DE69233686T2 - Heteoaryl-Piperidine und Piperazine und ihre Anwendung als antipsychotisches und analgetisches Mittel - Google Patents

Heteoaryl-Piperidine und Piperazine und ihre Anwendung als antipsychotisches und analgetisches Mittel Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Heteroarylpiperidine. Genauer gesagt, betrifft diese Erfindung Heteroarylpiperidine mit antipsychotischer Aktivität und ihre Verwendung als antipsychotische Arzneimittel.
  • Die therapeutische Behandlung schizophrener Patienten durch Verabreichung neuroleptischer Arzneimittel, wie Chlorpromazin, Haloperidol, Sulpirid und chemisch nah verwandte Verbindungen, ist weit verbreitet. Zwar war die Kontrolle schizophrener Symptome erfolgreich, aber die Behandlung mit diesen Arzneimitteln heilt den psychotischen Patienten nicht, der bei Absetzen der Medikation fast sicher einen Rückfall erleidet. Es besteht im Stand der Technik ein stetiger Bedarf an antipsychotischen Arzneimitteln zur Behandlung von Psychosen.
  • Außerdem erzeugen einige der bekannten Neuroleptika ungewünschte Nebenwirkungen. Zum Beispiel beinhalten die Nebenwirkungen vieler antipsychotischer Arzneimittel die so genannten extrapyramidalen Symptome, wie Steifheit und Tremor, stetiges ruheloses Umherlaufen und Dyskinesia tarda, die Gesichtsgrimassierungen erzeugt, sowie ungewollte Bewegungen des Gesichts und der Extremitäten. Orthostatische Hypertonie ist ebenfalls üblich. Es besteht also im Stand der Technik ein Bedarf an antipsychotischen Arzneimitteln, die weniger oder weniger schwere Manifestationen dieser üblichen Nebenwirkungen erzeugen.
  • Ferner besteht ein Bedarf an Arzneimitteln, die andere biologische Wirkungen hervorrufen können. Zum Beispiel gibt es seit alters her das Streben nach Schmerzlinderung, das zur Entdeckung natürlicher und synthetischer Analgetika führte. Dennoch dauert der Bedarf an sicheren und wirksamen Analgetika bis heute an.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung trägt dazu bei, diese Bedürfnisse im Stand der Technik zufrieden zustellen, indem eine Verbindung bereitgestellt wird der Formel:
    Figure 00020001
    wobei:
    X -O-, -S-, -NH- oder -NR2- ist;
    R2 aus der aus Niederalkyl-, Arylniederalkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Aroyl-, Alkanoyl- und Phenylsulfonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    p 1 oder 2 ist;
    Y Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Chlor, Fluor Brom, Iod, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino ist, wenn p 1 ist;
    Y Niederalkyloxy, Hydroxy und Halogen ist, wenn p 2 ist und X -O- ist;
    (R1) -(CH2)n- ist, wobei n 2, 3, 4 oder 5 ist; oder
    -CH2-CH=CH-CH2-,
    -CH2-C≡C-CH2-,
    -CH2-CH=CH-CH2-CH2,
    -CH2-CH2-CH=CH-CH2-
    -CH2C≡C-CH2-CH2- oder
    -CH2-CH2-C≡C-CH2- ist,
    wobei die -CH=CH-Bindung cis oder trans ist; und
    R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, C1-C3-Acylamino, Cl-C6-Alkanoyl, Trifluormethyl, Chlor, Fluor, Brom oder -C(=O)-Aryl ist;
    wobei Aryl Phenyl oder
    Figure 00030001
    ist,
    wobei R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Niedermonoalkylamino, Niederdialkylamino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon zur Verwendung als Medikament.
  • Diese Erfindung trägt auch zur Erfüllung dieser Bedürfnisse im Stand der Technik bei, indem eine Verbindung bereitgestellt wird der Formel:
    Figure 00030002
    wobei:
    X -O-, -S-, -NH- oder -NR2- ist;
    R2 aus der aus Niederalkyl-, Arylniederalkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Aroyl-, Alkanoyl- und Phenylsulfonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    p 1 oder 2 ist;
    Y Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Chlor, Fluor Brom, Iod, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino ist, wenn p 1 ist;
    Y Niederalkyloxy, Hydroxy und Halogen ist, wenn p 2 ist und X -O- ist;
    (R1) R20, R21 oder R22 ist, worin
    R20 (-CH2)n- ist, wobei n 2, 3, 4 oder 5 ist;
    R21
    -CH2-CH=CH-CH2-,
    -CH2-C≡C-CH2-,
    -CH2-CH=CH-CH2-CH2-,
    -CH2-CH2-CH=CH-CH2-
    -CH2-C≡C-CH2-CH2- oder
    -CH2-CH2-C≡C-CH2- ist,
    wobei die -CH=CH-Bindung cis oder trans ist;
    R22 R20 oder R21 ist, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome von R20 oder R21 substituiert sind mit mindestens einer linearen C1-C6-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder
    Figure 00040001
    wobei Z1 Niederalkyl, -OH, Niederalkoxy, -CF3, -NO2, -NH2 oder Halogen ist;
    R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, C1-C3-Acylamino, C1-C6-Alkanoyl, Trifluormethyl, Chlor, Fluor, Brom, -O-C(=O)-(gerade oder verzweigte C1-C12-Kette)-Alkyl oder -C(=O)-Aryl ist;
    wobei Aryl Phenyl oder
    Figure 00040002
    ist,
    wobei R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Niedermonoalkylamino, Niederdialkylamino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy ist;
    q 1, 2, 3 oder 4 ist,
    sämtliche geometrischen, optischen und Stereoisomere davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon zur Verwendung als Medikament.
  • Diese Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst. Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine antipsychotische Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge enthält, die ausreicht, um eine antipsychotische Wirkung zu erzeugen.
  • Zusätzlich stellt diese Erfindung die Verwendung der vorstehend definierten Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und die genannte Verbindung umfasst, wobei die Zusammensetzung zur Behandlung von Psychosen oder zur Schmerzlinderung durch Verabreichung einer schmerzlindernden Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Patienten geeignet ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als antipsychotische Arzneimittel und als analgetische Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können eine Vielzahl verschiedene Substituenten und chemische Gruppen enthalten. Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Nieder", wenn er in Verbindung mit der Beschreibung einer bestimmten Gruppe verwendet wird, dass die Gruppe, die er beschreibt, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der Begriff "Alkyl", wie hier verwendet, betrifft eine gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, die keine Ungesättigtheit enthält, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Isopropyl, 2-Butyl, Neopentyl oder n-Hexyl.
  • Der Begriff "Alkoxy", wie hier verwendet, betrifft einen einwertigen Substituenten, der eine über einen Ethersauerstoff gebundene Alkylgruppe umfasst, die ihre freie Valenzbindung von dem Ethersauerstoff erhält, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Pentoxy.
  • Der Begriff "Alkylen", wie hier verwendet, betrifft einen zweiwertigen Rest einer verzweigten oder unverzweigten Niederalkylgruppe mit Valenzbindungen an zwei ihrer endständigen Kohlenstoffatome, zum Beispiel Ethylen (-CH2CH2-), Propylen (-CH2CH2CH2-) oder Isopropylen (-CH2-C(-H)-CH2-).
  • Der Begriff "Cycloalkyl" betrifft eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens einen carbocyclischen Ring besitzt, wobei der Ring 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclodecyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkanoyl" betrifft den Rest, der durch Entfernen der Hydroxylfunktion von einer Alkansäure gebildet wird. Genauer gesagt, betrifft der Begriff "Alkanoyl", wie hier verwendet, eine Alkylcarbonyleinheit, die 2 bis 11 Kohlenstoffatome enthält, z.B. CH3-C(=O)-, CH3-CH2-C(=O)- usw. Beispiele für Alkanoylgruppen sind Formyl, Acetyl, Propionyl, 2,2-Dimethylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl, Decanoyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkansäure" betrifft eine Verbindung, die durch Vereinigen einer Carboxylgruppe mit einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe gebildet wird. Beispiele für Alkansäuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propansäure, 2,2-Dimethylessigsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure und dergleichen.
  • Der Begriff "Arylniederalkyl" betrifft Verbindungen, wobei "Aryl" und "Niederalkyl" wie vorstehend definiert sind.
  • Der Begriff "Niederalkylthio" betrifft einen einwertigen Substituenten mit der Formel Niederalkyl-S-.
  • Der Begriff "Phenylsulfonyl" betrifft einen einwertigen Substituenten mit der Formel Phenyl-SO2-.
  • Der Begriff "Acyl" betrifft einen Substituenten mit der Formel Niederalkyl-C(=O)- oder CF3-C(=O)- oder Aryl-C(=O)- oder Heteroaryl-C(=O)-
  • Der Begriff "Niedermonoalkylamino" betrifft ein monosubstituiertes Derivat von Ammoniak, wobei ein Wasserstoff von Ammoniak durch eine Niederalkylgruppe ersetzt ist.
  • Der Begriff "Niederdialkylamino" betrifft ein disubstituiertes Derivat von Ammoniak, wobei zwei Wasserstoffe von Ammoniak durch Niederalkylgruppen ersetzt sind.
  • Der Begriff "Acylamino" betrifft ein primäres oder sekundäres Amin, wobei ein Wasserstoff des Amins durch eine Acylgruppe ersetzt ist, wobei Acyl wie vorstehend definiert ist.
  • Der Begriff "Dialkylaminocarbonyl" betrifft ein Derivat einer Säure, wobei die Hydroxylgruppe der Säure durch eine Niederdialkylaminogruppe ersetzt ist.
  • Der Begriff "Aroyl" betrifft ein disubstituiertes Carbonyl, wobei mindestens ein Substituent eine Arylgruppe ist, wobei "Aryl" wie vorstehend definiert ist.
  • Wenn nicht anders angegeben, betrifft der Begriff "Halogen", wie hier verwendet, ein Mitglied der Halogenfamilie, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluor, Chlor, Brom und Iod besteht.
  • In der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen soll eine gegebene chemische Formel oder Bezeichnung alle geometrischen, optischen und Stereoisomere davon, wenn solche Isomere existieren, umfassen.
  • A. ERFINDUNGSGEMÄßE VERBINDUNGEN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die obigen Formeln, alle geometrischen, optischen und Stereoisomere davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon dargestellt werden.
  • Der Substituent X in Formel (I) ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus -O-, -S-, -NH- oder -N(-R2)-. Ist der Substituent X -O-, enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen einen 1,2-Benzisoxazol-Kern, und wenn X -S- ist, enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen einen 1,2-Benzisothiazol-Kern. Wenn X -NH- oder -N(-R2)- ist, enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen den Indazol-Kern.
  • Wenn p in Formel (I) 1 ist, wird der Substituent Y aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyl, Halogen, Niederalkoxy, -CF3, -NO2 und -NH2. Der Substituent Y steht vorzugsweise an der Position 5 oder 6 des Rings. Bei den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist der Substituent Y außerdem Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor, und bei den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist Y Fluor, insbesondere an Position 6 des Rings.
  • Wenn p in Formel (I) 2 ist und X -O- ist, kann jeder Y-Substituent unabhängig aus Niederalkoxy-, Hydroxy- oder Halogengruppen, vorzugsweise Methoxygruppen ausgewählt werden.
  • In der Formel:
    Figure 00080001
    ist der Substituent R4 vorzugsweise Wasserstoff, und n ist vorzugsweise 3 oder 4.
  • Der Wert von n in den vorstehenden Formeln kann 2, 3, 4 oder 5 sein und ist vorzugsweise 2, 3 oder 4. In den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist n 3.
  • Wenn X in den erfindungsgemäßen Verbindungen -N(-R2)- ist, wird der Substituent R2 aus der Gruppe ausgewählt, die aus Niederalkyl-, Arylniederalkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Aroyl-, Alkanoyl- und Phenylsulfonylgruppen besteht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Heteroarylpiperidinderivate.
  • Die nachstehenden Verbindungen mit (R)m Substituenten können einen, zwei oder drei R-Substituenten enthalten. Der Substituent R kann Wasserstoff, Niederalkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxyl, Carboxyl, Cl, F, Br, I, Amino, C1-C6-Mono- oder Dialkylamino, -NO2, Niederalkylthio, -OCF3, Cyano, Acylamino, -CF3, Trifluoracetyl (d.h. -C(=O)-CF3, Aminocarbonyl (d.h. -C(=O)-NH2), Dialkylaminocarbonyl, Formyl,
    -C(=O)-Alkyl,
    -C(=O)-O-Alkyl,
    -C(=O)-Aryl,
    -C(=O)-Heteroaryl oder
    -CH(-OR7)-Alkyl,
    -C(=W)-Alkyl,
    -C(=W)-Aryl oder
    -C(=W)-Heteroaryl sein;
    Alkyl ist Niederalkyl;
    Aryl ist Phenyl oder
    Figure 00090001
    wobei R5 Wasserstoff, Niederalkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Cl, F, Br, I, C1-C6-Alkylamino, -NO2, -CN, -CF3 -OCF3 ist;
    Heteroaryl
    Figure 00090002
    ist;
    Q -O-, -S-, -N(-H)-, -CH=N- ist;
    W CH2 oder CHR8 oder N-R9 ist;
    R7 Wasserstoff, Niederalkyl oder Acyl ist;
    R8 Niederalkyl ist;
    R9 Hydroxy, Niederalkoxy oder -NHR10 ist; und
    R10 Wasserstoff, Niederalkyl, C1-C3-Acyl, Aryl, -C(=O)-Aryl oder -C(=O)-Heteroaryl ist, wobei Aryl und
    Heteroaryl wie vorstehend definiert sind; und
    m 1, 2 oder 3 ist.
    -(C=O)-Niederalkyl
    und
    -(CH-OR7)-Niederalkyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf die folgende Weise hergestellt. Die Substituenten R, R1, R2, R3, X und Y und die ganzen Zahlen m, n und p sind, wenn nicht anders angegeben, wie vorstehend definiert.
  • B. HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN VERBINDUNGEN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzen eines Piperidins der Formel:
    Figure 00100001
    unter Alkylierungsbedingungen mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00100002
    wobei HAL Cl, Br oder I ist. Die Verfahren, die zur Herstellung der Piperidine eingesetzt werden können, und die durch die vorstehenden Formeln identifizierten Alkylierungsmittel werden im Folgenden im Detail beschrieben.
  • 1. Herstellung von 3-(1-unsubstituierten-4-Piperazinyl)-1,2-benzisoxazolen
  • Eine Verbindung der Formel:
    Figure 00110001
    kann gemäß herkömmlichen Techniken hergestellt werden. Geeignete Verfahren sind in J. Med. Chem. 1986, 29:359 beschrieben. Verbindungen der Formel (4) eignen sich zur Synthese der erfindungsgemäßen benzisoxazolsubstituierten Piperazine.
  • 2. Herstellung von 3-(1-unsubstituierten-4-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazolen
  • Eine Verbindung der Formel:
    Figure 00110002
    zur Verwendung bei der Synthese der erfindungsgemäßen benzisothiazolsubstituierten Piperazine kann gemäß den in J. Med. Chem. 1986, 29:359 und im GB-Patent (GB) 2 163 432 A beschriebenen Techniken hergestellt werden.
  • 3. Herstellung von 3-(1-unsubstituierten-4-Piperidinyl)-1H-indazolen
  • Eine Verbindung der Formel:
    Figure 00120001
    zur Verwendung bei der Synthese der erfindungsgemäßen indazolsubstituierten Piperidine kann unter Verwendung bekannter Techniken hergestellt werden. Zum Beispiel sind geeignete Techniken recht detailliert im U.S.-Patent 4,710,573 beschrieben.
  • 4. Herstellung von 3-(1-unsubstituierten-4-Piperidi- nyl)-1,2-benzisoxazolen
  • Eine Verbindung der Formel:
    Figure 00120002
    kann hergestellt werden, indem nach den Lehren aus mehreren Quellen vorgegangen wird. Zum Beispiel enthält das U.S.-Patent Nr. 4,355,037 eine detaillierte Beschreibung von Verbindungen der Formel (8) und von Verfahren zur Herstellung der Verbindungen. Eine weitere Offenbarung von Verfahren zur Herstellung der Verbindungen den Formel (8) kann dem U.S.-Patent Nr. 4,327,103 und Strupczewski et al., J. Med. Chem., 28:761-769 (1985) entnommen werden. Die Verbindungen der Formel (23) können zur Synthese der erfindungsgemäßen benzisoxazolsubstituierten Piperidine eingesetzt werden.
  • 5. Herstellung von 3-(1-unsubstituierten-4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazolen
  • Bestimmte 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazole können zur Synthese der erfindungsgemäßen N-(Aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine eingesetzt werden. Speziell kann ein Benzisothiazol der Formel:
    Figure 00130001
    mit dem vorstehend beschriebenen Alkylierungsmittel zur Herstellung der erfindungsgemäßen N-(Aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine umgesetzt werden. Verbindungen der Formel (9) und ihre Herstellungsverfahren sind im Detail im U.S.-Patent 4,458,076 beschrieben.
  • 6. Herstellung von Alkylierungsmitteln
  • Die in den vorstehenden Abschnitten 1-5 beschriebenen Verbindungen können mit Alkylierungsmitteln der Formel:
    Figure 00130002
    umgesetzt werden, um die N-(Aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine herzustellen. Die Alkylierungsmittel der Formel (3) und Verfahren zur Herstellung der Alkylierungsmittel sind im U.S.-Patent Nr. 4,366,162 beschrieben. Eine weitere Offenbarung lässt sich in der südafrikanischen Veröffentlichung EA 86 14522 finden.
  • Außerdem sind Verfahren zur Herstellung von Alkylierungsmitteln sind den folgenden Beispielen beschrieben. Diese Verfahren können zur Herstellung anderer Alkylierungsmittel für die Verwendung bei dieser Erfindung eingesetzt werden.
  • 7. Alkylierung von Heteroarylpiperidinen, Piperazinen und Pyrrolidinen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die in den vorstehenden Abschnitten 1-5 beschriebenen Heteroarylpiperidine können mit den im Abschnitt 6 beschriebenen Alkylierungsmitteln unter Alkylierungsbedingungen umgesetzt werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man die Reagenzien in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Butanol, löst und die Reagenzien von einer Temperatur von 50°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels in Gegenwart eines Säureempfängers, wie einer Base, umsetzt. Beispiele für geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat. Die Umsetzung kann mit oder ohne eine katalytische Menge eines alkalischen Iodids, wie Kaliumiodid oder Natriumiodid, für eine zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) ausreichende Zeit durchgeführt werden. In der Regel wird die Alkylierungsreaktion je nach der Reaktivität der Reagenzien für etwa 4 bis etwa 16 Stunden durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 50° bis etwa 120°C variieren. Die Produkte können durch Behandeln des Reaktionsprodukts mit Wasser, Extrahieren des Produkts in ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, Waschen, Trocknen und Einengen des organischen Lösungsmittels, um die freie Base zu erhalten, und dann, wenn angegeben, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein Säureadditionssalz auf herkömmliche Weise isoliert werden.
  • Es folgen typische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, die anhand der vorstehend beschriebenen Techniken hergestellt werden können:
    N-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]phthalimid;
    N-[4-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-butyl]phthalimid.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich dank ihrer Fähigkeit, eine antipsychotische Reaktion bei Säugern hervorzurufen, zur Behandlung von Psychosen. Die antipsychotische Aktivität wird im Maus-Klettertest durch ein Verfahren, ähnlich dem von P. Protais et al., Psychopharmacol., 50:1 (1976) und B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978) beschriebenen, bestimmt.
  • Männliche CK-1-Testmäuse (23-27 Gramm) werden unter Standardlaborbedingungen in Gruppen gehalten. Die Mäuse werden einzeln in Maschendrahtkäfige (4'' × 10'') gesetzt, und man lässt ihnen eine Stunde zur Adaptation und zur Erkundung der neuen Umgebung. Dann wird 1,5 mg/kg Apomorphin subkutan injiziert, eine Dosis, die bei allen Individuen 30-minütiges Klettern hervorruft. Verbindungen, die hinsichtlich der antipsychotischen Aktivität getestet werden sollen, werden in verschiedenen Zeitabständen, z.B. 30 Minuten, 60 Minuten usw., vor der Apomorphingabe in einer Screening-Dosis von 10-60 mg/kg intraperitoneal injiziert oder in oralen Dosen verabreicht.
  • Zur Bewertung des Kletterns werden 3 Ablesungen nach 10, 20 und 30 Minuten nach der Apomorphinverabreichung gemäß der folgenden Skala vorgenommen:
    Figure 00160001
  • Mäuse, die vor der Injektion von Apomorphin stetig klettern, werden verworfen.
  • Beim voll entwickeltem Apomorphin-Klettern hängen die Tiere ziemlich bewegungslos über lange Zeiträume an den Käfigwänden. Im Gegensatz dazu dauern Klettervorgänge aufgrund von reiner motorischer Stimulation gewöhnlich nur wenige Sekunden.
  • Die Kletterbewertungen werden einzeln aufsummiert (maximale Bewertung: 6 pro Maus über 3 Ablesungen), und die Gesamtbewertung der Kontrollgruppe (Vehikel intraperitoneal – Apomorphin subkutan) wird auf 100% festgelegt. ED50-Werte mit 95%igen Vertrauensgrenzen, die mittels linearer Regressionsanalyse berechnet wurden, von einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie von einem Standard-Antipsychotikum sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • TABELLE 1
    Figure 00160002
  • Eine antipsychotische Reaktion wird erreicht, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einem Individuum, das eine solche Behandlung benötigt, als wirksame orale, parenterale oder intravenöse Dosis von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, dass für jedes besondere Individuum spezielle Dosierungsschemata nach dem individuellen Bedarf und der professionellen Einschätzung der Person, die die vorstehend genannte Verbindung verabreicht oder die Verabreichung der vorstehend genannten Verbindung überwacht, eingestellt werden sollten. Es sollte ferner selbstverständlich sein, dass die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhaft sind und in keiner Weise den Umfang oder die Praxis der Erfindung beschränken.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer Fähigkeit, bei Säugern Schmerz zu lindern, auch als Analgetika. Die analgetische Verwendbarkeit wird im Phenyl-p-chinon-Krümmtest (Writhing Assay) bei Mäusen, einem Standardtest für Analgesie, demonstriert: Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95:729 (1957). So ist beispielsweise subkutane Dosis, die eine etwa 50%ige Hemmung des in diesem Test erzeugten Krümmens (ED50) bei Mäusen ergibt, wie in Tabelle 2 dargestellt.
  • TABELLE 2
    Figure 00170001
  • Eine Analgesie wird erzeugt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einem Individuum, das eine solche Behandlung benötigt, als wirksame orale, parenterale oder intravenöse Dosis von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, dass für jedes besondere Individuum spezielle Dosierungsschemata nach dem individuellen Bedarf und der professionellen Einschätzung der Person, die die vorstehend genannte Verbindung verabreicht oder die Verabreichung der vorstehend genannten Verbindung überwacht, eingestellt werden sollten. Es sollte ferner selbstverständlich sein, dass die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhaft sind und in keiner Weise den Umfang oder die Praxis der Erfindung beschränken.
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können an eine Person durch eines von mehreren Verfahren verabreicht werden, zum Beispiel oral, wie in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form steriler Lösungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zwar selbst wirksam, können aber zum Zweck der Stabilität, leichteren Kristallisation, gesteigerten Löslichkeit und dergleichen in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Additionssalze sind u.a. Salze von Mineralsäuren, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen; Salze einwertiger Carbonsäuren, zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure und dergleichen; Salze zweiwertiger Carbonsäuren, zum Beispiel Maleinsäure, Fumarsäure und dergleichen; und Salze dreiwertiger Carbonsäuren, wie Carboxybernsteinsäure, Citronensäure und dergleichen.
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem essbaren Träger, verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpresst werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können erfindungsgemäße Verbindungen mit einem Excipienten zusammengebracht und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,5% erfindungsgemäßen Wirkstoff enthalten, er kann aber je nach der besonderen Form variiert werden und geeigneterweise zwischen 4 bis etwa 70 Gew.-% der Einheit ausmachen. Die Menge an Wirkstoff in einer solchen Zusammensetzung ist derart, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden derart hergestellt, dass eine orale Einheitsdosierungsform zwischen 1,0-300 Milligramm des erfindungsgemäßen Wirkstoffs enthält.
  • Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch einen oder mehrere der nachstehenden Inhaltsstoffe enthalten: ein Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragant oder Gelatine; einen Excipienten, wie Stärke oder Lactose; ein Sprengmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotes; ein Gleitmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid; und einen Süßstoff, wie Saccharose oder Saccharin, oder einen Geschmacksstoff, wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger enthalten, wie ein Fettöl. Andere Dosierungseinheitsformen können verschiedene andere Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosierungseinheit, zum Beispiel als Überzüge, modifizieren. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen magensaftresistenten Überzugsmitteln überzogen sein. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Farbpigmente, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nichttoxisch sein.
  • Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung kann der erfindungsgemäße Wirkstoff in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten zumindest 0,1 Wirkstoff enthalten, er kann aber zwischen 0,5 und etwa 50% von deren Gewicht variiert werden. Die Menge an Wirkstoffen in solchen Zusammensetzungen ist derart, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden derart hergestellt, dass eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 Milligramm Wirkstoff enthält.
  • Lösungen oder Suspensionen können ferner die folgenden Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fette Öle, Polyethylenglycole, Glyzerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatisierungsmittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zum Einstellen der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in aus Glas oder Kunststoff hergestellte Ampullen, Einmalspritzen oder Mehrfachdosisgefäße eingeschlossen werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen nur Veranschaulichungszwecken, und sie sollen nicht so verstanden werden, dass sie die Erfindung beschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius (°C) angegeben, wenn nicht anders angegeben.
  • BEISPIEL 1
  • N-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propyl]phthalimid
  • Ein Gemisch von 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (6,44 g, 29,1 mmol), K2CO3 (6,4 g, 46 mmol), N-(3-Brompropyl)phthalimid (8,4 g, 31 mmol) in Acetonitril (150 ml) wurde für 3,5 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um N-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propyl]phthalimid als weißen Feststoff zu erhalten. Umkristallisation aus Ethanol lieferte 9,8 g (83%) gelblich-weiße Kristalle, Schmp. = 129°-130°C.
  • ANALYSE
    • Berechnet für C23H22FN3O3: 67,89% C 5,44% H 10,31% N Gefunden: 67,49% C 5,38% H 10,13% N.
  • BEISPIEL 2
  • N-[4-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]butyl]phthalimid
  • Ein Gemisch von 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (5,5 g, 25 mmol), 4-Brombutylphthalimid (8,0 g, 28,3 mmol, 1,13 kg.), K2CO3 (4,55 g, 32 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde für 3 Std. unter Rückfluss erhitzt. Am Ende der Umsetzung wurde das Gemisch filtriert. Die unlöslichen Bestandteile wurden mit Dichlormethan (200 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde allmählich eingeengt, so dass Kristallisation möglich war. Die rohen Kristalle (5,9 g) wurden aufgefangen. Die Mutterlauge wurde zu einem Feststoff (5,5 g) eingeengt. Die Reinigung erfolgte mittels Flashchromatographie über eine Silicagel-Säule. Das so gereinigte Produkt (3,8 g) wurde aus Ethanol (70 ml) umkristallisiert, um 2,48 g N-[4-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]butyl]phthalimid als weiße Kristalle, Schmp. = 144°-146°C, zu erhalten.
  • ANALYSE
    • Berechnet für C24H24FN3O3: 68,39% C 5,74% H 9,97% N Gefunden: 68,34% C 5,74% H 9,84% N.
  • BEISPIEL 3
  • N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]phthalimid
  • Ein Gemisch von 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (5,15 g, 23,4 mmol) K2CO3 (4,2 g, 30,4 mmol) und 2-Bromethylphthalimid (7,13 g, 28 mmol) in Acetonitril (250 ml) wurde für 3,5 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Feststoffe und das Lösungsmittel wurden entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (SiO2, 110 g, eluiert mit 2-4% CH3OH:DCM) gereinigt. Das so erhaltene Produkt wog 7,8 g (84%). Ein Teil des Materials wurde umkristallisiert, um 2,35 g gelblich-weiße Kristalle, Schmp. = 148°-149°C, zu erhalten.
  • ANALYSE
    • Berechnet für C22H20FN3O3: 67,17% C 5,12% H 10,68% N Gefunden: 67,01% C 5,20% H 10,76% N.
  • BEISPIEL 4
  • N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-4,5-dichlorphthalimid
  • Ein Gemisch von 2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethylamin (2,83 g, 10,7 mmol) und 4,5-Dichlorphthalsäureanhydrid (2,56 g, 11,93 mmol, 1,1 Äq.) in Methylenchlorid (100 ml, DCM) wurde für 2 Std. gerührt, weiße Feststoffe fielen aus, und die DC zeigte Verschwinden des Ausgangsmaterials. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der rohe Feststoff wurde auf eine Flashchromatographiesäule (28 g, SiO2, Sorbsil C-30, eluiert mit 1% MeOH in DCM; 0,5% NH4OH wurde zum Ende der Elution zugegeben) aufgetragen. Das so gereinigte Material wog 2,26 g als weiße Kristalle. Zweimalige Umkristallisation aus einem großen Volumen an heißem Ethanol (400 ml) lieferte 1,57 g weiße glänzende Kristalle, Schmp. = 132°-134°C.
  • ANALYSE
    • Berechnet für C22H18Cl2FN3O3: 57,16% C 3,92% H 9,09% N Gefunden: 57,13% C 3,63% H 8,93% N.
  • BEISPIEL 5
  • N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]phthalimid
  • Ein gerührtes Gemisch aus 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisothiazol (4,72 g, 0,02 mol), Kaliumcarbonat (4,14 g, 0,03 mol) und N-(2-Bromethyl)phthalimid (6,35 g, 0,0025 mol) in 200 ml Acetonitril wird für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Feststoffe werden dann mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wird unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Silicagel gereinigt, um N-[2-[4-(6-Fluor-1,2- benzisothiazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]phthalimid zu erhalten.
  • BEISPIEL 6
  • N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,6-dichlorphthalimid
  • Ein Gemisch von 2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethylamin (2,44 g, 9,24 mmol) und 3,6-Dichlorphthalsäureanhydrid (2,01 g; 9,27 mmol) in Dichlormethan (DCM, 50 ml) wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Es bildeten sich weiße Niederschläge, und die DC des Reaktionsgemischs zeigte, dass kein Ausgangsamin verblieb. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und die weißen Feststoffe, die in DCM wenig löslich waren, wurden auf eine Flashchromatographiesäule (SiO2; 30 g) geladen, und die Säule wurde mit einer Lösung von 1% CH3OH in DCM eluiert. Das so erhaltene gewünschte Produkt wog 2,29 g (54%). Umkristallisation aus heißem Ethanol lieferte 2,15 g weiße Kristalle, Schmp. = 163°-164°C.
  • ANALYSE
    • Berechnet für C22H18Cl2FN3O3: 57,16% C 3,92% H 9,09% N Gefunden: 57,16% C 3,64% H 9,13% N.
  • BEISPIEL 7
  • N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-4-chlorphthalimid
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethylamin (2,63 g, 0,01 mol) und 4-Chlorphthalsäureanhydrid (1,82 g, 0,01 mol) in Dichlormethan (100 ml) wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt, und das restliche Material wird mittels Flashchromatographie gereinigt. Das Produkt wurde durch Umkristallisation weiter gereinigt, wobei N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-4-chlorphthalimid erhalten wurde.
  • BEISPIEL 8
  • N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3-fluorphthalimid
  • Ein Gemisch von 2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethylamin (2,37 g, 8,98 mmol), 3-Fluorphthalsäure (1,82 g, 9,9 mol) und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC, 5,5 g, 26,7 mmol, 2,6 Äq.) in Dichlormethan (DCM, 250 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 Std. gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert. Die organische Lösung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Flashchromatographiesäule (SiO2, 50 g; eluiert mit 1% CH3OH: 99% DCM, 1,4 Liter; 2-6% CH3OH: DCM, 1 Liter) gereinigt. Das so erhaltene gewünschte Produkt wog 2,64 g (71%) als gelblich-weißer Feststoff. Umkristallisation aus heißem Ethanol ergab 1,41 g weiße Kristalle, Schmp. = 142°-143°C.
  • ANALYSE
    • Berechnet für C22H19F2N3O3: 64,22% C 4,66% H 10,21% N Gefunden: 64,11% C 4,70% H 10,14% N.
  • BEISPIEL 9
  • N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-4-fluorphthalimid
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethylamin (2,63 g, 0,01 mol) und 4-Fluorphthalsäureanhydrid (1,83 g, 0,011 mol) in Dichlormethan (100 ml) wird für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter verringertem Druck entfernt, und die restlichen Feststoffe werden mittels Flashchromatographie gereinigt. Das Produkt wird durch Umkristallisation weiter gereinigt, um N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-4-fluorphthalimid zu erhalten.
  • BEISPIEL 10
  • N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-4-methylphthalimid
  • Ein Gemisch von 2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethylamin (2,44 g, 9,24 mmol), 4-Methylphthalsäureanhydrid (1,76 g, 10,8 mol) und Dicyclohexylcarbodiimid (2,1 g, 1,0 mol) in Dichlormethan (DCM, 100 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert. Die DCM-Lösung wurde zu einem rohen Feststoff eingeengt. Dieser wurde auf einer Flashchromatographiesäule (35 g, SiO2, Sorbsil C-30; eluiert mit 1% CH3OH in 99% DCM) gereinigt. Das so gereinigte Material wog 1,0 g (26%) als weißer Feststoff. Umkristallisation aus heißem Ethanol ergab 665 mg Kristalle, Schmp. = 138°-140°C.
  • ANALYSE
    • Berechnet für C23H22FN3O3: 67,80% C 5,44% H 10,31% N Gefunden: 67,67% C 5,48% H 10,30% N.
  • BEISPIEL 11
  • N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-4-methoxyphthalimid
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethylamin (2,63 g, 0,01 mol) und 4-Methoxyphthalsäureanhydrid (1,78 g, 0,01 mol) in Dichlormethan (100 ml) wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter verringertem Druck entfernt, und das restliche Material wird mittels Flashchromatographie gereinigt. Das Produkt wird durch Umkristallisation weiter gereinigt, um N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-4-methoxyphthalimid zu erhalten.
  • BEISPIEL 12
  • N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-4-nitrophthalimid
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethylamin (2,63 g, 0,01 mol) und 4-Nitrophthalsäureanhydrid (1,93 g, 0,01 mol) in Dichlormethan (200 ml) wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter verringertem Druck entfernt, und das restliche Material wird mittels Flashchromatographie gereinigt. Das Produkt wird durch Umkristallisation weiter gereinigt, um N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-4-nitrophthalimid zu erhalten.
  • Diese Erfindung stellt somit eine Gruppe chemischer Verbindungen bereit, die in der Lage sind, antipsychotische Wirkungen zu erzeugen, und in der Lage sein können, negative Symptome von Schizophrenie auf vorteilhafte Weise zu beeinflussen. Zusätzlich können viele der Verbindungen auch eine geringere Tendenz zur Erzeugung extrapyramidaler Nebenwirkungen bei Säugern besitzen.

Claims (51)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung der Formel
    Figure 00270001
    wobei: X -O-, -S-, -NH- oder -NR2- ist; R2 aus der aus Niederalkyl-, Arylniederalkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Aroyl-, Alkanoyl- und Phenylsulfonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist; p 1 oder 2 ist; Y Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Chlor, Fluor Brom, Iod, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino ist, wenn p 1 ist; Y Niederalkyloxy, Hydroxy und Halogen ist, wenn p 2 ist und X -O- ist; (R1) R20, R21 oder R22 ist, worin R20 (-CH2)n ist, wobei n 2, 3, 4 oder 5 ist; R21 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH=CH-CH2- -CH2C≡C-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-C≡C-CH2- ist, wobei die -CH=CH-Bindung cis oder trans ist; R22 R20 oder R21 ist, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome von R20 oder R21 substituiert sind mit mindestens einer linearen C1-C6-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder
    Figure 00280001
    wobei Z1 Niederalkyl, -OH, Niederalkoxy, -CF3, -NO2, -NH2 oder Halogen ist und p die vorstehend definierte Bedeutung hat; R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, C1-C3-Acylamino, C1-C6-Alkanoyl, Trifluormethyl, Chlor, Fluor, Brom, -O-C(=O)-(gerade oder verzweigte C1-C12-Kette)-Alkyl oder -C(=O)-Aryl ist; wobei Aryl Phenyl oder
    Figure 00280002
    ist, wobei R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Niedermonoalkylamino, Niederdialkylamino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy ist; q 1, 2, 3 oder 4 ist; wobei der Begriff "Nieder-" bei Erwähnung in Bezug auf eine der vorhergehenden Gruppen bedeutet, dass die Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; sämtliche geometrischen, optischen und Stereoisomere davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R1 R20 ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei X -O-, -S- oder -NH- ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei X -O-, -S- oder -NH- ist; Y Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl ist; n 2, 3 oder 4 ist und Y sich in der 5-Position befindet.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei X -O-, -S- oder -NH- ist; Y Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl ist; n 2, 3 oder 4 ist und Y sich in der 6-Position befindet.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom und Fluor, und p 1 ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei Y Fluor ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei Y sich an der 6-Position befindet.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei n 2, 3 oder 4 ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei X -O- ist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei X -S- ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei X -NH- ist.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei X -NR2- ist.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, wobei R4 Wasserstoff ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei X -O-, -S- oder -NH- ist; Y Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist und n 2, 3 oder 4 ist.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei sich der Substituent Y in der 5- oder 6-Position befindet.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei m 2 ist.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 16, wobei n 3 ist.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei p 1 ist.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]phthalimid oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3-fluorphthalimid oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-4-fluorphthalimid oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz von N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]phthalimid ist.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz aus der aus Salzen von Mineralsäuren, Salzen einbasischer Carbonsäuren, Salzen zweibasischer Carbonsäuren und Salzen dreibasischer Carbonsäuren bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz aus der aus Salzen von Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Carboxybernsteinsäure und Citronensäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Salz der Salzsäure ist.
  27. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung der nachstehenden Formel, wobei sich die Zusammensetzung zur Schmerzlinderung eignet, wobei die Verbindung die Formel hat:
    Figure 00310001
    wobei: X -O-, -S-, -NH- oder -NR2- ist; R2 aus der aus Niederalkyl-, Arylniederalkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Aroyl-, Alkanoyl- und Phenylsulfonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist; p 1 oder 2 ist; Y Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Chlor, Fluor Brom, Iod, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino ist, wenn p 1 ist; Y Niederalkyloxy, Hydroxy und Halogen ist, wenn p 2 ist und X -O- ist; (R1) R20, R21 oder R22 ist, worin R20 (-CH2)n ist, wobei n 2, 3, 4 oder 5 ist; R21 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CC-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH=CH-CH2- -CH2C≡C-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-C≡C-CH2- ist, wobei die -CH=CH-Bindung cis oder trans ist; R22 R20 oder R21 ist, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome von R20 oder R21 substituiert sind mit mindestens einer linearen C1-C6-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder
    Figure 00320001
    wobei Z1 Niederalkyl, -OH, Niederalkoxy, -CF3, -NO2, -NH2 oder Halogen ist und p die vorstehend definierte Bedeutung hat; R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, C1-C3-Acylamino, C1-C6-Alkanoyl, Trifluormethyl, Chlor, Fluor, Brom, -O-C(=O)-(gerade oder verzweigte C1-C12-Kette)-Alkyl oder -C(=O)-Aryl ist; wobei Aryl Phenyl oder
    Figure 00330001
    ist, wobei R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Niedermonoalkylamino, Niederdialkylamino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy ist; q 1, 2, 3 oder 4 ist; wobei der Begriff "Nieder-" bei Erwähnung in Bezug auf eine der vorhergehenden Gruppen bedeutet, dass die Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; sämtliche geometrischen, optischen und Stereoisomere davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
  28. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung der nachstehenden Formel, wobei sich die Zusammensetzung zur Behandlung von Psychosen eignet, wobei die Verbindung die Formel hat:
    Figure 00340001
    wobei: X -O-, -S-, -NH- oder -NR2- ist; R2 aus der aus Niederalkyl-, Arylniederalkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Aroyl-, Alkanoyl- und Phenylsulfonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist; p 1 oder 2 ist; Y Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Chlor, Fluor Brom, Iod, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino ist, wenn p 1 ist; Y Niederalkyloxy, Hydroxy und Halogen ist, wenn p 2 ist und X -O- ist; (R1) R20, R21 oder R22 ist, worin R20 (-CH2)n ist, wobei n 2, 3, 4 oder 5 ist; R21 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH=CH-CH2- -CH2C≡C-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-C≡C-CH2- ist, wobei die -CH=CH-Bindung cis oder trans ist; R22 R20 oder R21 ist, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome von R20 oder R21 substituiert sind mit mindestens einer linearen C1-C6-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder
    Figure 00350001
    wobei Z1 Niederalkyl, -OH, Niederalkoxy, -CF3, -NO2, -NH2 oder Halogen ist und p die vorstehend definierte Bedeutung hat; R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, C1-C3-Acylamino, C1-C6-Alkanoyl, Trifluormethyl, Chlor, Fluor, Brom, -O-C(=O)-(gerade oder verzweigte C1-C12-Kette)-Alkyl oder -C(=O)-Aryl ist; wobei Aryl Phenyl oder
    Figure 00350002
    ist, wobei R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Niedermonoalkylamino, Niederdialkylamino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy ist; q 1, 2, 3 oder 4 ist; wobei der Begriff "Nieder-" bei Erwähnung in Bezug auf eine der vorhergehenden Gruppen bedeutet, dass die Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; sämtliche geometrischen, optischen und Stereoisomere davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
  29. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei R1 R20 ist.
  30. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei X -O-, -S- oder -NH- ist.
  31. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei X -O-, -S- oder -NH- ist; Y Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl ist; n 2, 3 oder 4 ist und Y sich in der 5-Position befindet.
  32. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei X -O-, -S- oder -NH- ist; Y Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl ist; n 2, 3 oder 4 ist und Y sich in der 6-Position befindet.
  33. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom und Fluor, und p 1 ist.
  34. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei n 2, 3 oder 4 ist.
  35. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei X -O- ist.
  36. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei X -S- ist. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei X -NH- ist.
  37. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei X -NR2- ist.
  38. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei R4 Wasserstoff ist.
  39. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei X -O-, -S- oder -NH- ist; Y Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist und n 2, 3 oder 4 ist.
  40. Verwendung nach Anspruch 40, wobei sich der Substituent Y in der 5- oder 6-Position befindet.
  41. Verwendung nach Anspruch 41, wobei m 2 ist.
  42. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei n 3 ist.
  43. Verwendung nach Anspruch 41, wobei p 1 ist.
  44. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei die Verbindung N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]phthalimid oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.
  45. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei die Verbindung N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3-fluorphthalimid oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.
  46. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei die Verbindung N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-4-fluorphthalimid oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.
  47. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei die Verbindung ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz von N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]phthalimid ist.
  48. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz aus der aus Salzen von Mineralsäuren, Salzen einbasischer Carbonsäuren, Salzen zweibasischer Carbonsäuren und Salzen dreibasischer Carbonsäuren bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  49. Verwendung nach Anspruch 49, wobei das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz aus der aus Salzen von Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Carboxybernsteinsäure und Citronensäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  50. Verwendung nach Anspruch 50, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Salz der Salzsäure ist.
  51. Verbindung der Formel:
    Figure 00380001
    wobei: X -O-, -S-, -NH- oder -NR2- ist; R2 aus der aus Niederalkyl-, Arylniederalkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Aroyl-, Alkanoyl- und Phenylsulfonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist; p 1 oder 2 ist; Y Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Chlor, Fluor Brom, Iod, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro öder Amino ist, wenn p 1 ist; Y Niederalkyloxy, Hydroxy und Halogen ist, wenn p 2 ist und X -O- ist; (R1) R20, R21 oder R22 ist, worin R20 (-CH2)n ist, wobei n 2, 3, 4 oder 5 ist; R21 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH=CH-CH2- -CH2C≡C-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-C≡C-CH2- ist, wobei die -CH=CH-Bindung cis oder trans ist; R22 R20 oder R21 ist, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome von R20 oder R21 substituiert sind mit mindestens einer linearen C1-C6-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder
    Figure 00390001
    wobei Z1 Niederalkyl, -OH, Niederalkoxy, -CF3, -NO2, -NH2 oder Halogen ist und p die vorstehend definierte Bedeutung hat; R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, C1-C3-Acylamino, C1-C6-Alkanoyl, Trifluormethyl, Chlor, Fluor, Brom, -O-C(=O)-(gerade oder verzweigte C1-C12-Kette)-Alkyl oder -C(=O)-Aryl ist; wobei Aryl Phenyl oder
    Figure 00390002
    ist, wobei R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Niedermonoalkylamino, Niederdialkylamino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy ist; q 1, 2, 3 oder 4 ist; wobei der Begriff "Nieder-" bei Erwähnung in Bezug auf eine der vorhergehenden Gruppen bedeutet, dass die Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; sämtliche geometrischen, optischen und Stereoisomere davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
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