DE69827233T2 - Diaminderivate und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

• Technisches Gebiet
• Die Erfindung betrifft neue Diaminderivate mit Antihistamin-Wirkung und Antileukotren-Wirkung und Arzneimittel, die diese enthalten.
• Stand der Technik
• Aus JP 0959158 ist ein Mittel zur Behandlung von Asthma, das ein Benzimidazolderivat enthält, bekannt. JP 07149646 beschreibt Isochinolinsulfonamidderivate zur Behandlung allergischer Erkrankungen.
• Histamin zeigt eine die glatte Bronchialmuskulatur zusammenziehende Wirkung und eine die Kapillar-Penetration beschleunigende Wirkung als Ergebnis seiner Bindung an den H₁-Rezeptor in Zellmembranen und wird als wichtiger Vermittler bei allergischen Erkrankungen angesehen. Spezifischer ausgedrückt, wird angenommen, dass Histamin aufgrund seiner bronchokonstriktiven Wirkung eine Verschlimmerung asthmatische Symptome verursacht, und ebenfalls eine Transudation von Blutkomponenten in interzelluläre Räume aufgrund der beschleunigten Kapillarpenetration erhöht, und deshalb bei der Bildung von Ödem, das bei allergischer Rhinitis und Konjunktivitis auftritt, eine Rolle spielt. Zur Behandlung dieser allergischen Erkrankungen werden deshalb Antihistaminika verwendet. Übliche Antihistaminika binden jedoch an den H₁-Rezeptor im Gehirn, wodurch Nebeneffekte auf das Zentralnervensystem, wie z. B. Benommenheit, auftreten können. In den ersten Jahren wird Bronchialasthma als eosinophile chronische Entzündung der Luftwege angesehen, und eine späte asthmatische Reaktion, wie das Symptom einer Luftwegverstopfung, die für Asthma typisch ist, wird aufgrund der Infiltration inflammatorischer Zellen in die Bronchialschleimhaut entwickelt, wodurch eine übermäßige Schleimausscheidung und dergleichen auftreten. Für solche späten asthmatischen Reaktionen sind Antihistaminika nicht wirksam, was zu einem starken Bedürfnis zur Entwicklung von Pharmazeutika eines neuen Typs für ihre Behandlung führt.
• Leukotriene (LT) sind mit Ursachen für die meisten inflammatorischen Erkrankungen, insbesondere Asthma, Psoriasis, Rheumatismus und inflammatorische Collitis, verbunden, und es wird angenommen, dass sie aufgrund von Zytopathie eine wichtige Rolle in entzündlichen Vorgängen spielen. Leukotriene sind Hauptvermittler von Allergien und Entzündungen, und deshalb wurden viele Substanzen, die die Wirkung und/oder Synthese von Leukotrienen inhibieren, zur Behandlung dieser Erkrankungen aufgefunden (S. T. Holgate et al.,: J. Allergy Clin. Immunol., 98, 1–13, 1996).
• Leukotriene sind Stoffwechselprodukte von Arachidonaten, die durch 5-Lipoxygenase (5-LO) synthetisiert werden, und bestehen aus zwei Gruppen. Eine der Gruppen ist LTB₄ und besitzt eine starke Chemotaxie gegen Leukozyten. Die andere Gruppe wird kollektiv als Cystein-Leukotriene (CysLT) bezeichnet und umfasst LTC₄, LTD₄ und LTE₄. Als biologisch wirksame Substanzen wurden sie viele Jahre lang als "langsam reagierende anaphylaxische Substanzen (SRS-A)" bezeichnet. CysLT bindet im menschlichen Gewebe an ihren Rezeptor, um seine Wirkung auszuüben. Es wurde gefunden, dass ein selektiver LTD₄-Rezeptor- Inhibitor die kontrahierenden Wirkungen von LTC₄ und LTD₄ in menschlichem Lungengewebe inhibiert, weshalb angenommen wird, dass LTC₄ an die gleiche Stelle eines Rezeptors wie LTD₄ bindet (Buckner C. K. et al.,: Ann. NY Acad. Sci., 524, 181–6, 1988; Aharony D. et al.: New Trends in Lipid Mediators Research, Basel: Karger 67–71, 1989). Es wird auch angenommen, dass LTE₄ über den gleichen Rezeptor wie LTD₄ wirkt, wird aber aufgrund ihrer geringeren Potenz als teilweise wirksame Substanz bezeichnet.
• Spezifischer ausgedrückt wird angenommen, dass bei einer allergischen Erkrankung, wie z. B. Asthma, eine sofortige asthmatische Reaktion, wie z. B. eine Bronchialkonstriktion und Ödembildung, bei der Histamin oder dergleichen die Hauptrolle spielt, und eine späte asthmatische Reaktion, wie z. B. eine Atemwegverstopfung aufgrund einer Zellinfiltration, Schleimhautabsonderung oder mukosaler Hypertrophie, bei der ein Leukotrien oder dergleichen eine Rolle spielt, für die Entwicklung der Krankheitszustände von Bedeutung sind. Auch bei der allergischen Rhinitis besteht ähnlich ein Schritt zu jedem Krankheitszustand als biphasische Reaktion, wobei Histamin eine grundsätzliche Rolle bei einer sofortigen Reaktion, wie z. B. Niesen oder übermäßiger Nasensekretion, spielt und Leukotrien eine wichtige Rolle in einer späten Reaktion, wie z. B. einem rhinostenostischen Symptom, aufgrund eines Ödems der Nasenschleimhaut spielt.
• Es wird deshalb angenommen, dass eine Verbindung, die sowohl gegenüber einem Histamin H₁-Rezeptor als auch einem LTD₄-Rezeptor eine antagonistische Wirkung besitzt und eine geringere Tendenz zur Gehirnpenetration zeigt, eine Vielzahl allergischer Erkrankungen vorbeugen oder sie heilen könnte, insbesondere eine Reihe von Symptomen von Asthma oder Rhinitis, die von einer sofortigen Reaktion bis zu einer späten Reaktion reichen, und ein wirksames Arzneimittel mit verringerten Nebenwirkungen sein würde.
• Bisher wurde jedoch keine Verbindung gefunden, die eine antagonistische Wirkung sowohl gegen einen LTD₄-Rezeptor und einen Histamin H₁-Rezeptor auf zufriedenstellende Weise zeigt. Viele der LTD₄-Antagonisten, die bis jetzt entwickelt wurden, enthalten außerdem mindestens eine saure Gruppe, weshalb diese LTD₄-Antagonisten hydrophile Verbindungen mit hoher Polarität sind. Sie sind deshalb für eine Absorption durch Inhalation oder orale Verabreichung ausgesprochen unbefriedigend. Es wird angenommen, dass dies zu höheren Dosierungen dieser Arzneimittel geführt hat, und deshalb zur Entwicklung von Nebeneffekten.
• Eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Bereitstellung einer Verbindung, die sowohl eine Antileukotrien-Wirkung als auch eine Antihistamin-Wirkung zeigt, eine geringe Tendenz zur Gehirnpenetration aufweist, und keine saure Gruppe in ihrem Molekül enthält; und ebenfalls die Bereitstellung eines Arzneimittels, das diese Verbindung als wirksamen Bestandteil enthält.
• Beschreibung der Erfindung
• Im Hinblick auf die vorstehend besprochene gegenwärtige Lage haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, dass neue Diaminderivate der nachstehenden Formel (1) und Salze davon die vorstehend genannten Erfordernisse erfüllen, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt hat.
• Spezifischer ausgedrückt stellt die vorliegende Erfindung ein Diaminderivat der nachstehenden Formel (1) oder ein Salz davon bereit:

  

  worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Arakyloxygruppe oder ein Halogenatom ist;
  R² ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist;
  A eine -C(R³)=CH-Bindung, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, -CH)=N-, -N(R⁴)-, worin eine Niederalkylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe ist, -O- oder -S- ist;
  B eine Einfachbindung, -C(R⁵)(R⁶)-(CH₂)_k- ist, worin R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, und k ein Wert von 0 bis 2 ist, -S(O)_qCH(R⁷), worin q ein Wert von 0 bis 2 ist, und R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, oder -CH=CH- ist;
  E eine Einfachbindung oder -(CH₂)₃- ist;
  W und Y gleich oder verschieden sind und jeweils für -CH₂- oder -CO- stehen;
  Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, und
  l ein Wert von 0 oder 1, m ein Wert von 2 oder 3 und n ein Wert von 1 bis 4 ist; mit der Maßgabe, dass E -(CH₂)₃- ist, wenn B eine Einfachbindung ist und E eine Einfachbindung ist, wenn B eine andere Gruppe als eine Einfachbindung ist.
• Erfindungsgemäß wird auch ein Arzneimittel bereitgestellt, das als wirksamen Bestandteil ein durch die Formel (1) dargestelltes Diaminderivat oder ein Salz davon enthält.
• Zusätzlich wird erfindungsgemäß auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein durch die Formel (1) dargestelltes Diaminderivat oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
• Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines durch die Formel (1) dargestellten Diaminderivats oder eines Salzes davon als Arzneimittel.
• Darüber hinaus wird durch die vorliegende Erfindung auch eine Methode zur Behandlung einer allergischen Erkrankung bereitgestellt, die umfasst das Verabreichen einer wirksamen Menge eines Diaminderivats der Formel (1) oder eines Salzes davon.
• Beste erfindungsgemäße Ausführungsformen
• In der Formel (1) umfassen Beispiele für das durch R¹ repräsentierte Halogenatom Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome. Beispiele für die Aralkyloxygruppe umfassen Phenylalkyloxygruppen, vorzugsweise Phenyl-C₁-C₆-alkoxygruppen, insbesondere eine Benzyloxygruppe. Als R¹ ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bevorzugt.
• Veranschaulichend für die durch R², R⁴, R⁵ und R⁶ repräsentierten Niederalkylgruppen sind lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.
• Beispielhaft für die durch R⁴ repräsentierte Alkoxyalkylgruppe sind C_1-6-Alkylgruppen, die durch C_1-6-Alkoxygruppen substituiert sind, z. B. Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Methoxybutyl, Eth oxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Ethoxybutyl, Propoxymethyl, Propoxyethyl, Propoxypropyl und Propoxybutyl, wobei Ethoxyethyl besonders bevorzugt ist.
• In der Formel (1) umfassen Beispiele von

  

  die folgenden Gruppen:
• 
• Beispiele für

  

  in der Formel (1) umfassen ferner die folgenden Gruppen:

  

  worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, z, l, k und q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
• Im Hinblick auf das Salz des erfindungsgemäßen Diaminderivats (1) besteht keine besondere Beschränkung, solange es ein pharmakologisch annehmbares Salz ist. Veranschaulichend sind Mineralsäure-Additionssalze, wie z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat und Phosphat; und organische Säure-Additionssalze, wie z. B. das Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Oxalat, Maleat, Fumarat, Tartrat und Citrat.
• Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch in Form von Solvaten vorliegen, die typischerweise durch das Hydrat dargestellt werden, oder als Keto-Enol-Tautomer. Solche Solvate und Isomere werden von der vorliegenden Erfindung mit umfasst.
• Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann z. B. gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden.

  

  worin A, B, E, R¹, R², W, Y, Z, l, m und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und X ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom bedeutet.
• Spezifischer ausgedrückt kann eine erfindungsgemäße Verbindung (1), in der Y -CH₂- ist, hergestellt werden durch Umsetzen einer Diaminverbindung (2) mit einer haloalkylierten Phenolverbindung (3), wie durch das Verfahren A dargestellt, oder durch Umsetzen einer haloalkylierten Diaminverbindung (4) mit einer Phenolverbindung (5), wie durch das Verfahren B dargestellt. Eine erfindungsgemäße Verbindung (1), worin Y -CO- ist, kann hergestellt werden durch Umsetzen einer haloacylierten Diaminverbindung (4) mit einer Phenolverbindung (5), wie im Verfahren B dargestellt.
• Die vorstehenden Verfahren können durchgeführt werden, indem man ein Erhitzen während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise bei 100 bis 200°C) unter einem Inertgasstrom lösungsmittelfrei oder in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, 2-Butanon, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Hexamethylphosphoramid (HMPA), durchführt. Üblicherweise wird eine anorganische Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, und ein anorganisches Salz, wie z. B. Kaliumiodid, zugegeben.
• Eine erfindungsgemäße Verbindung (1), in der R¹ eine Hydroxylgruppe ist, kann außerdem erhalten werden durch katalytische Hydrierung einer Verbindung einer erfindungsgemäßen Verbindung (1), worin R¹ eine Aralkyloxygruppe ist, in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladium-auf-Kohle, oder auf eine an sich bekannte Weise.
• Als nächstes wird eine Beschreibung der Syntheseverfahren der Verbindungen (2) bis (5) angegeben, die in den vorstehenden Umsetzungen geeignet sind.
• Die Diaminverbindung (2) zur Verwendung im Verfahren A kann nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. den in Pesson, Marcel et al.: Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., 10(6), 567–572, 1975; Imura Ryuichi et al.: J. Heterocycl. Chem, 24, 31–37, 1987; Meyer, Walter E. et al.: J. Med. Chem, 32(3), 593–597, 1989, beschriebenen Verfahren oder dergleichen oder gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema.

  

  worin A, R¹, w, l und m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, Bn eine Benzylgruppe bedeutet und X ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom bedeutet.
• Spezifischer ausgedrückt kann eine Verbindung (2), worin W -CH₂- ist und m 2 ist, wie im Verfahren C angegeben, erhalten werden durch Umsetzen eines Halomethylderivats (6) und von N-Formylpiperazin in Gegenwart einer Base, wie z. B. Pyridin oder Triethylamin, in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Ethanol, bei 0°C bis Rückflusstemperatur (vorzugsweise Raumtemperatur) während 1 bis 7 Tagen unter Erhalt der Verbindung (7), und dem nachfolgenden Umsetzen und Deformylieren der Verbindung (7) in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer Säure, wie z. B. konzentrierter Schwefelsäure, die zugefügt wird bei 0°C bis Rückflusstemperatur (vorzugsweise Rückflusstemperatur), während 1 bis 4 Tagen.
• Eine Verbindung (2), worin W -CH₂- ist und m 3, kann wie im Verfahren D angegeben erhalten werden durch Umsetzen eines Halomethylderivats (6) und Homopiperazin in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Ethanol, bei 0°C bis Rückflusstemperatur (vorzugsweise Raumtemperatur) während 1 bis 7 Tagen.
• Eine Verbindung (2), worin W -CO- ist, kann wie im Verfahren E angegeben erhalten werden durch Chlorieren einer Carbonsäure (8) mit Thionylchlorid oder dergleichen, Umsetzen des chlorierten Produkts mit N-Benzylpiperazin oder N-Benzylhomopiperazin unter Erhalt einer Verbindung (9), reduktives Debenzylieren der Verbindung (9) mit z. B. einem Palladium/Kohle-Katalysator oder dergleichen unter einem Wasserstoffgasstrom und nachfolgendes Überführen des resultierenden Hydrochlorids von Verbindung (2) in eine freie Base.
• Die im Verfahren A geeignete haloalkylierte Phenolverbindung (3) kann, wie nachstehend angegeben, erhalten werden durch Umsetzen der Phenolverbindung (10) und eines Dihalogenids eines linearen Alkans in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, 2-Butanon, DMF, DMSO oder HMPA bei 0°C bis Rückflusstemperatur (vorzugsweise Rückflusstemperatur) während 1 bis 24 Stunden.

  

  worin B, E, R² und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und X und X' gleich oder verschieden sind und ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom bedeuten.
• Unter den im Verfahren B geeigneten Diaminverbindungen (4) kann jede Verbindung (4a), worin Y -CH₂- ist, wie nachstehend angegeben erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung (2) und eines Dihalogenids eines linearen Alkans in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, 2-Butanon, DMF, DMSO oder HMPA bei 0°C bis Rückflusstemperatur (vorzugsweise Rückflusstemperatur) während 1 bis 24 Stunden.

  

  worin A, R¹, w, l, m und n die wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und X und X' gleich oder verschieden sein können und ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom bedeuten können.
• Unter den im Verfahren B geeigneten Diaminverbindungen (4) kann jede Verbindung (4b), worin Y -CO- ist, wie nachstehend angegeben durch Haloacylierung einer Verbindung (2) auf an sich bekannte Weise erhalten werden.

  

  worin A, R¹, W, l, m und n die wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X und X' gleich oder verschieden sein können und ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom bedeuten.
• Als Verbindung (5), Verbindung (6), Verbindung (8) und Verbindung (10) können entweder übliche bekannte Verbindungen oder solche, die durch übliche bekannte Verfahren hergestellt wurden, z. B. durch die in Musser, John H. et al.: J. Med. Chem., 33(1), 240–245, 1990; Iemura, Ryuichi et al.: J. Heterocyclic Chem., 24(1), 31–37, 1987; Jaromin Gunter E. et al.: Chem. Ber. 120, 649–651, 1987; White, James D. et al.: J. O. C. 58, 3466–3468, 1993, usw. beschriebenen Verfahren verwendet werden.
• Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann erhalten werden durch Behandeln der Reaktionsmischung nach der Umsetzung durch das Verfahren A oder B nach einer an sich bekannten Methode. Wenn erforderlich, kann sie nach einem üblichen Reinigungsverfahren, wie z. B. Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, gereinigt werden. So wie erforderlich, kann sie auf eine an sich bekannte Weise in ein gewünschtes Salz überführt werden.
• Wie dies nachstehend in den Beispielen gezeigt wird, besitzt die wie vorstehend beschrieben erhältliche erfindungsgemäße Verbindung (1) oder ein Salz davon hervorragende Antileukotrien-Wirkung und Antihistamin-Wirkung in Kombination, weist eine geringere Tendenz zur Penetration zum Zentralnervensystem als Terfenadin auf, und ist als Arzneimittel für Asthma, allergische Rhinitis, allergische Dermatitis, allergische Konjunktivitis, Urticaria und Psoriasis geeignet.
• Das erfindungsgemäße Arzneimittel umfasst die vorstehend beschriebene Verbindung (1) oder ein Salz oder Solvat davon als wirksamen Bestandteil. Es ist jedoch bevorzugt, sie als Arzneimittelzusammensetzung zu verwenden, die den wirksamen Bestandteil und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist. Ihre Verabreichungsformen als solche Arzneimittelzusammensetzungen umfassen z. B. orale Verabreichungsformen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver und Sirupe; und parenterale Verabreichungsformen, wie z. B. intervenöse Injektionen, intramuskuläre Injektionen, Suppositorien, Inhalierungsmittel, perkutane Absorptionsmittel, Augentropfen und Nasentropfen. Bei der Herstellung von Arzneimittelpräparaten in diesen verschiedenen Verabreichungsformen kann der wirksame Bestandteil entweder einzeln verwendet werden, oder durch geeignete Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, wie z. B. Arzneimittelträgern, Bindemitteln, Streckmitteln, Zerfallmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Schmiermitteln, Dispergiermitteln, Puffern, Konservierungsmitteln, Korrekturmitteln, Parfums, Beschichtungsmaterialien, Verdünnern und dergleichen.
• Die Dosierung des erfindungsgemäßen Arzneimittels variiert abhängig vom Alter, Körpergewicht, Zustand, Verabreichungsform, Verabreichungshäufigkeit und dergleichen. Im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, die Verbindung (1) oder ihr Salz oder Solvat einem Erwachsenen oral oder parenteral in einer Menge von ca. 1 bis 1.000 mg/Tag einmal oder in mehreren Anteilen zu verabreichen.
• Beispiele
• Die vorliegende Erfindung wird als nächstes in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die vorliegende Erfindung keinesfalls auf diese Beispiele beschränkt ist.
• Herstellungsbeispiel 1
• Synthese von 1-Formyl-4-(2-chinolylmethyl)piperazin
• Nach Rühren einer Mischung aus 2-Chlormethylchinolinhydrochlorid (85,64 g, 400 mmol), Triethylamin (80,95 g, 800 mmol), N-Formylpiperazin (45,66 g, 400 mmol) und Ethanol (900 ml) bei Raumtemperatur während 7 Tagen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Ethylether gewaschen und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wur de unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 86,00 g der Titelverbindung als schwach-gelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 82,9%).
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, s), 7,88–7,45 (4H, m), 3,88 (2H, s), 3,66–3,50 (2H, m), 3,48–3,32 (2H, m), 2,64–2,45 (4H, m),
  IR (Film) cm^–1: 2817, 1665, 1443, 1140, 1018, 1005, 838, 827, 786, 758
• Herstellungsbeispiel 2
• Synthese von 1-(2-Chinolylmethyl)piperazin
• 1-Formyl-4-(2-chinolylmethyl)piperazin (86,00 g, 332 mmol) wurde in Ethanol (800 ml) gelöst, und konzentrierte Schwefelsäure (49,04 g, 500 mmol) zugegeben. Nach Erhitzen der resultierenden Mischung unter Rückfluss und Rühren während 4 Tagen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde im Wasser gelöst. Nach zweimaligem Waschen der resultierenden Lösung mit Chloroform wurde die Lösung mit einer 10 N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid basisch gestellt und danach mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 73,65 g der Titelverbindung als schwach-bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 97,6%).
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,86–7,56 (3H, m), 7,51 (1H, t, J = 6,8 Hz), 3,82 (2H, s), 3,00–2,84 (4H, m), 2,65–2,44 (4H, m),
  IR (Film) cm^–1: 3287, 2939, 2814, 1600, 1504, 1425, 1142, 1131, 1119, 835, 785, 754
• Herstellungsbeispiel 3
• Synthese von 1-(2-Chinolylmethyl)homopiperazin
• Nach Rühren einer Mischung aus 2-Chlormethylchinolinhydrochlorid (63,16 g, 295 mmol), Triethylamin (29,85 g, 295 mmol), Homopiperazin (50,08 g, 591 mmol) und Ethanol (600 ml) bei Raumtemperatur während 2 Tagen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben. Nach dreimaligem Waschen der resultierenden Mischung mit Ethylether wurde Natriumchlorid zur wässerigen Schicht zugegeben und dann viermal mit Chloroform/Methanol (2 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 28,00 g der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 39,3%).
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (2H, d, J = 7,8 Hz) 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,03 (2H, s), 3,30–3,06 (4H, m), 3,00–2,70 (4H, m), 2,06–1,90 (2H, m),
  IR (Film) cm^–1: 3100–2300, 1618, 1600, 1504, 1461, 1426, 5 1356, 1310, 1142, 1114, 1085, 1054, 834, 753
• Die Ethylether-Waschflüssigkeit wurde außerdem mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, wobei 18,15 g 1,4-Bis(2-chinolylmethyl)homopiperazin als ein gelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 32,2%). Ein Teil des Öls wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylether und n-Hexan umkristallisiert, wodurch schwach-gelbe Prismen erhalten wurden.
  Schmp.: 65–67°C
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,84–7,62 (6H, m), 7,50 (2H, td, J = 8,3, 1,5 Hz), 4,00 (4H, s), 2,92–2,73 (8H, m), 2,00–1,78 (2H, m),
  IR (Film) cm^–1: 3059, 2935, 285, 1618, 1600, 1563, 1504, 20 1458, 1425, 1355, 1335, 1112, 833, 785, 757
• Herstellungsbeispiele 4 bis 11
• Nach ähnlichen Verfahren wie in den Beispielen 1 bis 3 oder nach bekannten Verfahren wurden die in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen erhalten.
• Tabelle 1

  
• Herstellungsbeispiel 12
• Synthese von 7-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on
• Nach Rühren einer Mischung aus 7-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on (1,812 g, 10 mmol), 1-Brom-3-chlorpropan (2,362 g, 15 mmol), Kaliumcarbonat (4,146 g, 30 mmol) und Aceton (40 mmol) unter Rückfluss und Rühren während 24 Stunden wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Entwickler: Chloroform) zu seiner Reinigung unterworfen und wurde dann aus Aceton umkristallisiert. Die Titelverbindung (1,300 g) wurde als gelbe Blättchen (Ausbeute: 50,4%) erhalten.
  Schmp.: 150–152°C
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,80 (1H, br, s), 6,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 5,3, 2,4 Hz), 4,05 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,74 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,42 (2H, s), 2,32–2,14 (2H, m)
  IR (KBr) cm^–1: 3262, 1671, 1635, 1502, 146S, 1387, 1243, 1233, 1033
• Herstellungsbeispiele 13 bis 56
• Aus bekannten Verbindungen oder durch bekannte Verfahren erhältliche Verbindungen wurden die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Verbindungen auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 12 erhalten.
• Tabelle 2

  
• Tabelle 3

  
• Tabelle 3 (Fortsetzung)

  
• Herstellungsbeispiel 57
• Synthese von 1-(3-Chlorpropyl)-4-(2-chinolylmethyl)piperazin
• Eine aus 1-(2-Chinolylmethyl)piperazin (21,75 g, 95,7 mmol), Kaliumcarbonat (19,90 g, 144 mmol), 1-Brom-3-chlorpropan (16,57 g, 105 mmol) und Aceton (250 ml) bestehende Mischung wurde unter Rückfluss und Rühren während 20 Stunden erhitzt, unlösliches Material entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die resultierende Lösung dann einer Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Entwickler: Chloroform/Methanol = 100/1) unterworfen, wobei 19,10 g der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 65,7%).
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, td, J = 5,9, 1,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (1H, t, J = 6,8 Hz), 3,85 (2H, s), 3,59 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,72–2,40 (10H, m), 2,10–1,80 (2H, m)
  IR (Film) cm^–1: 2940, 2812, 1600, 1504, 1458, 1160, 1132, 1013, 838, 757
• Herstellungsbeispiel 58
• Synthese von 1-(3-Chlorpropyl)-4-(2-chinolylmethyl)homopiperazin
• Auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 57 wurde die Titelverbindung als schwach-bernsteinfarbenes Öl aus 1-(2-Chinolylmethyl)homopiperazin erhalten (Ausbeute: 76,1%).
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75–7,59 (1H, m), 7,70 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,50 (1H, td, J = 8,3, 1,0 Hz), 3,97 (2H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,85–2,55 (10H, m), 2,00–1,72 (4H, m),
  IR (Film) cm^–1: 2938, 2815, 1600, 1504, 1425, 1356, 832
• Herstellungsbeispiel 59
• Synthese von 1-(1-Chloracetyl)-4-(2-chinolylmethyl)piperazin
• Nach Rühren einer Mischung aus 1-(2-Chinolylmethyl)piperazin (12,40 g, 54,6 mmol), Chloracetylchlorid (6,17 g, 54,6 mMol), Triethylamin (5,52 g, 54,6 mmol) und Aceton (200 ml) bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurden unlösliche Stoffe entfernt und das Lösungsmittel dann abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die resultierende Lösung dann einer Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Entwickler: Chloroform) unterworfen, wodurch 12,62 g der Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 76,1%).
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, td, J = 6,8 Hz, 1,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,06 (2H, s), 3,88 (2H, s), 3,68 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,56 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,60 (4H, qw, J = 4,8 Hz)
  IR (Film) cm^–1: 2941, 2809, 1712, 1663, 1618, 1600, 1504, 1461, 1426, 1366, 1329, 1302, 1279, 1142, 1002, 835, 786, 757
• Herstellungsbeispiel 60
• Synthese von 1-Benzyl-4-(2-chinolylcarbonyl)piperazinhydrochlorid
• Thionylchlorid (6 ml) wurde zu einer Suspension aus Chinaldinsäure (3,463 g, 20 mmol) in Chloroform (40 ml) zugegeben. Nach Erhitzen der resultierenden Mischung unter Rückfluss und Rühren während 6 Stunden wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Aceton (50 ml) gelöst, und dann eine Lösung von N-Benzylpiperazin (10,576 g, 60 mmol) in Aceton (50 ml) zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Der abgeschiedene Niederschlag wurde entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylether gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit einer wässerigen Natriumchloridlösung aus Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Methanol gelöst, und dann konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (5 ml) zur Ansäuerung zugegeben. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der so erhaltene Rückstand aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Methanol umkristallisiert, wobei 7,166 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden (Ausbeute: 97,5%).
  Schmp.: 235–237°C (Zers.)
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 11,68 (1H, br.s), 8,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,92–7,55 (6H, m), 7,52–7,37 (3H, m), 4,65 (1H, d, J = 12 Hz), 4,37 (2H, s), 4,18 (1H, d, J = 12 Hz), 3,85–3,00 (6H, m)
  IR (KBr) cm^–1: 2800–2200, 1644, 1474, 1416, 1290, 1100, 1040, 953, 838, 778, 770, 759, 704
• Herstellungsbeispiel 61
• Synthese von 1-(2-Chinolylcarbonyl)piperazinhydrochlorid
• Nach Rühren einer Mischung aus 1-Benzyl-4-(2-chinolylcarbonyl)piperazinhydrochlorid (18,81 g, 51,1 mmol), 10% Palladium/Kohle-Katalysator (3,00 g), und Wasser (150 ml) während 3 Stunden bei einer Badtemperatur von 70°C unter einem Wasserstoffgasstrom wurde der Katalysator entfernt und das Lösungsmittel dann abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 11,03 g der Titelverbindung als farblose Prismen erhalten wurden (Ausbeute: 77,7%)
  Schmp.: 236–237°C (Zers.)
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9,48 (1H, br, s), 8,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,91–7,64 (3H, m) 4,02–3,70 (4H, br), 3,30–3,02 (4H, br)
  IR (KBr) cm^–1: 2938, 2744, 2716, 2711, 2475, 1647, 1472, 1436, 1,421, 1289, 843, 789, 767
• Herstellungsbeispiel 62
• Synthese von 1-(2-Chinolylcarbonyl)piperazin
• 1-(2-Chinolylcarbonyl)piperazinhydrochlorid (6,18 g, 22,2 mmol) wurde in Wasser gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit einer konzentrierten wässerigen Lösung von Natriumhydroxid basisch gemacht. Die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt mit einer wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 4,236 g der Titelverbindung als farbloses Öl (Ausbeute: 79,1%) erhalten wurden.
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,27 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91–7,57 (4H, m), 3,87 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,66 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,04 (2H, t, J = 5,4 Hz),
  IR (KBr) cm^–1: 3301, 2947, 2917, 1629, 1597, 1561, 1441, 1424, 1288, 1173, 1140, 1118, 1024, 819, 776, 764, 621
• Beispiel 1
• Synthese von 3,3-Dimethyl-5-{2-[4-(2-chinolylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
• 5-(2-Chlorethoxy)-3,3-dimethyl-2,3-dihydroinol-2-on (182 mg, 3,0 mmol) und N-(2-Chinolylmethyl)piperazin (690 mg, 3,0 mmol) wurden gemischt, gefolgt von einem Rühren bei 150°C während 3 Stunden unter einem Argongasstrom. Die resultierende Mischung wurde abkühlen gelassen und dann in Chloroform gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Aufkonzentrieren der Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatographie an einer Silika-Säule unter Verwendung von Chloroform/Methanol (10 : 1) als Eluens gereinigt. Die die Zielverbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wurde aus n-Hexan umkristallisiert und dann aus Ethylacetet-Ethylether umkristallisiert, wodurch 240 mg der Titelverbindung als schwach-gelbes Pulver erhalten wurden (Ausbeute: 73%).
  Schmp.: 187–189°C (Zers.)
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,57 (1H, br.s), 8,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, dt, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,51 (1H, dt, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 4,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,86 (2H, s), 2,82 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,65 (8H, br.s), 1,37 (6H, s)
  IR (KBr) cm^–1: 3424, 3171, 3088, 3045, 2965, 2927, 2870, 2810, 1709, 1603, 1566, 1500, 1482, 1456, 1427, 1393, 1331, 1311, 1278, 1206, 1158, 1135, 1091, 1076, 1050, 1014, 973, 958, 870, 854, 840, 824, 161, 131, 653, 579, 482, 459
• Beispiel 2
• Synthese von 3,3,7-Trimethyl-4-{3-[4-(N-ethoxyethylbenzoimidazol-2-ylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy}-2,3-dihydro-1H-indol-2-ondimaleat
• Eine Mischung aus 3,3,7-Trimethyl-4-(3-chlorpropoxy)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on (268 mg, 1,00 mmol) und 1-(N-Ethoxyethylbenzoimidazol-2-yl-methyl)piperazin (1,15 g, 4,00 mmol) wurde 4 Stunden bei einer Badtemperatur von 150°C unter einem Argongasstrom gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Chloroform gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Entwickler: Chloroform/Methanol (gesättigt mit Ammoniak) = 20/1) gereinigt. Die die Zielverbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 458 mg der freien Base der Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl (88,1%) erhalten wurden. Das Öl wurde in Methanol gelöst, dann wasserfreie Maleinsäure (205 mg, 1,77 mmol) zugegeben, um die freie Base in ihr Dimaleat zu überführen. Das Dimaleat wurde dann aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Aceton umkristallisiert, wobei 512 mg der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden (Ausbeute: 77,3%).
  Schmp.: 163–165°C (Zers.)
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 10,30 (1H, s), 7,61 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,21 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,14 (4H, s), 4,52 (1H, br.t, J = 5,1 Hz), 4,08–3,96 (4H, m), 3,72 (2H, br.t, J = 5,1 Hz), 3,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,50–2,80 (8H, br), 3,22 (2H, br), 2,14 (3H, s), 1,31 (6H, s), 1,04 (3H, t, J = 7,1 Hz)
  IR (KBr) cm^–1: 2977, 2869, 1705, 1614, 1582, 1509, 1485, 1465, 1385, 1361, 1091, 866
• Beispiel 3
• Synthese von 7-{3-[4-(2-Chinolylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepin-2-on
• Eine Mischung aus 7-(3-Chlorpropoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepin-2-on (0,304 g, 1,2 mmol) und 1-(2-Chinolylmethyl)piperazin (1,091 g, 4,8 mmol) wurde für 4 Stunden bei einer Badtemperatur von 150°C unter einem Argongasstrom gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Chloroform gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit einer verdünnten wässerigen Lösung von Natriumhydroxid basisch gestellt, mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Reinigung der resultierenden Lösung mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Entwickler: Chloroform/Methanol = 40/1) wurde aus Aceton umkristallisiert. Die Titelverbindung (0,270 g) wurde als gelbe Prismen erhalten (Ausbeute: 50,6%).
  Schmp.: 131–133°C
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,10 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,85–7,44 (1H, m), 7,32 (1H, br.s), 6,92–6,66 (3H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,86 (2H, s), 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,68–2,40 (10H, m), 2,40–2,07 (4H, m), 2,05–1,88 (2H, m)
  IR (KBr) cm^–1: 1672, 1499, 1424, 1385, 1255, 1238, 1170, 1163, 1155, 1057, 835, 807, 749
• Beispiel 4
• Synthese von 7-{3-[4-(2-Chinolylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzoazepin-1-on
• Eine Mischung aus 7-(Chlorpropoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzoazepin-1-on (0,507 g, 2 mmol) und 1-(2-Chinolylmethyl)piperazin (1,81 g, 8 mmol) wurde 4 Stunden bei einer Badtemperatur von 150°C unter einem Argongasstrom gerührt. Nach Abkühlen lassen der Reaktionsmischung wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit einer verdünnten wässerigen Lösung von Natriumhydroxid basisch gestellt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Reinigung der resultierenden Lösung durch Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Entwickler: Chloroform/Methanol = 40/1) wurde aus Aceton umkristallisiert. Die Titelverbindung (0,613 g) wurde als gelbe Blättchen erhalten (Ausbeute: 68,9%).
  Schmp.: 161–162°C
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,11 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, td, J = 9,8, 1,5 Hz), 7,75–7,58 (4H, m), 7,51 (1H, td, J = 6,9, 1,0 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,52–6,34 (1H, br), 4,05 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,86 (2H, s), 3,12 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,72–2,40 (10H, m), 2,09–1,88 (4H, m)
  IR (KBr) cm^–1: 2940, 2805, 1652, 1601, 1246
• Beispiel 5
• Synthese von 7-{3-[4-(2-Chinolylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on-1-oxid
• Eine Mischung aus 7-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on-1-oxid (2,02 g, 7,38 mmol), N-(2-Chinolylmethyl)piperazin (2,52 g, 11,07 mmol), Kaliumcarbonat (2,04 g, 14,76 mmol), Kaliumiodid (2,45 g, 14,76 mmol) und DMF (50 ml) wurde bei 80°C während 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert, und dann Wasser zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Chloroform/Methanol (10/1) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule unter Verwendung von Chloroform/mit Ammoniak gesättigtem Methanol (10/1) als Eluens gereinigt. Die die Zielverbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 1,23 g der Titelverbindung als gelbes Öl (4,49 mmol, 60,9%) erhalten wurden.
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,89 (1H, br.s), 8,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,70 (1H, ddd, J = 8,6, 7,1, 1,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1H, ddd, J = 8,1, 6,8, 1,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,12 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,87 (2H, s), 3,66 (1H, d, J = 5,4 Hz), 2,70–2,42 (10H, cm), 2,00 (2H, br)
  IR (KBr) cm^–1: 2940, 2816, 1686, 1500, 1228, 1039
• Beispiele 6 bis 49
• Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 bis 5 wurden die in den Tabellen 4 bis 6 angegebenen Verbindungen erhalten. Einige der Verbindungen wurden mit Maleinsäure auf an sich bekannte Weise in ihre Salze überführt.
• Tabelle 4

  
• Tabelle 4 (Fortsetzung)

  
• Tabelle 5

  
• Tabelle 5 (Fortsetzung)

  
• Tabelle 6

  
• Tabelle 6 (Fortsetzung)

  
• Beispiel 50
• Herstellung von 3,3-Dimethyl-5-{2-[4-(2-chinolylmethyl)-1-homopiperazinyl]ethoxy}-2,3-dihydro-1H-indol-2-on-dimaleat
• 5-(2-Chlorethoxy)-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-2-on (214 mg, 0,89 mmol) und N-(2-Chinolylmethyl)-homopiperazin (1,07 mg, 4,45 mmol) wurden gemischt, gefolgt von Rühren bei 150°C während 3 Stunden unter einem Argongasstrom, Die resultierende Lösung wurde dann in Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindamp fen Lösung unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (10 : 1) als Eluens gereinigt. Die die Zielverbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 127 mg der freien Base der Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurden (32%). Das Öl wurde in Methanol gelöst, dann wasserfreie Maleinsäure (66 mg, 0,57 mmol) zugegeben, um die freie Base in ihr Dimaleat zu überführen. Das Dimaleat wurde aus Ethylether umkristallisiert, wobei 170 mg der Titelverbindung als schwach-gelbes Pulver erhalten wurden (Ausbeute: 28%).
  Schmp.: 145–147°C (Zers.)
  ¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,01–7,98 (2H, m), 7,78 (1H, dt, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,68–7,59 (2H, m), 6,99 (1H, br.s), 6,78–6,77 (2H, m), 6,13 (4H, s), 4,25 (2H, s), 4,21 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,45–3,16 (8H, br.s), 3,03 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,06–2,00 (2H, m), 1,23 (6H, s)
  IR (KBr) cm^–1: 1717, 1695, 1674, 1577, 1483, 1386, 1363, 1280, 1202, 1088, 1006, 930, 877, 865, 833, 814, 710, 571
• Beispiel 51
• Synthese von 7-{3-[4-(N-Methylbenzoimidazol-2-yl-methyl)-1-homopiperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on
• Eine Mischung von 7-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on (303 mg, 1,18 mmol) und 1-(N-Methylbenzoimidazol-2-yl-methyl)-1-homopiperazin (4,71 mmol) wurde 4 Stunden bei einer Badtemperatur von 120°C unter einem Argongasstrom gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zur Reinigung einer Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Entwickler: Chloroform/Methanol (gesättigt mit Ammoniak) = 20/1) unterworfen. Dann wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Ethylether umkristallisiert, wobei 507 mg der Titelverbindung als farblose Nadeln erhalten wurden (Ausbeute: 92,3%).
  Schmp.: 123–125°C
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 9,04 (1H, s), 7,72 (1H, m), 7,37–7,20 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,70 (1H, dt, J = 8,8, 2,7 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,92 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,40 (2H, s), 2,80–2,58 (10H, m), 1,95–1,74 (4H, m)
  IR (KBr) cm^–1: 2940, 1668, 1607, 1498, 1475, 1237, 1120, 1069, 832, 737
• Beispiele 52 bis 89
• Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 50 und 51 wurden die in den Tabellen 7 bis 9 angegebenen Verbindungen erhalten. Einige der Verbindungen wurden mit Maleinsäure oder Oxalsäure auf an sich bekannte Weise in Salze überführt.
• Tabelle 7

  
• Tabelle 7 (Fortsetzung)

  
• Tabelle 7 (Fortsetzung)

  
• Tabelle 8

  
• Tabelle 8 (Fortsetzung)

  
• Tabelle 9

  
• Beispiel 90
• Synthese von 7-{3-[4-(2-Chinolylmethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-2H-1,4-benzo-Thiazin-3-on
• Nach Rühren einer Mischung aus 7-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on (1,812 g, 10 mmol), Tetra-n-butylammoniumbromid (0,322 g, 1 mmol), Kaliumcarbonat (2,764 g, 20 mmol), 1-(3-Chlorpropyl)-4-(2-chinolylmethyl)piperazin (3,039 g, 10 mmol) und N,N-Dimethylformamid (40 ml) während 4 Tagen bei einer Badtemperatur von 50°C unter einem Argongasstrom, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde einer Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Entwickler: Chloroform/Methanol = 100/1 bis 40/1) unterworfen und dann aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 1,188 g der Titelverbindung als gelbe Prismen erhalten wurden (Ausbeute: 26,5%).
  Schmp.: 159–161°C
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,52 (1H, s), 8,10 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, td, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (1H, t, J = 6,8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,86 (2H, s), 3,41 (2H, s), 2,72–2,34 (10H, m), 1,91 (2H, q, J = 6,8 Hz)
  IR (KBr) cm^–1: 2944, 1816, 1683, 1493, 1211, 1070
• Beispiel 91
• Synthese von 8-Methyl-5-{3-[4-(2-chinolylmethyl)piperazinyl]propoxy}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
• Nach Rühren einer Mischung aus 5-Hydroxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (1,80 g, 10,2 mmol), Tetra-n-butylammoniumbromid (0,322 g, 1 mmol), Kaliumcarbonat (4,146 g, 30 mmol), 1-(3-Chlorpropyl)-4-(2-chinolylmethyl)piperazin (3,67 g, 12,1 mmol) und N,N-Dimethylformamid (40 ml) während 2 Tagen bei einer Badtemperatur von 50°C unter einem Argongasstrom, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde einer Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Entwickler: Chloroform/Methanol = 40/1) unterworfen und dann aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wodurch 0,773 g der Titelverbindung als gelbe Blättchen erhalten wurden (Ausbeute: 17,2%).
  Schmp.: 150–152°C (Zers.)
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85–7,44 (4H, m), 7,37 (1H, br.s), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,86 (2H, s), 2,95 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,70–2,40 (12H, m), 2,16 (3H, s), 2,06–1,82 (2H, m)
  IR (KBr) cm^–1: 3222, 2939, 2816, 1679, 1615, 1598, 1504, 1466, 1376, 1328, 1274, 1207, 1093, 838, 792, 752
• Beispiele 92 bis 97
• Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 90 und 91 wurden die in der Tabelle 10 angegebenen Verbindungen erhalten. Die Verbindung des Beispiels 92 wurde in ihr Dihydrochloridsalz auf an sich bekannte Weise überführt.
• Tabelle 10

  
• Beispiel 98
• Synthese von 7-{1-[4-(2-Chinolylmethyl)piperazinylcarbonyl]methoxy}-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on-oxalat
• Nach Rühren einer Mischung aus 7-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on (0,544 g, 3 mmol), 1-Chloracetyl-4-(2-chinolylmethyl)piperazin (0,911 g, 3 mmol), Kaliumcarbonat (4,146 g, 30 mmol) und N,N-Dimethylformamid (40 ml) während 1 Tag bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser gegeben und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde einer Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Entwickler: Chloroform/Methanol = 50/1) unterworfen, wobei 0,786 g der freien Base der Titelverbindung als gelbe Verbindung erhalten wurden. Zum Öl (0,630 g, 1,4 mmol) wurde Oxalsäuredihydrat (0,176 g, 1,4 mmol) zugegeben und die Kristallisation aus Methanol durchgeführt, wobei 0,438 g der Titelverbindung als schwach-gelbes Pulver erhalten wurden (Ausbeute: 58,1%).
  Schmp.: 184–186°C (Zers.)
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8,44–8,33 (1H, m), 8,12–7,54 (6H, m), 6,97–6,75 (2H, m), 4,83 (2H, s), 4,49 (2H, s), 3,97–3,80 (4H, br), 3,40 (2H, s), 3,33–3,17 (4H, br)
  IR (KBr) cm^–1: 1655, 1496, 1405, 1216, 720
• Beispiel 99
• Synthese von 8-Methyl-5-{1-[4-(2-chinolylmethyl)piperazinylcarbonyl]methoxy}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-maleat
• Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 98 wurde die Titelverbindung erhalten.
  Schmp.: 184–186°C (Zers.)
• Beispiel 100
• Synthese von 3,3,7-Trimethyl-4-{1-[4-(2-chinolylmethyl)piperazinylcarbonyl]methoxy}-2,3-dihydro-1H-indol-2-on-maleat
• Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 98 wurde die Titelverbindung erhalten.
  Schmp.: 166–168°C (Zers.)
• Beispiel 101
• Synthese von 3,3,7-Trimethyl-4-{3-[4-(2-chinolylcarbonyl)piperazinyl]propoxy}-2,3-dihydro-1H-indol-2-on-maleat
• Eine Mischung aus 4-(Chlorpropoxy)-3,3,7-trimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-on (0,536 g, 2 mmol) und 1-(2-Chinolylcarbonyl)piperazin (1,980 g, 8 mmol) wurde 4 Stunden bei einer Badtemperatur von 150°C unter einem Argongasstrom gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und dann in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann einer Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Entwickler: Chloroform/Methanol = 50/1) zur Reinigung unterworfen, wobei 0,943 g der freien Base der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 100%).
• Zur freien Base wurde Maleinsäure (0,232 g, 2 mmol) zugegeben und die Kristallisation dann aus Ethanol durchgeführt, wobei 0,916 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden (Ausbeute: 77,8%).
  Schmp.: 176–178°C (Zers.)
  ¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,33 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,10–8,02 (2H, m), 7,90–7,67 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,09 (2H, s), 4,04 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,95–2,95 (10H, br), 2,14 (3H, s), 2,19–2,00 (2H, br), 1,32 (6H, s)
  IR (KBr) cm^–1: 1705, 1635, 1614, 1578, 1507, 1475, 1381, 1355, 1280, 1258, 1136, 1091, 982, 868, 766
• Beispiel 102
• Synthese von 7-{3-[4-(2-Chinolylcarbonyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on-maleat
• Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 101 wurde die Titelverbindung erhalten.
  Schmp.: 173–175°C (Zers.)
• Beispiel 103
• Synthese von 8-Methyl-5-{3-[4-(2-chinolylcarbonyl)piperazinyl]propoxy}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-maleat
• Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 101 wurde die Titelverbindung erhalten.
  Schmp.: 182–184°C (Zers.)
• Beispiel 104
• Synthese von 7-{3-[4-(8-Hydroxy-2-chinolylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on-dihydrochlorid
• Eine 4 N Chlorwasserstoff/Ethylacetat-Lösung (0,45 ml) und ein Palladium-auf-Kohle-Katalysator (90 mg) wurden zu einer Lösung von 7-{3-[4-(8-Benzyloxy-2-chinolylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on (450 mg, 0,81 mmol) in Essigsäure (6 ml) zugegeben und dann 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 80°C unter einem Wasserstoffgasstrom gerührt. Der Katalysator wurde von der Reaktionsmischung abfiltriert und dann mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser wurden gemischt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Dünnschicht-Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (gesättigt mit Ammoniak) (15/1) als Eluens gereinigt, wobei 40 mg der freien Base der Titelverbindung in schwach-gelber amorpher Form erhalten wurden. Der Katalysator wurde außerdem mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Chloroform gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft, wobei 108 mg der freien Base der Titelverbindung in Form eines schwach-gelben amorphen Stoffes erhalten wurden (insgesamt 39,3%).
• Diese freie Base (148 mg) wurde in Ethylacetat (3 ml) gelöst, dann 4 N Chlorwasserstoff/Ethylacetat-Lösung (0,18 ml) und Ethanol (2 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, wobei 168 mg der Titelverbindung als schwach-braunes Pulver erhalten wurden (in Bezug auf die freie Base quantitativ).
  Schmp.: 263–265°C (Zers.)
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10,41 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,54–7,44 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 4,80 (1H, br.s), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,73 (2H, s), 3,42 (2H, s), 2,52–2,49 (10H, m), 2,23–2,14 (2H, br)
  IR (KBr) cm^–1: 1680, 1608, 1499, 1475, 1323, 1237
• Beispiel 105
• Synthese von 7-{3-[4-(4-Hydroxy-2-chinolylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on
• Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 104 wurde die Titelverbindung erhalten.
  Schmp.: 205–208°C (Zers.)
  ¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD) δ (ppm): 8,29 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,8, 7,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (1H, m), 6,86–6,82 (2H, m), 6,72 (1H, m), 6,28 (1H, s), 3,99 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,57 (2H, s), 3,38 (2H, s), 2,75–2,49 (10H, m), 1,98 (2H, br)
  IR (KBr) cm^–1: 1672, 1632, 1606, 1496, 1473, 1233, 761
• Beispiel 106
• Synthese von 2-Hydroxy-7-{3-[4-(2-chinolylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on
• 7-{3-[4-(2-Chinolylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on-1-oxid (300 ml, 0,65 mmol) wurde in einem gemischten Lösungsmittel von 0,1 N Wasserstoffchloridsäure (10 ml) und Acetonitril (10 ml) gelöst, gefolgt von Rühren während 5 Tagen bei einer Badtemperatur von 25°C. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und dann Wasser zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Chloroform gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit NaCl gesättigt und dann mit einem Lösungsmittelgemisch (5 : 1) aus Chloroform und Methanol extrahiert. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde einer Chromatographie an einer Silikagel-Säule unter Verwendung von Chloroform/Methanol (10/1) als Eluens unterworfen, wobei Verunreinigungen, die zu Beginn vorhanden waren, entfernt wurden. Die die Zielverbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wurde aus Chloroform/Diethylether umkristallisiert, wobei 203 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten wurden (76,7%).
  Schmp.: 184–188°C
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8,00–7,92 (2H, m), 7,73 (1H, ddd, J = 7,3, 6,8, 1,5 Hz), 7,64–7,54 (2H, m), 6,96 (1H, br.s), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,19 (1H, s), 3,95 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,75 (1H, s), 2,55–2,30 (10H, cm, überlappend mit Lösungsmittel), 1,82 (2H, t, J = 6,8 Hz) IR (KBr) cm^–1: 2955, 2814, 1672, 1498, 1229, 1046
• Test 1
• Antihistamin-Wirkung und Anti-LTD₄-Wirkung (in-vitro-Tests)
• Ein isoliertes Meerschweinchen-Ileum wurde in Stücke von ca. 2 cm Länge geschnitten. Jedes Ileum-Stück wurde in einem 20 ml-Behälter, der mit Tyrode-Puffer gefüllt war, suspendiert. An einem Aufzeichnungsgerät wurde eine isotonische kontraktive Reaktion durch Histamin oder LTD₄ aufgezeichnet. Der Tyrode-Puffer wurde bei 30°C gehalten und eine Gasmischung (95% O₂/5% CO₂) hindurch geblasen.
• Die Antihistamin-Wirkung wurde bestimmt durch Zugeben von 10^–3 bis 10^–4 M Histamin zu einem Organbad und Messen seiner Dosis-Reaktion. Nach mehrmaligem Waschen des Ileum-Stücks mit dem Puffer wurde eine Testverbindung einer bestimmten spezifischen Konzentration zugegeben. Nach einer Inkubation von 30 Minuten wurde die Dosis-Reaktion von Histamin wieder gemessen und ist in Tabelle 11 in pA₂ oder pD'₂ bei 10^–5 M Testverbindung angegeben.
• Die Antileukotrien-Wirkung wurde bestimmt durch Prüfen der Wirkung der Zugabe von 10^–5 M Testverbindung auf eine durch 10^–8 M LTD₄ verursachte kontraktive Reaktion und wird als Inhibierungsrate bei 10^–5 M Testverbindung in Tabelle 11 angegeben.
• Tabelle 11

  
• Tabelle 11 (Fortsetzung)

  
• Test 2
• H₁-Rezeptorbindung-Inhibierungstest
• 1 ml eines 50 mM-Phosphat-Puffers (pH 7,5), der 0,3 nM [³H]Mepyramin (Wirkung: 22 Ci/mmol), Meerschweinchen-zerebrommembranöses Protein und eine Testverbindung enthielt, wurde bei 37°C 30 Minuten lang inkubiert. Zur Beendigung der Reaktion wurde eine eiskalte Phosphat-Pufferlösung zugegeben, gefolgt von einer sofortigen Filtration durch ein Watman-CF/C-Filter. Das Filter wurde zweimal mit 20 ml Aliquoten des eiskalten Puffers gewaschen. Die Radioaktivität des Tests wurde mittels eines Flüssigkeits-Szintillationszählers gemessen. Aus den ohne Zugabe der Testverbindung und nach Zugabe der Testverbindung bei verschiedenen Konzentrationen erhaltenen Messwerten wurde die Dosis-Reaktion der inhibierenden Wirkung der Testverbindung gemessen, und die 50% inhibitorische Konzentration (IC₅₀) bestimmt. Unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Formel wurde aus der 50%-inhibitorischen Konzentration (IC₅₀) die Dissoziationskonstante (K_D) berechnet.
• In einem Bindungstest wurden 10^–4 M R(–)Dimethinden zur Messung einer nicht-spezifischen Bindung verwendet. Aus dem Bindungstest wurde gefunden, dass der Rezeptor nur aus einem einzigen Typ bestand und dass die maximale Bindung (Bmax) 278 ± 24 fmol/mg Protein betrug. Die Dissoziationskonstante (K_D) von [³H]Mepyramin betrug 3,30 ± 0,26 × 10^–9 M, und nach Analyse mittels einer Hill-Kurve wurde seine Neigung mit 1,005 bestimmt.
• Test 3
• LTD₄-Rezeptor-Bindungs-Inhibierungstest
• 0,3 ml eines 10 mM Piperazin-N,N'-bis(2-ethansulfonat)-Puffers (pH 7,5), der 0,2 nM [³H]LTD₄, Meerschweinchen-pulmomembranöses Protein und eine Testverbindung enthielt, wurde bei 22°C 30 Minuten lang inkubiert. Zur Beendigung der Reaktion wurde eiskalter Trishydrochlorid/Natriumchlorid-Puffer (10 mM/100 mM, pH 7,5) zugegeben, und danach sofort durch ein Watman-CF/C-Filter filtriert. Das Filter wurde zweimal mit 20 ml Aliquoten des eiskalten Puffers gewaschen. Die Radioaktivität des Rückstandes wurde mittels eines Flüssigkeits-Szintillationszählers gemessen. Nach ähnlichen Methoden wie im H₁-Rezeptor-Test wurde die IC₅₀ der Testverbindung bestimmt, und die Dissoziationskonstante (K_D) wurde wie in Tabelle 12 angegeben berechnet.
• In einem Bindungstest wurden 2 μM LTD₄ zur Messung einer nicht-spezifischen Bindung verwendet. Aus dem Bindungstest wurde gefunden, dass der Rezeptor nur aus einem Typ bestand und dass die maximale Bindung (Bmax) 988 fmol/mg Protein betrug. Außerdem betrug die Dissoziationskonstante (K_D) von [³H]LTD₄ 2,16 × 10^–10 M und durch Analyse mittels einer Hill-Kurve wurde ihre Neigung mit 0,99 gefunden.
• Tabelle 12

  
• Test 4
• Gehirnpenetrations-Test
• Ein Gehirnpenetrations-Test wurde auf der Basis der von Zang, M. Q. (J. Med. Chem., 38, 2472–2477, 1995) vorgeschlagenen Methode durchgeführt. Spezifischerweise wurde einer Maus von 20 bis 23 g einer Testverbindung einer bestimmten Konzentration peritoneal verabreicht. Nach einer verstrichenen Zeit von 1 Stunde nach der Verabreichung wurde die Maus getötet. Das Hirngewebe wurde entnommen und wurde dann mit 30 mM Na, K-Phosphat-Puffer (pH 7,5) homogenisiert und ergab 40 ml/g Nassgewicht. Das Homogenisat wurde auf drei Teströhrchen (900 μl) aufgeteilt und dann 100 μl [³H]Mepyramin-Lösung (Endkonzentrati on: 0,5 nM) zugegeben. Nach Inkubation bei 37°C während 15 Minuten wurde ein eiskalter Phosphat-Puffer zur Beendigung der Reaktion zugegeben. Jede der resultierenden Mischungen wurde sofort über ein Watman-CF/C-Filter filtriert. Das Filter wurde zweimal mit 20 ml Aliquoten des eiskalten Puffers gewaschen. Die Radioaktivität des Rückstandes wurde mittels Flüssigkeits-Szintillationszählers gemessen. Aus einem ohne Verabreichung der Testverbindung erhaltenen Messwert und den Messwerten, die erhalten wurden, wenn die Testverbindung mit bestimmten Dosierungen verabreicht wurde, wurde die Dosis-Reaktion der inhibierenden Reaktion durch die Testverbindung gemessen, um ihre 50% inhibitorische Dosis (IC₅₀) zu bestimmen. Der BP-Index als Index der Gehirnpenetration wurde gemäß der folgenden Formel berechnet: BP-Index = IC50 (mg/kg)/H1-Bindungsinhibierungs-Dissoziationskonstante (nM)
• Tabelle 13

  
• Industrielle Anwendbarkeit
• Die erfindungsgemäßen Diaminderivate (1) oder deren Salze weisen eine Antileukotrien-Wirkung und Antihistamin-Wirkung in Kombination und eine geringe Gehirnpenetration auf und sind deshalb als Arzneimittel, wie z. B. als Vorbeugungsmittel und Heilmittel für Asthma, geeignet.

Claims (6)

1. Diamin-Derivat der folgenden Formel (1) oder ein Salz desselben:

   

   wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aralkyloxygruppe oder ein Halogenatom ist; R² ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; A -C(R³)=CH-, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, -CH=N-, -N(R⁴)-, worin R⁴ eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe ist, -O- oder -S- ist; B eine Einfachbindung, -C(R⁵)(R⁶)-(CH₂)_k-, worin R⁵ und R⁶ gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und k ein Wert von 0 bis 2 ist, -S(O)_qCH(R⁷), worin q ein Wert von 0 bis 2 ist und R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, oder -CH=CH- ist; E eine Einfachbindung oder -(CH₂)₃- ist; W und Y gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils für -CH₂- oder -CO- stehen; Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist; und l ein Wert von 0 oder 1, m ein Wert von 2 oder 3, und n ein Wert von 1 bis 4 ist; mit der Bedingung, dass E -(CH₂)₃- ist, wenn B eine Einfachbindung ist, und E eine Einfachbindung ist, wenn B eine andere Gruppe als eine Einfachbindung ist.
2. Medikament umfassend das Diamin-Derivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
3. Das Medikament gemäß Anspruch 2, das ein Mittel zur Vorbeugung oder Heilung einer Allergie ist.
4. Medizinische Zusammensetzung umfassend das Diamin-Derivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
5. Verwendung des Diamin-Derivats oder dessen Salz gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments.
6. Die Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei das Medikament ein Mittel zur Vorbeugung oder Heilung einer Allergie ist.