DE60015390T9 - Antidiabetische thiazolidindione und ihre herstellung - Google Patents

Antidiabetische thiazolidindione und ihre herstellung Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    über die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II),
    Figure 00010002
    wobei X+ in der Formel ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Kation bedeutet; HY Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure bedeutet.
  • Die 2,4-Thiazolidindion-Salze der allgemeinen Formel (I) sind die Salzderivate von Rosiglitazon, bei dem es sich um ein bekanntes Arzneimittel zur Behandlung der nicht-insulinabhängigen Diabetes handelt. Der chemische Name von Rosiglitazon ist:
    5-{4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)-amino)-ethoxy]-benzyl}-2,4-thiazolidindion.
  • Das Rosiglitazon, seine Derivate und deren synthetische Methoden sind in EP 306 228 offenbart, aber die Rosiglitazonsalze sind darin nicht beschrieben.
  • Die Salze des Rosiglitazons und seiner Derivate mit Säuren der Formel H+M– sind in der PCT WO 94/05659 beschrieben, wobei M– in der Formel ein Gegenion bedeutet, vorzugsweise ein Maleation.
  • Die PCT WO 98/39006 erwähnt Salze von Thiazolidin-Derivaten mit Säuren und Basen, aber deren Synthesen wurden nicht beschrieben.
  • WO-A-93 10254 offenbart ein Verfahren zur Herstellung bestimmter substituierter Thiazolidindion-Derivate unter Verwendung einer Hefe-Reduktase. WO-A-94 25026 betrifft die Verwendung bestimmter substituierter Thiazolidindion-Derivate zur Behandlung oder Prophylaxe von Atherosklerose oder zur Regulation von Appetit und Nahrungsaufnahme. WO-A-99 23095 ist auf ein Verfahren zur Herstellung spezifischer substituierter Thiazolidindion-Derivate gerichtet, bei dem eine katalytische Hydrierung eingesetzt wird, die bei erhöhtem Wasserstoffdruck durchgeführt wird.
  • Die EP 306 228 beschreibt das synthetische Verfahren für die 5-{4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)-amino)-ethoxy]-benzyliden}-2,4-thiazolidindion-Base der Formel (III). Gemäß unseren Experimenten führt dieses Verfahren nicht zu einem reinen Produkt: Der Schmelzbereich lag zwischen 177 bis 190°C, was einem Gemisch entspricht. Auf der Grundlage unserer HPLC-Messungen enthielt das Gemisch nicht mehr als 70 bis 80% des Produkts.
  • Gemäß der PCT WO 94/05659 kann Rosiglitazon-Maleat aus Rosiglitazon-Base nur in einer Ausbeute von 73% synthetisiert werden. Auf der Grundlage unserer Experimente ist die Kristallisation des Produkts sehr schwierig, da es dafür anfällig ist, als Öl auszufallen, und während seiner Kristallisation Verunreinigungen im Produkt in unerwünschter Weise erscheinen. Gemäß unseren HPLC-Messungen enthielt das Produkt 0,41% Gesamtverunreinigung, wobei die Menge der einzelnen Verunreinigungsbestandteile sich auf 0,15% belief.
  • Aus diesem Grund war es unser Ziel, ein neues technologisch besseres Verfahren zu entwickeln. Im Laufe unserer Experimente fanden wir überraschenderweise, dass die Base der Formel (III)
    Figure 00030001
    in ausgezeichneter Weise in Salzform, die mit einer Säure mit pK < 4 erzeugt wurde, gereinigt werden kann. Die Wirksamkeit der Reinigung ist im Fall des Trifluoracetatsalzes sehr gut, was ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 194–196°C ergibt, und gemäß unseren HPLC-Messungen beträgt seine Reinheit 99,5%.
  • Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (II), deren Tautomer-Formen und deren Solvaten ist der Name des Grundbestandteils: 5-{4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)-amino)-ethoxy]-benzyliden}-2,4-thiazolidindion, wobei HY eine Säure, deren saurer pK < 4, bedeutet, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure.
  • Gemäß dem Verfahren unserer Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) katalytisch hydriert und das Produkt wird mit einer Verbindung umgesetzt, die X+ unter Erhalt der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) liefert, wobei das X+ in der Formel Alkali- oder Erdalkalimetalle bedeutet, vorzugsweise Kalium-, Natrium-, Lithium-, Magnesium-Ionen.
  • Der Vorteil des Verfahrens gemäß unserer Erfindung besteht darin, dass die Menge des Katalysators bei der Hydrierung der neuen Salze der Formel (II) signifikant verringert werden kann in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators: 0,2 g von 10% Palladium-auf-Kohle wird für 1 g Salz der Formel (II) benötigt [während in der EP 306 228 3 g von 10% Palladium-auf-Kohle (150%) für 2 g Base der Formel (III) verwendet werden]. Nach der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert, die Rosiglitazon-Base wird aus der Lösung unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge einer Base isoliert.
  • Ein zusätzlicher Vorteil des Verfahrens gemäß unserer Erfindung ist die hohe Reinheit des hydrierten Zwischenprodukts (HPLC-Reinheit: über 99,5%), das im nachfolgenden letzten Schritt weiter aufgereinigt wird.
  • Synthese von Rosiglitazon-Base auf der Grundlage unserer eigenen Experimente
    Figure 00040001
  • Die Bildung des Salzes aus der Rosiglitazon-Base wurde mit einer äquivalenten Menge Base durchgeführt. Die Alkali- und Erdalkalisalze von Rosiglitazon wurden aus einer warmen Lösung unter mildem Abkühlen kristallisiert unter Erhalt von Rosiglitazonsalzen, die leicht abfiltriert werden konnten und die Produkte wiesen eine hohe Reinheit auf. Das Kaliumsalz von Rosiglitazon erwies sich als besonders vorteilhaft, da seine Reinheit 99,9% (HPLC) betrug und sich die einzelnen Verunreinigungsbestandteile auf maximal 0,02% beliefen.
  • Wie oben erwähnt, weisen die gemäß unserer Erfindung synthetisierten Verbindungen wertvolle medizinische Eigenschaften auf, daher werden diese pharmazeutischen Produkte beschrieben, die einen aktiven pharmazeutischen Bestandteil der allgemeinen Formel (I) oder dessen Tautomer-Form und/oder dessen pharmazeutisch verträgliches bzw. akzeptables Solvat enthalten. Diese pharmazeutischen Produkte können beispielsweise zur Behandlung und/oder Verhinderung von Hyperglykämie, Hypertonie, kardiovaskulären Erkrankungen und bestimmten Essstörungen verwendet werden.
  • Bei den therapeutischen Produkten handelt es sich um Tabletten und Kapseln, etc., die für eine orale Verabreichung geeignet sind.
  • Gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis können wir Bestandteile, wie Dilutoren, Füllmaterialien, Benetzungs- bzw. Netzmittel, Gleitmittel bzw. Schmiermittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe oder andere üblicherweise verwendete Bestandteile verwenden. Wir können typischerweise Träger wie mikrokristalline Zellulose, Stärke, Natriumstärke-Glykollat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpolypyrrolidon, Magnesium-Stearat oder Natrium-Laurylsulfat verwenden.
  • HPLC-Untersuchung des Reaktionsgemisches während der Synthese von Rosiglitazon und seine Reinheit
    Figure 00060001
  • Probenherstellung: Proben werden in einem 100:100:1 Gemisch von Acetonitril: Wasser:Essigsäure gelöst oder das Reaktionsgemisch wird 35 Mal mit diesem Gemisch verdünnt.
  • Die Synthese des Ausgangsmaterials der Formel (II) wurde von B. Cantello et al., [Bioorganic and Medicinal Letters, 4. 1181-4 (1994)] berichtet:
  • Figure 00070001
  • Auf der Grundlage der obigen Veröffentlichung konnte die Ausgangsverbindung der Formel (III) wie folgt hergestellt werden:
  • 1. Synthese von 2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)-amino]-ethanol
  • 113,5 g (1 Mol) 2-Chlorpyridin und 300 g (4 Mol) 2-Methylaminoethanol wurden 15 Stunden bei 150°C gerührt. Das überschüssige 2-Methylaminoethanol wurde bei 4 mbar verdampft, der Rückstand wurde in 500 ml Dichlormethan gelöst und mit 3 × 100 ml Wasser extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde verdampft. Die Titelverbindung, 141,2 g (92,7%), wurde in einer Reinheit von 99,5% (HPLC) erhalten. Siedepunkt: 90–94°C/4 mbar, n20 = 1,5723.
  • 2. Synthese von 4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)-amino)-ethoxy]-benzaldehyd
  • 19,1 g (0,126 Mol) des Zwischenprodukts 1 wurde in 100 ml Dimethylformamid gelöst und 14,4 g (0,126 Mol) Kalium-tert-butoxid in 100 ml Dimethylformamid wurden tropfenweise unter Stickstoff zugegeben, dann wurden 15,6 g (0,126 Mol) 4-Fluorbenzaldehyd in 40 ml Dimethylformamid tropfeneise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der ölige Rückstand wurde in 250 ml Toluol gelöst und mit 3 × 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung extrahiert. Die Lösung enthielt 77% der Titelverbindung (HPLC). Diese Lösung wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
  • 3. Synthese von 5-{4-(2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)-amino)-ethoxy]-benzyliden}-thiazolidin-2,4-dion (III)
  • 12,5 g (0,106 Mol) Thiazolidin-2,4-dion und 1,4 g (0,01 Mol) Piperidinacetat wurden der Toluollösung der Verbindung 2 zugegeben und es wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf 10°C abgekühlt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Toluol und Methanol gewaschen. Die Ausbeute an der Titelverbindung betrug 29,6 g (86%), HPLC: 94–95%. Schmelzpunkt: 189–191°C.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
  • Beispiel 1:
  • 5-{4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)-amino)-ethoxy]-benzyliden}-2,4-thiazolidindion-trifluoracetat (Verbindung der Formel II: HY = CF3COOH)
  • 28,4 g (77 mMol) Roh-5-{4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)-amino)-ethoxy]-benzyliden}-2,4-thiazolidindion wurden in 500 ml Methanol suspendiert und 6,8 ml Trifluoressigsäure wurden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Beim Erhitzen des Reaktionsgemisches zum Sieden wurde eine Lösung gebildet, die das kristalline Produkt ergab, das unter Abkühlen ausfiel. Die Ausbeute des Titelprodukts betrug 34 g (90,4%), der Schmelzpunkt 182–184°C. HPLC: 99,5%. Das Trifluoracetatsalz wurde mit einer stöchiometrischen Menge Natriumhydroxid behandelt unter Erhalt der Titelverbindung als einer Base mit einem Schmelzpunkt von 194–196°C.
  • Figure 00080001
  • Figure 00090001
  • Beispiel 2:
  • Kaliumsalz von Rosiglitazon (Verbindung der Formel I: X+ = K+)
  • 9,4 g (20 mMol) Trifluoracetatsalz von 5-{4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)-amino)-ethoxy]-benzyliden}-2,4-thiazolidindion wurden in 150 ml Essigsäure gelöst und unter Druck (5 bar) bei 70°C in Gegenwart von 15 ml wässriger Suspension von 1,5 g 10% Palladium-auf-Kohle hydriert. Nach der Hydrierung wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in einem 2:1-Gemisch von Methanol:Wasser gelöst und 3,6 g (20 mMol) 5,6 N Kaliumhydroxidlösung wurden zugegeben. Das ausgefällte kristalline Produkt wurde filtriert und mit Wasser und Methanol gewaschen. 5,6 g (79%) Rosiglitazon-Base mit einem Schmelzpunkt von 153–155°C wurden erhalten.
    HPLC: 99%.
  • 5,35 g (15 mMol) der Rosiglitazon-Base wurden in 100 ml Ethanol suspendiert und 2,7 ml (15 mMol) 5,6 N Kaliumhydroxid wurden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Suspension wurde auf 70°C erwärmt, was eine Lösung ergab, deren Abkühlung das kristalline Produkt lieferte. Es wurde 4 Stunden bei 0°C gerührt, dann wurde filtriert und mit Ethanol von 0°C gewaschen. 5,04 g (85%) des Rosiglitazon-Kaliumsalzes wurden mit einem Schmelzpunkt von 203–205°C erhalten.
    HPLC: > 99,9%.
  • Beispiel 3:
  • Natriumsalz von Rosiglitazon (Verbindung der Formel I: X+ = Na+)
  • 0,71 g (2 mMol) Rosiglitazon-Base wurde in 10 ml Ethanol suspendiert. 0,53 ml (2 mMol) 3,8 N Natriumhydroxid wurde hinzugegeben und es wurde 5 Stunden bei 20°C gerührt. Das Produkt wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Aus beute: 0,64 g (84,4%) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 258–261°C. HPLC-Reinheit: 99,6%.
  • Beispiel 4:
  • Lithiumsalz von Rosiglitazon (Verbindung der Formel I: X+ = Li+)
  • 0,71 g (2 mMol) Rosiglitazon-Base wurden in 10 ml Ethanol suspendiert, 84 mg Lithiumhydroxid-Monohydrat wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C erwärmt, was eine Lösung ergab, aus der das Produkt mit Diethylether kristallisiert wurde. Ausbeute: 0.65 g (89,5%) des Titelprodukts, Schmelzpunkt: 138–141°C.
  • Beispiel 5:
  • Magnesiumsalz-Tetrahydrat von Rosiglitazon (Verbindung der Formel I: X+ = 0,5 Mg2+)
  • 1,97 g (5 mMol) Kaliumsalz von Rosiglitazon, beschrieben in Beispiel 1, wurden in 20 ml Wasser gelöst, 0,4 g Magnesiumsulfat wurden dazugegeben und es wurde 5 Stunden bei 20°C gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute an der Titelverbindung betrug 1,81 g (82%). HPLC-Reinheit: 99,7%.
  • Beispiel 6:
  • 4-mg-Tablette von Rosiglitazon-Kaliumsalz
  • Die Tablette enthält 4 mg 5-{4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)-amino)-ethoxy]-benzyl}-2,4-thiazolidindion-Kaliumsalz, 100 mg Lactose-Monohydrat, 30 mg mikrokristalline Zellulose, 10 mg Stärke und 0,5 mg Magnesiumstearat.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Tautomer-Formen und deren Solvate – wobei X+ in der Formel (I) ein Alkali- oder Erdalkali-Metallion bedeutet, gekennzeichnet durch katalytische Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00110001
    wobei HY eine Säure bedeutet, deren saurer pK < 4, deren Produkt mit einer Verbindung umgesetzt wird, die X+ liefert unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I).
    Figure 00110002
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei HY in der Formel (II) Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure bedeutet.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X+ in der Formel (I) ein Kaliumion bedeutet.
  4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X+ in der Formel (I) ein Natriumion bedeutet.
  5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X+ in der Formel (I) ein Lithiumion bedeutet.
  6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X+ in der Formel (I) ein Magnesiumion bedeutet.
  7. Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder deren Tautomer-Formen, wobei der Name des Grundbestandteils in der Formel ist: 5-{4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)-amino)-ethoxy]-benzyliden}-2,4-thiazolidindion, wobei HY eine Säure bedeutet, deren saurer pK < 4.
    Figure 00120001
  8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei HY Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure bedeutet.
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