物を、エチルアルコールにより２度再結晶化
し、5.9gのオフホワイト固形物を得た。その固形物を酢
酸エチルに溶解し、そしてフマル酸（1.2g,1.1当量）を
添加した。その混合物を蒸気槽上で少々加熱し、そして
次に、周囲温度で２時間撹拌した。初期の未処理油状物
が沈降し、そしてその上清液をデカントした。エーテル
を添加し、そして白色のフマレート塩4.0gを集めた。そ
の塩を、エタノール−エーテルから２度再結晶化し、1.
7g（17％）の１−〔４−〔２−〔４−（1,2−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート（m.
p.＝127〜129℃）を得た。
分析： C23H26N2O4についての 計算値:63.52％C 5.92％H 5.49％Ｎ 実測値:63.00％C 5.87％H 5.42％Ｎ 例７ １−〔４−〔４−〔４−（1H−インダゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノンフマレート ３−（１−ピペリジニル）−1H−インダゾール（4.0
g,0.02モル）、K2CO3（5.3g,0.04モル）、１−〔４−
（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタ
ノン（6.6g,0.022モル）、及びジメチルホルムアミド
（60ml）の撹拌混合物を、75℃で６時間撹拌した。その
反応物を水中に注ぎ、そして白色固形物を沈殿せしめ
た。固形物を集め、そして乾燥し、粗生成物7.2gを得
た。その粗固形物をエチルアルコールから２度再結晶化
し、遊離塩基4.1gを得、還流アセトンに溶解された化合
物へのフマル酸（1.1g）の添加によりそのフマレート塩
に転換した。その得られたフマレート塩（5.0g）をエチ
ルアルコールから再結晶化し、白色固形物として3.8g
（35％）の１−〔４−〔４−〔４−（1H−インダゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノンフマレート（m.p.＝163〜165
℃）を得た。
分析： C24H30N4O3・C4H4O4についての 計算値:62.44％C 6.36％H 10.40％Ｎ 実測値:62.28％C 6.62％H 10.34％Ｎ 例８ １−〔４−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エト
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−（フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−
ベンズイソキサゾール塩酸塩（5.1g,0.02モル）、K2CO3
（5.2g,0.04モル）、１−〔４−（２−クロロエトキ
シ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（5.0g,1.022モ
ル）、及びジメチルホルムアミド（90ml）の撹拌混合物
を、90℃で16時間加熱した。その反応物を水中に注ぎ、
そして水性混合物を酢酸エチルにより抽出した。抽出物
を洗浄し（水）、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮し、黄
色の固形物7.4gを得た。その固形物をシリカゲルカラム
及びジクロロメタン／メタノール（４％）を溶離剤とし
て用いて、Waters Prep 500上でクロマトグラフィー処
理した。適切は画分の濃縮は、黄色の固形物40gを付与
した、無水エチルアルコールからの再結晶化は、わずか
に黄色のフレークとして、3.1g（38％）の１−〔４−
〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３
−メトキシ−フェニル〕エタノン（m.p.＝132〜134℃）
を付与した。
分析： C23H25FN2O4についての 計算値:66.98％C 6.11％H 6.79％Ｎ 実測値:66.90％C 6.20％H 6.74％Ｎ 例９ ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール メタノール／テトラヒドロフラン（60ml,1:1）中、１
−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポ
キシ−３−メトキシフェニル〕エタノン（4.0g,0.0094
モル）の撹拌溶液に、硼水素化ナトリウム（0.4g,0.01
モル）を添加した。初めにガスの発生の後、すべての不
溶物が溶液に添加される。その反応物を周囲温度で３時
間撹拌し、そしてこの時点でTLCは、ひじょうにわずか
な量の出発ケトンを示した。従って、さらに0.1gの硼水
素化ナトリウムを添加し、そして撹拌をさらに0.5時間
続けた。TLCは今、出発材料の完全な消出を示した。反
応物を濃縮し、オフホワイト残渣を得、これを水により
希釈し、そして集め、アルコール3.4gを得た。これをト
ルエンから再結晶化し（木炭処理により２度）、白色固
形物として2.7g（67％）の４−〔３−〔４−（６−フル
オロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−
ピペリジニル〕−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメ
タノールを得た。
分析： C24H29FN2O4についての 計算値:67.27％C 6.82％H 6.54％Ｎ 実測値:67.59％C 6.89％H 6.47％Ｎ 例10 ３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソチアゾ
ール（3.0g,0.0137モル）、炭酸カリウム（2.3g,0.0165
モル）、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メ
トキシフェニル〕エタノン（4.0g,0.0165モル）、ヨウ
化カリウム（200g）及びアセトニトリル（100ml）の混
合物を、N2下での還流下で24時間撹拌した。冷却された
反応物を濾過し、そしてケークをアセトニトリルにより
十分に洗浄した。瀘液を油状残渣に濃縮し、それを水と
酢酸エチルの間に分離した。酢酸エチル抽出物を水によ
り十分に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、放置によ
り固化するベージュ色の油状物6.1gを得た。生成物をジ
エチルエーテルと共に粉砕し、そして濾過し、ベージュ
色の固形物4.2gを得た。化合物をエチルアルコールから
再結晶化し、3.5gを得、そしてエチルアルコールからの
さらにもう１個の再結晶化は、2.4g（41％）の１−〔４
−〔３−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノン（m.p.＝93〜95℃）を付与した。
分析： C24H28N2O3Sについての 計算値:67.90％C 6.65％H 6.60％Ｎ 実測値:67.89％C 6.61％H 6.59％Ｎ 例11 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン （Ａ）１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−（ヒ
ドロキシフェニル）エタノンの合成 −50℃（ドライアイス−メタノール）に冷却された塩
化メチレン（120ml）中、１−〔４−（３−クロロプロ
ポキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（10.0g,0.
041モル）の撹拌溶液に、塩化メチレン（123ml,0.12モ
ル）中、1Mの三弗化硼素を滴下した。温度を−40℃〜−
50℃に維持した。完全な添加の後、反応物を−30℃まで
冷却し、そしてTLCを調べた。（最終三弗化硼素が添加
された後、約15分）。飽和NaHCO3を滴下し、添加のほと
んどの間、温度は０℃以上に上昇しなかった。溶液を塩
基性にするために十分なNaHCO3を添加した後、有機層を
集めた。その層をブラインにより洗浄し、乾燥し（MgSO
4）、そして濃縮し、放置により固化する、8.1gの暗カ
ッ色油状物を得た。これをWaters Prep 500 LC上でクロ
マトグラフィー処理した（２つのシリカカラム、溶離剤
として２％メタノール−塩化メチレン）。適切な画分の
濃縮に基づいて、5.8gのカッ色の粘着性固形物を得た。
これをイソプロピルエーテルから再結晶化し（暗カッ色
油状残渣からの黄色のイソプロピルエーテル上清液のデ
カントによる）、まず黄色の固形物2.5gを得た。母液の
濃縮は、追加の0.5gの生成物を与えた（m.p.＝110〜113
℃）。
（Ｂ）１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン
の合成 ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.8g,0.013モル）、NaHCO3（1.1
g）、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メト
キシフェニル〕エタノン、数結晶のKI及びアセトニトリ
ル（100ml）の撹拌混合物を、16時間還流した。その反
応物を水中に注ぎ、そして水性混合物を酢酸エチルによ
り抽出した。有機抽出物を洗浄し（水）、乾燥し（MgSO
4）、そして濃縮し、濃黄色油状物5.7gを得た。その油
状物をシリカゲルカラム及び７％メタノール／塩化メチ
レンを溶離剤として用いて、Waters Prep 500 LC上でク
ロマトグラフィー処理した。適切な画分の濃縮は、黄色
の油状物を付与し、放置後、淡黄色固形物として化合物
3.5gを得た。無水エチルアルコールからの再結晶化は、
薄黄色固形物として、2.7g（50％）の１−〔４−〔３−
〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−
３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒ
ドロキシフェニル〕エタノン（m.p.＝122〜124℃）を付
与した。
分析： C23H25FN2O4についての 計算値:66.98％C 6.11％H 6.79％Ｎ 実測値:66.97％C 6.20％H 6.69％Ｎ 例12 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（１−ピペリジニル）−1H−イン
ダゾール（2.3g,0.01モル）、K2CO3（1.5g）、１−〔４
−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕
エタノン（2.8g,0.011モル）、数結晶のKI及びジメチル
ホルムアミド（60ml）の撹拌混合物を、90℃で16時間加
熱した。その反応物を水中に注ぎ、そして水性混合物を
酢酸エチルにより抽出した。抽出物を洗浄し（水）、乾
燥し（MgSO4）、そして濃縮し、黄色油状物5.0gを得
た。その油状物をシリカゲルカラム及び塩化メチレン／
メタノール（７％）を溶離剤として用いて、Waters Pre
p 500上でクロマトグラフィー処理した。適切な画分の
濃縮は、オフホワイト固形物として生成物2.0g（46％）
を付与した。このサンプルを前記サンプル1.0gと組合
し、そしてトルエンからの再結晶化は、白色固形物とし
て、2.6gの１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1H
−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシ−フェニル〕エタノン（m.p.＝
135〜137℃）を付与した。
分析： C23H27FN4O3についての 計算値:64.77％C 6.38％H 13.14％Ｎ 実測値:64.66％C 6.21％H 13.02％Ｎ 例13 １−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（１−ピペラジニル）−1H−イン
ダゾール塩酸塩（5.0g,0.019モル）、K2CO3（5.8g）、
１−〔４−（４−フロモブトキシ）−３−メトキシフェ
ニル〕エタノン（6.3g,0.021モル）、及びジメチルホル
ムアミド（80ml）の撹拌混合物を、75℃で６時間加熱し
た。その反応物を水中に注ぎ、そしてオフホワイト固形
物が溶液から形成した。固形物を集め、そして乾燥し、
粗生成物4.5gを得た。化合物をエタノールから再結晶化
し（３度）、3.0gのオフホワイト固形物を得た。その固
形物をシリカゲルカラム及び塩化メチレン／メタノール
（７％）を溶離剤として用いて、Waters Prep 500上で
クロマトグラフィー処理した。適切な画分の濃縮は、オ
フホワイト固形物として生成物2.3gを付与した。エタノ
ールからの再結晶化は、1.9g（26％）の分析的に純粋な
１−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシ−フェニル〕エタノン（m.p.＝156〜158
℃）を付与した。
分析： C24H29FN4O3についての 計算値:65.44％C 6.64％H 12.72％Ｎ 実測値:65.38％C 6.49％H 12.60％Ｎ 例14 １−〔４−〔３−〔４−（1H−インダゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノン〕 ３−（４−ピペリジニル）−1H−インダゾール（3.0
g,0.015モル）、、K2CO3（1.6g）、１−〔４−（３−ク
ロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン
（5.3g,0.022モル）、数結晶のKI及びアセトニトリル
（100ml）の混合物を、撹拌し、そしてで16時間還流し
た。その反応物を水中に注ぎ、そして白色固形物を溶液
から分離した。固形物を集め、乾燥し、そして5.1gの生
成物を得た。エタノールからの再結晶化は3.6gの化合物
を付与し、これをシリカゲルカラム及び塩化メチレン／
メタノール−9:1を溶離剤として用いて、分離用HPLC上
でクロマトグラフィー処理した。オフホワイトの固形物
3.0g（49％）を得た。エタノールからの再結晶化は、白
色固形物として分析的に純粋な１−〔４−〔３−〔４−
（1H−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕
プロポキシ〕−３−メトキシ−フェニル〕エタノン（m.
p.＝171〜173℃）を付与した。
分析： C24H29N3O3についての 計算値:70.74％C 7.17％H 10.31％Ｎ 実測値:70.52％C 7.27％H 10.42％Ｎ 例15 １−〔４−〔３−〔４−（６−クロロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポ
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベン
ズイソキサゾール（4.7g,0.02モル）、K2CO3（2.8g）、
１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフ
ェニル〕エタノン（4.8g,0.02モル）、数結晶のKI及び
アセトニトリル（120ml）の撹拌混合物を、16時間還流
した。その反応物を濾過し、そして瀘液を濃縮し、固形
物−油状物の混合物を得た。その残渣を、シリカゲルカ
ラム及び塩化メチレン／メタノール（５％）を溶離剤と
して用いて、Waters Prep 500上でクロマトグラフィー
処理した。適切な画分の濃縮は、ベージュ色の固形物と
して生成物3.2gを付与した。エタノールからの再結晶化
は、ベージュ色の固形物として、１−〔４−〔３−〔４
−（６−クロロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
−フェニル〕エタノン（m.p.＝116〜118℃）を付与し
た。
分析： C24H27ClN2O4についての 計算値:65.08％C 6.14％H 6.32％Ｎ 実測値:65.35％C 6.22％H 6.28％Ｎ 例16 １−〔４−〔４−〔４−（６−クロロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート ６−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベン
ズイソキサゾール（4.7g,0.02モル）、K2CO3（2.8g）、
１−〔４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェ
ニル〕エタノン（6.0g,0.022モル）、及びアセトニトリ
ル（120ml）の撹拌混合物を、16時間還流した。その反
応物を冷却し、濾過し、そして瀘液を濃縮し、カッ色油
状物9.9gを得た。その油状物を、シリカゲルカラムを用
いて、及び塩化メチレン／メタノール（５％）により溶
離して、Waters Prep 500上でクロマトグラフィー処理
した。適切な画分の濃縮は、オフホワイト固形物として
生成物2.3gを付与した。固形物をエタノールに溶解し、
そしてフマル酸（0.62g,1.1当量）を添加した。エタノ
ールの濃縮に基づいて、カッ色固形物を集め、これを還
流アセトンに取った。冷却に基づいて、白色固形物とし
て、2.2g（19％）の１−〔４−〔４−〔４−（６−クロ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシ−フェニル〕エ
タノンフマレート（m.p.＝139〜141℃）が得られた。
分析： C25H29ClN2O4・C4H4O4についての 計算値:60.78％C 5.80％H 4.89％Ｎ 実測値:60.69％C 5.74％H 4.85％Ｎ 例17 １−〔４−〔３−〔４−（５−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.2g,0.01モル）、K2CO3（1.4
g）、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メト
キシフェニル〕エタノン（2.4g,0.01モル）、数結晶のK
I及びアセトニトリル（100ml）の混合物を、撹拌し、そ
して８時間還流した。その反応物を水中に注ぎ、そして
水性混合物を酢酸エチルにより抽出した。抽出物を洗浄
し（ブライン）、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮し、白
色固形物4.0gを得た。その固形物をシリカゲルカラム及
び塩化メチレン／メタノール（５％）を溶離剤として用
いて、Waters Prep 500 HPLC上でクロマトグラフィー処
理した。適切な画分の濃縮は、白色結晶性固形物として
2.0g（47％）の１−〔４−〔３−〔４−（５−フルオロ
−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
リジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ−フェニル〕エ
タノン（m.p.＝103〜105℃）を付与した。
分析： C24H27FN2O4についての 計算値:67.59％C 6.38％H 6.57％Ｎ 実測値:67.50％C 6.47％H 6.53％Ｎ 例18 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−（２−メトキシフェノ
キシ）プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズ
イソキサゾールフマレート ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.45g,11.1mモル）、K2CO3（2.0
g）、３−（２−メトキシフェノキシ）プロピルクロリ
ド（3.5g,17.4mモル）及びアセトニトリル（40ml）の撹
拌混合物を90℃で４時間加熱した。反応の最後で、溶媒
を除去し、そして固形物をジクロロメタン（100ml）中
に溶解した。その溶液を水及びブラインにより洗浄し、
次にMgSO4上で乾燥した。その溶液からの粗材料を、同
じ態様で調製された1.2gの粗材料（出発材料0.5gを用い
て）と共に組合した。その組合された材料をシリカゲル
カラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した（49g,0.5％ジエチルアミン:1％メタノール:98.5％
ジクロロメタン、１により溶離される）。純粋な生成
物を含む画分をプールし、そして濃縮し、油状物（3.68
g）を得た。この油状物を、エタノール（13ml）中、フ
マル酸（1.14g,9.8mモル）により処理した。得られた６
−フルオロ−３−〔１−〔３−（２−メトキシフェノキ
シ）プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイ
ソキサゾールフマレート結晶は、401g（60％）（m.p.＝
169〜170℃）であった。
分析： C22H25FN2O3についての 計算値:62.39％C 5.84％H 5.60％Ｎ 実測値:62.37％C 5.88％H 5.60％Ｎ 例19 １−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−４−メトキシフェニル〕フェニルメタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソサキゾール（2.01g,9.13mモル）、K2CO3（2.0
g）、１−〔３−（３−クロロプロピル）−４−メトキ
シフェニル〕フェニルメタノン（3.93g,11.3mモル）及
びアセトニトリル（50ml）の撹拌混合物を還流下で４時
間加熱した。反応の最後で、溶媒を蒸発し、そして残渣
を水（150ml）とジクロロメタン（400ml）との間に分離
した。ジクロロメタン溶液を水及びブライン（100ml）
により洗浄し、MgSO4上で乾燥し、次に油状物に濃縮し
た。精製をシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより行なった。（SiO2,40g;ジクロロメタ
ン、300ml;ジクロロメタン中、１％のメタノール、850m
l）。このようにして得られた無色の油状物は、放置に
基づいて固化した。エタノール（150ml）からの再結晶
化は、白色結晶として１−〔３−〔３−〔４−（６−フ
ルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１
−ピペリジニル〕プロポキシ〕−４−メトキシフェニ
ル〕フェニルメタノン3.07g（63％）（m.p.＝140〜141
℃）を付与した。
分析： C29H29FN2O4についての 計算値:71.30％C 5.98％H 5.73％Ｎ 実測値:71.09％C 5.98％H 5.73％Ｎ 例20 １−〔４−〔４−〔４−（1H−インダゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノン ３−（４−ピペリジニル）−1H−インダゾール（3.2
g,0.016モル）、１−〔４−（４−ブロモブトキシ）−
３−メトキシフェニル〕エタノン（5.0g,0.016モル）、
K2CO3（2.2g）及びアセトニトリル（100ml）の混合物を
撹拌し、そして６時間還流した。その反応物を水中に注
ぎ、そしてその得られた黄色の固形物を集め、生成物5.
3gを得た。その化合物をアセトニトリル及び次に酢酸エ
チルから再結晶化し、わずかに黄色の固形物として3.0g
（45％）の１−〔４−〔４−〔４−（1H−インダゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン（m.p.＝133〜135℃）を得
た。
分析： C25H31N3O3のための 計算値:71.23％C 7.41％H 9.97％Ｎ 実測値:70.85％C 7.61％H 9.81％Ｎ 例21 １−〔４−〔２−〔４−（６−クロロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベン
ズイソキサゾール（4.6g,0.014モル）、K2CO3（2.8
g）、１−〔４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキ
シフェニル〕エタノン（4.3g,0.019モル）、数結晶のKI
及びアセトニトリル（120ml）の撹拌混合物を、16時間
還流した。その反応物を濾過し、そして濾過を濃縮し、
8.0gの黄色の固形物を得た。その固形物をシリカゲルカ
ラム及び塩化メチレン／メタノール（５％）を溶離剤と
して用いて、Waters Prep 500 LC上でクロマトグラフィ
ー処理した。適切な画分の濃縮は、淡黄色固形物として
生成物3.2gを付与した。酢酸エチルからの再結晶化は、
薄黄色の固形物として、2.3g（28％）の１−〔４−〔２
−〔４−（６−クロロ−1,2−ベンズイソキサゾール−
３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メト
キシ−フェニル〕エタノン（m.p.＝133〜135℃）を付与
した。
分析： C23H25ClN2O4についての 計算値:64.41％C 5.88％H 6.53％Ｎ 実測値:64.35％C 5.87％H 6.41％Ｎ 例22 ３−（３−ブロモプロポキシ−４−メトキシフェニル）
フェニルメタノン ジメチルホルムアミド（35ml）中、３−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾフェノン（4.6g,20mモル）の溶液
を、０℃で20分間、水素化ナトリウム（600mg,25mモ
ル）により処理し、次に1,3−ジブロモプロパン（5g,2
4.7mモル）を少しづづ添加した。その混合物を90℃で１
時間加熱し、そして次に、室温で２時間撹拌した。反応
の最後で、混合物を水（500ml）中に注ぎ、そして酢酸
エチル（400ml）により抽出した。その抽出溶液を水、
ブラインにより洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥せし
めた。溶媒を除去し、そして粗油状物を、シリカゲル
（SiO2,85g;3:1のヘキサン：ジクロロメタン、1.6lによ
る溶出;3:7のヘキサン：ジクロロメタン、1.4lによる溶
出）上でフラッシュクロマトグラフィー処理により精製
した。このようにして得られた純粋な生成物は油状物と
して重さ4.67g（66％）であった。イソプロピルエーテ
ル（500ml）からの２度の再結晶化は、分析的に純粋な
３−（３−ブロモプロポキシ−４−メトキシフェニル）
フェニルメタノン（2.42g）（m.p.＝81〜83℃）を付与
した。
分析： C17H17BrO3についての 計算値:58.47％C 4.91％Ｈ 実測値:58.63％C 4.82％Ｈ 例23 １−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕フェニル〕エタノンフマレート ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール塩酸塩（453g,20.5mモル）、K2CO3
（4.5g）、１−〔３−（３−クロロプロポキシ）フェニ
ル〕３−（２−メトキシフェノキシ）エタノン（6.4g,2
9mモル）及びアセトニトリル（60ml）の混合物を還流下
で５時間加熱した。反応の最後で、溶媒を除去し、そし
て残渣をジクロロメタン（300ml）中に溶解した。無機
不溶物を濾去した。そのジクロロメタン溶液を濃縮し、
体積10mlにし、そしてフラッシュクロマトグラフィーカ
ラム上で精製した（SiO2,75g;ジクロロメタン、900ml及
びジクロロメタン中、２％メタノール、800mlにより溶
離する）。純粋な生成物を含む画分を組合し、そして濃
縮し、油状物（2.87g,35％）を得た。その油状物をエタ
ノール中に溶解し、そしてフマル酸の溶液（841mg）６
により処理した。エタノールからの再結晶化（２度）
は、白色結晶として2.53gの１−〔３−〔３−〔４−
（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタ
ノンフマレート（m.p.＝172〜174℃）を付与した。
分析： C22H25FN2O3・C4H4O4についての 計算値:63.27％C 5.70％H 5.47％Ｎ 実測値:63.04％C 5.63％H 5.43％Ｎ 例24 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−２−メチルフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール塩酸塩（5.5g,21.6mモル）、K2CO3
（3.5g）、１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−２−
メチルフェニル〕エタノン（4.83g,17.8mモル）、ジメ
チルホルムアミド（25ml）及びアセトニトリル（75ml）
の撹拌溶液を、120℃で５時間加熱した。反応の最後
で、溶媒を除去し、そして残渣をジクロロメタン（300m
l）中に抽出し、そしてその溶液を水及びブラインによ
り洗浄した。有機溶液を乾燥し、そして蒸発し、粗油状
物を得た。精製をシリカゲルカラム上でのフラッシュク
ロマトグラフィーにより行なった（80g、ジクロロメタ
ン、１;1％メタノール：ジクロロメタン、1.2l;2％メ
タノール：ジクロロメタン、1.2lにより溶出した）。最
も純粋な画分を組合し、そして固形物2.91gを得た。ジ
クロロメタン及びエタノールからの再結晶化は、オフホ
ワイト結晶として2.42gの１−〔４−〔３−〔４−（６
−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）
−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−２−メチルフェニ
ル〕エタノン（m.p.＝113〜114℃）を付与した。
分析： C24H27FN2O3についての 計算値:70.22％C 6.63％H 6.82％Ｎ 実測値:70.13％C 6.63％H 6.77％Ｎ 例25 １−〔２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−５−メチルフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール塩酸塩（2.87g、11.23mモル）、K2C
O3（2.5g）、１−〔２−（３−ブロモプロポキシ）−５
−メチルフェニル〕エタノン（3.74g、13.8mモル）、ジ
メチルホルムアミド（10ml）及びアセトニトリル（50m
l）の撹拌溶液を、95℃で６時間加熱した。反応の最後
で、溶媒を濃縮し、そしてその混合物をジクロロメタン
（300ml）中に抽出し、そしてこの溶液を水及びブライ
ンにより洗浄した。有機溶液を乾燥し、そして蒸発し、
粗油状物を得た。精製をシリカゲルカラム上でのフラッ
シュクロマトグラフィーにより行なった（SiO2、60g、
１％CH3OH:ジクロロメタン:1.2l;3％CH3OH:ジクロロメ
タン:600mlにより溶離した）。このようにして得られた
材料を少量のエーテル及びヘキサンから結晶化し、オフ
ホワイト色の2.13g（46％）の１−〔２−〔３−〔４−
（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−５−メチルフ
ェニル〕エタノン（m.p.＝92〜93℃）を得た。
分析： C24H27FN2O3についての 計算値:70.22％C 6.63％H 6.82％Ｎ 実測値:70.21％C 6.69％H 6.81％Ｎ 例26 Ｎ−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−４−メトキシフェニル〕アセトアミドヘミフ
マレート ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール塩酸塩（3.94g、15.4mモル）、K2CO
3（3.67g、26.6mモル）、Ｎ−〔３−（３−ブロモプロ
ポキシ）−４−メチルフェニル〕アセトアミド（5.56
g、18.6mモル）、ジメチルホルムアミド（75ml）及びア
セトニトリル（100ml）の撹拌溶液を、100℃で３時間加
熱した。反応の最後で、溶媒を濃縮し、そしてその混合
物をジクロロメタン（500ml）中に抽出し、そしてその
溶液を水（500ml）及びブライン（400ml）により洗浄し
た。有機溶液を乾燥し、そして蒸発し、粗油状物を得
た。精製をシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより行なった（SiO2、65g、１％CH3OH:ジ
クロロメタン、1.2l;及び３％CH3OH:ジクロロメタン、5
00mlにより溶離した）。このようにして得られた油状物
の重さは2.33g（34.3％）であった。これをエタノール
に溶解し、そしてエタノール中、フマル酸（661mg）の
溶液により処理した。オフホワイト結晶として2.17gの
Ｎ−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−４−メトキシフェニル〕アセトアミドヘミフ
マレート（m.p.＝205〜206℃）を得た。
分析： C24H28FN3O4・0.5C4H4O4についての 計算値:62.50％C 6.05％H 8.41％Ｎ 実測値:62.30％C 6.05％H 8.32％Ｎ 例27 ６−クロロ−３−（１−ピペラジニル）−1H−インダゾ
ール 無水テトラヒドロフラン（3.5l）中、４−（６−クロ
ロ−１−フェニルスルホニル−1H−インダゾール−３−
イル）−１−ピペラジンカルボニトリル（192.5g、0.47
9モル）の撹拌懸濁液に、N2下でLiAlH4（テトラヒドロ
フラン中、水素化リチウムアルミニウムの1.0M溶液958m
l;0.958モル）を添加した。完全な添加の後、その反応
物を加熱還流し、そしてN2下で４時間撹拌した。その反
応物を氷−塩浴中で４℃に冷却し、そして過剰に水素化
リチウムアルミニウムを、注意してH2Oの滴下により破
壊した。その混合物を激しくさらに30分間撹拌し、そし
て一連の焼結ガラス漏斗を通して濾過した。フィルター
ケークを、テトラヒドロフラン（３×500ml）及び次に
メタノール（２×500ml）により十分に洗浄し、そして
瀘液を濃縮し、ベージュ色のガム状物151.0gを得た。ジ
エチルエーテルによる粉砕は、固形物を付与し、これを
集め、そして乾燥し、所望するインダゾール75.0g（66
％）を得た。サンプル4.0gをトルエンから再結晶化し、
生成物3.2gを得、これをトルエンから再び再結晶化し
（脱色用炭素を用いて）、2.1g（35％）のベージュ色の
６−クロロ−３−（１−ピペラジニル）−1H−インダゾ
ール固形物（m.p.＝135〜137℃）を得た。
分析： C11H13ClN4についての 計算値:55.82％C 5.54％H 23.67％Ｎ 実測値:55.91％C 5.54％H 23.41％Ｎ 例28 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1H−イン
ダゾール（3.5g、0.016モル）、K2CO3（2.2g）、１−
〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン（3.8g、0.016モル）、及びアセトニトリ
ル（90ml）の撹拌混合物を、16時間還流した。その反応
物を水中に注ぎ、そして溶液から沈殿する白色固形物を
集め、所望する生成物5.5gを得た。その化合物をジメチ
ルホルムアミドから再結晶化し（２度）、白色固形物と
して3.0g（44％）の１−〔４−〔３−〔４−（６−フル
オロ−1H−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン
（m.p.＝202〜204℃）を得た。
分析： C24H28FN3O3についての 計算値:67.75％C 6.63％H 9.88％Ｎ 実測値:67.59％C 6.61％H 9.96％Ｎ 例29 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−２−メチルフェニル〕エタノンヘミフマレー
ト ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール塩酸塩（3.0g、11.7mモル）、K2CO3
（3.0g）、１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−２−
メチルフェニル〕エタノン（3.19g）、及びジメチルホ
ルムアミド（20ml）の撹拌溶液を、95℃で４時間加熱し
た。反応の最後で、溶媒を約30mlに濃縮し、次に水（20
0ml）とジクロロメタン（300ml）との間に分離した。ジ
クロロメタン溶液を分離し、そして水及びブラインによ
り洗浄し、次にMgSO4上で乾燥した。蒸発溶液からの粗
生成物を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより行なった（SiO2、60g、ジクロロメタ
ン中、１％メタノール、600ml;ジクロロメタン中、２％
メタノール、600mlにより溶離した）。このようにして
得られた材料は、薄い黄色の油状物2.07g（43％）であ
った。この油状物をエタノールに溶解し、そしてエタノ
ール中、フマル酸（585mg）の溶液により処理した。０
℃での冷却に基づいて1.5gの１−〔４−〔３−〔４−
（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−２−メチルフ
ェニル〕エタノンヘミフマレート結晶（m.p.＝185〜187
℃）が形成された。
分析： C24H27FN2O3・0.5C4H4O4についての 計算値:66.65％C 6.24％H 5.98％Ｎ 実測値:66.69％C 6.23％H 5.95％Ｎ 例30 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕フェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（3.27g、14.8mモル）、K2CO3（3
g）、１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−フェニ
ル〕エタノン（4.5g、17.5mモル）、及びアセトニトリ
ル（60ml）の混合物を、還流下で４時間加熱した。溶媒
を除去した。残渣をジクロロメタン（300ml）に溶解
し、そして水及びブラインにより洗浄し、次にMgSO4上
で乾燥した。蒸発溶液からの粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した（SiO2、60g;ジクロロメ
タン中、１％メタノール、１により溶離した）。最と
も純粋な画分を組合し、そして2.8g（48％）の１−〔４
−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
フェニル〕エタノン（m.p.＝111〜112℃）を得た。
分析： C23H25FN2O3についての 計算値:69.68％C 6.36％H 7.07％Ｎ 実測値:69.80％C 6.38％H 7.07％Ｎ 例31 １−〔４−〔３−〔４−（６−クロロ−1H−インダゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン ６−クロロ−３−（１−ピペラジニル）−1H−インダ
ゾール（3.4g、0.014モル）、K2CO3（2.5g、0.018モ
ル）、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メト
キシフェニル〕エタノン（3.8g、0.016モル）、KI（200
mg）、及びアセトニトリル（125ml）の混合物をN2下で
還流下で30時間撹拌した。室温での40時間の放置の後、
その反応物を濾過し、そして濾過ケークをアセトニトリ
ルにより十分に洗浄した。瀘液を油状固形物に濃縮し、
これを水と酢酸エチルとの間に分離した。酢酸エチル抽
出物を水により洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮
し、暗色の油状物6.9gを得、これは真空下で２日後に固
化した。生成物を分離用HPLC（２つのシリカゲルカラム
及び溶離としての６％メタノール／塩化メチレンを用い
るWaters Associates Prep LC/スシステム500）により
精製し、4.2gを得た。その材料をエタノールから再結晶
化し、光沢のあるベージュ色の結晶として、3.4gの１−
〔４−〔３−〔４−（６−クロロ−1H−インダゾール−
３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン（m.p.＝132〜134℃）を得
た。
分析： C23H27ClN4O3についての 計算値:62.37％C 6.14％H 12.65％Ｎ 実測値:62.49％C 6.16％H 12.60％Ｎ 例32 １−〔４−〔４−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン ３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾ
ール（4.0g、0.0182モル）、１−〔４−（４−ブロモブ
トキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（6.0g、0.
0200モル）、K2CO3（3.0g、0.0218モル）、KI（200mg）
及びアセトニトリル（125ml）の混合物を、N2下で還流
下で５時間撹拌した。溶媒のほとんどを真空下で除去
し、そして得られたガム状残渣を、酢酸エチルと水との
間に分離した。有機抽出物を水により洗浄し、MgSO4上
で乾燥し、そして濃縮し、7.8gを得た。分離用HPLC（２
つのシリカゲルカラム及び溶離剤として４％メタノール
−塩化メチレンを利用する、Waters Associates Prep L
C/System 500）は、6.5gの湿気のあるホフホワイト固形
物を付与した。生成物をトルエンから２度再結晶化し、
白色固形物として3.1g（39％）の１−〔４−〔４−〔４
−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタ
ノン（m.p.＝114〜116℃）を付与した。
分析： C24H29N3O3Sについての 計算値:65.58％C 6.65％H 9.56％Ｎ 実測値:65.74％C 6.66％H 9.54％Ｎ 例33 ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシベンゾニトリル ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（3.0g、13,6mモル）、K2CO3（2.8
g）、４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベ
ンゾニトリル（4.0g、14.8mモル）、及びアセトニトリ
ル（70ml）の溶液を、還流下で３時間加熱した。反応の
最後で、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残渣をジ
クロロメタン（250ml）中に抽出し、そして無機物を濾
去した。ジクロロメタン溶液を濃縮し、粗油状物を得
た。精製をシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより行なった。（SiO2、55g、ジクロロメ
タン、600ml;ジクロロメタン中、１％メタノール、600m
lにより溶離した）。このようにして得られた材料を、
少量のジクロロメタンから結晶化した。エタノール（25
ml）からの再結晶化は、白色結晶として3.8g（68％）の
４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシベンゾニトリル（m.p.＝107〜108
℃）を付与した。
分析： C23H24FN3O3についての 計算値:67.47％C 5.91％H 10.26％Ｎ 実測値:67.32％C 5.90％H 10.24％Ｎ 例34 １−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−1H−インダゾ
ール−３−イル）−１−ピぺリジニル〕ブトキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1H−イン
ダゾール（1.9g、0.0086モル）、１−〔４−（４−ブロ
モブトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（2.6
g、0.0086モル）、K2CO3（1.2g）及びアセトニトリル
（75ml）の撹拌混合物を６時間還流した。その反応物を
水中に注ぎ、そして溶液が白色固形物として沈降した。
これを集め、乾燥し、そして生成物3.29gを得た。生成
物をエタノールから再結晶化し、光沢のある白色フレー
クとして2.7g（71％）の１−〔４−〔４−〔４−（６−
フルオロ−1H−インダゾール−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニルエタノン
（m.p.＝158〜160℃）を得た。
分析： C25H30FN3O3についての 計算値:68.32％C 6.88％H 9.56％Ｎ 実測値:68.00％C 6.93％H 9.51％Ｎ 例35 １−〔４−〔３−〔４−（１−ベンゾイル−６−フルオ
ロ−1H−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンセ
スキフマレート １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1H−インダ
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕
−３−メトキシフェニル〕エタノン（3.2g、0.0075モ
ル）及び塩化ベンゾイル（15ml）の混合物を、蒸気槽上
で15分間加熱した。反応物を冷却し、そしてエーテルを
添加した。不溶性オフホワイト化合物を収穫し、塩酸塩
として生成物4.4gを得た。その塩を水性水酸化アンモニ
ウムにより遊離塩基に転換し、そして塩化メチレンによ
る抽出作用の後、遊離塩基3.0gを、白色固形物として単
離した。遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、そしてフマル
酸（0.72g、1.1当量）を添加し、そしてその混合物を蒸
気槽上で15分間加熱した。周囲温度で４日間放置した
後、2.0gのオフホワイト色フマレート塩を集め、そして
濾液の濃縮はさらに1.0gの塩を付与した。まず酢酸エチ
ル及び次にエタノールからの再結晶化は、1.4g（26％）
の１−〔４−〔３−〔４−（１−ベンゾイル−６−フル
オロ−1H−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンセ
スキフマレート（m.p.＝138〜140℃）を付与した。
分析： C30H31FN4O4・1.5C4H4O4についての 計算値:61.35％C 5.29％H 7.95％Ｎ 実測値:61.68％C 5.31％H 8.25％Ｎ 例36 １−〔４−〔４−〔４−（６−クロロ−1H−インダゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン ６−クロロ−〔３−（１−ピペラジニル）〕−1H−イ
ンダゾール（4.0g、0.017モル）、K2CO3（2.8g、0.020
モル）、１−〔４−（４−ブロモブトキシ）−３−メト
キシフェニル〕エタノン（5.7g、0.019モル）、KI（100
mg）及びアセトニトリル（125ml）の混合物を、窒素下
で還流下で18時間撹拌した。その冷却された反応物を水
中に注ぎ、そして得られたオフホワイト固形物を濾過に
より集め、そして乾燥し、7.0gを得た。化合物をトルエ
ンから二度再結晶化し、6.2gを得た。さらに、分離用HP
LC（Waters Associates Prep LC/System 500、溶離剤と
して５％メタノール／塩化メチレン及び２つのシリカゲ
ルカラムを用いる）による精製は、光沢のあるベージュ
色の結晶5.3gを付与し、トルエンからの４回の再結晶化
は3.1gの白色固形物を付与した。ジメチルホルムアミド
からの再結晶化は、分析的に純粋な材料として、2.5g
（32％）の１−〔４−〔４−〔４−（６−クロロ−1H−
インダゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキ
シ〕−３−メトキシ−フェニル〕エタノン（m.p.＝189
〜191℃）を付与した。
分析： C24H29ClN4O3についての 計算値:63.08％C 6.40％H 12.26％Ｎ 実測値:62.86％C 6.57％H 12.49％Ｎ 例37 １−〔４−〔３−〔４−（1,2−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノンヘミフマレート ３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイソキサゾ
ール（4.0g、0.0182モル）、K2CO3（3.0g、0.0218モ
ル）、KI（200mg）、１−〔４−（３−クロロプロポキ
シ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（5.3g、0.0200
モル）及びアセトニトリル（125ml）の混合物をN2下で
還流下で26時間撹拌した。冷却された反応物を濾過し、
そして濾過ケークをアセトニトリルにより十分に洗浄し
た。濾液を濃縮し、油状残渣10.7gを得、これを酢酸エ
チルにより抽出した。酢酸エチル抽出物を水により洗浄
し、MgSO4上で乾燥せしめ、そして濃縮し、暗色油状物
8.0gを得た。その油状物を分離用HPLC（Waters Associa
tes Prep LC/System 500、２つのシリカゲルカラム及び
溶離剤として３％メタノール／塩化メチレンを用いる）
により精製した。適切な画分の濃縮は赤色油状物4.6gを
付与し、これを放置により固化した。3.4gのサンプルを
酢酸エチル（100ml）に取り、そしてフマル酸（0.95g）
を添加した。その混合物を適度な還流下で１時間撹拌
し、そして次に周囲温度で１時間撹拌した。得られたベ
ージュ色固形物を濾過により集め、そして乾燥し、4.0g
を得た。その生成物をエタノールから２度再結晶化し、
ベージュ色の粉末として2.7g（27％）の１−〔４−〔３
−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン（m.p.＝186〜188℃）を得た。
分析： C23H27N3O3S・0.5C4H4O4についての 計算値:62.09％C 6.06％H 8.69％Ｎ 実測値:62.01％C 6.06％H 8.68％Ｎ 例38 １−〔3,5−ジブロモ−４−〔３−〔４−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.0g、9.0mモル）、K2CO3（1.3
g）、１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−3,5−ジブ
ロモフェニル〕エタノン（2.65g、9.0mモル）及びアセ
トニトリル（50ml）の撹拌溶液を、還流下で３時間加熱
した。反応の最後で、溶媒を除去し、そして残渣をジク
ロロメタン（150ml）中に抽出し、そして不溶性物を濾
去した。ジクロロメタン溶液を濃縮し、油状物を得た。
精製をシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラ
フィーにより行なった（SiO2、47g、ジクロロメタン、3
00ml;1％メタノール：ジクロロメタン、600ml;により溶
出した）。このようにして精製された無色油状物の材料
は、放置により固化した。エタノールからの再結晶化
は、白色結晶として2.93g（57％）の１−〔3,5−ジブロ
モ−４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポ
キシ〕フェニル〕エタノン（m.p.＝102〜103℃）を付与
した。
分析： C23H23Br2FN2O3についての 計算値:49.84％C 4.18％H 5.05％Ｎ 実測値:49.91％C 4.11％H 4.98％Ｎ 例39 １−〔４−〔２−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン ３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾ
ール（4.0g、0.0182モル）、１−〔４−（２−クロロエ
トキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（4.3g、0.
0200モル）、K2CO3（3.0g、0.0218モル）、アセトニト
リル（125ml）及び触媒量のKIの混合物を、加熱還流
し、そして窒素下で24時間撹拌した。この点で、追加量
のK2CO3（1.0g、0.0072モル）及びアルキル化剤（0.4
g、0.0017モル）を、反応混合物に添加し、そして還流
下での加熱を24時間、再び始めた。反応物を周囲温度に
冷却し、そして濾過した。濾過ケークをアセトニトリル
により洗浄し、そして濾液を濃縮し、暗色油状物を得
た。油状物を塩化メチレンにより抽出し、そして有機抽
出物を水により洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮
し、油状物9.2gを得た。分離用HPLC（Waters Associate
s Prep LC/System 500、２つのシリカゲルカラム及び溶
離剤として３％メタノール／塩化メチレンを用いる）
は、容易に固化するベージュ色の軟質ガム状物3.8gを付
与した。化合物をエタノールから２度再結晶化し、ベー
ジュ色の固形物として2.1g（28％）の１−〔４−〔２−
〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１
−ピペラジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕
エタノンを得た。
分析： C22H25N3O3Sについての 計算値:64.21％C 6.12％H 10.21％Ｎ 実測値:64.05％C 6.09％H 10.12％Ｎ 例40 ６−フルオロ−３−〔１−（３−フェノキシプロピル）
−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾール ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（4.0g、0.0182モル）、K2CO3（3.0
g、0.0218モル）、KI（100mg）、３−クロロプロポキシ
ベンゼン（3.4g、0.0200モル）及びアセトニトリルの混
合物を、窒素下で還流下で30時間撹拌した。反応物を水
中に注ぎ、そして水性混合物を酢酸エチルにより抽出し
た。その酢酸エチル抽出物をブラインにより洗浄し、Mg
SO4上で乾燥し、そして濃縮し、6.2gの湿ったベージュ
色の固形物を得た。化合物をエタノールから２度再結晶
化し、薄いベージュ色の固形物として６−フルオロ−３
−〔１−（３−フェノキシプロピル）−４−ピペリジニ
ル〕−1,2−ベンズイソキサゾール（47％）（m.p.＝78
〜80℃）を得た。
分析： C21H23FN2O2についての 計算値:71.17％C 6.54％H 7.90％Ｎ 実測値:71.00％C 6.52％H 7.81％Ｎ 例41 １−〔４−〔２−〔４−（６−クロロ−1H−インダゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン ６−クロロ−〔３−（１−ピペラジニル）〕−1H−イ
ンダゾール（2.1g、0.0089モル）、K2CO3（1.5g、0.010
7モル）、１−〔４−（２−クロロエトキシ）−３−メ
トキシフェニル〕エタノン（2.2g、0.0098モル）、KI
（100mg）及びアセトニトリル（70ml）の混合物を、窒
素下で還流下で48時間撹拌した。その冷却された反応物
を水中に注ぎ、そして水性混合物を酢酸エチルにより抽
出した。有機抽出物を洗浄し（水）、乾燥し（MgSO
4）、そして濃縮し、6.0gの淡黄色油状物を得た。その
油状物を２つのシリカゲルカラム及び5.5％メタノール
／塩化メチレンを溶離剤として用いて、Waters Associa
tes Prep LC/System 500上で分離用HPLCにより精製し
た。後者の画分の濃縮は、オフホワイト固形物として生
成物1.6gを付与した。これを追加のサンプル（合計3.4
g）と共に組合し、そしてエタノールからの２回の再結
晶化は、オフホワイト固形物として、2.1g（23％）の１
−〔４−〔２−〔４−（６−クロロ−1H−インダゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メ
トキシ−フェニル〕エタノン（m.p.＝154〜156℃）を付
与した。
分析： C22H25ClN4O3についての 計算値:61.61％C 5.88％H 13.06％Ｎ 実測値:61.66％C 5.87％H 13.06％Ｎ 例42 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕−2,2,2−トリフル
オロエタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（1.5g、0.0067モル）、１−〔４−
（３−クロロプロピル）−３−メトキシフェニル〕−2,
2,2−トリフルオロエタノン（2.0g、0.0067モル）、K2C
O3（0.88g）、KI（0.1g）及びアセトニトリル（50ml）
の混合物を撹拌し、そして16時間還流した。冷却の後、
反応物を水中に注ぎ、そして水性混合物を酢酸エチルに
より抽出した。抽出物を洗浄し（H2O）、乾燥し（MgSO
4）、そして溶媒を濃縮し、油状物を得、高圧での排気
に基づいて、3.2gのロウ状固形物を得た。その固形物
を、Waters分離用LC（シリカカラム、３％メタノール−
ジクロロメタンにより溶離する）上でクロマトグラフィ
ー処理した。適切な画分の濃縮は、1.8g（56％）の１−
〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕−2,2,2−トリフルオロ
エタノン（m.p.＝94〜96℃）を付与した。
分析： C24H24F4N2O4についての 計算値:60.00％C 5.03％H 5.83％Ｎ 実測値:60.01％C 5.06％H 5.68％Ｎ 例43 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル〕−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メチルメルカプトフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（1.88g、8.5mモル）、K2CO3（1.8
g）、１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メチ
ルメルカプトフェニル〕エタノン（2.3g、7.6mモル）及
びアセトニトリル（100ml）の撹拌混合物を、還流下で
４時間加熱した。反応の最後で、溶媒を濃縮し、次にジ
クロロメタン（250ml）とにより希釈した。不溶性物を
濾去した。ジクロロメタン溶液を乾燥濃縮し、油状物を
得た。精製をシリカゲルカラム（SiO2、54g、ジクロロ
メタン、500ml;1％メタノール：ジクロロメタン、1.1
により溶離した）上でのフラッシュクロマトグラフィー
処理により行なった。最とも純粋な画分を組合し、無色
の油状物を得、これはオフホワイト色固形物（2.4g）に
固化した。エタノール（100ml）からの再結晶化は、オ
フホワイト色の針状結晶として2.15gの１−〔４−〔３
−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−
メチルメルカプトフェニル〕エタノン（m.p.＝150〜152
℃）を付与した。
分析： C24H27FN2O3Sについての 計算値:65.14％C 6.15％H 6.33％Ｎ 実測値:65.09％C 6.10％H 6.25％Ｎ 例44 １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−ブロモフェ
ニル〕エタノン ３−ブロモ−４−ヒドロキシアセトフェノン（4.5g、
21.2mモル）、K2CO3（4g）、1,3−ジブロモプロパン
（7.6g）及びアセトニトリル（200ml）の撹拌混合物
を、還流下で２時間加熱した。その反応の最後で溶媒を
除去し、そして残渣をジクロロメタン（400ml）に溶解
し、そして濾過した。ジクロロメタン溶液を濃縮し、油
状物を得た。その油状物をイソプロピルエーテルに添加
し、そして撹拌し、結晶化を引き起こした（4.1g、58
％）。固形物を、光沢のある結晶として、3.5gの１−
〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−ブロモフェニ
ル〕エタノンにイソプロピルエーテルから再結晶化し
た。
分析： C11H12Br2O2についての 計算値:39.31％C 3.60％Ｈ 実測値:39.80％C 3.55％Ｈ 例45 １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−3,5−ジブロモ
フェニル〕エタノン 3,5−ジブロモ−４−ヒドロキシアセトフェノン（3.0
g、10.1mモル）、K2CO3（2.8g、20.3mモル）、1,3−ジ
ブロモプロパン（4.0g、19.8mモル）及びアセトニトリ
ル（100ml）の撹拌混合物を、還流下で５時間加熱し
た。溶媒を除去した。粗生成物をジクロロメタン（150m
l）により抽出し、そして不溶性有機物を濾去した。そ
の溶液を再び乾燥濃縮した。精製を、シリカゲル（45
g、SiO2;1:1のヘキサン：ジクロロメタンにより溶離し
た）上でのフラッシュクロマトグラフィー処理により実
施した。このようにして得られた材料（2.8g）をイソプ
ロピルエーテルから２度再結晶化し、分析的に純粋な１
−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−3,5−ジブロモフ
ェニル〕エタノン（m.p.＝87〜88℃）を得た。
分析： C11H11Br3O2についての 計算値:31.84％C 2.67％Ｈ 実測値:31.97％C 2.63％Ｈ 例46 １−〔４−〔４−〔４−（1,2−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン ３−（４−ピペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾ
ール（2.6g、0.0119モル）、K2CO3（2.0g、0.0143モ
ル）、KI（200mg）、１−〔４−（４−ブロモブトキ
シ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（3.9g、0.0131
モル）及びアセトニトリル（125ml）の撹拌混合物をN2
下で還流下で18時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却
し、濾過した。濾過ケークを新鮮なアセトニトリルによ
り十分に洗浄し、そして濾液を濃縮し、湿ったカッ色固
形物を得た。残渣を水により希釈し、そしてその水性懸
濁液を塩化メチレンにより抽出した。有機抽出物を水に
より洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、暗色油
状物6.5gを得た。その油状物を、分離用HPLC（Waters A
ssociates Prep LC/System 500、２つのシリカゲルカラ
ム及び５％メタノール／塩化メチレンを用いる）により
精製し、ベージュ色の固形物4.5gを得た。サンプル3.1g
（0.0071モル）を無水エタノール（80ml）に取り、そし
て蓚酸（0.67g、0.0074モル）を添加した。その溶液を
蒸気槽上で適度に45分間還流し、そして次に、周囲温度
で１時間撹拌した。得られた懸濁液を無水エーテル（15
0ml）により希釈し、そして５分間撹拌した。固形物を
集め、そして乾燥し、薄いベージュ色の固形物3.1gを得
た。その塩をエタノールから再結晶化し、2.8gを得た。
その化合物を50％NaOHにより遊離塩基に転換し、2.4gを
得、すぐにそれをエタノールから再結晶化し、ベージュ
色の粉末として1.5g（29％）の１−〔４−〔４−〔４−
（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ
リジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノ
ン（m.p.＝78〜80℃）を得た。
分析： C25H30N2O3Sについての 計算値:68.46％C 6.91％H 6.39％Ｎ 実測値:68.34％C 6.85％H 6.33％Ｎ 例47 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メチルフェニル〕フェニルメタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.2g、10mモル）、K2CO3（2.3
g）、１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−２−メト
キシフェニル〕フェニルエタノン（3.47g、10mモル）及
びアセトニトリル（100ml）の溶液を、還流下で３時間
加熱した。反応の最後で、溶媒を除去し、そして残渣を
ジクロロメタン（200ml）中に抽出し、そして不溶物を
濾去し、そして溶媒を蒸発し、油状物を得た。精製をシ
リカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーに
より行なった（SiO2、50g、ジクロロメタン、600ml;1％
メタノール：ジクロロメタン、600ml;2％メタノール:98
％ジクロロメタン、600mlにより溶出した）。最とも純
粋な画分を組合し、そしてオフホワイト色の固形物4.24
g（87％）を得た。エタノール（75ml）からの再結晶化
は、オフホワイト結晶として3.9gの１−〔４−〔３−
〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−
３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕フェニルメタノン（m.p.＝128〜30
℃）を付与した。
分析： C29H29FN2O4についての 計算値:71.30％C 5.98％H 5.73％Ｎ 実測値:71.31％C 5.99％H 5.73％Ｎ 例48 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−ブロモフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.1g、9.5mモル）、K2CO3（2.0
g）、１−〔３−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキ
シ）フェニル〕エタノン（3.1g、9.2mモル）、及びアセ
トニトリル（100ml）の溶液を、還流下で３時間加熱し
た。反応の最後で、溶媒を除去し、そして残渣をジクロ
ロメタン（200ml）中に抽出し、そして不溶物を濾去し
た。ジクロロメタンを再び濃縮した。粗残渣の精製をシ
リカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーに
より行なった（SiO2、40g、ジクロロメタン、500ml;1％
メタノール：ジクロロメタン、600ml;3％メタノール:97
％ジクロロメタン、600mlにより溶出した）。このよう
にして得られた材料（3.26g、72％）のエタノール（40m
l）からの再結晶化は、淡黄色結晶として3.0gの１−
〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−ブロモフェニル〕エタノン（m.p.＝126〜128
℃）を付与した。
分析： C23H24BrFN2O3についての 計算値:58.12％C 5.09％H 5.89％Ｎ 実測値:57.64％C 5.35％H 5.55％Ｎ 例49 ３−〔１−〔３−〔４−（１−エトキシエチル）−２−
メトキシフェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕
−６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール塩酸塩 ピリジン（25ml）中、４−〔３−〔４−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ−α−メチル
ベンゼンメタノール（3.8g、0.089モル）の混合物に、
無水酢酸（5ml）を添加した。その混合物を蒸気槽上で
短時間暖め、溶液をもたらし、そして次にその反応物を
周囲温度で16時間放置した。ほとんどのピリジンを減圧
下で蒸発し、そして得られた油状物を水により希釈し
た。その水溶液を希釈NaOHにより塩基性にし、そして続
いて、酢酸エチルにより抽出した。有機抽出物を洗浄し
（水）、乾燥し（MgSO4）、そして溶媒を除去し、無色
の油状物として3.7gのＯ−アセチル誘導体を得た。化合
物をジエチルエーテルに溶解し、そしてエーテル性HCl
を添加し、ガム状塩酸塩を沈殿せしめ、還元性酢酸エチ
ルによる処理に基づいて、3.4gの結晶性塩（m.p.＝143
〜145℃）を得た。エタノール：ジエチルエーテルから
前記塩を再結晶化する試みは、酢酸塩の置換をもたら
し、エチルエーテルを付与した。この生成物（2.8g）の
塩を、エタノール：ジエチルエーテルから再結晶化し、
2.1g（48％）の３−〔１−〔３−〔４−（１−エトキシ
エチル）−２−メトキシフェノキシ〕プロピル〕−４−
ピペリジニル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサ
ゾール塩酸塩（m.p.＝139〜141℃）を得た。
分析： C26H33FN2O4・HClについての 計算値:63.34％C 6.95％H 5.68％Ｎ 実測値:63.06％C 6.80％H 5.63％Ｎ 例50 ３−〔１−〔３−〔４−（１−アセトキシエチル）−２
−メトキシフェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニ
ル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾールフマ
レート ピリジン（45ml）中、４−〔３−〔４−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ−α−メチル
ベンゼンメタノール（4.8g、0.011モル）の混合物を短
時間暖め、無水酢酸（6.3ml）を添加し、溶液をもたら
した。その反応物を周囲温度で16時間放置した。ほとん
どのピリジンを減圧下で蒸発し、そして得られた無色の
油状物を水により希釈した。その水溶液を飽和K2CO3溶
液により塩基性にし、そして続いて、ジエチルエーテル
により抽出した。抽出物を洗浄し（水）、乾燥し（MgSO
4）、そして溶媒を除去し、無色の濃油状物5.2gを得
た。その油状物（4.8g）を無水ジエチルエーテルに溶解
し、そしてフマル酸（1.2g、0.01モル）を添加した。そ
の混合物を周囲温度で４時間撹拌し、そして次に周囲温
度で16時間放置した。得られた白色の３−〔１−〔３−
〔４−（１−アセトキシエチル）−２−メトキシフェニ
ル〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾールフマレートを集め、そして
3.0gの材料を得た。その濾液を追加量のフマル酸（0.3
g）により処理し、そして0.9gの追加の３−〔１−〔３
−〔４−（１−アセトキシエチル）−２−メトキシフェ
ノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾールフマレートを収穫し
た。２つのバッチを組合し、そしてアセトニトリルから
再結晶化し（２度）、2.3g（43％）の酢酸塩（m.p.＝15
0〜152℃）を得た。
分析： C26H31FN2O3・C4H4O4についての 計算値:61.43％C 6.01％H 4.78％Ｎ 実測値:61.06％C 5.87％H 4.73％Ｎ 例51 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕ペンタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル−1,2−ベン
ズイソキサゾール（2.2g、0.01モル）、K2CO3（3g）、
１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシフ
ェニル〕ペンタノン（3.7g、0.0113モル）、及びアセト
ニトリル（140ml）の混合物を、還流下で４時間加熱し
た。反応の最後で、混合物を冷却し、そして濾過した。
濾液を濃縮し、油状物を得た。精製をシリカゲルカラム
上でのフラッシュクロマトグラフィーにより行なった
（SiO2、55g、１％メタノール：ジクロロメタン、600m
l;3％メタノール:97％ジクロロメタン、400mlにより溶
出した）。最とも純粋な画分をプールし、そして濃縮
し、固形物（4.3g、91％）を得た。エタノール（10ml）
からの再結晶化は、粉末状固形物として3.22gの１−
〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕ペンタノン（m.p.＝79〜
80℃）を付与した。
分析： C27H33FN2O4についての 計算値:69.21％C 7.10％H 5.98％Ｎ 実測値:69.00％C 6.94％H 6.39％Ｎ 例52 ２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−Ｎ−メチルベンゼンアミンヘミフマレート ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.5g、0.0114モル）、K2CO3（1.8
g、0.0130モル）、４−（３−クロロプロポキシ）−２
−メチルアミノベンゼン（2.4g、0.0120モル）、アセト
ニトリル（100ml）の混合物を、還流下で18時間撹拌し
た。その反応物を周囲温度に冷却し、水中に注ぎ、そし
て水性混合物を酢酸エチルにより抽出した。抽出物を洗
浄し（水）、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮し、カッ色
油状物4.1gを得た。その油状物を２つのシリカゲルカラ
ム及び４％メタノール−塩化メチレンを溶離剤として用
いて、Waters Associates Prep LC/System 500上でクロ
マトグラフィー処理した。適切な画分の濃縮は、ベージ
ュ色の油状物として生成物2.45gを付与した。生成物を
酢酸エチル（50ml）に取り、そしてフマル酸（0.78g）
を添加した。その混合物を還流下で45分間撹拌し、そし
て次に、周囲温度で1.5時間撹拌した。生成物を真空濾
過により単離し、2.5gの淡黄色固形物を得た。エタノー
ルからの再結晶化は、ベージュ色の結晶として、2.0g
（40％）の２−〔３−〔４−（1,2−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−
Ｎ−メチルベンゼンアミンヘミフマレート（m.p.＝180
〜182℃）を付与した。
分析： C22H26FN3O2・0.5C4H4O4についての 計算値:65.28％C 6.40％H 9.52％Ｎ 実測値:65.08％C 6.35％H 9.45％Ｎ 例53 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロパン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.8g、15.2mモル）、K2CO3（3.0
g）、１−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メト
キシフェニル〕プロパノン（4.6g、18.2mモル）、及び
アセトニトリル（100ml）の混合物を、還流下で２時間
加熱した。反応の最後で、混合物を濾過し、そして溶媒
を除去し、そして残渣をジクロロメタン（300ml）中に
抽出した。ジクロロメタンを濾過し、そして再び濃縮し
た。粗残渣（6.4g）の精製をシリカゲルカラム上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより行なった（SiO2、50
g、ジクロロメタン、700ml;1％メタノール：ジクロロメ
タン、1.4l、により溶出した）。このようにして得られ
た材料（2.87g、51％）のエタノール（25ml）からの再
結晶化は、ベージュ色結晶として2.13gの１−〔４−
〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕プロパノン（m.p.＝118〜119
℃）を付与した。
分析： C25H29FN2O4についての 計算値:68.16％C 6.64％H 6.36％Ｎ 実測値:68.32％C 6.63％H 6.29％Ｎ 例54 ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシベンズアミド ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.2g、10.0mモル）、K2CO3（2.0
g）、４−〔３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベ
ンズアミド（2.32g、8.0mモル）、及びアセトニトリル
（80ml）の混合物を、還流下で５時間加熱した。反応の
最後で、溶媒を除去し、そして残渣をジクロロメタン中
に抽出し、そして不溶物を濾去した。ジクロロメタンを
再び濃縮した。粗残渣の精製をシリカゲルカラム上での
フラッシュクロマトグラフィーにより行なった（SiO2、
55g、１％メタノール：ジクロロメタン、１、２％メ
タノール：ジクロロメタン、１により溶出した）。こ
のようにして得られた材料（2.93g、84％）の熱エタノ
ール（60ml）からの再結晶化は、白色結晶として2.2gの
４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシベンズアミド（m.p.＝163〜164℃）
を付与した。
分析： C23H26FN3O4についての 計算値:64.62％C 6.13％H 9.83％Ｎ 実測値:64.20％C 6.06％H 9.71％Ｎ 例55 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−（メチルアミノ）フェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.3g、0.0103モル）、K2CO3（1.4
g、0.0103モル）、１−〔４−（３−クロロプロポキ
シ）−３−（メチルアミノ）フェニル〕エタノン（2.5
g、0.0103モル）、及びアセトニトリル（100ml）の混合
物を、窒素下で還流下で23時間撹拌した。その反応物
を、周囲温度に冷却し、水中に注ぎ、そして水性混合物
を酢酸エチルにより抽出した。抽出物を２度洗浄し
（水）、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮し、湿ったカッ
色固形物4.8gを得た。その固形物を２つのシリカゲルカ
ラム及び４％メタノール−塩化メチレンを溶離剤とし
て、用いて、Waters Associates Prep LC/System 500上
でクロマトグラフィー処理した。適切な画分の濃縮は、
生成物2.4gを付与した。エチルアルコールからの再結晶
化は、ベージュ色の固形物として、2.1gの１−〔４−
〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−
３−（メチルアミノ）フェニル〕エタノン（m.p.＝151
〜153℃）を付与した。
分析： C24H28FN3O3についての 計算値:67.75％C 6.63％H 9.88％Ｎ 実測値:67.83％C 6.76％H 9.90％Ｎ 例56 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−エトキシフェニル〕エタノン ジメチルホルムアミド（20ml）中、NaH（50％油状分
散液0.28g、0.0059モル）の懸濁液を、氷浴において４
℃に冷却した。これに、ジメチルホルムアミド（40ml）
に溶解された１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタ
ノン（2.3g、0.0056モル）を滴下した。完全な添加の
後、その混合物を窒素下で、10℃以下の温度を維持しな
がら、１時間撹拌した。次に、ジメチルホルムアミド
（15ml）に溶解されたブロモエタン（1.3g、0.0118モ
ル）の溶液を、反応混合物に滴下した。窒素下での撹拌
を３時間続け、温度を周囲温度にゆっくりと上昇せしめ
た。その反応物を氷浴において冷却し、水を添加し、そ
して水性混合物を酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチ
ル抽出物を水により洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして
濃縮し、湿ったベージュ色の固形物3.9gを得た。固形物
をジエチルエーテルと共に粉砕し、そして濾過し、1.5g
を得た。これを追加のサンプル（合計3.5g）と共に組合
し、そしてエタノールからの再結晶化は、3.0g（57％）
の光沢のあるベージュ色の結晶である１−〔４−〔３−
〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−
３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−エ
トキシフェニル〕エタノン（m.p.＝112〜114℃）を付与
した。
分析： C25H29FN2O4についての 計算値:68.16％C 6.64％H 6.36％Ｎ 実測値:68.10％C 7.03％H 6.35％Ｎ 例57 １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−（メチルメ
ルカプト）フェニル〕エタノン アセトニトリル（150ml）中、１−〔４−ヒドロキシ
−３−（メチルメルカプト）フェニル〕エタノン（5.4
g、0.03モル）、K2CO3（4.2g）、1,3−ジブロモプロパ
ン（8g、0.039モル）の混合物を、還流下で３時間加熱
し、そして室温で一晩撹拌した。アセトニトリルを減圧
下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（250ml）中
に抽出した。不溶物を濾去した。ジクロロメタン溶液を
濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム（SiO2、100
g;3:2のヘキサン：ジクロロメタン、1.6lにより溶離さ
れる）上で精製した。化合物が濃縮に基づいて結晶化
し、そして生成物（3.5g、39％）をエタノールから再結
晶化し、白色針状物として2.0gの１−〔４−（３−ブロ
モプロポキシ）−３−（メチルメルカプト）フェニル〕
エタノン（m.p.＝120〜122℃）を得た。
分析： C12H15BrO2Sについての 計算値:47.53％C 4.99％Ｈ 実測値:47.74％C 4.91％Ｈ 例58 ４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベンゾニ
トリル アセトニトリル（100ml）中、４−ヒドロキシ−３−
メトキシベンゾニトリル（7.5g、50mモル）、K2CO3（1
2.5g）及び1,3−ジブロモプロパン（15g、75mモル）の
混合物を、還流下で３時間加熱し、そして室温で一晩放
置した。反応物の溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして
粗固形物を塩化メチレン（500ml）中に抽出した。不溶
物を濾去した。ジクロロメタン溶液を濃縮し、そして材
料をフラッシュクロマトグラフィーカラム（SiO2、105
g;2:3のジクロロメタン：ヘキサン及び次にジクロロメ
タンにより溶離される）上で精製した。このようにして
精製された所望する生成物の重さは7.74g（52％）であ
った。エタノールからの２回の再結晶化は、分析的に純
粋な４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベン
ゾニトリル（m.p.＝99〜101℃）を付与した。
分析： C11H12BrNO2についての 計算値:48.91％C 4.48％H 5.19％Ｎ 実測値:49.49％C 4.47％H 5.21％Ｎ 例59 １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メチルフェ
ニル〕エタノン アセトニトリル（400ml）中、４−ヒドロキシ−３−
メチルアセトフェノン（14.5g、96mモル）、K2CO3（17.
5g、144mモル）及び1,3−ジブロモプロパン（30g、144m
モル）の混合物を、還流下で６時間加熱した。反応の最
後で、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして粗固形物を
ジクロロメタン（750ml）中に抽出した。不溶性無機物
を濾去した。ジクロロメタン溶液を再び濃縮し、粗油状
物（34.5g）を得た。精製を、シリカゲルカラム（SiO
2、150g;7:3のヘキサン：ジクロロメタン、2l;及びジク
ロロメタン、2lにより溶離される）上でのフラッシュク
ロマトグラフィーによりもたらす。このようにして精製
された材料の重量は14.6g（56％）であり、そしてエタ
ノールから再結晶化した。エタノールからの再びの再結
晶化は、分析的に純粋な１−〔４−（３−ブロモプロポ
キシ）−３−（メチルフェニル〕エタノン（m.p.＝59〜
61℃）を付与した。
分析： C12H15BrO2についての 計算値:53.15％C 5.58％Ｈ 実測値:53.35％C 5.52％Ｈ 例60 １−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシフ
ェニル〕フェニルメタノン アセトニトリル（400ml）中、１−（４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル）フェニルメタノン（14g、61.
4mモル）、K2CO3（13g、92.1mモル）及び1,3−ジブロモ
プロパン（28g、86mモル）の混合物を、還流下で４時間
加熱した。反応物を薄層クロマトグラフィー処理した。
反応の最後で、無機物を濾去し、そして溶媒を回転蒸発
器上で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ
ーカラム（SiO2、140g;4:1のヘキサン：ジクロロメタ
ン、1.2lにより溶離される）上で精製した。エタノール
からの２度の再結晶化は、白色結晶として、2.84gの１
−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３−（メチルフェ
ニル〕フェニルメタノン（m.p.＝88〜89℃）を付与し
た。
分析： C17H17BrO3についての 計算値:58.47％C 4.91％Ｈ 実測値:59.03％C 4.87％Ｈ 例61 Ｎ−〔２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンゾ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕フェニル〕アセトアミド （Ａ）Ｎ−〔２−（３−フェニルスルホニルオキシプロ
ポキシ）フェニル〕アセトアミド ０℃に冷却された、ピリジン（90ml）中、Ｎ−〔２−
（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕アセトアミド
（例113）（7.5g、0.036モル）の溶液に、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド（13.6g、0.056モル）を添加した。
塩化トシルを溶液に添加した後、反応物を５℃で16時間
放置した。反応物を氷上に注ぎ、そしてカッ色の油状物
が沈降した。水性上清液を油状物からデカントし、そし
て残渣油状物をジエチルエーテルに取った。ジエチルエ
ーテルを、冷却した（５℃）3NのHCl及び次にブライン
により洗浄した。有機層を（MgSO4）上で乾燥し、そし
て濃縮し、濃いカッ色油状物5.3gを得た。
（Ｂ）Ｎ−〔２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミド ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（3.4g、0.016モル）、K2CO3（2.2
g）、Ｎ−〔２−（３−フェニルスルホニルオキシプロ
ポキシ）フェニル〕アセトアミド（5.3g、0.016モ
ル）、及びアセトニトリル（50ml）の混合物を、還流下
で５時間撹拌した。その反応物を水中に注ぎ、そして水
性混合物を酢酸エチルにより抽出した。抽出物を洗浄し
（水及びブライン）、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮
し、カッ色油状物6.0gを得た。その油状物をシリカゲル
カラム上でのWaters Prep 500上でクロマトグラフィー
処理した。適切な画分の濃縮は、ベージュ色固形物とし
て生成物3.0gを付与した。無水エチルアルコールからの
再結晶化は、ベージュ色固形物として2.2g（33％）のＮ
−〔２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポ
キシ〕フェニル〕アセトアミド（m.p.＝118〜120℃）を
付与した。
分析： C23H26FN3O3についての 計算値:67.14％C 6.37％H 10.21％Ｎ 実測値:67.06％C 6.43％H 10.23％Ｎ 例62 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−ジメチルアミノフェニル〕エタノン （Ａ）１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−ジメ
チルアミノフェニル〕エタノン 氷−塩槽において及び窒素流下で３℃に冷却された、
水素化ナトリウム（50％油状分散体2.3g、0.0485モル）
及びジメチルホルムアミド（75ml）の懸濁液に、温度が
７℃以上に上昇しないように、ジメチルホルムアミド
（150ml）に溶解された１−（４−ヒドロキシ−３−ジ
メチルアミノフェニル）エタノン（8.7g、0.0485モル）
を滴下した。添加の完結後、槽を除去し、そして反応物
を周囲温度で45分間撹拌した。氷槽を再び適用し、そし
てジメチルホルムアミド（25ml）中、１−ブロモ−３−
クロロプロパン（25ml）の溶液を滴下した。添加の完結
の後、反応物を周囲温度で窒素下で18時間撹拌した。反
応物を氷槽において７℃に冷却し、そして水（200ml）
を注意して添加した。５分間の撹拌の後、水性混合物を
酢酸エチル（５×200ml）により抽出した。酢酸エチル
抽出物を水（２×50ml）により洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、そして濃縮し、黒色の油状液体22.2gを得た。化合
物を分離用HPLCにより精製し、そして適切な画分の組合
せは5.0gのカッ色油状物を付与した。
（Ｂ）１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ〕−３−ジメチルアミノフェニル〕エタ
ノン １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−ジメチル
アミノフェニル〕エタノン（2.9g、0.0113モル）、６−
フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイ
ソキサゾール（2.5g、0.0113モル）、K2CO3（1.7g、0.0
122モル）、KI（200mg）及びアセトニトリル（125ml）
の混合物を、還流下で18時間撹拌した。冷却された反応
物を水中に注ぎ、そして水性混合物を酢酸エチルにより
抽出した。酢酸エチル抽出物を水により洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、琥珀色油状物5.
3gを得た。化合物を分離用HPLC（２つのシリカゲルカラ
ムを用いる、Waters Associates Prep LC/System 500）
により精製し、そして適切な画分の濃縮は1.65g（33
％）の生成物を付与した。２つの追加のサンプルと組合
した後、化合物（3.4g、7.74mモル）を酢酸エチルに取
り、そしてフマル酸（0.90g、7.75mモル）を添加した。
混合物を還流下で30分間撹拌し、そして周囲温度で１時
間撹拌した。反応物を一晩放置し、そして次に濾過し、
3.6gを得た。化合物をエタノールから２度再結晶化し、
2.3gを得、そしてアセトニトリルから１度再結晶化し、
フマレート塩としての化合物1.9gを得た。化合物を、そ
れを希釈NaOHに懸濁し、そしてジクロロメタンにより抽
出することによって遊離塩基に転換した。ジクロロメタ
ン抽出物を水により洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した
後、溶媒を真空下で除去し、ベージュ色の固形物として
1.4g（14％）の１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ
−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
リジニル〕プロポキシ〕−３−ジメチルアミノフェニ
ル〕エタノン（m.p.＝94〜96℃）を得た。
分析： C25H30FN3O3についての 計算値:68.32％C 6.88％H 9.56％Ｎ 実測値:67.74％C 6.74％H 9.40％Ｎ 例63 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−２−メトキシフェニル〕エタノン塩酸塩 ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（4.4g、0.02モル）、１−〔４−
（３−クロロプロポキシ）−２−メトキシフェニル〕エ
タノン（4.8g、0.02モル）、K2CO3（2.8g）、KI（200m
l）及びアセトニトリル（110ml）の混合物を撹拌し、そ
して16時間還流した。反応物を濾過し、そして濾液を濃
縮し、カッ色油状物9.0gを得た。油状物をアセトンに取
り、そしてフマル酸（2.5g、0.022モル）を添加した。
その混合物を加熱還流し、そして次に、それを周囲温度
で１時間撹拌した。得られたフマレート塩（7.0g）を集
め、そして次に水性水酸化ナトリウムにより遊離塩基に
転換し、軟質固形物4.6gを得た。固形物を、溶離剤とし
てジクロロメタン−メタノール（10％）を用いてシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー処理し、そし
て適切な画分の濃縮の後、3.6gのオフホワイト固形物を
得た。固形物を無水エーテルに溶解し、そしてエーテル
性HClを添加し、3.3gの塩酸塩を沈殿せしめた。その塩
をエタノールから再結晶化し、3.3gの生成物を得た。吸
収されたアルコールを除去し、2.8g（29％）の１−〔４
−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
−２−メトキシフェニル〕エタノン塩酸塩（m.p.＝193
〜195℃）を得た。
分析： C24H28ClFN2O4についての 計算値:62.27％C 6.10％H 6.05％Ｎ 実測値:61.88％C 5.90％H 5.96％Ｎ 例64 １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフ
ェニル〕−2,2,2−トリフルオロエタノン （Ａ）４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安
息香酸 テトラヒドロフラン（220ml）中、水素化ナトリウム
（洗浄された約50％の油状分散体−エーテル溶液6.4g、
0.13モル）の窒素下での撹拌懸濁液に、テトラヒドロフ
ラン（60ml）中、ピラゾール（4.4g、0.06モル）を滴下
した。完全な添加の後、反応物を約15時間撹拌し、そし
て次に、４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ
ベンズアルデヒド（24.5g、0.107モル）を添加した。窒
素を停止し、そして空気を反応器中に約３時間スパージ
した。反応物を、大気中で周囲温度で16時間撹拌した。
水を添加し、反応物を氷浴において冷却し、そして濃塩
酸（25ml）を滴下した。追加の水を添加し、そして分離
された黄色の固形物を集め、16.2gの生成物を得た。次
に濾液を酢酸エチルにより抽出し、追加の9.3gを得た。
サンプルを組合し、そしてアセトニトリルから再結晶化
し、12.6gの薄黄色の固形物（m.p.＝154〜156℃）を得
た4.0gのサンプルをアセトニトリルから再結晶化し、黄
色の固形物2.6gを得た。これを他のサンプルからの固形
物0.4gと組合し、そして木炭処理を伴ってアセトニトリ
ルから再び再結晶化し、黄色の固形物として2.0gの４−
（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸を得
た。
分析： C11H13ClO4についての 計算値:54.00％C 5.35％Ｈ 実測値:54.65％C 5.34％Ｈ （Ｂ）４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシベ
ンゾイルクロリド ジクロロメタン（5ml）中、４−（３−クロロプロポ
キシ）−３−メトキシ安息香酸（2.4g、0.01モル）の混
合物に、ジクロロメタン（5ml）に溶解された塩化チオ
ニル（0.9ml、0.012モル）を添加した。反応物を撹拌
し、そして１時間還流し、そして次に、ジクロロメタン
を真空下で除去し、暗色油状物を得た。その油状物をヘ
キサンと共に粉砕し、そしてガラス棒によりひっかくこ
とにより、形成された固形物を集め、1.6gの４−（３−
クロロプロポキシ）−３−メトキシベンゾイルクロリド
（m.p.＝60〜63℃）を得た。
（Ｃ）１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メト
キシフェニル〕−2,2,2−トリフルオロエタノン −70℃に冷却された、塩化メチレン（55ml）中、４−
（３−クロロプロキシ）−３−メトキシベンゾイルクロ
リド（10.0g、0.038モル）の撹拌混合物に、反応体ブロ
モトリフルオロメタン（70g、0.047モル）を添加した。
次に、ジクロロメタン（7ml）に溶解された反応体ヘキ
サメチルリン酸トリアミド（9.4g、0.041モル）に添加
した。最初の90％を急速に添加し、そして残りをゆっく
りと添加した。完全な添加の後、反応物を−70℃〜−65
℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し
た。等体積のヘキサンを添加し、そして層を分離した。
低い層をヘキサンにより及び次にジエチルエーテルによ
り抽出した。抽出物を組合し、そして濃縮し、5.6gの無
色の油状物を得た。その油状物を、２つのシリカゲルカ
ラムを用い、そして20％酢酸エチル−ヘキサンにより溶
離するWaters Prep 500 LC上でクロマトグラフィー処理
した。適切な画分の濃縮は軽い油状物2.7gを付与し、高
い真空下での排出の後、ロウ状の白色固形物として2.4g
の１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ
フェニル〕−2,2,2−トリフルオロエタノンを得た。
例65 ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノール （Ａ）１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−ヒド
ロキシフェニル〕エタノン １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ
フェニル〕エタノン（10.0g、0.0412モル）及び濃硫酸
（50ml）の混合物を65℃で23時間撹拌した。その冷却さ
れた反応物を氷250g中に注ぎ、そして10分間激しく撹拌
した。その水性混合物をジクロロメタン（CH2Cl2）によ
り抽出し、そして得られたジクロロメタン抽出物を５％
水酸化ナトリウムにより十分に洗浄した。塩基性相を組
合し、そしてジクロロメタンにより洗浄した。水性混合
物を氷浴において冷却し、そして濃塩酸を、沈殿物が形
成するまで、添加した。生成物を濾過により単離し、そ
して乾燥し、薄カッ色固形物3.1gを得た。これを追加の
サンプル（合計5.0g）と共に組合し、そしてトルエンか
らの２回の連続的再結晶化は、ベージュ色の固形物とし
て3.4g（22％）の１−〔４−（３−クロロプロポキシ）
−３−（ヒドロキシフェニル〕エタノン（m.p.＝101〜1
03℃）を付与した。
分析： C11H13ClO3についての 計算値:57.78％C 5.73％Ｈ 実測値:58.17％C 5.66％Ｈ （Ｂ）４−（３−クロロプロポキシ）−３−ヒドロキシ
−α−メチルベンゼンメタノール 窒素下で硼水素化ナトリウム（1.5g、0.0394モル）を
充填し、そして10℃に冷却されたフラスコに、エタノー
ル−テトラヒドロフラン（120ml、2:1）に溶解された１
−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−ヒドロキシフ
ェニル〕エタノン（6.0g、0.0262モル）の溶液をゆっく
りと添加した。完全な添加後、氷浴を除き、そして反応
物を周囲温度で３時間撹拌した。追加量の硼水素化ナト
リウム（0.2g、0.0053モル）を注意して添加した。周囲
温度で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。得
られた固形残渣を水（100ml）により希釈し、そして一
晩放置した。生成物を真空濾過により単離し、3.8gを得
た。トルエンからの２回の連続的な再結晶化は、薄カッ
色の固形物として3.3g（55％）の４−（３−クロロプロ
ポキシ）−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノ
ール（m.p.＝107〜109℃）を付与した。
分析： C11H15ClO3についての 計算値:57.27％C 6.55％Ｈ 実測値:57.60％C 6.43％Ｈ （Ｃ）４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノ
ール ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（4.3g、0.0195モル）、４−（３−
クロロプロポキシ）−３−ヒドロキシ−α−メチルベン
ゼンメタノール（4.5g、0.0195モル）、KI（200mg）、N
aHCO3（1.8g、0.0215モル）及びCH3CN（125ml）の混合
物を窒素下で還流下で24時間撹拌した。冷却された反応
物を濾過し、そして濾過ケークをCH3CNにより洗浄し
た。濾液を濃縮し、油状残渣を得、これを水と酢酸エチ
ルとの間に分離した。酢酸エチル抽出物を水により洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、暗色油状物8.6g
を得た。油状物を分離用HPLC（Waters Associates Prep
LC/System 500）により精製し、5.0gを得た。その化合
物をエタノールから再結晶化し、薄ベージュ色の固形物
として、3.9g（49％）の４−〔３−〔４−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシ−α−メチ
ルベンゼンメタノール（m.p.＝142〜144℃）を得た。
分析： C23H27FN2O4についての 計算値:66.65％C 6.57％H 6.76％Ｎ 実測値:66.68％C 6.35％H 6.72％Ｎ 例66 ２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2ベンズイソキサ
ゾール３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕ア
ニリン二塩酸塩 （Ａ）２−（３−クロロプロポキシ）アニリン ジメチルホルムアミド（250ml）中、水素化ナトリウ
ム（50％油状分散体の11.0g、0.23モル）の撹拌懸濁液
に、窒素下で、ジメチルホルムアミド（125ml）に溶解
された２−アミノフェノール（25.0g、0.23モル）を滴
下した。完全な添加の後、反応物を周囲温度で１時間撹
拌し、そして次にそれを５℃（氷浴）に冷却した。ジメ
チルホルムアミド（50ml）中、３−クロロ−１−ブロモ
プロパン（36.2g、0.23モル）を、温度が８℃以上に上
昇しないように滴下した。反応物を４時間撹拌し、そし
て周囲温度で16時間放置した。反応物を水に注ぎ、そし
て酢酸エチルにより抽出した。抽出物を洗浄し（水）、
乾燥し（MgSO4）、そして濃縮し、赤みがかった暗色油
状物25.4gを得た。その油状物の約12.0gをHPLCカラム上
でクロマトグラフィー処理した。最大画分の濃縮は、油
状物として5.4gの２−（３−クロロプロポキシ）アニリ
ンを付与した。
（Ｂ）２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕アニリン二塩酸塩 ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（4.8g、0.02モル）、K2CO3（4.1
g、0.022モル）、２−（３−クロロプロポキシ）アニリ
ン（4.0g、0.022モル）、KI（0.2g）及びアセトニトリ
ル（100ml）の混合物を、撹拌し、そして10時間還流し
た。その反応物を水中に注ぎ、そして水性混合物を酢酸
エチルにより抽出した。抽出物を洗浄し（水）、乾燥し
（MgSO4）、そして濃縮し、赤色固形物9.0gを得た。そ
の固形物をジエチルエーテルと共に粉砕し、ベージュ色
の固形物3.0gを得た。このサンプルを、他の試験からの
サンプル（1.1g）と組合し、そして塩酸塩を、エタノー
ルにその遊離塩基を溶解し、そして次に、エーテル性HC
lを添加することによって調製した。メタノール−ジエ
チルエーテルからの２度の再結晶化は、カッ色の固形物
として、2.6g（22％）の２−〔３−〔４−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕プロポキシ〕アニリン二塩酸塩（m.p.＝25
3〜255℃）付与した。
分析： C21H24FN3O2・2HClについての 計算値:57.02％C 5.92％H 9.50％Ｎ 実測値:56.68％C 5.71％H 9.35％Ｎ 例67 Ｎ−〔５−アセチル−２−〔３−〔４−（６−フルオロ
−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
リジニル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミド （Ａ）１−〔３−アセチルアミノ−４−（３−クロロプ
ロポキシ）フェニル〕エタノンの調製 １−〔３−アセチルアミノ−４−ヒドロキシフェニ
ル〕エタノン（7.7g、0.04モル）、K2CO3（5.7g）、３
−クロロ−１−ブロモプロパン（8.9g、0.056モル）及
びアセトン（100ml）の撹拌混合物を16時間還流した。
反応物を室温に冷却し、そして濾過した。濾液の濃縮
は、白色固形物8.5gを付与した。固形物をトルエン及び
次にエタノールから再結晶化し、オフホワイト色固形物
6.5gを得た。この材料の3.3gサンプルを、溶離剤として
酢酸エチルを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィー処理した。適切な画分の濃縮は、2.8gの固形
物を付与した。固形物をトルエン及び次にエタノール−
水から再結晶化し、固形物2.2g（51％）（m.p.＝124〜1
26℃）を得た。
分析： C13H16ClNO3についての 計算値:57.89％C 5.98％H 5.19％Ｎ 実測値:57.08％C 5.85％H 5.13％Ｎ （Ｂ）Ｎ−５−アセチル−２−〔３−〔４−（６−フル
オロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−
ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミド ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（4.4g、0.02モル）、K2CO3（2.8
g）、１−〔３−アセチルアミノ−４−（３−クロロプ
ロポキシ）フェニル〕エタノン（5.5g、0.0205モル）及
びアセトニトリル（20ml）の混合物を、撹拌し、そして
16時間還流した。その反応物を水中に注ぎ、そして水性
混合物を酢酸エチルにより抽出した。抽出物を洗浄し
（水）、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮し、カッ色油状
物9.5gを得た。油状物を酢酸エチルに取り、そしてエー
テル性HClを、反応物が酸性になるまで添加した。粗カ
ッ色塩酸塩を集め（8.4g）、そしてすぐに、NH4OHによ
り遊離塩基に転換し、カッ色油状物として化合物5.4gを
得た。油状物をシリカゲルカラムを用いてWaters分離用
HPLC上でクロマトグラフィー処理した。適切な画分の濃
縮は、白色固形物として3.5gのＮ−〔５−アセチル−２
−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
フェニル〕アセトアミド（m.p.＝108〜110℃）を付与し
た。
分析： C25H28FN3O4についての 計算値:66.21％C 6.22％H 9.27％Ｎ 実測値:66.12％C 6.25％H 9.27％Ｎ 例68 ３−〔１−〔３−（４−エチル−３−メトキシフェノキ
シ）プロピル〕−４−ピペリジニル−６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール塩酸塩 （Ａ）４−エチル−２−メトキシフェノール アセトバニロン（Aldrich,11.0g、0.066モル）を、無
水エタノール（200ml）に溶解し、そして炭素上５％パ
ラジウム1.5gに添加した。数滴の濃塩酸を添加し、そし
てその混合物を、42psiでシエーカー上で水素化した。
反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を濃
縮し、金色液体10.3gを得た。これを水により希釈し、
ジエチルエーテルにより抽出し、そして有機相を水及び
炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。溶媒を乾燥し（Mg
SO4）、そして濃縮し、わずかに黄色の液体9.3gを得
た。
（Ｂ）４−エチル−２−メトキシ−４−（３−クロロプ
ロポキシベンゼン ４−エチル−２−メトキシフェノール（9.0g、0.059
モル）、K2CO3（6.2g）、３−クロロ−１−ブロモプロ
パン（13.0g、0.083モル）及びアセトン（200ml）の撹
拌混合物を16時間還流した。反応物を冷却し、そして濾
過した。濾液の濃縮は、透明な液体を付与した。その液
体を希水性NaOHにより希釈し、そして塩基性混合物をジ
エチルエーテルにより抽出した。そのジエチルエーテル
を洗浄し（水）、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮し、金
色の液体11.9gを得た。その液体をフラッシュクロマト
グラフィー処理した。これは無色の液体として9.9gの４
−エチル−２−メトキシ−４−（３−クロロプロポキ
シ）ベンゼンを付与した。
（Ｃ）３−〔１−〔３−（４−エチル−２−メトキシフ
ェノキシ）プロピル〕−４−ピペリジニル−６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール塩酸塩 ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（4.0g、0.018モル）、KI（0.4
g）、K2CO3（2.5g）、４−エチル−２−メトキシ−４−
（３−クロロプロポキシ）ベンゼン（4.4g、0.018モ
ル）及びアセトニトリルの撹拌混合物を８時間還流し
た。その反応物を水中に注ぎ、そして水性懸濁液を酢酸
エチルにより抽出した。その抽出物を洗浄し（水）、乾
燥し（MgSO4）、そして濃縮し、カッ色油状物7.0gを得
た。その油状物を、他のサンプルからの油状物2.0gと組
合し、そしてその組合されたサンプルをシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィー処理した。適切な画分の
濃縮は、粘着性油状物4.4gを付与し、これは放置により
固化した。その固形物を酢酸エチルに溶解し、そしてエ
ーテル性HClを添加し、白色塩酸塩4.5gを沈殿せしめ
た。アセトンからの再結晶化は、白色固形物として3.0g
（29％）の３−〔１−〔３−（４−エチル−２−メトキ
シフェノキシ）プロピル〕−４−ピペリジニル−６−フ
ルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール塩酸塩を付与し
た。
分析： C24H29FN2O3−HClについての 計算値:64.21％C 6.74％H 6.24％Ｎ 実測値:64.38％C 6.84％H 6.14％Ｎ 例69 １−〔3,5−ジメトキシ−４−〔３−〔４−（６−フル
オロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−
ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン （Ａ）3,5−ジメトキシ−４−（３−ブロモプロポキシ
（アセトフェノン ジメチルホルムアミド（50ml）中、3,5−ジメトキシ
−４−ヒドロキシアセトフェノン（5.2g）の溶液に、０
℃で窒素下で、水酸化ナトリウム（700ml、1.1重量、98
％）を添加した。その反応混合物を、ガスの発生が止ま
るまで、10分間撹拌した。炭酸カリウム（4g）を添加
し、そして次に、1,3−ジブロモプロパンを添加した。
その混合物を60℃で１時間加熱した。反応が完結する場
合、混合物を水／氷混合物中に注ぎ、そして得られた溶
液を酢酸エチル（600ml）により抽出した。抽出物を
水、ブラインにより洗浄し、そして次に、濃縮し、油状
物（9g）を得た。生成物をシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィー処理により精製し、薄い油状物として7.6gの3,
5−ジメトキシ−４−（３−ブロモプロポキシ）アセト
フェノンを得た。
（Ｂ）１−〔3,5−ジメトキシ−４−〔３−〔４−（６
−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）
−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（3.0g、13.6mモル）、K2CO3（2.1
g、15mモル）、3,5−ジメトキシ−４−（３−ブロモプ
ロポキシ）アセトフェノン（4.4g、13.8mモル）及びア
セトニトリル（50ml）の混合物を、還流下で３時間加熱
した。反応の最後で、混合物をジクロロメタン（200m
l）により希釈した。不溶物を濾過した。溶液を濃縮し
油状物（約10g）を得た。精製をシリカゲルカラム上で
のフラッシュクロマトグラフィー処理により行なった。
生成物を無色油状物（3.85g、61％）として得、これを
エタノール（400ml）から結晶化し、オフホワイト色の
結晶として2.94gの１−〔3,5−ジメトキシ−４−〔３−
〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−
３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニ
ル〕エタノン（m.p.＝107〜108℃）を得た。
分析： C25H29FN2O5についての 計算値:65.78％C 6.40％H 6.14％Ｎ 実測値:65.84％C 6.44％H 6.15％Ｎ 例70 Ｎ−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕フェニル〕アセトアミドヘミフマレート （Ａ）３−（３−アセトアミドフェノキシ）プロピルブ
ロミド ジクロロメタン（500ml、無水）中、３−アセトアミ
ドフェノール（15.1g）の溶液に、炭酸カリウム（20g）
及び1,3−ジブロモプロパン（30g）を添加した。得られ
た混合物を還流下で６時間及び次に、室温で一晩加熱し
た。さらに24時間後、反応は完結した。固形物を反応混
合物から濾過し、そして溶液を濃縮し、油状物を得、こ
れも精製し、３−（３−アセトアミドフェノキシ）プロ
ピルブロミド13.2gを得た。
（Ｂ）Ｎ−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミドヘミフマレー
ト ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（9.25g、42mモル）、K2CO3（8g、5
8mモル）、３−（３−アセトアミドフェノキシ）プロピ
ルブロミド（11.4g、42mモル）、及びアセトニトリル
（350ml）の撹拌溶液を、３時間加熱した。反応の最後
で、反応物を冷却し、濾過し、そして固形物をジクロロ
メタン（100ml）により洗浄した。有機溶媒を回転蒸発
器上で除去し、粗油状物（約18g）を得た。精製をシリ
カゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによ
り行なった。生成物12.2g（70％）が得られた。分析的
に純粋なサンプルを、エタノールに遊離塩基3gを溶解
し、そしてエタノール中、フマル酸溶液（850mg:5ml）
により処理することによって調製した。Ｎ−〔３−〔３
−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニ
ル〕アセトアミドヘミフマレート結晶（m.p.＝184〜186
℃）を、2.73gの重量で得た。
分析： C23H26FN3O2・0.5C4H4O4についての 計算値:63.95％C 6.01％H 8.94％Ｎ 実測値:63.47％C 5.94％H 8.78％Ｎ 例71 ３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕アニリン 15％塩酸（110ml）中、前記例におけるようにして調
製されたＮ−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ〕フェニル〕アセトアミド（9.2g、22m
モル）の撹拌混合物を、均質溶液が得られるまで、100
℃で2.5時間加熱した。反応物を氷浴において０℃に冷
却し、そして50％NaOHにより塩基性にした。生成物を酢
酸エチル（３×200ml）により抽出した。抽出物を水、
ブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶
媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ーカラム上で精製した。このようにして得られた生成物
は固形物6.6g（80％）であった。熱エタノール（50ml）
からの再結晶化は、オフホワイト色の結晶として3.46g
の３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕アニリン（m.p.＝115〜117℃）を付与した。
分析： C21H24FN3O2についての 計算値:68.27％C 6.55％H 11.37％Ｎ 実測値:68.34％C 6.53％H 11.31％Ｎ 例72 ３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−４−メトキシアニリン 15％塩酸（60ml）中、前記例26におけるようにして調
製された３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プ
ロポキシ〕−４−メトキシフェニルアセトアミド（4.2
g、9.5mモル）の撹拌混合物を、100℃で２時間加熱し
た。反応の最後で、反応物を氷浴において０℃に冷却
し、そして25％NaOHによりpH10の塩基性にした。生成物
を酢酸エチル（300ml）により抽出した。抽出物を水、
ブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶
媒を減圧下で除去した。粗油状物をフラッシュクロマト
グラフィーカラム上で精製した。このようにして得られ
た生成物は固形物2.6gであった。エタノール（5ml）及
び石油エーテル（3ml）からの結晶化は、細かな結晶と
して1.2gの３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕
プロポキシ〕−４−メトキシアニリン（m.p.＝94〜95
℃）を付与した。
分析： C22H26FN3O3についての 計算値:66.15％C 6.56％H 10.52％Ｎ 実測値:66.16％C 6.54％H 10.44％Ｎ 例73 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ−３−メチルアミノフェニル〕エタノンフマレー
ト （Ａ）１−〔（３−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）
−４−ヒドロキシフェニル〕エタノン ２−メトキシ（メチルアミノ）ベンゼン（26.0g、0.1
9モル）及び1,2−ジクロロエタンの溶液を10〜15℃に冷
却し、そしてジクロロエタン（50ml）に溶解された塩化
アセチル（33.8g、0.43モル）の溶液をゆっくり滴下し
た。この添加に続いて、追加の100mlのジクロロエタン
を添加した。反応物を０℃に冷却し、そして塩化アルミ
ニウム（72.3g、0.54モル）を、その温度が10℃を越え
ないように、45分間にわたって添加した。完全な添加の
後、反応物を加熱還流し、そして窒素下で18時間撹拌し
た。反応物を冷却し、そして氷中に注いだ。得られた水
性相をジクロロメタンによりさらに抽出し、そしてその
組合された抽出物をH2Oにより洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、そして濃縮し、カッ色固形物として32.0gの１−
〔（３−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−ヒド
ロキシフェニル〕エタノン（m.p.＝168〜171℃）を得
た。
（Ｂ）１−（４−ヒドロキシ−３−メチルアミノフェニ
ル）エタノン １−〔（３−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４
−ヒドロキシフェニル〕エタノン（15.0g、0.0724モ
ル）及び濃HCl（150ml）の混合物を還流下で３時間撹拌
した。加熱を止め、そして反応物を一晩放置した。反応
混合物を１のビーカーに移し、そして氷−塩槽におい
て冷却した。固体炭酸水素ナトリウムを、pHが約２にな
るまで注意して添加し、そしてその水性混合物を一晩放
置した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの添加によ
り塩基性にした。pH8に達した後、反応混合物を酢酸エ
チルにより抽出した。抽出物を200mlの水により洗浄
し、そしてこれをセライト層に供給した。新鮮な酢酸エ
チルによるケークの洗浄の後、相を分離した。酢酸エチ
ル抽出物を水により数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そ
して濃縮し、暗色固形物として10.5gの１−（４−ヒド
ロキシ−３−メチルアミノフェニル）エタノンを得た。
（Ｃ）１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メチ
ルアミノフェニル〕エタノン 窒素下で及び氷−塩槽において０℃に冷却された、ジ
メチルホルムアミド（25ml）中、水素化ナトリウム（50
％油状分散体0.87g、0.0182モル）の撹拌懸濁液に、温
度が３℃以上に上昇しないように、ジメチルホルムアミ
ド（55ml）に溶解された１−（４−ヒドロキシ−３−メ
チルアミノフェニル）エタノン（3.0g、0.0182モル）の
溶液を滴下した。添加の完結後、反応物を周囲温度で80
分間撹拌した。反応物を５℃に冷却し、そしてジメチル
ホルムアミド（20ml）中、１−ブロモ−３−クロロプロ
パン（3.1g、0.0120モル）の溶液を滴下した。この添加
の完結後、氷浴を取り除き、そして反応物を周囲温度で
2.5時間撹拌した。水（75ml）を注意して添加し、そし
て激しく５分間撹拌した後、反応物を一晩放置した。水
性混合物を酢酸エチルにより抽出し、そして抽出物を水
により洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、暗色
の固形物3.9gを得た。その化合物を分離用HPLCにより精
製し、ベージュ色の固形物2.4gを得た。これを追加のサ
ンプル（3.8g）と共に組合し、そしてエタノールからの
２回の連続的再結晶化は、ふんわりしたベージュ色固形
物として2.1g（31％）の１−〔４−（３−クロロプロポ
キシ）−３−メチルアミノフェニル〕エタノン（m.p.＝
115〜117℃）を付与した。
分析： C12H16ClNO2についての 計算値:59.63％C 6.67％H 5.79％Ｎ 実測値:59.49％C 6.64％H 5.79％Ｎ （Ｄ）１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−
ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ−３−メチルアミノフェニル〕エタノン
フマレート ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソチアゾール（1.9g、0.079モル）、１−〔４−
（３−クロロプロポキシ）−３−メチルアミノフェニ
ル〕エタノン（1.9g、0.079モル）、K2CO3（1.1g）、KI
（0.1g）及びアセトニトリル（95ml）の撹拌混合物を16
時間還流した。反応物を水中に注ぎ、そして水性懸濁液
を酢酸エチルにより抽出した。抽出物を洗浄し、（水及
びブライン）、乾燥し（MgSO4）、そして次に濃縮し、
粘着性のカッ色油状物3.2gを得た。油状物をシリカゲル
カラム上でのWaters Prep 500LCによりクロマトグラフ
ィー処理し、そして適切な画分の濃縮は、カッ色油状物
1.5gを付与した。その油状物をアセトンに溶解し、そし
てフマル酸（0.4g、0.003モル）を添加し、そして白色
フマレート塩1.9gを集めた。その塩をジメチルホルムア
ミドから再結晶化し、白色固形物として1.1g（25％）の
１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ−３−メチルアミノフェニル〕エタノンフマレー
ト（m.p.＝198〜200℃）を得た。
分析： C28H32FN3O6Sについての 計算値:60.31％C 5.78％H 7.54％Ｎ 実測値:60.02％C 3.88％H 7.68％Ｎ 例74 Ｎ−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕４−メトキシフェニル〕アセトアミド （Ａ）Ｎ−〔３−（３−クロロプロポキシ）−４−メト
キシフェニル〕アセトアミド ジメチルホルムアミド（60ml）中、水素化ナトリウム
（1.8g、0.038モル）の窒素下での撹拌懸濁液に、ジメ
チルホルムアミド（23ml）に溶解されたＮ−（３−ヒド
ロキシ−４−メトキシ）アセトアミド（6.1g、0.034モ
ル）を滴下した。完全な添加の後、反応物を周囲温度で
0.5時間、撹拌し、そして次に、ジメチルホルムアミド
（10ml）中、３−クロロ−１−ブロモプロパン（5.2g、
0.033モル）を滴下した。反応物を周囲温度で16時間撹
拌し、そして次に、それを水中に注ぎ、そして水性混合
物を酢酸エチルにより抽出した。抽出物を洗浄し
（水）、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮し、紫色の固形
物を得た。固形物をジエチルエーテルと共に粉砕し、そ
して集め、2.8gの紫色の固形物を得た。このサンプル
を、もう１つの試験からのサンプル（1.2g）と共に組合
し、そしてトルエンから２度再結晶化し、オフホワイト
色の固形物2.9gを得た。固形物を、酢酸エチルによりカ
ラムを溶離することにより、シリカゲル200g上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー処理し、そして続いて、適切
な画分の濃縮は、白色固形物2.4gを付与した。トルエン
からの化合物の再結晶化は、2.2g（17％）のＮ−〔３−
（３−クロロプロポキシ−４−メトキシフェニル〕アセ
トアミド（m.p.＝112〜114℃）を付与した。
分析： C12H16ClNO3についての 計算値:55.93％C 6.26％H 5.44％Ｎ 実測値:56.25％C 6.29％H 5.44％Ｎ （Ｂ）Ｎ−〔３−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−
ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ〕−４−メトキシフェニル〕アセトアミ
ド ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソチアゾール（4.0g、0.017モル）、Ｎ−〔３−
（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシフェニル〕ア
セトアミド（4.3g、0.017モル）、K2CO3（2.3g）、KI
（0.2g）及びアセトニトリル（200ml）の撹拌混合物を1
0時間還流した。冷却された反応混合物を濾過し、そし
て濾液を濃縮し暗色油状物を得た。油状物をアセトンに
溶解し、エーテル性HClを添加し、5.7gの黄色の塩酸塩
を得た。塩を遊離塩基に転換し、そして得られた油状物
（5.2g）を、シリカゲルカラムを用いるWaters Associa
tes Prep LC上でクロマトグラフィー処理した。適切な
画分の濃縮は4.7gの油状物を付与し、これを塩酸塩に転
換した。塩をその遊離塩基に転換し、2.8gのカッ色油状
物を得た。その油状物をエーテルと共に激しく撹拌し、
白色固形物として1.4g（18％）のＮ−〔３−〔３−〔４
−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−
イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−４−メトキ
シフェニル〕アセトアミド（m.p.＝109〜111℃）を得
た。
分析： C24H28FN3O3Sについての 計算値:63.00％C 6.17％H 9.18％Ｎ 実測値:62.80％C 6.17％H 8.86％Ｎ 例75 ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソチアゾール（4.0g、0.017モル）、１−〔４−
（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル〕エ
タノン（4.1g、0.017モル）、K2CO3（2.3g）、KI（0.2
g）及びアセトニトリル（100ml）の撹拌混合物を９時間
還流した。反応物を水中に注ぎ、そして水性混合物を酢
酸エチルにより抽出した。抽出物を洗浄し（水）、乾燥
し（MgSO4）、そして溶媒を濃縮し、8.0gのカッ色油状
物を得た。油状物をシリカゲルカラム上でのWaters Pre
p 500 HPLC上でクロマトグラフィー処理した。適切な画
分の濃縮はガム状残渣を付与し、イソプロピルエーテル
との粉砕に基づいて、1.9gの白色固形物を得る。固形物
を無水エタノールに溶解し、そしてエーテル性HClを添
加し、1.7gの塩酸塩を沈殿せしめた。イソプロピルエー
テル濾液の濃縮、及び残渣の類似する処理は，追加の0.
5gの塩を付与した。サンプルを組合し、そして無水エタ
ノールから再結晶化し、白色固形物として1.7g（21％）
の１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン
ズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プ
ロポキシ−３−メトキシフェニル）エタノン塩酸塩（m.
p.＝221〜223℃）を付与した。
分析： C24H27FN2O3S・HClについての 計算値:60.18％C 5.09％H 5.85％Ｎ 実測値:60.01％C 5.97％H 5.79％Ｎ 例76 N,N−ジメチル−４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ〕−３−メトキシベンズアミド （Ａ）N,N−ジメチル−４−ブロモプロポキシ−３−メ
トキシベンズアミド アセトニトリル（450ml）中、N,N−ジメチル−４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシベンズアミド（5.64g、28.7mモ
ル）に、炭酸カリウム（7.9g）、次に1,3−ジブロモプ
ロパン（11.6g）を添加した。得られた反応混合物を３
時間還流し、そして室温で12時間撹拌した。混合物を濾
過し、そして濃縮し、油状物を得た。カラムクロマトグ
ラフィーによる精製に続いて、無色の油状物として7.6g
のN,N−ジメチル−４−ブロモプロポキシ−３−メトキ
シベンズアミドを得た。
（Ｂ）N,N−ジメチル−４−〔３−〔４−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシベンズアミド ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（3.9g、17.7mモル）、N,N−ジメチ
ル−４−ブロモプロポキシ−３−メトキシベンズアミド
（5.54g、17.5mモル）、K2CO3（3g）及びアセトニトリ
ル（250ml）の撹拌混合物を、還流下で１時間加熱し
た。反応の最後で、不溶物を濾過し、そしてジクロロメ
タンにより洗浄した。溶媒を回転蒸発器上で除去した。
残渣をシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラ
フィー処理により精製した。このようにして得られた生
成物を油状物として7g得た。熱エタノール（45ml）から
の結晶化は、薄黄色の結晶として、分析的に純粋なN,N
−ジメチル−４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ〕−３−メトキシベンズアミド3.95g（5
0％）（m.p.＝126〜127℃）を付与した。
分析： C25H30FN3O4についての 計算値:65.92％C 6.64％H 9.22％Ｎ 実測値:65.76％C 6.64％H 9.14％Ｎ 例77 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンオキシム 上記例３におけるようにして調製された１−〔４−
〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン（4.3g、0.01モル）、
ヒドロキシルアミン塩酸塩（1.3g、0.018モル）、酢酸
アンモニウム（1.7g、0.022モル）及びエタノール−H2O
の混合物を撹拌し、そして16時間還流した。反応物を水
中に注ぎ、そして混合物を氷浴に２時間冷却した。得ら
れた白色固形物を集め、水により洗浄し、そして乾燥
し、オキシムの塩酸塩（m.p.＝216〜218℃）4.6gを得
た。化合物を水に分散し、そして水酸化アンモニウム
を、懸濁液が明確に塩基性になるまで、添加した。次
に、塩基性懸濁液をジクロロメタンにより抽出し、そし
て水により洗浄した後、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮
し、168〜170℃で溶融する白色固形物3.0gを得た。化合
物をジメチルホルムアミドから再結晶化し、白色固形物
として、2.3g（52％）の１−〔４−〔３−〔４−（６−
フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノンオキシム（m.p.＝168〜170℃）を得た。
分析： C24H28FN3O4についての 計算値:65.29％C 6.39％H 9.52％Ｎ 実測値:65.27％C 6.44％H 9.46％Ｎ 例78 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕メトキシフェニル〕エタノンオキシムＯ−メチ
ルエーテル ピリジン（75ml）／エタノール（75ml）中、１−〔４
−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
メトキシフェニル〕エタノン（4.3g、0.01モル）（例３
におけるようにして調製された）、メトキシルアミン塩
酸塩（0.93g、0.01モル）の溶液を、16時間還流した。
溶媒のほとんどを、減圧下で蒸発し、そして残渣を水に
より希釈し、白色固形物（m.p.＝200〜201℃）1.6gを沈
殿した。放置に基づいて水性濾液は、白色結晶の他の収
穫物を沈殿せしめ、これはm.p.＝70〜72℃を有する淡黄
色固形物1.2gを生成した。結晶の初期収穫物を、水性Na
OHによりその遊離塩基に転換した。酢酸エチルによる抽
出の後、1.2gの遊離塩基を得た。２種のサンプルを組合
し、そしてイソプロピルエーテルから再結晶化し、無色
の結晶として、2.0g（44％）の１−〔４−〔３−〔４−
（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕メトキシフェニ
ル〕エタノンオキシムＯ−メチルエーテル（m.p.＝97〜
99℃）を得た。
分析： C25H30FN3O4についての 計算値:65.92％C 6.64％H 9.22％Ｎ 実測値:65.89％C 6.86％H 9.15％Ｎ 例79 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンヒドラゾン 上記例３におけるようにして調製された１−〔４−
〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン（4.3g、0.01モル）及
びエタノール（40ml）の撹拌混合物を16時間還流した。
冷却された溶液を濃縮し、油状残渣を得た。残渣を水と
共に粉砕し、そして得られた固形物を集め、黄色の固形
物として4.2gの１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ
−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
リジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタ
ノンヒドラゾンを得た。その化合物をイソプロパノール
及び次にトルエンから再結晶化し、1.7g（39％）の生成
物（m.p.＝106〜108℃）を得た。
分析： C24H29FN4O3についての 計算値:65.44％C 6.64％H 12.72％Ｎ 実測値:65.38％C 6.55％H 12.55％Ｎ 例80 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔２−メトキシ−４−
（１−メチルエチル）フェノキシ〕プロピル〕−４−ピ
ペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾール塩酸塩 テトラヒドロフラン（65ml）中、ブチルリチウム（ヘ
キサン中、2.3M溶液4.7ml、0.0107モル）の溶液を窒素
下で撹拌し、そしてイソプロピルアルコール−ドライア
イス槽において−70℃に冷却した。メチルトリフェニル
ホスホニウムブロミド（3.8g、0.0106モル）を、10分間
にわたって一部づつ添加した。完全な添加の後、反応物
を−65℃で１時間撹拌し、そして次に、周囲温度に徐々
に暖ため、ここで追加の3.5時間の撹拌が伴った。反応
物を０℃に冷却し、そして上記例３におけるようにして
調製された１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン
（4.7g、0.0110モル）及びテトラヒドロフラン（50ml）
の溶液を30分にわたって滴下した。添加の完結後、反応
物を周囲温度で19時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ、
そして水性混合物を水により数回洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、濃縮し、薄いオレンジ色の固形物7.0gを得た。ト
ルエン−ヘキサンからの再結晶化は、1.4gのトリフェニ
ルホスフィン酸化物を付与し、そして濾液の濃縮はガラ
ス状のベージュ色固形物5.5gを付与した。これを追加の
サンプル（合計6.5g）と共に組合し、そして分離用HPLC
（Waters Associates Prep LC/System 500）による精製
は、ベージュ色の固形物5.2gを付与し、これはトリフェ
ニルホスフィン酸化物により汚染されたまま存続した。
化合物を無水エタノール（300ml）及びメタノール（５
滴）に取り、そしてエーテル性HClを添加し、淡白色固
形物4.0gを沈殿せしめた（m.p.＝192〜194℃）。
分析： C25H30ClFN2O3についての 計算値:65.14％C 6.56％H 6.08％Ｎ 実測値:64.95％C 6.62％H 6.04％Ｎ 例81 （Ｅ）−１−〔４−〔〔４−〔４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.2g、10mモル）、K2CO3（2g）、
（Ｅ）−４−〔（４−ブロモ−２−ブテニル）オキシ〕
−３−メトキシアセトフェノン（4.0g、1.3当量）及び
アセトニトリル（100mlの混合物を、還流下で２時間加
熱した。反応の最後で、溶媒を回転蒸発器上で除去し
た。残渣をジクロロメタン（30ml）中に抽出した。不溶
物を濾去した。ジクロロメタンを濃縮した。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィーカラム上で精製した。生
成物は2.87g（64％）の油状物として溶離した。エタノ
ール：ヘキサン（20ml:5ml）からの再結晶化は、オフホ
ワイト色の結晶として2.46gの（Ｅ）−１−〔４−
〔〔４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−２−ブテニ
ル〕オキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン（m.p.
＝91〜93℃）を付与した。
分析： C25H27FN2O4についての 計算値:68.48％C 6.21％H 6.39％Ｎ 実測値:68.28％C 6.12％H 6.27％Ｎ 例82 （Ｚ）−１−〔４−〔（４−クロロ−２−ブテニル）オ
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（16.6
g、0.1モル）、K2CO3（14g、0.10モル）、シス−1,4−
ジクロロ−２−ブテン（Aldrich,15g、0.12モル）及び
アセトニトリル（250ml）の撹拌混合物を、還流下で2.5
時間加熱した。その混合物を濾過し、そして濃縮し、油
状物を得た。精製をフラッシュクロマトグラフィーによ
り行なった。最高の純粋な生成物を含む画分を組合し、
そして濃縮し、白色結晶7.7g（30％）を得た。これをエ
ーテルから再結晶化し、分析的に純粋な（Ｚ）−１−
〔４−〔（４−クロロ−２−ブテニル）オキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン（2.72g）を得た（m.p.＝6
4〜66℃）。
分析： C13H15ClO3についての 計算値:61.30％C 5.94％Ｈ 実測値:61.28％C 5.94％Ｈ 例83 （Ｚ）−１−〔４−〔〔４−〔４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.2g、10mモル）、K2CO3（1.8g、
13mモル）、（Ｚ）−１−〔４−〔（４−クロロ−２−
ブテニル）オキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン
（3.43g、9.7mモル）及びアセトニトリル（100ml）の撹
拌混合物を、還流下で1.5時間加熱した。反応の最後
で、溶媒を除去し、そして無機物を、ジクロロメタン
（250ml）の添加の後、濾過した。ジクロロメタン溶媒
を再び除去した。粗油状物を、２つのフラッシュクロマ
トグラフィーカラム上で精製し、無色の油状物（2.78
g）を得た。油状物を真空ポンプ上で激しく乾燥するこ
とによって固化した。エタノール（10ml）及びヘキサン
（2ml）からの再結晶化は、分析的に純粋な（Ｚ）−１
−〔４−〔〔４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−２
−ブテニル〕オキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノ
ン1.83g（m.p.＝57〜59℃）を付与した。
分析： C25H27FN2O4についての 計算値:68.48％C 6.21％H 6.39％Ｎ 実測値:68.26％C 6.18％H 6.32％Ｎ 例84 （Ｅ）−１−〔３−〔〔４−〔４−（６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−４−ベンジルオキ
シフェニル〕エタノン（5.5g、10.7mモル）、酢酸（50m
l）及び塩酸（6ml）の混合物を75℃で２時間加熱した。
反応の最後で、溶媒を回転蒸発器上で約20mlに減じた。
その溶液を氷水（350ml）中に注ぎ、そしてジクロロメ
タン（３×250ml）により抽出した。ジクロロメタン溶
液を、ブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し
た。固形物が溶媒の濃縮後に形成された。これを濾過に
より集めた（3.4g）。熱メタノール（40ml）からの再結
晶化は、白色結晶として1.82g（37.5％）の（Ｅ）−１
−〔３−〔〔４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−２
−ブテニル〕オキシ〕−４−ヒドロキシフェニル〕エタ
ノン塩酸塩（m.p.＝208〜210℃）を付与した。
分析： C24H25FN2O4・HClについての 計算値:62.54％C 5.69％H 6.08％Ｎ 実測値:62.40％C 5.60％H 6.04％Ｎ 例85 （Ｅ）−１−〔３−〔〔４−〔４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−４−ベンジルオキシ
フェニル〕エタノン （Ａ）Ｅ−３−〔（４′−ブロモ−２′−ブテニル）オ
キシ〕−４−ベンジルオキシアセトフェノン アセトニトリル（200ml）中、４−ベンジルオキシ−
３−ヒドロキシアセトフェノン（17.6g）に、炭酸カリ
ウム（10g）、続いて（Ｅ）−1,4−ジブロモブテン（19
g）を添加した。得られた混合物を還流下で３時間加熱
した。その混合物を濃縮し、ジクロロメタン中に抽出
し、そしてカリウム塩を濾過により除去した。溶媒を除
去し、そして得られた材料を、フラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、白色結晶として20.5gの（Ｅ）−
３−〔（４′−ブロモ−２′−ブテニル）オキシ〕−４
−ベンジルオキシアセトフェノンを得た。
（Ｂ）Ｅ−１−〔３−〔〔４−〔４−（６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−４−ベンジルオキ
シフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（5.62g、25.5mモル）、K2CO3（4
g、29mモル）、（Ｅ）−３−〔（４′−ブロモ−２′−
ブテニル）オキシ〕−４−ベンジルオキシアセトフェノ
ン（10g、26.6mモル）及びアセトニトリル（125ml）の
混合物を、還流下で3.5時間加熱した。その混合物を冷
却し、濃縮し、粗固形物を得た。残渣をジクロロメタン
（300ml）中に抽出し、そして不溶物を濾過した。ジク
ロロメタン溶液からの粗材料を、フラッシュクロマトグ
ラフィーカラム上で精製した。このようにして精製され
た生成物は、薄い白色固形物として8gの重量であった。
熱エタノールからの再結晶化は、オフホワイト色結晶と
して7.11gの（Ｅ）−１−〔３−〔〔４−〔４−（６−
フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−４−ベ
ンジルオキシフェニル〕エタノン（m.p.＝124〜125℃）
を付与した。
分析： C31H31FN2O4についての 計算値:72.36％C 6.07％H 5.44％Ｎ 実測値:72.23％C 6.04％H 5.04％Ｎ 例86 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔（５−メトキシ−1H
−インドール−６−イル）オキシ〕プロピル〕−４−ピ
ペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾール （Ａ）６−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシイ
ンドール 窒素下で及び−５℃に冷却された、ジメチルホルムア
ミド（20ml）中、水素化ナトリウム（50％油状分散体0.
94g、19.6mモル）の撹拌懸濁液に、温度が−２℃以上に
ならないように、ジメチルホルムアミド（60ml）に溶解
された５−メトキシ−６−ヒドロキシインドール（3.2
g、19.6mモル）を滴下した。完全な添加の後、反応物を
０℃で45分間撹拌した。反応温度を−５℃〜０℃の間に
維持しながら、ジメチルホルムアミド（15ml）に溶解さ
れた１−ブロモ−３−クロロプロパン（3.1g、19.6mモ
ル）の溶液をゆっくりと添加した。その混合物を周囲温
度で窒素下で21時間、撹拌した。反応物を氷浴において
冷却し、そして水を添加し、過剰の水素化ナトリウムを
破壊し、そして水性混合物を酢酸エチルにより抽出し
た。抽出物を水により洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そし
て濃縮し、暗色油状物液体5.3gを得た。これを、追加の
サンプルと共に組合し、合計10.0gにし、そして分離用H
PLC（Waters Associates Prep LC/System 500）による
精製は、カッ色固形物5.1gを付与した。サンプル2.5g
を、イソプロピルアルコールから再結晶化し、ベージュ
色結晶として1.1g（30％）の６−（３−クロロプロポキ
シ）−５−メトキシインドール（m.p.＝73〜75℃）を得
た。
分析： C12H14ClNO2についての 計算値:60.13％C 5.89％H 5.84％Ｎ 実測値:60.25％C 5.86％H 5.77％Ｎ （Ｂ）６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔（５−メトキ
シ−1H−インドール−６−イル）オキシ〕プロピル〕−
４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾール ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.5g、11.5mモル）、６−（３−
クロロプロポキシ）−５−メトキシインドール（2.5g、
10.4mモル）、K2CO3（1.6g、11.5mモル）、KI（200mg）
及びアセトニトリル（100ml）の混合物を、還流下で窒
素下で40時間撹拌した。冷却反応物を水中に注ぎ、そし
て酢酸エチルにより抽出した。抽出物を水及びブライン
により洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、固形
物4.0gを得た。化合物をエタノールから再結晶化し、3.
3gを得た。エタノールからのもう１つの再結晶化（木炭
処理を用いる）は、ベージュ色固形物として2.9g（66
％）の６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔（５−メトキ
シ−1H−インドール−６−イル）オキシ〕プロピル〕−
４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾール（m.
p.＝156〜158℃）を付与した。
分析： C24H26FN3O3についての 計算値:68.07％C 6.19％H 9.92％Ｎ 実測値:67.89％C 6.07％H 9.91％Ｎ 例87 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔（1H−インドール−
７−イル）オキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−
1,2−ベンズイソキサゾールヘミフマレート （Ａ）７−（３−クロロプロポキシ）インドール ジメチルホルムアミド（20ml）中、水素化ナトリウム
（50％油状分散体0.8g、0.017モル）の撹拌懸濁液に、
窒素下で、ジメチルホルムアミド（20ml）中、７−ヒド
ロキシインドール（2.1g、0.0157モル）を滴下した。完
全な添加の後、反応物を周囲温度で0.5時間撹拌し、そ
して次に15℃に冷却した。この冷却された溶液に、ジメ
チルホルムアミド（5ml）中、１−ブロモ−３−クロロ
プロパン（2.5g、0.0157モル）を滴下した。次にその反
応物を周囲温度で16時間撹拌した。反応物を水中に注
ぎ、そして水性懸濁液を酢酸エチルにより抽出した。そ
の抽出物を水により洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして
濃縮し、暗カッ色油状物を得た。シリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー処理に従って、無色の油状物
として1.0gの７−（３−クロロプロポキシ）インドール
を得た。
分析： C11H12ClNOについての 計算値:63.01％C 5.77％H 6.68％Ｎ 実測値:63.25％C 5.61％H 6.65％Ｎ （Ｂ）６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔（1H−インド
ール−７−イル）オキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニ
ル〕−1,2−ベンズイソキサゾールヘミフマレート ７−（３−クロロプロポキシ）−1H−インドール（3.
5g、0.017モル）、６−フルオロ−３−（４−ピペリジ
ニル）−1,2−ベンズイソキサゾール（3.5g、0.017モ
ル）、K2CO3（2.3g）及びアセトニトリル（60ml）の撹
拌混合物を11時間還流した。反応物を水中に注ぎ、そし
て水性混合物を酢酸エチルにより抽出した。抽出物を水
により洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮し、暗色
油状物を得た。油状物をシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィー処理した。適切な画分の濃縮後、3.0gの
泡立った白色物質を得た。その物質を酢酸エチル（75m
l）に溶解し、そしてフマル酸（0.97g、0.083モル）を
添加した。その混合物を短時間、加熱還流し、そして次
に、周囲温度で1.5時間撹拌した。得られた不溶性白色
フマレート塩を集め、そして生成物4.2gを得た。ジメチ
ルホルムアミドからの塩の再結晶化は、白色固形物とし
て3.1g（36％）の６−フルオロ−３−〔１−〔３−
〔（1H−インドール−７−イル）オキシ〕プロピル〕−
４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾールヘミ
フマレート（m.p.＝213〜215℃）を付与した。
分析： C25H26FN3O4についての 計算値:66.50％C 5.80％H 9.31％Ｎ 実測値:66.23％C 6.14％H 9.39％Ｎ 例88 ６−フルオロ−３−〔１−（３−ヒドロキシプロピル）
−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾール ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（10.0g、0.045モル）、K2CO3（10.
0g）、３−ブロモ−１−プロパノール（7.3g、0.046モ
ル）及びアセトニトリル（200ml）の撹拌混合物を３時
間還流した。反応物を水中に注ぎ、そして7.1gのベージ
ュ色固形物を集めた。濾液をジクロロメタンにより抽出
し、そして濃縮の後、追加の6.7gの粗固形物を得た。固
形物を組合し、そして還流酢酸エチルと共に粉砕し、オ
フホワイト色の固形物として8.0gの６−フルオロ−３−
〔１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニ
ル〕−1,2−ベンズイソキサゾールを得た。サンプル
（4.0g）をエタノール−水から再結晶化し（木炭処理を
伴う）、白色固形物として2.4g（40％）のアルコールを
得た（m.p.＝140〜142℃）。
分析： C15H19FN2O2についての 計算値:64.73％C 6.88％H 10.06％Ｎ 実測値:64.79％C 6.97％H 10.03％Ｎ 例89 ６−フルオロ−３−〔１−（２−ピリミジンオキシ）プ
ロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサ
ゾールフマレート テトラヒドロフラン（50ml）中、６−フルオロ−３−
〔１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニ
ル〕−1,2−ベンズイソキサゾール（3.6g、0.013モル）
の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（20ml）に溶解さ
れたカリウムビストリメチルシリルアミド（2.6g、0.01
3モル）を滴下した。。完全な添加の後、反応物を周囲
温度で５分間撹拌し、そして次に、２−クロロピリミジ
ン（1.6g、0.014モル）を添加した。反応物を周囲温度
で４時間撹拌し、そしてこの時点でTLCは、不完全な反
応を示した。追加量の塩基（0.5g）を添加し、そして反
応をさらに14時間、周囲温度で進行せしめた。反応物を
水中に注ぎ、そして水性混合物をジクロロメタンにより
抽出した。抽出物を洗浄し（水）、乾燥し（K2CO3）、
そして濃縮し、湿気のある固形物を得た。固形物をジエ
チルエーテルと共に粉砕し、そして分離された生成物を
集め、1.0gの出発アルコールを得た。瀘液を濃縮し、ロ
ウ状の黄色の固形物3.8gを得た。この材料をもう１つの
試験からの材料2.6gと組合し、そしてその組合されたサ
ンプルを、まず酢酸エチル及び次に８％ジエチルアミン
−酢酸エチルにより溶離することにより、シリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー処理した。適切な画分
の濃縮は、黄色の固形物として所望の化合物3.0gを付与
した。固形物をアセトン中、フマル酸によりフマレート
塩に転換し、そして次に、その遊離塩基に転換した。そ
れをもう１つのサンプルと組合し、そしてその組合され
たサンプル（3.8g）を、HPLC上でのシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理した（溶離剤として4.5％メタノー
ル−ジクロロメタンを用いた）。適切な画分の濃縮は黄
色の固形物1.6gを付与した。フマレート塩を調製し、2.
1g（16％）の６−フルオロ−３−〔１−〔（２−ピリミ
ジンオキシ）プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−
ベンズイソキサゾールフマレート（m.p.＝184〜186℃）
を得た。
分析： C23H25FN4O6についての 計算値:58.47％C 5.33％H 11.86％Ｎ 実測値:58.52％C 5.34％H 11.80％Ｎ 例90 ６−アセト−２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕メチ
ル−1,4−ベンゾジオキサン （Ａ）６−アセト−２−メシルオキシメチル−1,4−ベ
ンゾジオキサン ６−アセト−２−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾジ
オキサン（3.39g、16.3mモル）を、トリクロロメタン
（100ml）に溶解した。トリエチルアミン（2.5g）を０
℃でメシルクロリド（2.5g、1.35当量）に添加した。そ
の混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を希釈
し、氷／希塩酸混合物（150ml）、炭酸水素ナトリウム
及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして濃縮し、5.6gを得た。SiO2カラム上でのクロ
マトグラフィー処理に続いて、3.64g（78％）の６−ア
セト−２−メシルオキシ−メチル−1,4−ベンゾジオキ
サンを得た。
（Ｂ）６−アセト−２−〔４−（６−フルオロ−1,2−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕メチル−1,4−ベンゾジオキサン アセトニトリル（100ml）中、６−フルオロ−３−
（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール
（3.0g、13.6mモル）、K2CO3（2g、14.5mモル）及び６
−アセト−２−メシルオキシメチル−1,4−ベンゾジオ
キサン（3.5g、12mモル）の撹拌混合物を、還流下で３
時間加熱した。反応の最後で、溶媒を回転蒸発器上で除
去した。残渣をジクロロメタン（350ml）中に抽出し、
そして不溶物を濾去した。ジクロロメタン溶液を濃縮
し、そして粗油状物をフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。このようにして得られた生成物の重量は
3.38g（59％）であった。エタノールからの再結晶化
は、薄い黄色の結晶として、3.2gの６−アセト−２−
〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−
３−イル）−１−ピペリジニル〕メチル−1,4−ベンゾ
ジオキサン（m.p.＝122〜123℃）を付与した。
分析： C23H23FN2O4についての 計算値:67.31％C 5.65％H 6.83％Ｎ 実測値:67.24％C 5.50％H 6.75％Ｎ 例91 ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕メチル−1,4−ベ
ンゾジオキサン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（3.0g、13.6mモル）、K2CO3（2.45
g、17.7mモル）、２−メタンスルホニルオキシメチル−
1,4−ベンゾジオキサン（3.35g、13.7mモル）及びアセ
トニトリル（100ml）の撹拌混合物を、還流下で12時間
加熱した。反応の最後で、不溶物を濾過し、そしてジク
ロロメタンによりすすいだ。有機性溶液を濃縮した。粗
油状物を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。純粋な生成物を含む画分を
プールし、そして濃縮し、淡黄色油状物（3.94g、74
％）を得た。エタノール及び石油エーテルからの結晶化
は、オフホワイト色の結晶として、2.22gの２−〔４−
（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕メチル−1,4−ベンゾジオキ
サン（m.p.＝86〜87℃）を付与した。
分析： C21H21FN2O3についての 計算値:68.47％C 5.75％H 7.60％Ｎ 実測値:68.33％C 5.75％H 7.51％Ｎ 例92 ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ニチル−1,4−ベ
ンゾジオキサン （Ａ）２−メシルオキシエチル−1,4−ベンゾジオキサ
ン ジクロロメタン（450ml）中、２−ヒドロキシエチル
−1,4−ベンゾジオキサン（11.96g）の溶液に、トリエ
チルアミン（10ml、0.12モル）を添加した。次に、メシ
ルクロリド（9.2g）を滴下し、そして反応混合物を室温
で１時間撹拌した。反応の完結の後、その溶液を水、ブ
ラインにより洗浄し、そして濃縮し、油状物を得、これ
をシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製
し、２−メシルオキシエチル−1,4−ベンゾジオキサン1
7.08gを得た。
（Ｂ）２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル−1,
4−ベンゾジオキサン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（4.7g、21mモル）、K2CO3（3.5g、
25.4mモル）、２−メシルオキシエチル−1,4−ベンゾジ
オキサン（5.5g、21.3mモル）及びアセトニトリル（250
ml）の混合物を、還流下で3.5時間加熱した。反応の最
後で、不溶物を濾過した。固形物をジクロロメタン（20
0ml）により洗浄した。その溶液を組合し、そして蒸発
し、油状物を得た。この粗油状物をシリカゲルカラム上
でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こ
のようにして得られた材料を、エタノールが結晶化し
た。２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル−1,4
−ベンゾジオキサン結晶を集め、そして重量3.8g（48
％）であった（m.p.＝112〜113℃）。
分析： C22H23FN2O3についての 計算値:69.09％C 6.06％H 7.32％Ｎ 実測値:69.17％C 6.02％H 7.31％Ｎ 例93 ６−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−７−メトキシ−１−テトラロン （Ａ）６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシ−
１−テトラロン ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−テトラロン（J.
Org.Chem.,1985,50,4937）（1.5g、7.8mモル）、K2CO3
（1.7g、12.3mモル）及びアセトン（30ml）の混合物
を、窒素下で還流下で45分間撹拌した。反応物を周囲温
度に冷却し、そしてアセトン8mlに溶解された１−ブロ
モ−３−クロロプロパン（1.9g、12.1mモル）の溶液を
その混合物中に滴下した。完全な添加の後、反応物を加
熱還流し、そして窒素下で21時間撹拌した。反応物を周
囲温度に冷却し、そして濾過した。濾過ケークをアセト
ンにより十分に洗浄し、そして濾液を濃縮し、琥珀色油
状物として2.0gの６−（３−クロロプロポキシ）−７−
メトキシ−１−テトラロンを得た。
（Ｂ）６−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−７−メトキシ−１−テトラロン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（0.78g、3.6mモル）、K2CO3（0.60
g、4.1mモル）、KI（100ml）、６−（３−クロロプロポ
キシ）−７−メトキシ−１−テトラロン（0.87g、3.2m
モル）及びアセトニトリル（50ml）の混合物を、窒素下
で還流下で17時間撹拌した。その冷却された反応物を水
100ml中に注ぎ、そして水性混合物を酢酸エチルにより
抽出した。抽出物をブラインにより洗浄し、MgSO4上で
乾燥し、そして濃縮し、1.7gのカッ色油状物を得た。油
状物を分離用HPLC（Wate-rs Associates Prep LC/Syste
m 500）により精製し、薄カッ色固形物1.0gを得た。こ
れを追加のサンプル（合計2.3g）と共に組合し、そして
エタノールからの再結晶化は、1.7gを付与した。続くエ
タノールからの再結晶化は、ベージュ色の粉末とした1.
25g（36％）の６−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ〕−７−メトキシ−１−テトラロン（m.
p.＝129〜131℃）を付与した。
分析： C26H29FN2O4についての 計算値:69.01％C 6.46％H 6.19％Ｎ 実測値:68.77％C 6.43％H 6.16％Ｎ 例94 Ｎ−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕
−６−アセチル−２−ベンゾオキサゾリノン （Ａ）Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−ベンゾオキサ
ゾリノン ジメチルホルムアミド（75ml）中、水素化ナトリウム
（7.8g、0.16モル、エーテル洗浄されている）の撹拌懸
濁液に、ジメチルホルムアミド（150ml）に溶解された
２−ベンゾオキサゾリノン（20.0g、0.15モル）を窒素
下で滴下した。完全な添加の後、反応物を周囲温度で30
分間撹拌し、そして次に、氷−アセトン槽において−５
℃に冷却した。ジメチルホルムアミド（50ml）中、３−
クロロ−１−ブロモプロパン（46.6g、0.30モル）の溶
液を滴下した（０℃を決して越えない温度で）。反応物
を周囲温度にし、そして16時間撹拌した。反応物を水中
に注ぎ、そして水性混合物を酢酸エチルにより抽出し
た。その抽出物を水により洗浄し、乾燥し（MgSO4）、
そして濃縮し、カッ色固形物21.9gを得た。固形物をト
ルエン−ヘキサンから再結晶化し、大きな針状物として
15.6gのＮ−（３−クロロプロピル）−２−ベンゾオキ
サゾリノンを得た。
（Ｂ）Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−アセチル−２
−ベンゾオキサゾリン Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−ベンゾオキサゾリ
ノン（8.5g、0.04モル）、ポリリン酸（100g）及び酢酸
（2.4g、2.3ml、0.04モル）の混合物を撹拌し、そして1
00℃で２時間加熱した。その溶液を氷水中に注ぎ、黄色
のガム状物を沈殿せしめた。その混合物をジクロロメタ
ンにより抽出し、そして不溶物を濾過した。ジクロロメ
タン抽出物を水により洗浄し、乾燥し（K2CO3）、そし
て濃縮し、わずかに緑色がかった固形物6.4gを得た。こ
れをエタノール（95％）から再結晶化し、カッ色固形物
として3.5gのＮ−（３−クロロプロピル）−６−アセチ
ル−２−ベンゾオキサゾリノン（m.p.＝100〜103℃）を
得た。
（Ｃ）Ｎ−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピル〕−６−アセチル−２−ベンゾオキサゾリノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.0g、0.009モル）、Ｎ−（３−
クロロプロピル）−６−アセチル−２−ベンゾオキサゾ
リノン（2.4g、0.009モル）、K2CO3（3.6g）、数結晶の
KI、及びアセトニトリル（50ml）の混合物を、撹拌し、
そして13時間還流した。反応物を水中に注ぎ、そして分
離される暗カッ色固形物を集め、粗生成物3.3gを得た。
その固形物をWaterss Prep 500 HPLC上でクロマトグラ
フィー処理した。適切な画分の濃縮は黄色の固形物2.3g
を付与し、そして酢酸エチルからの再結晶化は、1.2g
（31％）のＮ−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕
プロピル〕−６−アセチル−２−ベンゾオキサゾリノン
（m.p.＝152〜154℃）を付与した。
分析： C24H24FN3O4についての 計算値:65.89％C 5.53％H 9.61％Ｎ 実測値:65.67％C 5.48％H 9.52％Ｎ 例95 Ｎ−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕
フタルイミド ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（6.44g、29.1mモル）、K2CO3（6.4
g、46mモル）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミ
ド（8.4g、31mモル）及びアセトニトリル（150ml）の混
合物を還流下で3.5時間加熱した。不溶物を濾過した。
溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物としてＮ
−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕フ
タルイミドを得た。エタノールからの再結晶化は、オフ
ホワイト色の結晶9.8g（83％）（m.p.＝129〜130℃）を
付与した。
分析： C23H22FN3O3についての 計算値:67.89％C 5.44％H 10.31％Ｎ 実測値:67.49％C 5.38％H 10.13％Ｎ 例96 １−（３−アミノプロピル）−４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン二塩
酸塩 Ｎ−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピ
ル〕フタルイミド（8.5g、21mモル）、ヒドラジン−水
和物（1.5g、30mモル）、及びメタノール（60ml）の混
合物を還流下で２時間加熱した。反応の最後で、メタノ
ールを除去し、粗固形物を得た。これに、水（60m）を
添加、次にその混合物をHClによりpH1に酸性化した。不
溶物をセライトのパッドにより濾過した。水性溶液を50
％NaOHにより塩基性にし（pH13）、次にジクロロメタン
により抽出した。組合されたジクロロメタン溶液をブラ
インにより洗浄し、次に乾燥し、無色の油状物（4.5g）
を得た。分析用サンプル（1.5g）を、油状物を０℃で、
エタノール中、HCl溶液に処理することによって調製し
た。１−（３−アミノプロピル）−４−（６−フルオロ
−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
二塩酸塩2.03gを、白色結晶として得た（m.p.＝231〜23
4℃）。
分析： C15H20FN3O・2HClについての 計算値:51.44％C 6.33％H 12.00％Ｎ 実測値:51.35％C 6.49％H 11.90％Ｎ 例97 シス−２−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピル〕−ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジ
オン塩酸塩 １−（３−アミノプロピル）−４−（６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
（3.01g、10.8mモル）、シス−1,2−シクロヘキサン−
ジカルボン酸無水物（1.9g、12.3mモル）及び無水ピリ
ジン（30ml）の混合物を還流下で16時間加熱した。暗カ
ッ色溶液を回転蒸発器上で乾燥濃縮した。粗残渣をシリ
カゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによ
り２度精製した。このようにして得られた純粋な生成物
は重量2.5g（67％）であった。これを、エタノール（50
ml）中、HCl溶液による処理により塩酸塩に転換した。
そのようにして得られたシス−２−〔３−〔４−（６−
フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−1H−イソ
インドール−1,3−ジオン塩酸塩結晶の重量は3.0gであ
った（m.p.＝242〜245℃）。
分析： C23H28FN3O3・HClについての 計算値:61.14％C 6.50％H 9.34％Ｎ 実測値:61.32％C 6.32％H 9.27％Ｎ 例98 Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕フ
タルイミド ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（5.5g、25mモル）、４−ブロモブ
チルフタルイミド（8.0g、28.3mモル、1.13当量）、K2C
O3（4.55g、32mモル）及びアセトニトリル（100ml）の
混合物を還流下で３時間加熱した。反応の最後で、混合
物を濾過した。不溶物をジクロロメタン（200ml）によ
り洗浄した。有機溶液を徐々に濃縮し、結晶化した。粗
結晶（5.9g）を集めた。母液を濃縮し、固形物（5.5g）
を得た。精製をシリカゲルカラム上でのフラッシュクロ
マトグラフィーにより行なった。このようにして精製さ
れた生成物（3.8g）をエタノール（70ml）から再結晶化
し、白色結晶として2.48gのＮ−〔４−〔４−（６−フ
ルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１
−ピペリジニル〕ブチル〕フタルイミド（m.p.＝144〜1
46℃）を得た。
分析： C24H24FN3O3についての 計算値:68.39％C 5.74％H 9.97％Ｎ 実測値:68.34％C 5.74％H 9.84％Ｎ 例99 １−（４−アミノブチル）−４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン二塩酸
塩 Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジニル〕ブチル〕フタル
イミド（6.9g、16.4mモル）、ヒドラジン−水和物（1.6
4g、32.8mモル）及びエタノール（70ml）の混合物を還
流下で３時間加熱した。反応の最後で、メタノールを除
去し、粗固形物を得た。これを水に溶解し、そしてHCl
によりpH2に酸性化した。不溶物を濾過した。水溶液を5
0％NaOHにより塩基性にし、そして次に、ジクロロメタ
ンにより抽出した。ジクロロメタン溶液を水及びブライ
ンにより洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶媒を除
去し、無色の油状物4.48gを得た。この油状物を、エタ
ノール中、2.5当量のHClにより処理した。固形物を集め
た。エタノール（65ml）及びメタノール（20ml）からの
再結晶化は、白色結晶として2.0gの１−（４−アミノブ
チル）−４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−ピペリジン二塩酸塩（m.p.＝234〜2
37℃）を付与した。
分析： C16H22FN3O・2HClについての 計算値:52.75％C 6.64％H 11.53％Ｎ 実測値:52.37％C 6.59％H 11.07％Ｎ 例100 シス−２−〔４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブチ
ル〕ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン
塩酸塩 １−（４−アミノブチル）−４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン（4.7
g、16.1mモル）、シス−1,2−シクロヘキサンジカルボ
ン酸無水物（3.23g、21mモル）及びピリジン（45ml）の
混合物を、還流下で８時間加熱した。反応の最後で、ピ
リジンを除去した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精
製した。このようにして得られた材料は、透明な油状物
として3.18g（45％）であった。この油状物をエタノー
ル（15ml）に溶解し、次にエタノール（45ml）中、HCl
により処理した。冷却に基づいて結晶化が生じた。その
結晶を集め、重量は3.2g及びm.p.＝229〜231℃であっ
た。
分析： C24H30FN3O3・HClについての 計算値:62.13％C 6.73％H 9.06％Ｎ 実測値:61.79％C 6.68％H 8.92％Ｎ 例101 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピル〕チオ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン （Ａ）１−〔４−〔（３−クロロプロピル）チオ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン １−（４−チオ−３−メトキシフェニル）エタノン
（10.0g、0.0549mol）、炭酸カリウム:9.0g、0.0651mo
l）、およびアセトン（100ml）の混合物を窒素雰囲気下
に還流において30分間撹拌した。反応混合物を周囲温度
に冷却し、そしてアセトン（25ml）中に溶解した１−ブ
ロモ−３−クロロプロパン（6.5ml、9.5g、0.0604mol）
の溶液を反応混合物の中に滴下した。添加の完結後、反
応混合物を還流加熱し、そして窒素雰囲気下に17時間撹
拌した。反応を実質的に完結に実施した後、反応混合物
を濾過し、そして生ずるフィルターケーキをアセトンで
洗浄した。濾液を濃縮して琥珀色油状物を得た。小さい
試料を熱シクロヘキサンで粉砕して固化させると、１−
〔４−〔（３−クロロプロピル）チオ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノンが黄色固体として得られた、11.7
g、m.p.53〜55℃。
（Ｂ）１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロピル〕チオ〕−３−メトキシフェニル〕エタノ
ン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（3.0g、0.0136mol）、１−〔４−
〔（３−クロロプロピル）チオ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン（3.5g、0.0136mol）、K2CO3（2.3g、0.01
66mol）、KI（200mg）およびCH3CN（100ml）の混合物を
窒素雰囲気下に還流において7.5時間撹拌し、次いで周
囲温度において65時間放置した。反応混合物を水中に注
ぎ、そして水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル抽出液を２回水で洗浄し、１回ブラインで洗浄し、
そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を真空除去すると、6.8g
の淡褐色油状物が得られた。試料をフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。適当な画分を濃縮すると、
3.0gが得られた。エタノールから再結晶化すると、2.4g
（41％）の１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕プロピル〕チオ〕−３−メトキシフェニル〕エタ
ノンがベージュ色の固体として得られた、m.p.＝93〜95
℃。
分析： C24H27FN2O3についての 計算値:65.14％C 6.15％H 6.33％Ｎ 実測値:64.66％C 6.17％H 6.26％Ｎ 例102 ４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−１−（２′−メトキシフェニル）ブチルピペ
リジンマレエート （Ａ）２−（４−ブロモブチル）アニソール テトラヒドロフラン（20ml）中の２−ブロモアニゾー
ル（2.0g、1.07mmol）を窒素雰囲気下に−70℃に冷却
し、そしてｓ−ブチルリチウム（1.3M、10ml、1.3当
量）を生ずる溶液の中に２時間の間供給した。この溶液
を1,4−ジブロモブタン（3.2g）で急冷し、そして周囲
温度において一夜撹拌した。この混合物を酢酸エチルで
希釈し、水およびブラインで洗浄し、そして濃縮する
と、油が得られた。SiO2カラム上のクロマトグラフィー
後、2.4gの２−（４−ブロモブチル）アニソールが得ら
れた。
（Ｂ）４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−（２′−メトキシフェニル）ブチ
ルピペリジンマレエート アセトニトリル（100ml）中の６−フルオロ−３−
（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール
（2.36g、10.7mmol）、K2CO3（2g、14.5mmol）および２
−（４−ブロモブチル）アニソール（2.4g、10mmol）の
混合物を2.5時間還流加熱した。反応の終わりにおい
て、溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン（200m
l）の中に抽出し、そして濾過した。ジクロロメタン溶
液を濃縮した。得られた粗製油状物をフラッシュクロマ
トグラフィーカラムで精製した。こうして、精製した物
質は淡黄色油状物（2.73g、53％）であった。この油状
物をエタノール中に溶解し、そしてエタノール中でマレ
イン酸（607mg、1.0当量）で処理した。濃縮すると４−
（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−（２′−メトキシフェニル）ブチルピペリジ
ンマレエートの結晶が形成し、引き続いて０℃に冷却し
た。これらを集め、そして乾燥すると、2.05gが得られ
た、m.p.＝132〜133℃。
分析： C23H27FN2O2・C4H4O4についての 計算値:65.05％C 6.27％H 5.62％Ｎ 実測値:65.25％C 6.30％H 5.70％Ｎ 例103 １−〔４−（1,3−ジチアン−２−イル）エチル〕フェ
ニル−４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）ブチルピペリジン （Ａ）４−ブロモ−１−（1,3−ジチアン−２−イル）
エチルベンゼン トリクロロメタン（300ml）中の化合物ｐ−ブロモア
セトフェノン（36.85g、0.185mol）に、1,3−プロパン
ジチオール（25g、0.23mol）および三フッ化ホウ素エー
テレート（3ml）を添加した。生ずる混合物を室温にお
いて48時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（50
0ml）で希釈し、10％の水酸化ナトリウム（200ml）、
水、およびブラインで２回洗浄し、次いで乾燥（Na2SO
4）した。生成物を濃縮すると、油状物が得られた。一
部分をエーテル（100ml）とともに撹拌し、そして結晶
質生成物が形成した。この結晶質生成物を濾過により回
収し、そして再結晶化により精製すると、４−ブロモ−
１−（1,3−ジチアン−２−イル）エチルベンゼンが得
られた。
（Ｂ）４−（４−ブロモブチル）−１−（1,3−ジチア
ン−２−イル）エチルベンゼン テトラヒドロフラン（200ml）中の４−ブロモ−１−
（1,3−ジチアン−２−イル）エチルベンゼン（27.2g、
94mmol）の溶液に、ｓ−ブチルリチウム（99ml、シクロ
ヘキサン中の1.3M、0.13mol）を−78℃において窒素雰
囲気下に滴々供給した。この混合物を周囲温度におい
て、1.5時間撹拌し、次いで1,4−ジブロモブタン（42
g、0.2mol）で急冷した。３時間撹拌した後、この混合
物を酢酸エチル中に注ぎ、次いで水およびブラインで洗
浄した。次いでこの有機溶液を乾燥（Na2SO4）し、そし
て濃縮すると、油状物が得られた。粗生成物をシリカゲ
ルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。４−（４−ブロモブチル）−１−（1,3−ジチアン
−２−イル）エチルベンゼンは淡色油状物であった、2
2.3g。
分析： C15H21BrS2についての 計算値:52.17％C 6.13％Ｈ 実測値:52.60％C 6.25％Ｈ （Ｃ）１−〔４−（1,3−ジチアン−２−イル）エチ
ル〕フェニル−４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ブチルピペリジン アセトニトリル（200ml）中の６−フルオロ−３−
（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール
（5.4g、24.5mmol）、K2CO3（4.2g、30mmol）、４−
（４−ブロモブチル）−１−（1,3−ジチアン−２−イ
ル）エチルベンゼンの混合物を2.5時間還流加熱した。
反応の終わりにおいて、この混合物を濾過し、そして溶
媒を濃縮した。粗生成物（13g）をシリカゲルカラムの
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て精製した物質（8.67g;72％）をエタノール（50ml）お
よびヘキサン（100ml）から再結晶化すると、6.6gの１
−〔４−（1,3−ジチアン−２−イル）エチル〕フェニ
ル−４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール
−３−イル）ブチルピペリジンが淡黄色結晶として得ら
れた、m.p.＝108〜110℃。
分析： 計算値:66.91％C 6.86％H 5.78％Ｎ 実測値:66.72％C 6.76％H 5.71％Ｎ 例104 １−〔４−〔４′−アセトフェニル）ブチル〕−４−
（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）ピペリジン アセトン（50ml）中の１−〔４−（1,3−ジチアン−
２−イル）エチルフェニル〕ブチル−４−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）ブチルピ
ペリジン（5.6g、11.6mol）、水（5ml）、およびメタノ
ール（30ml）の溶液を、室温において過塩素酸水銀（I
I）3H2O（5g、1.1当量）で処理した。30分後、反応は完
結した。固体を濾過し、そして溶媒を回転蒸発器で除去
した。粗生成物を酢酸エチル（500ml）中に溶解し、そ
して水、ブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。
溶媒を除去すると、粗製油状物が得られた。シリカゲル
カラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。こうして得られた油状物（2.67g、50％）を同一の
方法で製造した1.1gの油状物と一緒にした。エタノール
（10ml）およびヘキサン（20ml）から結晶化すると、１
−〔４−〔４′−アセトフェニル）ブチル〕−４−（６
−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）
ピペリジンが灰色の結晶として得られた、2.32g、m.p.
＝85〜86℃。
分析： C24H27FN2O2についての 計算値:73.07％C 6.90％H 7.10％Ｎ 実測値:72.68％C 7.05％H 7.09％Ｎ 例105 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピルアミノ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ジメチルホルムアミド（20ml）中の水素化ナトリウム
（0.37g、0.007molの50％油分散液）の撹拌した懸濁液
に、ジメチルホルムアミド（25ml）中に溶解した１−
〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル
アミノ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン（2.9g、
0.007mol）を滴々添加した。反応混合物を周囲温度にお
いて15分間撹拌し、次いで氷浴で約５℃に冷却し、次い
でジメチルホルムアミド（1ml）中のヨウ化メチル（1.0
g、0.007mol）を滴々添加した。反応混合物を周囲温度
において30分間撹拌し、次いで水を添加した。生ずる水
性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を洗浄し、乾燥
（MgSO4）し、そして溶媒を濃縮する、4.9gの褐色油状
物が得られ、これは放置すると固化した。この固体をシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。適
当な画分を濃縮すると、2.7gの生成物が黄色固体として
得られた。トルエン−ヘキサンから再結晶化すると、2.
0g（67％）の分析的に純粋な１−〔４−〔３−〔４−
（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロピルアミノ〕−３−メト
キシフェニル〕エタノンが黄色固体として得られた、m.
p.＝96〜98℃。
分析： C24H28FN3O3についての 計算値:67.75％C 6.63％H 9.88％Ｎ 実測値:67.93％C 6.72％H 9.80％Ｎ 例106 （2,4−ジフルオロフェニル）−〔１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジニル〕メタノンオキサレート １リットルの丸底フラスコの中で、140mlの6N塩酸中
のエチル−Ｎ−ベンジル−３−ピロリジンカルボキシレ
ート（21.8g、11.7mmol）の溶液を2.5時間還流加熱し
た。この溶液を冷却し、そして溶媒を真空ポンプで除去
乾固した。次いで、残留物を室温において塩化チオニル
（100ml）で16時間処理した。反応後、過剰の塩化チオ
ニルを真空除去乾固した（60℃、４時間）。フラスコの
中の残留物に、1,3−ジフルオロベンゼン（30g、26mmo
l）を添加し、次いで室温において塩化アルミニウム（2
5g、18.7mmol）を少しずつ添加した。この混合物が均質
になったとき（約10分）、次いでそれを55℃に１時間加
熱した。反応が完結した後、過剰の1,3−ジフルオロベ
ンゼンを減圧下に除去した。残留物を氷／水とジクロロ
メタン（700ml）との間に分配し、そして50％ NaOH溶
液でpH10に塩基性とした。このジクロロメタン溶液を水
およびブラインで洗浄し、次いで粗製油状物（31g）を
シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。こうして得られた純粋な生成物は黄色油状
物として26g（74％）であった。4.2gの油をエタノール
中に溶解し、そしてシュウ酸のエタノール溶液（1.33
g、14.8mmol）で処理することによって、分析用試料を
精製した。この混合物にエーテルを滴々添加して結晶化
を引き起こした。エタノールおよびエーテルから再結晶
化すると、2.63gの（2,4−ジフルオロフェニル）〔１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕メタノンオキ
サレートが白色結晶として得られた、m.p.＝114〜116
℃。
分析： C20H19FNO5についての 計算値:61.38％C 4.89％H 3.58％Ｎ 実測値:61.16％C 4.80％H 3.60％Ｎ 例107 ６−フルオロ−３−〔１−（フェニルメチル）−３−ピ
ロリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾールフマレート （Ａ）（2,4−ジフルオロフェニル）〔１−（フェニル
メチル）−３−ピロリジニル〕メタノンオキシム 95％エタノール（350ml）および水（100ml）中の化合
物（2,4−ジフルオロフェニル）〔１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジニル〕メタノン（22g）に、NH4OH・
H2O（10.1g）および酢酸アンモニウム（12.7g、2.1当
量）を添加した。生ずる混合物を3.5時間還流した。次
いで、この混合物を室温において24時間撹拌した。反応
混合物を濃縮してエタノールを除去し、水（500ml）中
に注ぎ、そしてジクロロメタン（500ml）で抽出した。
次いで、これを水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。生成物を濃縮すると、油状物が得
られ、そしてクロマトグラフィーにより精製すると、12
gの（2,4−ジフルオロフェニル）〔１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジニル〕メタノンオキシムが得られ
た。
（Ｂ）６−フルオロ−３−〔１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾールフマ
レート （2,4−ジフルオロフェニル）〔１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジニル〕メタノンオキシム（10.8g、3
4.2mmol）、水酸化カリウム（10g）、水（100ml）、お
よびエタノール（100ml）の混合物を２時間還流加熱し
た。反応の終わりにおいて、この溶液を冷却し、そして
エタノールを回転蒸発器で除去した。水性混合物を水
（100ml）で希釈し、次いでジクロロメタン（500ml）で
抽出した。この有機溶液をブラインで洗浄し、そして無
水MgSO4で乾燥した。この溶液を濃縮すると、油状物が
得られた（9.8g）。粗生成物をシリカゲルカラムのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。こうして得
られた生成物は淡黄色油状物として4.46g（44％）であ
った。油状生成物をエタノール中に溶解し、次いでエタ
ノール中のフマル酸（1.73g、1.0当量）の溶液で処理し
た。イソプロピルエーテルを添加すると、結晶化がゆっ
くり起こった。エタノール（15ml）から再結晶化する
と、4.6gの６−フルオロ−３−〔１−フェニルメチル）
−３−ピロリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾールフ
マレートが白色結晶として得られた、m.p.＝142〜144
℃。
分析： C22H21FN2O5についての 計算値:64.07％C 5.13％H 6.81％Ｎ 実測値:64.11％C 5.05％H 6.89％Ｎ 例108 （Ｅ）−１−〔４−〔（４−ブロモ−２−ブテニル）オ
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン アセトン（500ml）中の４−ヒドロキシ−３−メトキ
シアセトフェノン（10g、59mmol）、K2CO3（10g、1.2当
量）および1,4−ジブロモ−２−ブテン（＞95％トラン
ス、Aldrich、18g、1.2当量）の混合物を３時間55℃に
加熱した。反応の終わりにおいて、溶媒を濃縮した。粗
生成物をジクロロメタン（750ml）の中に抽出し、そし
て不溶性物質を濾過し、次いでこの溶液を再び濃縮する
と、油状物が得られた。シリカゲルのカラム（SiO2、10
0g、ジクロロメタンで溶離した）で精製すると、7.25g
（40％）の白色固体が得られた。エーテルから再結晶化
すると、純粋な（Ｅ）−１−〔４−〔（４−ブロモ−２
−ブテニル）オキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノ
ン（3.91g）、m.p.＝71〜72℃。
分析： C13H15BrO3についての 計算値:52.19％C 5.50％Ｈ 実測値:52.12％C 4.94％Ｈ 例109 ４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシベンズア
ルデヒド バニリン（30.4g、0.2mol）、K2CO3（27.6g）および
アセトン（150ml）の混合物を0.5時間撹拌および還流さ
せた。加熱を停止し、そしてアセトン中の１−ブロモ−
３−クロロプロパン（40.8g、0.26mol）を滴々添加し
た。反応混合物を16時間撹拌および還流し、次いで水中
に注いだ。水性混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽
出液を乾燥（MgSO4）し、そしてこの溶液を濃縮する
と、油が得られ、次いでこれを蒸発させると、固化して
白色固体（50.2g）が得られた。8.0gの試料をシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、溶離剤とし
て50％の酢酸エチル−ヘキサンが得られた。適当な画分
を濃縮すると、2.7g（37％）の４−（３−クロロプロポ
キシ）−３−メトキシベンズアルデヒドが白色固体とし
て得られた、m.p.＝53〜55℃。
分析： C11H13ClO3についての 計算値:57.78％C 5.73％Ｈ 実測値:57.21％C 5.52％Ｈ 例110 ６−フルオロ−３−（３−ピロリジニル）−1,2−ベン
ズイソキサゾール塩酸塩 ３−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−
３−イル）−１−ピロリジニルカルボン酸エテニルエス
テル（5.1g、18.4mmol）、塩酸（5ml）、およびイソプ
ロピルアルコール（50ml）の混合物を3.5時間還流加熱
した。反応の終わりにおいて、溶媒を回転蒸発器で約30
mlに減少し、そしてこの混合物を２時間０℃に冷却し
た。結晶を濾過により集め、そして冷イソプロピルアル
コールですすいだ。６−フルオロ−３−（３−ピロリジ
ニル）−1,2−ベンズイソキサゾール塩酸塩の生成物は3
0.9g（69％）であった、m.p.＝225〜227℃。
分析： C11H11FN2O・HClについての 計算値:54.44％C 4.99％H 11.54％Ｎ 実測値:54.35％C 4.99％H 11.38％Ｎ 例111 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピルアミノ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン Ｎ−〔３−４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル−
６−アセチル−２−ベンゾキサゾリノン（6.0g、0.014m
ol）および10％水性水酸化ナトリウム（50ml）の混合物
を、40分間撹拌および還流した。水を添加し、そして反
応混合物を５％塩酸で酸性とした。ガス発生が止むま
で、飽和Na2CO3を添加した。水性混合物をジクロロメタ
ンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を水で洗浄し、乾
燥（K2CO3）しそして濃縮すると、粘着性固体が得られ
た。粗製固体を飽和NaHCO3で処理し、そしてジクロロメ
タンの中に抽出した。ジクロロメタンを洗浄（ブライン
および水）し、そして乾燥（MgSO4）した。次いで、有
機抽出液を濃縮すると、2.4gの褐色固体が得られ、これ
を他の試料と一緒にすると、5.0gが得られた。この試料
をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。小さい試料をトルエンから再結晶化すると、１−
〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル
アミノ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノンが褐色が
かった固体として得られた、0.15g、m.p.＝150〜152
℃。
分析： C23H26FN3O3についての 計算値:67.14％C 6.37％H 10.21％Ｎ 実測値:67.54％C 6.58％H 9.95％Ｎ 例112 １−〔３−アセチルアミノ−４−（３−クロロプロポキ
シ）フェニル〕エタノン １−〔３−アセチルアミノ−４−ヒドロキシフェニ
ル〕エタノン（7.7g、0.04mol）、K2CO3（5.7g）、３−
クロロ−１−ブロモプロパン（8.9g、0.056mol）、およ
びアセトン（100ml）の撹拌した混合物を16時間還流し
た。反応混合物を周囲温度に放冷し、そして濾過した。
濾液を濃縮すると、8.5gの白色固体が得られた。この固
体をトルエンから再結晶化し、次いでエタノールから再
結晶化すると、6.5gの灰色の固体が得られた。この物質
の3.3gの試料をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけた。適当な画分に濃縮すると、2.8gの白色固
体が得られた。固体をトルエンおよびエタノール−水か
ら再結晶化すると、2.2g（51％）の１−〔３−アセチル
アミノ−４−（３−クロロプロポキシ）フェニル〕エタ
ノンが白色固体として得られた、m.p.＝124〜126℃。
分析： C13H16ClNO3についての 計算値:57.89％C 5.98％H 5.19％Ｎ 実測値:57.08％C 5.85％H 5.13％Ｎ 例113 Ｎ−〔２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕ア
セトアミド ２−ヒドロキシフェニルアセトアミド（10.0g、0.066
mol）、K2CO3（6.9g）、３−ブロモプロパノール（12.8
g、0.012mol）、およびアセトン（250ml）の撹拌した混
合物を16時間還流した。反応混合物を放冷し、次いで濾
過した。濾液を濃縮すると、19.0gの濃厚な褐色油が得
られた。この油をクーゲルロール（kugelrohr）装置で
蒸留し、そして12.2g（82％）の粘性のオレンジ色油が
集められた。この油は放置すると固化した。分析試料を
酢酸エチルからの再結晶化により得ると、アルコールが
灰色の固体として得られた、m.p.＝78〜80℃。
分析： C11H15NO3についての 計算値:63.14％C 7.23％H 6.69％Ｎ 実測値:63.10％C 7.32％H 6.64％Ｎ 例114 ４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブチルブロミド アセトニトリル（300ml）中の６−フルオロ−３−
（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール（1
2g、55mmol）、K2CO3（13g）および1,4−ジブロモブタ
ン（20g、9.3mmol、1.7当量）の混合物を室温において
一夜撹拌した。無機物質を濾過した。この溶液を約80ml
に濃縮し、このとき結晶は砕けた。生成物を濾過する
と、14.16g（73％）が得られた、m.p.＝243〜245℃。
分析： C16H20BrFN2Oについての 計算値:54.09％C 5.67％H 7.89％Ｎ 実測値:54.13％C 5.52％H 7.83％Ｎ 例115 ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルアセテート
フマレート アセトニトリル（50ml）中の６−フルオロ−３−（４
−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール（3.0
g、13.6mmol）、K2CO3（3.5g、25mmol）、２−ブロモエ
チルアセテート（4g、26.5mmol）の混合物を４時間撹拌
した。室温に冷却後、無機塩類を濾過し、そしてDCM
（ジクロロメタン50ml）で洗浄した。有機溶液を回転蒸
発器で除去すると、油が得られた。この油状生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィーのカラムで精製した（60g
のSiO2;DCM中のMeOHで溶離した）。こうして得られた純
粋な生成物は4.43gであった。この油をエタノール中に
溶解し、そしてエタノール中のフマル酸（1.2g）の溶液
で処理した。この塩は室温において結晶化して、3.44g
（575）が得られた、m.p.＝154〜155℃。
分析： C16H19FN2O3・C4H4O4についての 計算値:56.86％C 5.49％H 6.63％Ｎ 実測値:56.75％C 5.41％H 6.54％Ｎ 例116 Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕モ
ルホリン アセトニトリル（60ml）中の６−フルオロ−３−（４
−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール（3.0
g、29.7mmol）およびK2CO3（7.3g、2.2当量）の混合物
を24時間還流加熱した。この粗製混合物をDCMで希釈
し、そして濾過した。溶媒を濃縮すると、油（約7.1g）
が得られた。シリカゲルのカラムで精製する（55g、SiO
2、MeOH:DCMで溶離した）と、固体の生成物（4g）が得
られた。熱エタノールから再結晶化すると、2.1g（48
％）が得られた、m.p.＝131〜132℃。
分析： C18H24FN3O2についての 計算値:64.84％C 7.26％H 12.60％Ｎ 実測値:64.80％C 7.09％H 12.77％Ｎ 例117 Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕フ
タルイミド アセトニトリル（250ml）中の６−フルオロ−３−
（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール
（5.15g、23.4mmol）、K2CO3（4.2g、30.4mmol）および
２−ブロモエチルフタルイミドの混合物を3.5時間還流
加熱した。固体と溶媒を除去した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（SiO2、110g、２〜４％のCH3OH:DC
Mで溶離した）により精製した。こうして得られた生成
物は7.8g（84％）であった。物質の一部分を再結晶化す
ると、2.35gの灰色の結晶が得られた、m.p.＝148〜149
℃。
分析： C22H20FN3O3についての 計算値:67.17％C 5.12％H 10.68％Ｎ 実測値:67.01％C 5.20％H 10.76％Ｎ 例118 ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルメチルエー
テルフマレート アセトニトリル（150ml）中の６−フルオロ−３−
（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール
（3.75g、17mmol）、K2CO3（3g、21.7mmol）、ブロモメ
チルエーテル（2.84g、20.4mmol）の混合物を、3.5時間
還流加熱した。無機物質を濾過し、そしてDCMですすい
だ。有機溶液を濃縮すると、油状物（7g）が得られた。
フラッシュクロマトグラフィーのカラムで精製する（Si
O2、45g;メタノール/DCMで溶離した）と、淡黄色油状物
が生成物として得られた（4g、87％）。この油状物をエ
タノール中に溶解し、そしてエタノール（20ml）中のフ
マル酸（1.67g）の溶液で処理した。白色結晶（5.15g）
を集めた、m.p.＝157〜158℃。
分析： C15H19FN2O2・C4H4O4についての 計算値:57.86％C 5.88％H 7.10％Ｎ 実測値:57.53％C 5.94％H 6.94％Ｎ 例119 ４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブチルアセテート
フマレート アセトニトリル（200ml）中の６−フルオロ−３−
（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール
（9.5g、41mmol）、K2CO3（7.1g、51mmol）、および４
−ブロモブチルアセテート（10g、51mmol）の混合物を
3.5時間還流加熱した。反応の終わりにおいて、溶液を
冷却し、そして濾過した。無機塩を除去した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィーのカラムで精製する（ソ
ルブシル（Sorbsil）C30シリカゲルを詰めた、DCM、１
リットル、２から４％に増加するメタノールで溶離し
た）。こうして精製した物質は12.92（89％）であっ
た。小さい試料（1.67g）をエタノール中に溶解し、そ
してエタノール中の１当量のフマル酸（580mg）で処理
すると、白色結晶が得られた、1.8g、m.p.＝142〜143
℃。
分析： C18H23FN2O3・C4H4O4についての 計算値:58.66％C 6.04％H 6.22％Ｎ 実測値:58.56％C 6.02％H 6.13％Ｎ 例120 ４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブタノールフマレ
ート ４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−ブチルアセテート（11.5g、34.4mmo
l）、15％ NaOH（100ml）およびエタノール（100ml）
の混合物を４時間還流加熱した。室温に冷却後、塩基を
HClでpH＝１に中和した。この溶液を小さい体積（約50m
l）に濃縮し、次いでDCMで抽出した。DCM溶液をブライ
ンで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮する
と、約10gの粗製油状物が得られた。シリカゲルカラム
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製（ソルボシ
ルＣ−30、100g、MeOH:DCM、３リットルで溶離した）す
ると、9.8gの白色固体が得られた。遊離塩基（2.0g）を
フマル酸（780mg、1.0当量）でエタノール中で処理する
ことによって、試験のための試料を調製した。結晶を集
め、そして乾燥した、1.5g、m.p.＝131〜132℃。
分析： C16H21FN2O2・C4H4O4についての 計算値:58.82％C 6.17％H 6.86％Ｎ 実測値:58.81％C 6.37％H 6.66％Ｎ 例121 ４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブチルデカノエー
トフマレート DCM（70ml）中の４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕
ブタノール（2.0g、6.84mmol）、トリエチルアミン（1.
0g、10mmol）の溶液に、塩化デカノイル（1.7g、8.9mmo
l）を室温において滴々添加した。この混合物を１時間
撹拌し、次いで濃縮して粗製の固体を得た。この固体を
酢酸エチルの中に抽出し、そして不溶性固体を濾過し
た。溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ソルボシルＣ−30、30g、DCM中のMeOHの混合
物で溶離した）により精製した。こうして得られた油
（2.5g、81％）を、エタノール中のフマル酸（650mg、
1.0当量）でフマレート塩に変換した。結晶を集めた、
1.48g、m.p.＝109〜110℃。
分析： C26H39FN2O3・C4H4O4についての 計算値:64.04％C 7.70％H 4.98％Ｎ 実測値:64.30％C 7.86％H 4.78％Ｎ 例122 ３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピルデカノエ
ートフマレート DCM（45ml）中の３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕
プロパノール（0.9g、9.0mmol）、トリエチルアミン
（1.0g、10mmol）の溶液に、塩化デカノイル（1.7g、8.
9mmol）を室温において滴々添加した。この混合物を20
分間撹拌し、次いで濃縮して粗製の固体を得た。この固
体をEtOAc（20ml）の中に抽出し、そして不溶性固体を
濾過した。EtOAcを除去した。粗油をフラッシュクロマ
トグラフィー（ソルボシルＣ−30、30g、MeOH:DCM物で
溶離した）により精製した。こうして得られた油（2.54
g、90％）を、エタノール中のフマル酸（670mg）でフマ
レート塩に変換した。結晶を集めた、1.61g、m.p.＝100
〜102℃。
分析： C25H27FN2O3・C4H4O4についての 計算値:63.52％C 7.54％H 5.11％Ｎ 実測値:63.63％C 7.74％H 5.03％Ｎ 例123 N,N−ジエチル−４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブ
チルカルバメートフマレート THF（100ml）中の４−〔４−（６−フルオロ−1,2−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロパノール（1.55g、5.3mmol）、カリウムｔ−ブ
トキシド（750mg、6.7mmol）の溶液に、塩化ジエチルカ
ルバミル（900mg、6.63mmol）を室温において滴々添加
した。この混合物を２時間撹拌し、次いで溶媒を除去し
た。DCM溶液をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥し
た。この溶液を濃縮した。生成物をフラッシュクロマト
グラフィーのカラムで精製する（SiO2、14g、DCM中の２
％ MeOHで溶離した）と、1.84gの油状物が得られた。
この油状物をエタノール（約5ml）中に溶解し、そして
エタノール中のフマル酸（850mg、1.0当量）で処理し
た。小さい体積のイソプロピルエーテルで結晶化を誘発
すると、2.09gが得られた、m.p.＝152〜153℃。
分析： C21H30FN3O3・C4H4O4についての 計算値:59.16％C 6.75％H 8.28％Ｎ 実測値:59.17％C 6.84％H 8.16％Ｎ 例124 Ｎ−メチル−４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブチ
ルカルバメートフマレート クロロホルム中の４−〔４−（６−フルオロ−1,2−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕ブタノール（1.84g、6.3mmol）、K2CO3（850mg）の
混合物に、メチルイソシアネート（448mg、7.7mmolおよ
び360mg、6.2mmol）を２つの部分で滴々添加した。この
混合物を濾過し、そして濃縮すると、粗製油状物が得ら
れた。これをフラッシュクロマトグラフィーのカラムで
精製する。（SiO2、11g、DCM中の２％ CH3OHで溶離し
た）と、淡黄色油状物が得られた（2.05g、93％）。こ
の油状物をエタノール中に溶解し、そしてフマル酸（80
0mg、1.0当量）の溶液で処理した。イソプロピルエーテ
ルの滴で結晶化を誘発した。重量:1.36g、m.p.＝96〜98
℃。
分析： C18H24FN3O3・C4H4O4についての 計算値:56.76％C 6.06％H 9.02％Ｎ 実測値:56.27％C 6.03％H 8.86％Ｎ 例125 ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−1,3−ジ
オキサンフマレート アセトニトリル（50ml）中の６−フルオロ−３−（４
−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール（2.0
g、9.1mmol）、K2CO3（1.5g、10.9mmol）およびブロモ
エチル−1,3−ジオキサン（2,1g、10.7mmol）の混合物
を３時間還流加熱した。終わりにおいて、不溶性物質を
濾過し、そしてDCMですすぎ、そして濾液を蒸発させ
た。粗製混合物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した（ソルビルＣ−30、25g DC
MおよびDCM中のMeOH（１〜３％）で溶離した）。純粋な
生成物を含有する画分を一緒にし、そして濃縮すると、
3.13gの油状物が得られた。その油状物をフマル酸（1.0
g）のエタノール溶液で処理した。結晶を集めた、3.98g
（77％）、m.p.＝161〜162℃。
分析： C18H23FN2O3・C4H4O4についての 計算値:58.66％C 6.04％H 6.22％Ｎ 実測値:58.69％C 5.96％H 6.20％Ｎ 例126 ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エタノールヘミフ
マレート （Ａ）２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルアセ
テート ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルアセテー
トを実施例115に従い製造した。
（Ｂ）２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エタノール
ヘミフマレート ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルアセテー
ト（10.58g、34.6mmol）、15％ NaOH（100ml）および
エタノール（100ml）を４時間還流加熱した。この溶液
を冷却し（約５℃）そしてHClでpH約７に中和した。エ
タノールを減圧下に除去した。水溶液をNaHCO3で塩基性
とし、そしてDCM（２×200ml）で抽出した。DCM溶液を
ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させる
と、白色固体が得られた、6.88g（75％）。試料（2.03
g）をエタノール中に溶解し、そしてフマル酸（660g、
1.0当量）で処理した。結晶化をイソプロピルエーテル
の滴で誘発すると、灰色の結晶が得られた、1.43g、m.
p.＝159〜161℃。
分析： C14H17FN2O2・0.5C4H4O4についての 計算値:59.62％C 5.94％H 8.69％Ｎ 実測値:59.55％C 5.95％H 8.53％Ｎ 例127 ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルデカノエー
トフマレート クロロホルム（100ml）中の２−〔４−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕エチルアルコール（1.6g、5mmol）および
トリエチルアミン（800mg、8mmol）の混合物を、室温に
おいて塩化デカノイル（1.3g、7.2mmol）を滴々添加し
た。この混合物を４時間撹拌した。溶媒を除去すると、
粗製固体が得られた。この固体を少量のDCM（15ml）中
に溶解し、次いで濾過した。この溶液を濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィーにより精製を実施した
（ソルビルＣ−30、30g;MeOH:DCMで溶離した）。精製し
た油状物（2.45g、95％）をフマル酸（660mg、1.0当
量）／エタノール溶液（15ml）で処理した。結晶化をエ
ーテルの滴で誘発すると、1.97gが得られた、m.p.＝109
〜110℃。
分析： C24H35FN2O3・C4H4O4についての 計算値:62.90％C 7.35％H 5.24％Ｎ 実測値:62.93％C 7.30％H 5.14％Ｎ 例128 N,N−ジエチル−２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
チルカルバメートフマレート THF（100ml）中の２−〔４−（６−フルオロ−1,2−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕エタノール（1.6g、6mmol）およびカリウムｔ−ブ
トキシド（850mg、7.6mmol）の混合物に、室温において
塩化ジエチルカルバミル（1.03g、7.5mmol）を滴々添加
した。反応混合物を濃縮すると、粗製固体が得られた。
この固体をDCM中に溶解し、そしてフラッシュクロマト
グラフィーのカラムで精製した（ソルビルＣ−30、27g;
MeOH:DCM混合物で溶離した）。こうして淡色油状物とし
て精製された生成物（2.2g、91％）をエタノール中に溶
解し、そしてフマル酸（690mg、1.0当量）／エタノール
溶液（15ml）中に溶解した。冷却して結晶化すると、2.
15gの白色結晶が得られた、m.p.＝133〜135℃。
分析： C19H26FN3O3・C4H4O4についての 計算値:57.61％C 6.31％H 8.76％Ｎ 実測値:57.49％C 6.25％H 8.54％Ｎ 例129 ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルアミンヘミ
フマレート （Ａ）２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルフタ
ルイミド ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルフタルイ
ミドは、実施例117に従い製造した。
（Ｂ）２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルアミ
ンヘミフマレート メタノール（50ml）中の２−〔４−（６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕エチルフタルイミド（4.6g、11.7mmol）および
ヒドラジン１水和物（1.17g、23.4mmol）の混合物を一
夜還流加熱した。反応の終わりにおいて、メタノールを
除去すると、粗製固体が残った。これを水（150ml）と
ともに撹拌し、そしてHClでpH＝２に酸性化した。不溶
性物質を濾過した。水溶液を50NaOHで塩基性とし、次い
でDCM（２×250ml）で抽出した。DCM溶液をブラインで
洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を除去すると、
無色の油状物が得られた、2.12g。この油状物をエタノ
ール中のフマル酸（935mg、1.0当量）の溶液で処理し
た。塩は結晶化した、0.99g、m.p.＝203〜205℃。0.73g
（m.p.＝198〜200℃）の第２収穫物が後に集められた。
分析： C14H18FN3O・0.5C4H4O4についての 計算値:59.80％C 6.27％H 13.07％Ｎ 実測値:59.51％C 6.35％H 13.31％Ｎ 例130 ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルデカンアミ
ドフマレート クロロホルム（50ml）中の２−〔４−（６−フルオロ
−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
リジニル〕エチルアミン（1.49g、5.5mmol）およびトリ
エチルアミン（1.0g、10mmol）の混合物に、室温におい
て塩化デカノイル（1.26g、6.6mmol）を添加した。この
混合物を室温において３時間撹拌した。溶媒を除去する
と、粗製混合物が得られた。この粗製混合物をシリカゲ
ルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た（SiO2、20g;DCM中のMeOH（０〜３％）の溶液で溶離
した）。粗生成物を含有する画分をプールしそして濃縮
すると、2.3gの油が得られた。この油をエタノール中で
フマル酸（655mg）で処理してフマレート塩に変換し
た。エタノールを小さい体積に濃縮し、そして３体積の
イソプロピルエーテルを添加した。この混合物を一夜撹
拌して結晶化を引き起こした。固体を集め、1.83g（60.
5％）、m.p.＝108〜110℃。
分析： C24H36FN3O2・C4H4O4についての 計算値:63.02％C 7.56％H 7.87％Ｎ 実測値:62.42％C 7.58％H 7.66％Ｎ 例131 ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルアセトアミ
ドフマレート DCM（50ml）中の２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕
エチルアミン（2.56g、9.7mmol）およびトリエチルアミ
ン（1.45g、14.5mmol）の混合物を、室温において塩化
アセチル（1.0g、12.7mmol）の溶液で滴々処理した。こ
の混合物を室温において４時間撹拌した。反応混合物を
DCMで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機溶液をM
gSO4で乾燥しそして濃縮すると、粗製油状物が得られ
た。この粗製油状物をシリカゲルカラムのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した（SiO2、20g;DCM中の
（０〜２％）CH3OHで溶離した）。こうして得られた純
粋な生成物は1.36g（46％）であった。それをエタノー
ル中でフマル酸（517mg）で処理してフマレート塩に変
換した。エタノールから再結晶化すると、白色結晶が得
られた、1.53g、m.p.＝132〜133℃。
分析： C16H20FN3O2・C4H4O4についての 計算値:57.00％C 5.74％H 9.97％Ｎ 実測値:57.05％C 5.85％H 9.95％Ｎ 例132 ２−〔〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕
アミノ〕エチルアセテートフマレート アセトニトリル（50ml）中の２−〔４−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕エチルアミン（2.0g、7.6mmol）、K2CO3
（1.38g、10mmol）およびブロモエチルアセテート（1.4
0g、8.3mmol）の混合物を４時間還流加熱した。終わり
において、不溶性物質を濾過し、そしてDCMですすい
だ。溶媒を蒸発させた。粗製混合物をシリカゲルカラム
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ソル
ビルＣ−30、30g;DCM中の２％ CH3OH、800mlで溶離し
た）。こうして得られた油状物（1.15g）をエタノール
中のフマル酸（358mg）の溶液で処理した。結晶化をエ
チルエーテルの滴で誘発すると、1.09gが得られた、m.
p.＝116〜118℃。
分析： C18H24FN3O3・C4H4O4についての 計算値:56.77％C 6.06％H 9.03％Ｎ 実測値:56.32％C 5.97％H 8.94％Ｎ 例133 メチル２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルカル
バメートフマレート DCM（50ml）中の２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕
エチルアミン（2.0g、7.6mmol）およびトリエチルアミ
ン（1.0g、10mmol）の混合物を、室温においてメチルク
ロロホルメート（860mg、9.12mmol）で滴々処理した。
この混合物を１時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈
し、そしてブラインで洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾
燥しそして濃縮すると、粗製油状物が得られた。シリカ
ゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製を実施した（28mgのソルビルＣ−30、DCMおよびMeOH/
DCMで溶離した）。こうして得られた純粋な油状物は2.3
4gであった。それをエタノール中でフマル酸（840mg、
1.0当量）で処理してフマレート塩に変換した。結晶化
をイソプロピルエーテルの滴で誘発すると、2.31gが得
られた、m.p.＝163〜165℃。
分析： C16H20FN3O3・C4H4O4についての 計算値:54.92％C 5.53％H 9.61％Ｎ 実測値:54.49％C 5.45％H 9.24％Ｎ 例134 Ｚ−２−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン
フマレート 乾燥ピリジン（50ml）中の１−（２−アミノエチル）
−４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−
３−イル）ピペリジン（3.77g、14.3mmol）およびシス
−1,2−シクロヘキサン−ジカルボン酸無水物（2.82g、
18.2mmol、1.25当量）の混合物を48時間65℃に加熱し
た。暗褐色溶液を回転蒸発器で濃縮乾固した。粗製残留
物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー
により２回精製した（SiO2、45gおよび50g、DCMおよびD
CM中の１％ CH3OHで溶離した）。こうして得られた純
粋な生成物2.35g（41％）をエタノール中でフマル酸（6
60mg）で処理してフマレート塩に変換した。２回再結晶
化後、1.37gの結晶が得られた、m.p.＝172〜173℃。
分析： C22H26FN3O3・C4H4O4についての 計算値:60.57％C 5.87％H 8.15％Ｎ 実測値:60.40％C 5.55％H 7.82％Ｎ 例135 （Ｓ）−（＋）−３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕
−２−メチル−１−プロパノールフマレート アセトニトリル（250ml）中の４−（６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
（7.2g、32.7mmol）、（Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２
−メチル−１−プロパノール（5.0g、32.6mmol）、K2CO
3（7.19g、52mmol）の混合物を一夜還流加熱した。溶媒
を減圧下に除去し、そして粗製残留物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製する（SiO2、84g、DCM中の
１％ CH3OHで溶離した）と、標的化合物が灰色の固体
（8.83g、94％）として得られた。1.7gの試料をエタノ
ール中でフマル酸（710mg）で処理してフマレート塩に
変換した。エタノールから再結晶化すると、1.74gの白
色結晶が得られた、m.p.＝119〜121℃。
分析： C20H25FN2O6についての 計算値:58.82％C 6.17％H 6.86％Ｎ 実測値:58.81％C 6.24％H 6.76％Ｎ 例136 ４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−１−〔３−（１−ピペリジニル）プロピル〕
ピペリジンジフマレート アセトニトリル（100ml）および水（15ml）中の４−
（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）ピペリジン（3.0g、13.6mmol）、Ｎ−（３−クロロ
プロピル）ピペリジン塩酸塩（4.05g、20.4mmol）、K2C
O3（6g、43.4mmol）、硫酸水素テトラブチル−アンモニ
ウム（転相触媒、2.3g）の混合物を16時間還流加熱し
た。この混合物をブラインで洗浄し、そして層を分離し
た。有機溶液を濃縮した。粗生成物（6.4g）をシリカゲ
ルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た（55g、ソルビルＣ−30;DCM中の２％ CH3OH:0.5％
DEA、1.4リットルで溶離した）。こうして精製した油状
物（4.5g）をエタノール中でフマル酸（1.6g）で処理し
た。固体を集めた、3.1g、m.p.＝178〜181℃。エタノー
ルから再結晶化すると、2.28gの白色結晶が得られた、
m.p.＝190〜192℃。
分析： C20H24FN3O・2C4H4O4についての 計算値:58.22％C 6.28％H 7.27％Ｎ 実測値:58.39％C 6.36％H 7.34％Ｎ 例137 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（６−フル
オロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリ
ジンジフマレート アセトニトリル（100ml）および水（50ml）中の６−
フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイ
ソキサゾール（3.05g、13.8mmol）、塩化３−ジメチル
アミノプロピル塩酸塩（3.4g、21mmol）、K2CO3（6.2
g、45mmol）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（転
相触媒、1.5g）の混合物を60℃に一夜加熱した。水性相
を分離し、そしてアセトニトリル減圧下に除去した。残
留物をDCM中に抽出した。有機溶液をH2Oおよびブライン
で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、そ
して粗生成物（4.3g）を希エタノール中でフマル酸（1.
58g、1.0当量）で処理した。結晶を集めた（2.53g）、
m.p.＝192〜194℃。エタノールから再結晶化すると、2.
08gの白色結晶が得られた、m.p.＝194〜195℃。
分析： C17H24FN3O・2C4H4O4についての 計算値:55.86％C 6.00％H 7.82％Ｎ 実測値:56.11％C 5.94％H 7.86％Ｎ 例138 （Ｒ）−（−）−３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕
−２−メチル−１−プロパノールフマレート アセトニトリル（300ml）およびH2O（5ml）中の４−
（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）ピペリジン（14.5g、65.3mmol）、K2CO3（10g、72m
mol）、（Ｒ）−（−）−３−ブロモ−２−メチル−１
−プロパノール（10g、65.3mmol）、硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム（1.27g、転相触媒）の混合物を６時
間還流加熱した。この混合物を冷却し、そして溶媒を回
転蒸発器で除去した。残留物を塩化メチレン（DCM）の
中に抽出し、そして不溶性物質を濾過した。抽出液を濃
縮後、粗生成物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した（SiO2、150g;DCM、１リッ
トル;DCM中の２％ CH3OH、1.6リットルで溶離した）。
こうして精製した物質は17g（89％）であった。試験の
ための試料を試料（2.28g）をエタノール中でフマル酸
（953g）で処理した。形成した結晶はイソプロピルエー
テルを添加するとゆっくり結晶化した、1.84g、m.p.＝1
14〜115℃。
分析： C16H21FN2O2・C4H4O4についての 計算値:58.82％C 6.17％H 6.86％Ｎ 実測値:58.48％C 6.08％H 6.57％Ｎ 例139 ３−〔１−〔３−〔４−（１−メトキシエチル）−２−
ヒドロキシフェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニ
ル〕−６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（5.7g、26.0mmol）、４−（３−ク
ロロプロポキシ）−３−ヒドロキシ−α−メチル−ベン
ゼンメタノール（6.0g、26.0mmol）、NaHCO3（2.4g、2
8.6mmol）、KI（200mg）およびCH3CN（150ml）の混合物
を窒素雰囲気下に17時間撹拌還流した。TLCは微量のア
ルキル化剤を示し、したがって追加の６−フルオロ−３
−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール
（0.6g、2.7mmol）およびNaHCO3（0.22g、2.6mmol）を
添加し、そして反応混合物をさらに３時間還流した。冷
却した反応混合物を濃縮し、そして残留物をEtOAcとH2O
との間に分配した。EtOAc抽出液をH2Oで洗浄し、次いで
ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した後、抽出液
を11.9gのベージュ色の油が得られた。試料をHPLC（ウ
ォーターズ・アソシエーツ・プレプ（Water's Associat
es Perp）LC/システム（System）500、２シリカゲルの
カラムを利用しそして５％ MeOH−CH2Cl2で溶離し
た）。後の画分を濃縮すると、4.2gの４−〔３−〔４−
（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキ
シ−α−メチルベンゼンメタノールが得られた。より早
い画分を濃縮すると、4.0gの４−〔３−〔４−（６−フ
ルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１
−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシ−α−
メチルベンゼンメタノールと３−〔１−〔３−〔４−
（１−メトキシエチル）−２−ヒドロキシフェノキシ〕
プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾールとの混合物が得られた（後者は
明らかに前者とシリカゲル上のMeOHとの反応により形成
された）。
この混合物を無水Et2O（330ml）および無水MeOH（100
ml）中に溶解し、そしてエーテル性HClを添加した。1.5
時間撹拌した後、無水Et2Oを添加し、そして生ずる固体
を集め、そして乾燥すると、2.9gのそれぞれのHCl塩の
混合物が得られた。この溶液をH2O中に懸濁させ、そし
てNH4OHで塩基性とした。水性混合物をCH2Cl2で抽出
し、そして抽出液をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そし
て濃縮すると、2.7gの淡ベージュ色油状物が得れらた。
この油状物を調製用HPLC（ウォーターズ・アソシエーツ
・プレプLC/システム500、２シリカゲルのカラムを使用
しそして３％ MeOH−CH2Cl2で溶離した）により精製し
た。後の画分を濃縮すると、1.2gの４−〔３−〔４−
（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキ
シ−α−メチルベンゼンメタノールが得られた。より早
い画分を濃縮すると、油状物が得られ、これは放置する
と固化した。生成物をヘプタンで粉砕し、そして濾過す
ると、1.2gの白色粉末が得られた。この化合物をEtOHか
ら再結晶化すると、1.1g（10％）の３−〔１−〔３−
〔４−（１−メトキシエチル）−２−ヒドロキシフェノ
キシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−６−フルオロ
−1,2−ベンズイソキサゾールが透明な白色結晶として
得られた、m.p.＝98〜100℃。
分析： C24H29FN2O4についての 計算値:67.27％C 6.82％H 6.54％Ｎ 実測値:67.18％C 6.84％H 6.54％Ｎ 例140 ６−フルオロ−３−〔１−〔（1H−インドル−５−イ
ル）オキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−
ベンズイソキサゾール ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.6g、11.8mmol）、K2CO3（1.6
g、11.6mmol）、KI（200mg）、５−（３−クロロプロポ
キシ）インドール（2.2g、10.5mmol）およびCH3CN（100
ml）の混合物を窒素雰囲気下に18時間撹拌還流した。冷
却した反応混合物をH2O中に注ぎ、そして水性混合物をE
tOAcで抽出した。EtOAc抽出液を２回H2Oで洗浄し、２回
ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した後、溶媒を
真空除去すると、5.1gの暗色油状物が得られた。この油
状物を調製用HPLCウォーターズ・アソシエーツ・プレプ
LC/システム500、２シリカゲルのカラムを使用しそして
４％ MeOH−CH2Cl2で溶離した）により精製すると、2.
65g（65％）のベージュ色固体が得られた。エタノール
から再結晶化すると、2.2g（54％）のベージュ色粉末が
得られた、m.p.＝118〜121℃。
分析： C23H24FN3O2についての 計算値:70.21％C 6.15％H 10.68％Ｎ 実測値:69.80％C 6.21％H 10.78％Ｎ 例141 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−（イソキノル−５−イ
ル）オキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−
ベンズイソキサゾールセスキフマレート ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（2.8g、0.013mol）、５−（３−ク
ロロプロポキシ）イソキノリン（2.8g、0.013mol）、K2
CO3（1.7g）およびCH3CN（100ml）の撹拌した混合物を1
6時間還流した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃
縮すると、油状物が得られた。フィルターケーキをH2O
で処理し、そして水性懸濁液をCH2Cl2で抽出した。濾液
を、また、CH2Cl2で抽出し、そして抽出液を一緒にし、
水で洗浄し、乾燥（K2CO3）し、そして濃縮すると、5.4
gの褐色油が得られた。この油状物をシリカゲルのカラ
ムのHPLCにより精製し、CH2Cl2/MeOH（５％）で溶離す
ると、2.3gの黄色油状物が得られた。この油状物をEtOA
c中に溶解し、そしてフマル酸（0.66g、１当量）を添加
した。この混合物を短時間還流させ、次いで周囲温度に
おいて16時間撹拌した。生ずる白色固体を集めると、2.
2gのフマレート塩が得られた。この化合物をDMFから再
結晶化すると、1.4g（18.6％）のイソキノリンがセスキ
フマレートとして得られた、m.p.＝213〜215℃。
分析： C30H30FN3O8についての 計算値:62.17％C 5.22％H 7.25％Ｎ 実測値:62.01％C 5.11％H 7.28％Ｎ 例142 ６−フルオロ−３−〔１−〔（1H−インドル−４−イ
ル）オキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−
ベンズイソキサゾール ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（3.5g、16mmol）、K2CO3（2.2g、1
6mmol）、KI（200mg）、４−（３−クロロプロポキシ）
インドール（3.0g、14mmol）およびCH3CN（100ml）の混
合物を窒素雰囲気下に17時間撹拌還流し、次いで周囲温
度において68時間撹拌した。還流をさらに６時間再開
し、次いでTLCは不完全な反応を明らかにした。K2CO3
（0.5g、4mmol）を添加し、そして反応混合物を17時間
撹拌還流させた。冷却した反応混合物をH2O中に注ぎ、
そして水性混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出液をH2O
および飽和NaClで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した後、
溶媒除去すると、5.7gのベージュ色固体が得られた。こ
の生成物を調製用HPLC（ウォーターズ・アソシエーツ・
プレプLC/システム500、２シリカゲルのカラムを使用し
そして４％ MeOH−CH2Cl2で溶離した）により精製する
と、3.4g（61％）のベージュ色固体が得られた。２つの
連続してEtOHから再結晶化すると、2.3g（41％）の白色
粉末が得られた、m.p.＝129〜131℃。
分析： C23H24FN3O2についての 計算値:70.21％C 6.15％H 10.68％Ｎ 実測値:69.90％C 6.15％H 10.65％Ｎ 例143 ６−フルオロ−３−〔１−〔３−（６−メチル−1H−イ
ンドル−５−イル）オキシ〕プロピル〕−４−ピペリジ
ニル〕−1,2−ベンズイソキサゾールヘミフマレート ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソキサゾール（3.g、14mmol）、５−（３−クロ
ロプロポキシ）−６−メトキシインドール（3.0g、13mm
ol）、K2CO3（2.1g、14mmol）、KI（200mg）およびCH3C
N（150ml）の混合物を窒素雰囲気下に18時間撹拌還流し
た。冷却した反応混合物をH2O中に注ぎ、そして水性混
合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出液をH2Oおよびブラ
インで洗浄しそしてMgSO4で乾燥した。溶媒を真空除去
すると、5.6gの暗色油状物が得られた。この油状物を調
製用HPLC（ウォーターズ・アソシエーツ・プレプLC/シ
ステム500、２シリカゲルのカラムを使用しそして２％
MeOH−CH2Cl2で溶離した）により精製すると、2.5g
（47％）のベージュ色固体が得られた。EtOHから再結晶
化すると、2.0gの灰色粉末が得られた。1.8g（4mmol）
の試料を加温EtOAc中に溶解し、そしてフマル酸（0.5
g、4mmol）を添加した。反応混合物を約40℃において30
分間撹拌し、次いで周囲温度に徐々に放冷した。関係ヘ
ミフマレート塩を集め、そして乾燥すると、2.0gが得ら
れた。生成物をEtOHから再結晶化すると、1.5g（25％）
の淡ベージュ色粉末が得られた、m.p.＝186〜188℃。
分析： C26H28FN3O5についての 計算値:64.84％C 5.87％H 8.73％Ｎ 実測値:64.22％C 5.85％H 8.55％Ｎ 例144 １−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベ
ンズイソチアゾール（2.4g、10.1mmol）、１−〔４−
（３−クロロプロポキシ）−３−ヒドロキシフェニル〕
エタノン（2.5g、11.1mmol）、NaHCO3（0.94g、11.1mmo
l）、KI（100mg）およびCH3CN（100ml）の混合物を窒素
雰囲気下に65時間撹拌還流した。冷却した反応混合物を
H2O中に注ぎ、そして水性混合物をEtOAcで抽出した。Et
OAc抽出液をH2O（１×）およびブライン（３×）で洗浄
しそしてMgSO4で乾燥した後、溶媒を蒸発させると、4.2
gの暗色固体が得られた。３回連続してEtOHから再結晶
化すると、2.1g（48％）の輝くベージュ色結晶が得られ
た、m.p.＝135〜137℃。
分析： C23H25FN2O3Sについての 計算値:64.47％C 5.88％H 6.54％Ｎ 実測値:64.44％C 5.69％H 6.29％Ｎ 例145 ４−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシ−アルファ−メチルベンゼンメタノ
ール 窒素雰囲気下に周囲温度において60mlのMeOH−THF
（1:1）中の１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕プロポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタ
ノン（4.1g、9.3mmol）の撹拌した溶液に、NaBH4（0.38
6g、10.2mmol）を少しずつ添加した。添加が完結した
後、反応混合物を3.5時間撹拌し、そして濃縮すると、
白色ガムが得られた。これをH2O（２×）で粉砕し、そ
して水性画分をデカンテーションした。残留水を高真空
下に除去すると、5.0gの白色粉末が得られた。この化合
物を沸騰するトルエン中に取り、そして不溶性物質を濾
過した。トルエンの濾液を濃縮すると、3.8gのベージュ
色固体が得られた。調製用HPLC（ウォーターズ・アソシ
エーツ・プレプLC/システム500、２シリカゲルのカラム
を使用しそして２％ MeOH−CH2Cl2で溶離した）により
精製すると、2.7gの淡ベージュ色固体が得られた。生成
物をEtOAcから再結晶化すると、1.7g（42％）の純粋な
白色粉末が得られた、m.p.＝113〜115℃。
分析： C24H29FN2O3についての 計算値:64.84％C 6.58％H 6.30％Ｎ 実測値:64.85％C 6.44％H 6.19％Ｎ 例146 （Ｒ）−（−）−３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕
−２−メチル−１−プロピルアセテートフマレート DCM（100ml）中の（Ｒ）−（−）−３−〔４−（６−
フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル〕−２−メチル−１−プロパノール
（3.2g、11mmol）、トリエチルアミン（3.2g、11mmol）
の混合物に、塩化アセチル（890mg、11.3mmol）を０℃
において滴々添加した。この混合物を室温において4.5
時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で除去した。トリエチ
ルアミンHCl塩を少量のDCMを使用して濾過した。粗生成
物をDCM中に溶解し、シリカゲルカラムのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した（SiO2、30g;DCMおよ
びDCM中の１％ CH3OH）。こうして精製した油状物は2.
11g（58％）であった。この油状物をエタノール中のフ
マル酸（695mg、1.0当量）で処理すると、フマレート塩
が得られた。再びエタノールおよびイソプロピルエーテ
ルから再結晶化すると、白色結晶が得られた、2.09g、
m.p.＝118〜120℃。
分析： C18H23FN2O3・C4H4O4についての 計算値:58.66％C 6.04％H 6.22％Ｎ 実測値:58.53％C 5.76％H 8.91％Ｎ 例147 １−（Ｒ）−（−）−〔４−〔３−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕−２−メチル−１−プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノンフマレート （Ａ）（Ｒ）−（−）−３−〔４−（６−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕−２−メチル−１−プロピルメタンスルホネート 塩化メチレン（DCM、120ml）中の（Ｒ）−（−）−３
−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル〕−２−メチル−１−
プロパノール（7.26g、24.8mmol）の混合物に、塩化メ
タンスルホニル（3.13g、27.3mmol）を０℃において滴
々添加した。この混合物を室温において１時間撹拌し、
次いで濃縮すると、粗製混合物が得られた。トリエチル
アミン塩酸塩を溶媒としてDCM/エーテルで濾過すること
によって除去した。粗製油状混合物をフラッシュクロマ
トグラフィーのカラムで精製した（SiO2、90g、DCMで溶
離した）。メタンスルホネートエステルである無色の油
が得られ、6.48g（70％）、そしてこれを下記の工程に
おいて直接使用した。
（Ｂ）１−（Ｒ）−（−）−〔４−〔３−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕−２−メチル−１−プロポキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノンフマレート DMF（5ml）中の前述のメタンスルホネート（6.48g、1
75mmol）の溶液を、０℃においてDMF（40ml）中のアセ
トバニロン（4.13g、24.9mmol）および水素化ナトリウ
ム（670mg、26.5mmol）の熟成した（0.5時間）冷混合物
に一度に添加した。生ずる混合物を約50℃短時間加温
し、そして室温において16時間撹拌した。この混合物を
DCM（500ml）の中に抽出し、そして２回水で洗浄し、次
いでブラインで洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥し、
そして濃縮すると、油が得られた。この粗製混合物を２
回シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。こうして精製した物質は5.37gであっ
た。精製した油をエタノールおよびエーテル中でフマル
酸（1.0当量）で処理して、フマレート塩を調製した。
わずかに灰色の結晶が集められた、3.76g（38％）、m.
p.＝141〜142℃。
分析： C25H29FN2O4・C4H4O4についての 計算値:62.58％C 5.98％H 5.03％Ｎ 実測値:62.52％C 5.75％H 4.96％Ｎ 例148 ３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕−2,2−ジメチル
−１−プロパノールフマレート 水（5ml）およびアセトニトリル（150ml）中の４−
（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）ピペリジン（3.0g、13.6mmol）、K2CO3（12.5g、1
7.5mmol）、３−ブロモ−2,2−ジメチル−１−プロパノ
ール（3g、21mmol）、硫酸水素テトラ−ブチルアンモニ
ウム（1g、転相触媒）の混合物を、43日間還流加熱し
た。TLCは期待した生成物の小さいスポットを示した。
この混合物をEtOAc（400ml）で希釈し、そしてブライン
で洗浄した。有機溶液を乾燥し、そして濃縮すると、暗
褐色混合物が得られた。粗製混合物を注意してフラッシ
ュクロマトグラフィー（SiO2、95g）により精製する
と、乾燥した純粋な生成物が得られた、260mg（６％）
が油として得られた。この油をエタノール中のフマル酸
（98.5mg、1.0当量）で処理してフマレート塩に変換し
た。エタノール：エーテルから再結晶化すると、210mg
の白色結晶が得られた、m.p.＝144〜145℃。
分析： C17H23FN2O2・C4H4O4についての 計算値:59.70％C 6.44％H 6.63％Ｎ 実測値:59.52％C 6.38％H 6.52％Ｎ 例149 １−（Ｓ）−（＋）−〔４−〔３−〔４−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕−２−メチル−１−プロポキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノンフマレート （Ａ）（Ｓ）−（＋）−３〔４−（６−フルオロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕−２−メチル−１−プロピルメタンスルホネート ジクロロメタン（DCM、150ml）中の（Ｓ）−（＋）−
３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕−２−メチル−１
−プロピルメタンスルホネート（8.8g、30mmol）、トリ
エチルアミン（3.2g、32mmol）の混合物に、０℃におい
て10分かけて滴々添加した。この混合物を室温において
１時間撹拌し、次いで濃縮した。トリエチルアミンHCl
塩を溶媒としてわずかのDCMを使用して濾過した。粗製
油状物をフラッシュクロマトグラフィーのカラムで精製
した（SiO2、90g;DCMで溶離した）。こうして精製した
無色の油5.28g（47％）を下記の工程において直ちに使
用した。
（Ｂ）−１（Ｓ）−（＋）−〔４−〔３−〔４−（６−
フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル〕−２−メチル−１−プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート ジメチルホルムアミド（DMF、10ml）中の（Ｓ）−
（＋）−３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−２−メ
チル−１−プロピルメタンスルホネート（5.28g、14.27
mmol）の溶液を、窒素雰囲気下に０℃においてDMF（35m
l）中のアセトバニロン（3.55g、33.1mmol）および水素
化ナトリウム（530mg、22mmol）の熟成した（１時間）
冷混合物に一度に添加した。反応混合物を室温において
一夜撹拌（16時間）した。この混合物をEtOAcで希釈
し、そしてH2O（２回）およびブラインで洗浄した。有
機溶液を乾燥しそして濃縮すると、油状物（9.4g）が得
られた。粗製油状混合物をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した（SiO2、60g）。こうして精製した油
状物は4.3g（68％）であり、そしてエタノール中でフマ
レート塩（フマル酸、1.13g）に変換した。エタノール
から再結晶化すると、1.36gの白色結晶が得られた、m.
p.＝163〜165℃。
分析： C25H29FN2・O2C4H4O4についての 計算値:62.58％C 5.98％H 5.03％Ｎ 実測値:62.40％C 5.84％H 4.92％Ｎ 例150 ２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチルチオアセテ
ートフマレート THF（150ml）中のトリフェニルホスフィン（13.3g、
0.05mol）の０℃の撹拌した溶液に、ジイソプロピル−
アゾジカルボキシレート（10.2ml、0.05mol）を滴々添
加した。０℃において0.5時間撹拌した後、DMF（35ml）
中の６−フルオロ−３−〔１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾー
ル（8.5g、0.032mol）およびチオ酢酸（10.2ml、0.14mo
l）の溶液を滴々添加した。次いで反応混合物を周囲温
度において16時間撹拌し、次いで真空下に60℃において
濃縮すると、赤色油状物が得られた。この油状物をH2O
で粉砕し、次いでシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、まずCH2Cl2で溶離し、次いで10％ MeOH
−CH2Cl2で溶離した。適当な画分を濃縮すると、16.5g
の油状物が得られた。この油状物をEt2Oで粉砕し、そし
て形成した固体（反応の副生物）を濾過により除去し
た。濾液をフマル酸（4.3g）で処理し、そして7.2gの所
望の生成物のフマレート塩が灰色の固体として得られ
た。この塩をEtOAcから再結晶化し、次いで２回EtOHか
ら再結晶化すると、1.0g（7.0％）のチオアセテートが
灰色の固体として得られた、m.p.＝118〜120℃。
例151 Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
4,5−ジクロロフタルイミド 塩化メチレン（100ml、DCM）中の〔２−〔４−（６−
フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル〕エチルアミン（2.83g、10.7mmol）
および4.5−ジクロロフタル酸無水物（2.56g、11.93mmo
l、1.1当量）の混合物を２時間撹拌し、白色固体が沈澱
し、そしてTLCは出発物質の消失を示した。溶媒を除去
し、そして粗製の固体をフラッシュクロマトグラフィー
のカラム上で負荷した（28g、SiO2、ソルビルＣ−30、D
CM中の１％ MeOHで溶離した;0.5％のNH4OHを溶離の終
わりに向かって添加した）。こうして精製した物質は白
色結晶として得られた、2.26g。大きい体積の熱エタノ
ール（400ml）から２回再結晶化すると、1.57gの白色の
輝く結晶が得られた、m.p.＝132〜134℃。
分析： C22H18Cl2FN3O3についての 計算値:57.16％C 3.92％H 9.09％Ｎ 実測値:57.13％C 3.63％H 8.93％Ｎ 例152 Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕フ
タルイミド 200mlのアセトニトリル中の６−フルオロ−３−（４
−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソチアゾール（4.72
g、0.02mol）、炭酸カリウム（4.14g、0.03mol）および
Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（6.35g、0.025
mol）の撹拌した混合物を４時間還流加熱する。次いで
固体を濾過により除去し、そして濾液を減圧下に濃縮す
る。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精
製すると、Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕
エチル〕フタルイミドが得られる。
例153 Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
3,6−ジクロロフタルイミド ジクロロメタン（DCM、50ml）中の２−〔４−（６−
フルオロ（1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル〕エチルアミン（2.44g、9.24mmol）
および3,6−ジクロロフタル酸無水物（2.01g;9.27mmo
l）の混合物を室温において１時間撹拌した。白色沈澱
が形成し、そして反応混合物のTLCは残留する出発アミ
ンの不存在を示した。溶媒を除去し、そしてDCM中にあ
まり溶解しない白色固体をフラッシュクロマトグラフィ
ーのカラム（SiO2;30g）上に負荷し、そしてこのカラム
をDCM中の１％ CH3OHで溶離した。こうして得られた所
望の生成物は2.29g（54％）であった。熱エタノールか
ら再結晶化すると、2.15gの白色結晶が得られた、m.p.
＝163〜164℃。
分析： C22H18Cl2FN3O3についての 計算値:57.16％C 3.92％H 9.09％Ｎ 実測値:57.16％C 3.64％H 9.13％Ｎ 例154 Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
４−クロロフタルイミド ジクロロメタン（100ml）中の２−〔４−（６−フル
オロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−
ピペリジニル〕エチルアミン（2.63g、0.01mol）および
４−クロロフタル酸無水物（1.82g、0.01mol）の撹拌し
た混合物を３時間還流加熱する。溶媒を減圧下に除去
し、そして残留物質をフラッシュクロマトグラフィーよ
り精製する。生成物をさらに再結晶化すると、Ｎ−〔２
−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−４−クロ
ロフタルイミドが得られる。
例155 Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
３−フルオロフタルイミド ジクロロメタン（DCM、250ml）中の２−〔４−（６−
フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル〕エチルアミン（2.37g、9.9mmol）、
３−フルオロフタル酸（1.82g、9.9mol）およびジクロ
ロヘキシルカーボジイミド（DCC、5.5g、26.7mmol、2.9
当量）の混合物を室温において18時間撹拌した。固体を
濾過した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーのカ
ラムで精製した（SiO2、50g、１％ CH3OH:99％ DCM、
1.4リットル;2〜６％ CH3OH:DMC、１リットルで溶離し
た）。こうして得られた所望の生成物は灰色の固体とし
て得られた、2.64g。熱エタノールから再結晶化する
と、1.41gの白色結晶が得られた、m.p.＝142〜143℃。
分析： C22H19F2N3O3についての 計算値:64.22％C 4.66％H 10.21％Ｎ 実測値:64.11％C 4.70％H 10.14％Ｎ 例156 Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
４−フルオロフタルイミド ジクロロメタン（100ml）中の２−〔４−（６−フル
オロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−
ピペリジニル〕エチルアミン（2.63g、0.01mol）および
４−フルオロフタル酸無水物（1.83g、0.011mol）の撹
拌した混合物を室温において４時間撹拌する。次いで溶
媒を減圧下に除去し、そして残留固体をフラッシュクロ
マトグラフィーより精製する。生成物をさらに再結晶化
すると、Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−４−フルオロフタルイミドが得られる。
例157 Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
４−メチルフタルイミド ジクロロメタン（DCM、100ml）中の２−〔４−（６−
フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル〕エチルアミン（2.44g、10.8mmo
l）、４−メチルフタル酸無水物（1.76g、10.8mol）お
よびジクロロヘキシルカーボジイミド（2.1g、1.0mmo
l）の混合物を室温において２時間撹拌した。不溶性物
質を濾過した。DCM溶液を濃縮すると、粗製固体が得ら
れた。これをフラッシュクロマトグラフィーのカラムで
精製した（35g、SiO2、ソルビルＣ−30;99％ DCM中の
１％ CH3OHで溶離した）。こうして精製した物質は白
色固体として得られた、1.0g（26％）。熱エタノールか
ら再結晶化すると、665mgの結晶が得られた、m.p.＝138
〜140℃。
分析： C23H22FN3O3についての 計算値:67.80％C 5.44％H 10.31％Ｎ 実測値:67.67％C 5.48％H 10.30％Ｎ 例158 Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
４−メトキシフタルイミド ジクロロメタン（100ml）中の２−〔４−（６−フル
オロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−
ピペリジニル〕エチルアミン（2.63g、0.01mol）および
４−メトキシフタル酸無水物（1.78g、0.01mol）の撹拌
した混合物を室温において３時間撹拌する。次いで溶媒
を減圧下に除去し、そして残留物質をフラッシュクロマ
トグラフィーより精製する。生成物をさらに再結晶化す
ると、Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−４−メトキシフタルイミドが得られる。
例159 Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
４−ニトロフタルイミド ジクロロメタン（200ml）中の２−〔４−（６−フル
オロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−
ピペリジニル〕エチルアミン（2.63g、0.01mol）および
４−ニトロフタル酸無水物（1.93g、0.01mol）の撹拌し
た混合物を室温において３時間撹拌する。次いで溶媒を
減圧下に除去し、そして残留物質をフラッシュクロマト
グラフィーのカラムで精製する。生成物をさらに再結晶
化すると、Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕
エチル〕−４−ニトロフタルイミドが得られる。
例160 ４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕−２−メチル−２
−ヒドロキシブタンフマレート テトラヒドロフラン（THF、100ml）中のエチル３−
〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−
３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピオネート（3.21
g、10mmol）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（10m
l、30mmol、エーテル中の3M溶液）を室温において窒素
雰囲気下に15分かけて滴々添加した。生ずる混合物を16
時間撹拌した。この混合物を水性NH4Cl溶液でゆっくり
加水分解した。THF溶液をEtOAc（300ml）で希釈し、次
いで水およびブラインで洗浄した。有機溶液を分離し、
そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（25
g、SiO2;1％ CH3OH:99％ DCMで溶離した）。こうして
精製した物質は白色結晶として得られた、2.36g（77
％）。これをエタノール中でフマル酸（895mg）で処理
してフマレート塩に変換した。エタノールから再結晶化
すると、白色結晶が得られた、2.47g、m.p.＝156〜158
℃。
分析： C17H23FN2O2・C4H4O4についての 計算値:59.70％C 6.44％H 6.63％Ｎ 実測値:59.40％C 6.27％H 6.28％Ｎ 例161 エチル３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピオネ
ートフマレート アセトニトリル（200ml）中の４−（６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン（5
g、22.7mmol）、K2CO3（3.8g、27.5mmol）およびエチル
ブロモプロピオネート（5g、27.6mmol、1.2当量）の混
合物を16時間還流加熱した。この混合物を冷却し、そし
て濾過した。溶媒を除去し、そして残留物をフラッシュ
クロマトグラフィーのカラムで精製した（60g、SiO2、D
CMで溶離した）。こうして精製した物質は7.27g（83
％）であった。この遊離塩基（2.17g）をエタノール中
のフマル酸（820mg、1.0当量）で処理することによっ
て、フマレート塩を調製した。エタノールから再結晶化
すると、2.49gの白色結晶が得られた、m.p.＝135〜136
℃。
分析： C17H21FN2O3・C4H4O4についての 計算値:57.79％C 5.77％H 6.42％Ｎ 実測値:57.86％C 5.67％H 6.30％Ｎ こうして、本発明は、抗精神病作用を生成することが
できかつ精神分裂病のマイナスの症状に有益な方法で影
響を与えることができる化合物のグループを提供する。
さらに、化合物の多数は、また、哺乳動物において錐体
外路の副作用を生成する減少した傾向を有することがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ６０６ Ａ６１Ｋ 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２０９ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２０９ ２１１ ２１１ (72)発明者 ヘルスレー，グローバー シー. アメリカ合衆国、ニュージャージー 07979，ポッタースビル，キーツ ロー ド（番地なし) (72)発明者 チアン，ユーリン アメリカ合衆国、ニュージャージー 07961，コンベント ステーション，ボ ム エイジェン ドライブ 24 (72)発明者 ボーデュー．ケネス ジェイ. アメリカ合衆国、ペンシルバニア 18972，アッパー ブラック エディ, センター ヒル ロード 319 (72)発明者 グラムコースキ，エドワード ジェイ. アメリカ合衆国、ニュージャージー 07059，ウォーレン，オウエンズ ドラ イブ ７ (56)参考文献 特開 平３−63263（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−47174（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−112063（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−123179（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−199967（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 413/04 C07D 413/14 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (97)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式： 〔式中、 Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−， であり； R2は低級アルキル、アリール低級アルキル、アリール、
    シクロアルキル、アロイル、アルカノイル及びフェニル
    スルホニル基から成る群から選択され； ｐは、１又は２であり； ｐが１である場合、Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキ
    シル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、低級アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ、又はアミノであり； ｐが２であり、そしてＸが−Ｏ−である場合、Ｙは低級
    アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり； Q1は、下記群から選択され： ここでＺは であり；そしてY2は下記式から成る群から選択され： ここで、（R1）はR20,R21又はR22であり、ここで R20は、−(CH2)n−（ｎは2,3,4又は５である）であり； R21は、−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−， −CH2−CH＝CH−CH2−CH2−， −CH2−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−CH2−、又は −CH2−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−であり、 ここで前記−CH＝CH−結合はシス又はトランスであり； R22は、R20又はR21であり、ここでR20又はR21の１又は
    複数の炭素原子は少なくとも１つのC1−C6線状アルキル
    基、フェニル基又は 低級アルキレンイル （ここで、Z1は低級アルキル、−OH、低級アルコキシ、
    −CF3,−NO2,−NH2又はハロゲンであり、そしてｐは上
    記で定義された通りである）により置換されており、そ
    して Ｒ及びｍはこの後に定義される通りであり； ここでR1は前記で定義された通りであり、そしてR3は水
    素又は−OCH3であり； ここでR1は前記で定義された通りであり；そしてR4は水
    素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ア
    ミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、C1−C3アシルア
    ミノ、C1−C6アルカノイル、トリフルオロメチル、塩
    素、弗素、臭素、 （C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキル又は であり；ここで前記アリールはフェニル又は （ここで、R5は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
    ヒドロキシル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、低級モノア
    ルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シア
    ノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであ
    る）であり； ここで、R1及びR4は前記で定義された通りであり、但
    し、R1がR20である場合、ｎは1,2,3,4又は５であり； ここで、Xy又はXzのいづれか１つが であり、そして他の１つが−CH2−であり；R5′は水
    素、低級アルキル、低級アルコキシ、塩素、弗素又は臭
    素であり；そしてR1は前記で定義された通りであり； ここでR1及びR4は前記で定義された通りであり； ここでｑは1,2,3又は４であり、そしてR1及びR4は前記
    で定義された通りであり； ここで、R1は前記で定義された通りであり； ここで、R1は前記で定義された通りであり；Q2は−Ｓ
    −，−NH−、又は−CH2−であり；そしてＲ及びｍはこ
    の後に定義される通りであり； ここで、R1は前記で定義された通りであり； （11）−R1−Ｏ−R12 ここで、R12は下記の群から選択され： 水素、 （C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキル、 ここで、R13は水素及び（C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）ア
    ルキル基から成る群から選択され； R14は水素及び（C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキル基
    から成る群から選択され； NR15R16は、一緒になって、ピペリジニル、モルホリニ
    ル及びピペラジニルから成る群から選択された環構造を
    形成し； R17は低級アルキル及びアリール基から成る群から選択
    され；そしてR1は前記で定義された通りであり； （12）−R1−NR18R19 ここで、R18およびR19は下記の群から独立して選択さ
    れ： 水素、 （C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキル、 （C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキル、及び （C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキル；あるいは、 NR18R19は、一緒になって、ピペリジニル、モルホリニ
    ル及びピペラジニルから成る群から選択された環構造を
    形成し；そしてR1は前記で定義された通りであり； （13）−R1−Ｓ−R12 ここでR1及びR12は前記で定義された通りであり； Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
    シル、カルボキシル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、アミ
    ノ、低級モノもしくはジアルキルアミノ、ニトロ、低級
    アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシル
    アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、
    アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジ
    アルキルアミノカルボニル、ホルミル、 であり；前記ヘテロアリールは であり；Q3は−Ｏ−，−Ｓ−， であり；アルキルは低級アルキルであり；アリールは前
    記で定義された通りであり； Ｗは であり；R7は水素、低級アルキル又はアシルであり；R8
    は低級アルキルであり；R9はヒドロキシ、低級アルコキ
    シ又は−NHR10であり；R10は水素、低級アルキル、C1−
    C3アシル、アリール、 （ここで、アリール及びヘテロアリールは上記で定義さ
    れた通りである）であり；そして ｍは1,2又は３であり； 但し、Q1が（ａ）であり、そしてＲが水素、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、塩
    素、弗素、臭素、ヨウ素、アミノ、低級モノもしくはジ
    アルキルアミノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフル
    オロメトキシ、シアノ、アシルアミノ、トリフルオロメ
    チル、トリフルオロアセチル、アミノカルボニル、 （ここで、ヘテロアリールは前記で定義された通りであ
    り、アルキルは低級アルキルであり、アリールは前記で
    定義された通りであり；R7は水素、低級アルキル又はア
    シルである）であり；そしてｍが1,2又は３である場
    合、式（１）において、R1はR20ではなく； 但し、式（１）において、Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ−であ
    り、Ｙが水素であり、そしてＲが水素、C1−C4アルキ
    ル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、シアノ、C1−C4アルコ
    キシ、又は−COOR23（ここでR23はC1−C4アルキルであ
    る）である場合、Ｚは ではなく； 但し、式（１）において、Ｘが−Ｓ−であり、R1がR20
    であり、そしてＲがＨである場合、Ｚは ではなく； 但し、式（４）において、Ｘが−Ｓ−であり、R1がR20
    であり、R4がＨであり、そしてＹが水素、低級アルキ
    ル、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルコキシ又はトリ
    フルオロメチルである場合、Ｚは ではなく； 但し、式（７）において、Ｙが６−Ｆであり、Ｘが−Ｏ
    −であり、Ｚが であり、R1がR20であり、そしてｎが2,3又は４である場
    合、R4はＨではなく； 但し、式（７）において、Ｚが であり、Ｘが−Ｓ−であり、ＹがＨ、ヒドロキシ、シア
    ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリ
    フルオロメチルであり、R1がR20であり、そしてｎが2,
    3,4又は５である場合、R4はＨではなく； 但し、式（８）において、Ｘが−Ｏ−であり、ｐが１で
    あり、そしてＹが水素、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、又はヒドロキシル基で
    ある場合、Ｚは ではなく； 但し、式（８）においては、Ｘが−Ｓ−であり、そして
    R1が−CH2CH2CH2CH2−，−CH2CH＝CHCH2−又は−CH2C≡
    CCH2−である場合、Ｚは ではなく； 但し、式（９）において、Ｘが−Ｏ−であり、Q2が−CH
    2−であり、そしてＹが水素、低級アルキル、低級アル
    コキシ、ヒドロキシル又はハロゲンである場合、Ｚは ではなく； 但し、式（９）においては、Ｘが−Ｓ−であり、Q2が−
    CH2−であり、Ｙが水素、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシル又はハロゲンであり、Ｒが水素であ
    り、そしてｍが１である場合、Ｚは ではなく； 但し、式（９）においては、Q2が−CH2−であり、Ｘが であり、そしてＹが水素、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はトリ
    フルオロメチルである場合、Ｚは ではなく； 但し、式（９）において、Q2が−CH2−であり、Ｘが−
    Ｓ−であり、そしてＹが水素、低級アルキル、低級アル
    コキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はトリフルオロメチ
    ルである場合、Ｚは ではなく； 但し、式（９）においては、Q2が−CH2−であり、そし
    てＸが （ここでR2は低級アルキル、アリール低級アルキル又は
    フェニルスルホニルである）である場合、Ｚは ではなく； 但し、式（９）においては、Q2が−CH2−であり、Ｘが であり、R2がアリールであり、そしてＲが水素、塩素、
    弗素、臭素、ヨウ素、低級アルキル、低級アルコキシ、
    低級アルキルチオ、低級モノもしくはジアルキルアミ
    ノ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル又はトリフ
    ルオロメチルである場合、Ｚは ではなく； 但し、式（11）においては、 （ここでR2は低級アルキル、アリール、アリール低級ア
    ルキル又はフェニルスルホニルである）である場合、R
    12はＨではなく； 但し、式（12）においては、Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが であり、そしてＹが水素、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素又はヒドロキシル基であ
    る場合、R18及びR19の両者が同時に低級アルキルである
    ことはなく； 但し、式（12）においては、Ｚが であり、Ｘが−Ｏ−であり、R1がR20であり、そしてＹ
    が６−Ｆである場合、R18及びR19の両者が同時に水素で
    あることはなく； 但し、式（12）においては、 （ここでR2はアリールである）である場合、R18及びR19
    の両者が同時に低級アルキルであることはなく； 但し、式（12）においては、R18及びR19のいづれか１つ
    が水素であり、そして他の１つが水素又は（C1−C12直
    鎖又は枝分れ鎖）アルキルであり、そしてQ1が（ａ）で
    ある場合、Ｘは−Ｓ−ではなく、この場合、Ｙは水素で
    あり、そしてR1はR20又はR21であり； 但し、式（12）においては、R18及びR19の両者とも水素
    であり、そしてQ1が（ａ）である場合、R1はR20又はR21
    ではなく、この場合、Ｘは−Ｏ−であり、そしてＹは水
    素であり； 但し、式（12）においては、R18が（C1−C12直鎖又は枝
    分れ鎖）アルキルであり、そしてR19が−Ｃ（＝Ｏ）−
    （C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキルである場合、又
    はR19が（C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキルであり、
    そしてR18が−Ｃ（＝Ｏ）−（C1−C12直鎖又は枝分れ
    鎖）アルキルである場合、Ｘは−Ｓ−ではなく、この場
    合、Ｚは であり、Ｙは水素であり、そしてR1はR20であり； “低級”とは前述の基のいづれかに関して言及される場
    合、前記基は１〜６個の炭素原子を含むことを意味す
    る〕で表わされる化合物、そのすべての幾何学、光学及
    び立体異性体、又は医薬的に許容できるその酸付加塩。
  2. 【請求項２】前記Q1が、 である請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】前記Q1が、 である請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】前記R1がR20である請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】前記Ｘが−Ｏ−，−Ｓ−又は である請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】前記Ｙが水素、ヒドロキシル、塩素、臭素
    又は弗素である請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】前記Ｚが である請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】前記Ｚが である請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】前記R1がR20であり；そして前記ｎが2,3又
    は４である請求の範囲第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】前記Ｘが−Ｏ−である請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】前記Ｘが−Ｓ−である請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】前記Ｘが である請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】前記Ｘが である請求の範囲第１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】前記Ｘが−Ｏ−，−Ｓ−又は−NH−であ
    り;YがH,OH,Cl,F又は−CF3であり;Rが水素、C1−C3アル
    キル、C1−C3アルコキシ、−OH,Cl,F,Br,I、C1−C3アル
    キルアミノ、アルカノイル、アシルアミノ、−NO2,−OC
    F3及び−CF3から成る群から選択され；R1がR20であり；
    そしてｎが2,3又は４である請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】前記置換基Ｙが５−又は６−位に存在す
    る請求の範囲第14項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】前記ｍが２である請求の範囲第15項記載
    の化合物。
  17. 【請求項１７】前記ｎが３である請求の範囲第15項記載
    の化合物。
  18. 【請求項１８】前記ｐが１である請求の範囲第15項記載
    の化合物。
  19. 【請求項１９】前記Ｚが である請求の範囲第15項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】前記Ｚが である請求の範囲第15項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】前記Q1が、 であり、そしてY2が式（１）を有する請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  22. 【請求項２２】N,N−ジメチル−４−〔３−〔４−（６
    −フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）
    −１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシベン
    ズアミド、又は医薬的に許容できるその酸付加塩である
    請求の範囲第21項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ
    −1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
    リジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタ
    ノンオキシム、又は医薬的に許容できるその酸付加塩で
    ある請求の範囲第21項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ
    −1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
    リジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタ
    ノンヒドラゾン、又は医薬的に許容できるその酸付加塩
    である請求の範囲第21項記載の化合物。
  25. 【請求項２５】６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔２−
    メトキシ−４−（１−メチルエテニル）フェノキシ〕−
    プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキ
    サゾール、又は医薬的に許容できるその酸付加塩である
    請求の範囲第21項記載の化合物。
  26. 【請求項２６】（Ｚ）−１−〔４−〔〔４−〔４−（６
    −フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）
    −１−ピペリジニル〕−２−ブテニル〕オキシ〕−３−
    メトキシフェニル〕エタノン、又は医薬的に許容できる
    その酸付加塩である請求の範囲第21項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】１−（Ｒ）−（−）−〔４−〔〔３−
    （６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イ
    ル）−１−ピペリジニル〕−２−メチル−１−プロポキ
    シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン、又は医薬的に
    許容できるその酸付加塩である請求の範囲第21項記載の
    化合物。
  28. 【請求項２８】１−（Ｓ）−（＋）−〔４−〔３−〔４
    −（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−
    イル）−１−ピペリジニル〕−２−メチル−１−プロポ
    キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン、又は医薬的
    に許容できるその酸付加塩である請求の範囲第21項記載
    の化合物。
  29. 【請求項２９】前記Q1が、 であり、そしてY2が式（１）を有する請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  30. 【請求項３０】６−フルオロ−３−〔１−（フェニルメ
    チル）−３−ピロリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾ
    ール、又は医薬的に許容できるその酸付加塩である請求
    の範囲第29項記載の化合物。
  31. 【請求項３１】前記Q1が、 であり、そしてY2が式（２）を有する請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  32. 【請求項３２】６−フルオロ−３−〔１−〔３−〔（６
    −メトキシ−1H−インドール−５−イル）オキシ〕プロ
    ピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイソキサゾ
    ール、又は医薬的に許容できるその酸付加塩である請求
    の範囲第31項記載の化合物。
  33. 【請求項３３】前記Q1が、 であり、そしてY2が式（３）を有する請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  34. 【請求項３４】６−フルオロ−３−〔〔１−（２−ピリ
    ミジノキシ）プロピル〕−４−ピペリジニル〕−1,2−
    ベンズイソキサゾール、又は医薬的に許容できるその酸
    付加塩である請求の範囲第33項記載の化合物。
  35. 【請求項３５】前記Q1が、 であり、そしてY2が式（４）を有する請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  36. 【請求項３６】６−アセト−２−〔４−（６−フルオロ
    −1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
    リジニル〕−メチル−1,4−ベンゾジオキサン、又は医
    薬的に許容できるその酸付加塩である請求の範囲第35項
    記載の化合物。
  37. 【請求項３７】前記Q1が、 であり、そしてY2が式（５）を有する請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  38. 【請求項３８】６−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2
    −ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
    ル〕−プロポキシ−７−メトキシ−１−テトラロン、又
    は医薬的に許容できるその酸付加塩である請求の範囲第
    37項記載の化合物。
  39. 【請求項３９】前記Q1が、 であり、そしてY2が式（６）を有する請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  40. 【請求項４０】Ｎ−〔３−〔４−（６−フルオロ−1,2
    −ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
    ル〕プロピル〕−６−アセチル−２−ベンゾオキサゾリ
    ノン、又は医薬的に許容できるその酸付加塩である請求
    の範囲第39項記載の化合物。
  41. 【請求項４１】前記Q1が、 であり、そしてY2が式（７）を有する請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  42. 【請求項４２】Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2
    −ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
    ル〕エチル〕フタルイミド、又は医薬的に許容できるそ
    の酸付加塩である請求の範囲第41項記載の化合物。
  43. 【請求項４３】Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2
    −ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
    ル〕エチル〕−３−フルオロフタルイミド、又は医薬的
    に許容できるその酸付加塩である請求の範囲第41項記載
    の化合物。
  44. 【請求項４４】Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2
    −ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
    ル〕エチル〕−４−フルオロフタルイミド、又は医薬的
    に許容できるその酸付加塩である請求の範囲第41項記載
    の化合物。
  45. 【請求項４５】Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2
    −ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
    ル〕エチル〕フタルイミドの医薬的に許容できる酸付加
    塩である請求の範囲第41項記載の化合物。
  46. 【請求項４６】前記医薬的に許容できる酸付加塩が塩化
    水素酸付加塩である請求の範囲第45項記載の化合物。
  47. 【請求項４７】前記Q1が、 であり、そしてY2が式（８）を有する請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  48. 【請求項４８】前記Q1が、 であり、そしてY2が式（９）を有する請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  49. 【請求項４９】１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ
    −1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
    リジニル〕プロピルチオール〕−３−メトキシフェニ
    ル〕エタノン、又は医薬的に許容できる酸付加塩である
    請求の範囲第48項記載の化合物。
  50. 【請求項５０】１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ
    −1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
    リジニル〕−プロピルアミノ〕−３−メトキシフェニ
    ル〕エタノン、又は医薬的に許容できるその酸付加塩で
    ある請求の範囲第48項記載の化合物。
  51. 【請求項５１】１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ
    −1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
    リジニル〕プロピルアミノ〕−３−ヒドロキシフェニ
    ル〕エタノン、又は医薬的に許容できるその酸付加塩で
    ある請求の範囲第48項記載の化合物。
  52. 【請求項５２】前記Q1が、 であり、そしてY2が式（10）である請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  53. 【請求項５３】２−〔２−〔４−（６−フルオロ−1,2
    −ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
    ル〕エチル〕−1,3−ジオキサン、又は医薬的に許容で
    きるその酸付加塩である請求の範囲第52項記載の化合
    物。
  54. 【請求項５４】前記Q1が、 であり、そしてY2が式（11）である請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  55. 【請求項５５】６−フルオロ−３−〔１−（３−ヒドロ
    キシプロピル）−４−ピペリジニル〕−1,2−ベンズイ
    ソキサゾール、又は医薬的に許容できるその酸付加塩で
    ある請求の範囲第54項記載の化合物。
  56. 【請求項５６】２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン
    ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
    チルアセテート、又は医薬的に許容できるその酸付加塩
    である請求の範囲第54項記載の化合物。
  57. 【請求項５７】４−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン
    ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブ
    タノール、又は医薬的に許容できるその酸付加塩である
    請求の範囲第54項記載の化合物。
  58. 【請求項５８】３−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン
    ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プ
    ロピルデカノエート、又は医薬的に許容できるその酸付
    加塩である請求の範囲第54項記載の化合物。
  59. 【請求項５９】Ｎ−メチル−４−〔４−（６−フルオロ
    −1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
    リジニル〕ブチルカルバメート、又は医薬的に許容でき
    るその酸付加塩である請求の範囲第54項記載の化合物。
  60. 【請求項６０】２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン
    ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
    タノール、又は医薬的に許容できるその酸付加塩である
    請求の範囲第54項記載の化合物。
  61. 【請求項６１】２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン
    ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
    チルデカノエート、又は医薬的に許容できるその酸付加
    塩である請求の範囲第54項記載の化合物。
  62. 【請求項６２】（Ｓ）−（＋）−３−〔４−（６−フル
    オロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−
    ピペリジニル〕−２−メチル−１−プロパノール、又は
    医薬的に許容できるその酸付加塩である請求の範囲第54
    項記載の化合物。
  63. 【請求項６３】前記Q1が、 であり、そしてY2が式（12）である請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  64. 【請求項６４】２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン
    ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
    チルデカンアミド、又は医薬的に許容できるその酸付加
    塩である請求の範囲第63項記載の化合物。
  65. 【請求項６５】４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
    キサゾール−３−イル）−１−〔３−（１−ピペリジニ
    ル〕プロピル〕−ピペリジン、又は医薬的に許容できる
    その酸付加塩である請求の範囲第63項記載の化合物。
  66. 【請求項６６】前記Q1が、 であり、そしてY2が式（13）である請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  67. 【請求項６７】２−〔４−（６−フルオロ−1,2−ベン
    ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
    チルチオアセテート、又は医薬的に許容できるその酸付
    加塩である請求の範囲第66項記載の化合物。
  68. 【請求項６８】下記一般式： 〔式中、Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−， であり；R2は低級アルキル、アリール低級アルキル、ア
    リール、シクロアルキル、アロイル、アルカノイル及び
    フェニルスルホニル基から成る群から選択され； ｐは、１又は２であり； ｐが１である場合、Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキ
    シル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、低級アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ、又はアミノであり； ｐが２であり、そしてＸが−Ｏ−である場合、Ｙは低級
    アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり； Ｚは、 であり； R1は、R20,R21又はR22であり、ここで R20は、−(CH2)n−（ｎは2,3,4又は５である）であり； R21は、−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−， −CH2−CH＝CH−CH2−CH2−， −CH2−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−CH2−、又は −CH2−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−であり、 ここで前記−CH＝CH−結合はシス又はトランスであり； R22は、R20又はR21であり、ここでR20又はR21の１又は
    複数の炭素原子は少なくとも１つのC1−C6線状アルキル
    基、フェニル基又は 低級アルキレンイル （ここで、Z1は低級アルキル、−OH、低級アルコキシ、
    −CF3,−NO2,−NH2又はハロゲンであり、そしてｐは上
    記で定義された通りである）により置換されており； Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
    シル、カルボキシル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、アミ
    ノ、低級モノもしくはジアルキルアミノ、ニトロ、低級
    アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシル
    アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、
    アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジ
    アルキルアミノカルボニル、ホルミル、 であり；前記ヘテロアリールは であり；Q3は−Ｏ−，−Ｓ−， であり；アルキルは低級アルキルであり；アリールはフ
    ェニル又は であり、ここでR5は水素、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、低級モ
    ノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シ
    アノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで
    あり； Ｗは であり；R7は水素、低級アルキル又はアシルであり；R8
    は低級アルキルであり；R9は水素、低級アルコキシ又は
    −NHR10であり；そしてR10は水素、低級アルキル、C1−
    C3アシル、アリール、 （ここで、アリール及びヘテロアリールは上記で定義さ
    れた通りである）であり；そして ｍは1,2又は３であり； 但し、Ｒが水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
    ロキシル、カルボキシル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、
    アミノ、低級モノもしくはジアルキルアミノ、ニトロ、
    低級アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ア
    シルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチ
    ル、アミノカルボニル、 （ここで、ヘテロアリールは前記で定義された通りであ
    り、アルキルは低級アルキルであり、アリールは前記で
    定義された通りであり、R7は水素、低級アルキル又はア
    シルである）であり；そしてｍが1,2又は３である場
    合、R1はR20ではなく； 但し、Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｙが水素であり、
    そしてＲが水素、C1−C4アルキル、塩素、弗素、臭素、
    ヨウ素、シアノ、C1−C4アルコキシ又は−COOR23（ここ
    で、R23はC1−C4アルキルである）である場合、Ｚは ではなく； 但し、Ｘが−Ｓ−であり、R1がR20であり、そしてＲが
    Ｈである場合、Ｚは ではなく； 用語“低級”とは、前述の基のいづれかに関して言及さ
    れる場合、前記基が１〜６個の炭素原子を含むことを意
    味する〕で表わされる化合物、そのすべての幾何学、光
    学及び立体異性体、又は医薬的に許容できるその酸付加
    塩。
  69. 【請求項６９】Ｙが５位に存在する請求の範囲第68項記
    載の化合物。
  70. 【請求項７０】Ｙが６位に存在する請求の範囲第68項記
    載の化合物。
  71. 【請求項７１】Ｙが水素、ヒドロキシル、塩素、臭素及
    び弗素から成る群から選択される請求の範囲第68項記載
    の化合物。
  72. 【請求項７２】Ｙが弗素である請求の範囲第71項記載の
    化合物。
  73. 【請求項７３】Ｙが６位に存在する請求の範囲第72項記
    載の化合物。
  74. 【請求項７４】ｐが２であり、Ｘが−Ｏ−であり、そし
    てＹが低級アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲン基か
    ら成る群から選択される請求の範囲第68項記載の化合
    物。
  75. 【請求項７５】Ｙがメトキシ基である請求の範囲第74項
    記載の化合物。
  76. 【請求項７６】Ｒが水素、C1−C3アルキル、C1−C3アル
    コキシ、ヒドロキシル、−COCF3、C1−C6アルカノイ
    ル、Cl,F,Br,I、C1−C3アルキルアミノ、−NO2,−CF3,
    −OCF3及び 低級アルキルから成る群から選択される請求の範囲第68
    項記載の化合物。
  77. 【請求項７７】下記一般式： 〔式中、Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−， であり；R2は低級アルキル、アリール低級アルキル、ア
    リール、シクロアルキル、アロイル、アルカノイル及び
    フェニルスルホニル基から成る群から選択され； ｐは、１又は２であり； ｐが１である場合、Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキ
    シル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、低級アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ、又はアミノであり； ｐが２であり、そしてＸが−Ｏ−である場合、Ｙは低級
    アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり； Ｚは、 であり； R1は、R20,R21又はR22であり、ここで R20は、−(CH2)n−（ｎは2,3,4又は５である）であり； R21は、−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−， −CH2−CH＝CH−CH2−CH2−， −CH2−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−CH2−、又は −CH2−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−であり、 ここで前記−CH＝CH−結合はシス又はトランスであり； R22は、R20又はR21であり、ここでR20又はR21の１又は
    複数の炭素原子は少なくとも１つのC1−C6線状アルキル
    基、フェニル基又は 低級アルキレンイル （ここで、Z1は低級アルキル、−OH、低級アルコキシ、
    −CF3,−NO2,−NH2又はハロゲンであり、そしてｐは上
    記で定義された通りである）により置換されており； R4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
    シ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、C1−C3ア
    シルアミノ、C1−C6アルカノイル、トリフルオロメチ
    ル、塩素、弗素、臭素、 （C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキル又は であり；ここで前記アリールはフェニル又は （ここで、R5は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
    ヒドロキシ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、低級モノアル
    キルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、
    トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである）
    であり； ｑは1,2,3又は４であり； 但し、Ｙが６−Ｆであり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが であり、R1がR20であり、そしてｎが2,3又は４である場
    合、R4はＨではなく； 但し、Ｚが であり、Ｘが−Ｓ−であり、ＹがＨ、ヒドロキシ、シア
    ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリ
    フルオロメチルであり、R1がR20であり、そしてｎが2,
    3,4又は５である場合、R4はＨではなく； 用語“低級”とは、前述の基のいづれかに関して言及さ
    れる場合、前記基が１〜６個の炭素原子を含むことを意
    味する〕で表わされる化合物、そのすべての幾何学、光
    学及び立体異性体、又は医薬的に許容できるその酸付加
    塩。
  78. 【請求項７８】Ｙが５位に存在する請求の範囲第77項記
    載の化合物。
  79. 【請求項７９】Ｙが６位に存在する請求の範囲第77項記
    載の化合物。
  80. 【請求項８０】Ｙが水素、塩素、臭素及び弗素から成る
    群から選択される請求の範囲第77項記載の化合物。
  81. 【請求項８１】Ｙが弗素である請求の範囲第80項記載の
    化合物。
  82. 【請求項８２】Ｙが６位に存在する請求の範囲第81項記
    載の化合物。
  83. 【請求項８３】Ｘが−Ｏ−である請求の範囲第77項記載
    の化合物。
  84. 【請求項８４】Ｚが である請求の範囲第77項記載の化合物。
  85. 【請求項８５】R4が水素である請求の範囲第77項記載の
    化合物。
  86. 【請求項８６】R1がR20である請求の範囲第77項記載の
    化合物。
  87. 【請求項８７】ｎが2,3又は４である請求の範囲第86項
    記載の化合物。
  88. 【請求項８８】下記一般式： 〔式中、Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−， であり；R2は低級アルキル、アリール低級アルキル、ア
    リール、シクロアルキル、アロイル、アルカノイル及び
    フェニルスルホニル基から成る群から選択され； ｐは、１又は２であり； ｐが１である場合、Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキ
    シル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、低級アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ、又はアミノであり； ｐが２であり、そしてＸが−Ｏ−である場合、Ｙは低級
    アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり； Ｚは、 であり； （R1）は、R20,R21又はR22であり、ここで R20は、−(CH2)n−（ｎは2,3,4又は５である）であり； R21は、−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−， −CH2−CH＝CH−CH2−CH2−， −CH2−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−CH2−、又は −CH2−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−であり、 ここで前記−CH＝CH−結合はシス又はトランスであり； R22は、R20又はR21であり、ここでR20又はR21の１又は
    複数の炭素原子は少なくとも１つのC1−C6線状アルキル
    基、フェニル基又は 低級アルキレンイル （ここで、Z1は低級アルキル、−OH、低級アルコキシ、
    −CF3,−NO2,−NH2又はハロゲンであり、そしてｐは上
    記で定義された通りである）により置換されており； Q2は−Ｓ−，−NH−又は−CH2−であり；そして Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
    シル、カルボキシル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、アミ
    ノ、低級モノもしくはジアルキルアミノ、ニトロ、低級
    アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシル
    アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、
    アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジ
    アルキルアミノカルボニル、ホルミル、 であり；アルキルは低級アルキルであり；アリールはフ
    ェニル又は であり、ここでR5は水素、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、、ヒドロキシル、塩素、弗素、臭素、ヨヨウ素、低
    級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニト
    ロ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメト
    キシであり；前記ヘテロアリールは であり；Q3は−Ｏ−，−Ｓ−， であり； Ｗは であり；R7は水素、低級アルキル又はアシルであり；R8
    は低級アルキルであり；R9はヒドロキシ、低級アルコキ
    シ又は−NHR10であり；そしてR10は水素、低級アルキ
    ル、C1−C3アシル、アリール、 （ここで、アリール及びヘテロアリールは上記で定義さ
    れた通りである）であり；そして ｍは1,2又は３であり； 但し、Ｘが−Ｏ−であり、Q2が−CH2−であり、そして
    Ｙが水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
    ル又はハロゲンである場合、Ｚは ではなく； 但し、Ｘが−Ｓ−であり、Q2が−CH2−であり、Ｙが水
    素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル又は
    ハロゲンであり、Ｒが水素であり、そしてｍが１である
    場合、Ｚは ではなく； 但し、Q2が−CH2−であり、Ｘが−NH−又は−NR2−であ
    り、そしてＹが水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
    ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はトリフル
    オロメチルである場合、Ｚは ではなく； 但し、Q2が−CH2−であり、Ｘが−Ｓ−であり、そして
    Ｙが水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
    ヒドロキシル又はトリフルオロメチルである場合、Ｚは ではなく； 但し、Q2が−CH2−であり、そしてＸが （ここで、R2は低級アルキル、アリール低級アルキル、
    又はフェニルスルホニルである）である場合、Ｚは ではなく； 但し、Q2が−CH2−であり、Ｘが （ここで、R2はアリールである）であり、そしてＲが水
    素、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、低級アルキルチオ、低級モノもしくはジアル
    キルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル又
    はトリフルオロメチルである場合、Ｚは でははなく； 用語“低級”とは、前述の基のいづれかに関して言及さ
    れる場合、前記基が１〜６個の炭素原子を含むことを意
    味する〕で表わされる化合物、そのすべての幾何学、光
    学及び立体異性体、又は医薬的に許容できるその酸付加
    塩。
  89. 【請求項８９】下記一般式： 〔式中、Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−， であり；R2は低級アルキル、アリール低級アルキル、ア
    リール、シクロアルキル、アロイル、アルカノイル及び
    フェニルスルホニル基から成る群から選択され； ｐは、１又は２であり； ｐが１である場合、Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキ
    シル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、低級アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ、又はアミノであり； ｐが２であり、そしてＸが−Ｏ−である場合、Ｙは低級
    アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり； Ｚは、 であり； R1は、R20,R21又はR22であり、ここで R20は、−(CH2)n−（ｎは2,3,4又は５である）であり； R21は、−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−， −CH2−CH＝CH−CH2−CH2−， −CH2−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−CH2−、又は −CH2−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−であり、 ここで前記−CH＝CH−結合はシス又はトランスであり； R22は、R20又はR21であり、ここでR20又はR21の１又は
    複数の炭素原子は少なくとも１つのC1−C6線状アルキル
    基、フェニル基又は 低級アルキレンイル （ここで、Z1は低級アルキル、−OH、低級アルコキシ、
    −CF3,−NO2,−NH2又はハロゲンであり、そしてｐは上
    記で定義された通りである）により置換されており； R12は、水素、 （C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキル、 から成る群から選択され；ここでR13は水素及び（C1−C
    12直鎖又は枝分れ鎖）アルキル基から成る群から選択さ
    れ；R14は水素及び（C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキ
    ル基から成る群から選択され；NR15R16は、一緒になっ
    て、ピペリジニル、モルホリニル及びピペラジニルから
    成る群から選択された環構造を形成し；R17は低級アル
    キル及びアリール基から成る群から選択され； 但し、 （ここで、R2は低級アルキル、アリール、アリール低級
    アルキル又はフェニルスルホニルである）である場合、
    R12はＨではなく； 用語“低級”とは、前述の基のいづれかに関して言及さ
    れる場合、前記基は１〜６個の炭素原子を含むことを意
    味する〕で表わされる化合物、そのすべての幾何学、光
    学及び立体異性体、又は医薬的に許容できるその酸付加
    塩。
  90. 【請求項９０】下記一般式： 〔式中、Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−， であり；R2は低級アルキル、アリール低級アルキル、ア
    リール、シクロアルキル、アロイル、アルカノイル及び
    フェニルスルホニル基から成る群から選択され； ｐは、１又は２であり； ｐが１である場合、Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキ
    シル、塩素、弗素、臭素、ヨウ素、低級アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ、又はアミノであり； ｐが２であり、そしてＸが−Ｏ−である場合、Ｙは低級
    アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり； Ｚは、 であり； R1は、R20,R21又はR22であり、ここで R20は、−(CH2)n−（ｎは2,3,4又は５である）であり； R21は、−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−， −CH2−CH＝CH−CH2−CH2−， −CH2−CH2−CH＝CH−CH2−， −CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−CH2−、又は −CH2−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−であり、 ここで前記−CH＝CH−結合はシス又はトランスであり； R22は、R20又はR21であり、ここでR20又はR21の１又は
    複数の炭素原子は少なくとも１つのC1−C6線状アルキル
    基、フェニル基又は 低級アルキレンイル （ここで、Z1は低級アルキル、−OH、低級アルコキシ、
    −CF3,−NO2,−NH2又はハロゲンであり、そしてｐは上
    記で定義された通りである）により置換されており； R18及びR19は、水素、（C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）ア
    ルキル、 （C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキル、及び （C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキルから成る群から
    独立して選択され、又はNR18R19は、一緒になって、ピ
    ペリジニル、モルホリニル及びピペラジニルから成る群
    から選択された環構造を形成し； 但し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが であり、そしてＹが水素、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、塩素、弗素、臭素、ヨウ素又はヒドロキシル基であ
    る場合、R18及びR19の両者が同時に低級アルキルである
    ことはなく； 但し、Ｚが であり、Ｘが−Ｏ−であり、R1がR20であり、そしてＹ
    が６−Ｆである場合、R18及びR19の両者が同時に水素で
    あることはなく； 但し、 （ここでR2はアリールである）である場合、R18及びR19
    の両者が同時に低級アルキルであることはなく； 但し、R18及びR19のいづれか１が水素であり、そして他
    の１つが水素又は（C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキ
    ルである場合、Ｘは−Ｓ−ではなく、この場合、Ｙは水
    素であり、そしてR1はR20又はR21であり； 但し、R18及びR19が両者とも水素である場合、R1はR20
    又はR21ではなく、この場合、Ｘは−Ｏ−であり、そし
    てＹは水素であり； 但し、R18が（C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキルであ
    り、そしてR19が−Ｃ（＝Ｏ）−（C1−C12直鎖又は枝分
    れ鎖）アルキルである場合、又はR19が（C1−C12直鎖又
    は枝分れ鎖）アルキルであり、そしてR18が−Ｃ（＝
    Ｏ）−（C1−C12直鎖又は枝分れ鎖）アルキルである場
    合、Ｘは−Ｓ−ではなく、この場合、Ｚは であり、Ｙは水素であり、そしてR1はR20であり； 用語“低級”とは、前述の基のいづれかに関して言及さ
    れる場合、前記基は１〜６個の炭素原子を含むことを意
    味する〕で表わされる化合物、そのすべての幾何学、光
    学及び立体異性体、又は医薬的に許容できるその酸付加
    塩。
  91. 【請求項９１】前記医薬的に許容できる酸付加塩が、鉱
    酸の塩、一塩基性カルボン酸の塩、二塩基性カルボン酸
    の塩及び三塩基性カルボン酸の塩から成る群から選択さ
    れる請求の範囲第1,2,3,21,29,31,33,35,37,39,41,47,4
    8,52,54,63,66,68,77,88,89又は90のいづれか１項記載
    の化合物。
  92. 【請求項９２】前記医薬的に許容できる酸付加塩が、塩
    酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フ
    マル酸、カルボキシ琥珀酸、クエン酸の塩から成る群か
    ら選択される請求の範囲第91項記載の化合物。
  93. 【請求項９３】前記医薬的に許容できる酸付加塩が塩酸
    の塩である請求の範囲第92項記載の化合物。
  94. 【請求項９４】請求の範囲第1,2,3,21,29,31,33,35,37,
    39,41,47,48,52,54,63,66,68,77,88,89,90,91,92又は93
    のいづれか１項記載の化合物及び医薬的に許容できるキ
    ャリヤーを含んで成る抗精神病医薬組成物。
  95. 【請求項９５】請求の範囲第1,2,3,21,29,31,33,35,37,
    39,41,47,48,52,54,63,66,68,77,88,89,90,91,92又は93
    のいづれか１項記載の化合物及び医薬的に許容できるキ
    ャリヤーを含んで成る鎮痛組成物。
  96. 【請求項９６】精神病の処理のための医薬の調製のため
    への、請求の範囲第1,2,3,21,29,31,33,35,37,39,41,4
    7,48,52,54,63,66,68,77,88,89,90,91,92又は93のいづ
    れか１項記載の化合物の使用方法。
  97. 【請求項９７】鎮痛医薬組成物の調製のためへの、請求
    の範囲第1,2,3,21,29,31,33,35,37,39,41,47,48,52,54,
    63,66,68,77,88,89,90,91,92、又は93のいづれか１項記
    載の化合物の使用方法。
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