JP6153179B2

JP6153179B2 - 抗神経変性剤としての多機能キノリン誘導体

Info

Publication number: JP6153179B2
Application number: JP2016506301A
Authority: JP
Inventors: シェン、ジワン; ファン、チェンウェイ; チャン、ペイテ; タレカル、ラフル、シブハシュ
Original assignee: Annji Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Annji Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-04-02
Filing date: 2013-04-02
Publication date: 2017-06-28
Anticipated expiration: 2033-04-02
Also published as: AU2013385618B2; KR20150136070A; EP2981525A1; WO2014163622A8; RU2015137621A; BR112015024472A2; JP2016515617A; AU2013385618A1; EP2981525A4; CN105452224B; CN105452224A; RU2642466C2; IL241295A0; KR101802048B1; WO2014163622A1

Description

発明の背景
米国特許第7,439,243号及び7,452,888号は、アルツハイマー病を含むCNS疾患の治療に有効な一連のキノリン誘導体を記載している。米国特許第7,009,053号は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、虚血、外傷性脳損傷、脊髄損傷又は骨関節炎の治療に有効な一連のキノリン誘導体を記載している。

発明の開示
一つの態様では、本発明は、化学式(I)
の化合物であって、
R¹は、水素、(C₁-C₈)アルキル、(C₁-C₈)アルキレン(C₃-C₈)シクロアルキル、(C₁-C₈)ハロアルキル又は(C₁-C₈)アルキレン(C₆-C₂₀)アリールであり;
R²は、水素又はハロゲンであり;
R³は水素、ハロゲン、(C₁-C₈)アルキル又は(C₁-C₈)アルコキシであり;
R⁴は、水素、ハロゲン、(C₁-C₈)アルキル、(C₁-C₈)アルコキシ又は(C₁-C₈)ハロアルキルであり;
R⁵は、水素又は(C₁-C₂₀)アルカノールであり;
R⁶は、水素であり;
R⁷は、水素、(C₁-C₂₀)アルカノール、(C₁-C₈)アルキレン(C₃-C₈)ヘテロサイクリル(C₁-C₂₀)アルカノール、(C₁-C₈)アルキレン(C₃-C₈)ヘテロサイクリル(C₁-C₂₀)アルキル、(C₁-C₈)アルキレン(C₁-C₆)アルキルアミノ(C₁-C₆)アルキニル、(C₁-C₈)アルキレンアミノ(C₁-C₂₀)アルカノール又は(C₁-C₈)アルキレンアミノ(C₁-C₂₀)アルカノール(C₁-C₈)アルキレン置換(C₃-C₂₀)ヘテロアリールである、化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物、プロドラッグ若しくは代謝産物に関する。

別の態様においては、本発明は、上述の化合物を調製する方法に関するものであって、上記方法は、(1)
化学式(II)
の化合物であって、
R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は、他と関係なくそれぞれ水素である;
又は
R²、R⁴、R⁵及びR⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、R³はCH₃である;
又は
R²、R³、R⁵及びR⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、R⁴はCH₃、F、Cl又はBrである;
又は
R²、R⁵、R⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、R³はOCH₃であり、R⁴はClである;
又は
R²、R⁴はClであり、R³、R⁵、R⁶は他と関係なくそれぞれ水素である、化合物と、臭化ベンジル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、2-ブロモプロパン又は臭化メチレンシクロプロピルとを塩基性溶液中において約室温から約80℃にて反応させて、化学式(III)
の化合物であって、
R¹は、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂又はベンジルであり;
R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は、他と関係なくそれぞれ水素である;
又は
R²、R⁴、R⁵及びR⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、R³はCH₃である;
又は
R²、R³、R⁵及びR⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、R⁴はCH₃、F、Cl又はBrである;
又は
R²、R⁵、R⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、R³はOCH₃であり、R⁴はClである;
又は
R²、R⁴はClであり、R³、R⁵、R⁶は他と関係なくそれぞれ水素である、化合物を取得するステップと、
(2)
化学式(III)の化合物とリチウムビス(トリメチルシリル)アミド及び臭化(C₁C₂₀)アルカノールとをテトラヒドロフラン中において0℃にて反応させて化学式(I)
の化合物であって、
R¹は、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂又はベンジルであり;
R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は、他と関係なくそれぞれ水素である;
又は
R²、R⁴、R⁵及びR⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、R³はCH₃である;
又は
R²、R³、R⁵及びR⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、R⁴はCH₃、F、Cl又はBrである;
又は
R²、R⁵、R⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、R³はOCH₃であり、R⁴はClである若しくはR³はClであり、R⁴はOCH₃である;
又は
R²、R⁴はClであり、R³、R⁵、R⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁷は、(CH₂)₉OH、(CH₂)₁₀OH、(CH₂)₁₁OH、(CH₂)₁₂OH、(CH₂)₁₃OH、(CH₂)₁₅OHである、化合物を取得するステップと、
(3)
化学式(I)の化合物であって、R¹は、ベンジルである化合物と加圧水素ガスとパラジウム炭素とをメタノール中において室温にて、又は、三塩化ホウ素とをジクロロメタン中において0℃にて反応させて、化学式(I)
の化合物であって、
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は、他と関係なくそれぞれ水素である;
又は
R¹、R²、R⁴、R⁵及びR⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、R³はCH₃である;
又は
R¹、R²、R³、R⁵及びR⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、R⁴はCH₃、F、Cl又はBrである;
又は
R¹、R²、R⁵、R⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、R³はOCH₃であり、R⁴はClである;
又は
R²、R⁴はClであり、R¹、R³、R⁵、R⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁷は、(CH₂)₉OH、(CH₂)₁₀OH、(CH₂)₁₁OH、(CH₂)₁₂OH、(CH₂)₁₃OH、(CH₂)₁₅OHである、化合物を取得するステップ
又は
(4)
化学式(I)の化合物であって、
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、
R⁷は(CH₂)₁₁OHである、化合物とN-クロロスクシンイミドとをジクロロメタン中において室温にて反応させて、化学式(I)の化合物であって
R¹、R³、R⁵及びR⁶は、他と関係なくそれぞれ水素であり、
R²及びR⁴は、他と関係なくそれぞれ塩素であり、
R⁷は、(CH₂)₁₁OHである、化合物を得るステップ
又は
(5)
化学式(I)の化合物であって、
R¹はメチルであり、
R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、
R⁷は(CH₂)₁₁OH、(CH₂)₁₂OH又は(CH₂)₁₃OHである、化合物と濃塩酸、ICl₃及び氷酢酸とを反応させて化学式(I)の化合物であって、
R¹はメチルであり、
R²、R³、R⁵及びR⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり、
R⁴はClであり、
R⁷は(CH₂)₁₀OH、(CH₂)₁₁OH、(CH₂)₁₂OH、(CH₂)₁₃OH、(CH₂)₁₅OH、(CH₂)₁₀OCOCH₃、(CH₂)₁₁OCOCH₃、(CH₂)₁₂OCOCH₃、(CH₂)₁₃OCOCH₃である、化合物を得るステップ
又は
(6)
2-アミノフェノールとメチルビニルケトンとを塩酸中において反応させて、化学式(INT-1)
の化合物を得るステップと、
(7)
化学式(INT-1)の化合物とヨウ化メチル、ヨウ化エチル、2-ブロモプロパン、臭化メチレンシクロプロピル又は臭化ベンジルとを塩基性溶液中において反応させて化学式(III)
の化合物であって、
R¹⁰は、メチル、エチル、2-プロピル、メチレンシクロプロピル又はベンジルである、化合物を得るステップと、
(8)
化学式(III)の化合物であって、
R¹⁰は、メチル、エチル、2-プロピル、メチレンシクロプロピル又はベンジルである化合物と、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及び10-ブロモ-1-デカノール又は11-ブロモ-1-ウンデカノールとをテトラヒドロフラン中において0℃にて反応させて化学式(I)の化合物であって、
R¹は、メチル、エチル、2-プロピル、メチレンシクロプロピル又はベンジルであり;
R²、R³、R⁴、R⁶及びR⁷は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁵は、(CH₂)₁₁OH又は(CH₂)₁₂OHである、化合物を取得するステップと、
(9)
化学式(I)の化合物であって、
R¹は、ベンジルであり;
R²、R³、R⁴、R⁶及びR⁷は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁵は、(CH₂)₁₁OH又は(CH₂)₁₂OHである、化合物と加圧水素ガスとパラジウム炭素とをメタノール中において室温にて反応させて化学式(I)の化合物であって、
R¹は、水素であり;
R²、R³、R⁴、R⁶及びR⁷は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁵は、(CH₂)₁₁OH又は(CH₂)₁₂OHである、化合物を取得するステップ
又は
(10)
2-トリフルオロメトキサナリン(trifluoromethoxyanaline)とクロトンアルデヒドとを反応させて2-メチル-8-トリフルオメトキシキノリン(trifluormethoxyquinoline)を取得し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及び臭化(C₁C₂₀)アルカノールを用いてテトラヒドロフラン中において0℃にて処理して化学式(I)の化合物であって、
R¹は、トリフルオロメチル(trifluoromethyl)であり;
R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁷は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁷は、(CH₂)₁₀OH、(CH₂)₁₁OH、(CH₂)₁₂OH、(CH₂)₁₃OH又は(CH₂)₁₅OHである、化合物を取得するステップ
又は
(11)
化学式(IV)
の8-ヒドロキシ-2-メチルキノリン化合物であって、
R¹は、水素、メチル、エチル、2-プロピル又はメチレンシクロプロピルである、化合物と二酸化セレンとをジオキサン中において高温にて反応させて化学式(VI)
の化合物であって、
R¹は、水素、メチル、エチル、2-プロピル又はメチレンシクロプロピルである、化合物を得るステップと、
(12)
化学式(VI)の化合物であって、
R¹は、水素、メチル、エチル、2-プロピル又はメチレンシクロプロピルである、化合物とN-メチルプロパルギルアミン(methylpropagylamine)とを反応させて化学式(I)の化合物であって、
R¹は水素、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₂)₂又はCH(CH₃)₂であり、
R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁷は、CH₂N(CH₃)CH₂C≡CHである化合物を取得するステップ
又は
(13)
化学式(VI)の化合物であって
R¹は、水素、メチル、エチル、2-プロピル又はメチレンシクロプロピルである、化合物と2(ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノールとを反応させて化学式(I)の化合物であって、
R¹は水素、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₂)₂又はCH(CH₃)₂であり、
R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁷は、CH₂(N(CH₂CH₂)₂N)CH₂CH₂OHである、化合物を取得するステップ
又は
(14)
化学式(VI)の化合物とアミノ(C₁-C₂₀)アルカノールとを反応させて化学式(I)の化合物であって、
R¹は、水素、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₂)₂又はCH(CH₃)₂であり;
R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁷は、CH₂NH(CH₂)₈OH又はCH₂N((CH₂)₆OH)CH₂(8-メトキシキノリン-2-イル)である、化合物を取得するステップと、を有する。

別の態様においては、本発明は、治療上効果的な量の上述の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物、プロドラッグ若しくは代謝産物、及び、医薬的に許容可能な希釈液又はキャリアを含む組成物に関する。

更に別の態様においては、本発明は、上述の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物、プロドラッグ若しくは代謝産物、及び、医薬的に許容可能な希釈液又はキャリアを含む、神経変性疾患を治療するのに用いられる組成物に関する。

更に他の態様において、本発明は、神経変性疾患を治療するための医薬品の製造における上述の化合物の使用に関する。一実施形態として、上記医薬品は、アルツハイマー病を治療するためのものである。

これらの態様及び他の態様は、以下の図面に関連する好適な実施形態に関する以下の記述から明らかになるだろう。但し、その中の変更形態及び修正形態は、開示する新規の概念の精神と範囲から逸脱することなく作用し得るものである。

添付の図面は、本発明の1又は複数の実施形態を例示して、明細書と共に本発明の原理を説明するのに役立つ。可能限り、同じ参照番号を図面の全体にわたって使用して、実施形態における同一又は類似の構成要素を指す。

図1A-Bは、亜鉛イオンの存在又は非存在下におけるfAβ形成とfAβの解離に対する化合物C12の効果に関する形態学的分析を示している。図2は、亜鉛イオンの非存在下においてAβの重合を阻害している化合物C12を示している。図3A-Bは、fAβを標的とする神経保護薬として作用している化合物C12を示している。図4は、キノリン誘導体によって誘導された神経突起伸長を示している。図5は、キノリン誘導体がGAP43(神経突起伸長に関するマーカー)の発現を増加させたことを示している。図6は、ロータロッド試験の結果を示している。図7A-Dは、モーリス水迷路試験の結果を示している。図8は、化合物C12での治療後の記憶-障害fAβ病変マウスにおけるGAP43レベルの増加とfAβレベルの減少を示している。

発明の詳細な説明単数形「a」、「an」、及び「the」は、前後の文脈で別途明確な指示がない限り、複数を言及することが含まれる。

2つの文字又はシンボル間にないダッシュ("-")は、部分又は置換基の結合ポイントを示すために用いている。例えば、部分-CONH₂は、炭素原子を通じて結合する。

「アミノ」という用語は、-NH₂を指す。アミノ基は、本明細書において「置換」という用語により規定されている通り、任意に置換することができる。「アルキルアミノ」という用語は、-NR₂を指し、少なくとも一つのRはアルキルであり、もう一つのRはアルキルまたは水素である。「アシルアミノ」という用語は、N(R)C(=O)Rを指し、各Rは、互いに独立して、水素、アルキルまたはアリールである。

「アルキル」という用語は、通常、第二級、第三級又は環状炭素原子を含むC₁-C₁₈炭化水素を指す。メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-プロピル(イソブチル、-CH₂CH(CH₃)₂)、2-ブチル(sec-ブチル、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル、-C(CH₃)₃)、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチルが例である。アルキルは、これより前に記載し例示した通り、一価の炭化水素ラジカルか二価の炭化水素ラジカル(すなわち、アルキレン)であってもよい。アルキルは、1又は複数のアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート(isocyannato)、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NR^xR^yおよび/またはCOOR^x（各R^x及びR^yは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。アルキルは、1又は複数の非ペルオキシドオキシ(-O-)、チオ(-S-)、アミノ(-N(H)-)、メチレンジオキシ(-OCH₂O-)、カルボニル(-C(=O)-)、カルボキシ(-C(=O)O-)、カルボニルジオキシ(-OC(=O)O-)、カルボキシラト(-OC(=O)-)、イミノ(C=NH)、スルフィニル(SO)またはスルホニル(SO₂)を任意に割り込ませることができる。加えて、アルキルは、任意に少なくとも部分的に不飽和であってもよく、それによって、アルケニルがもたらされる。

「アルキレン」という用語は、親アルカンの同一又は異なる炭素原子由来の2つの水素原子を除去することによって誘導された2つの一価のラジカル中心を有する、1-18個の炭素原子の飽和、分岐、直鎖又は環状炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキレンラジカルには、メチレン(-CH₂-)、1,2-エチレン(-CH₂CH₂-)、1,3-プロピレン(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-ブチレン(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルキレンは、は、1又は複数のアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート(isocyannato)、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NR^xR^yおよび/またはCOOR^x（各R^x及びR^yは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。加えて、アルキレンは、1又は複数の非ペルオキシドオキシ(-O-)、チオ(-S-)、アミノ(-N(H)-)、メチレンジオキシ(-OCH₂O-)、カルボニル(-C(=O)-)、カルボキシ(-C(=O)O-)、カルボニルジオキシ(-OC(=O)O-)、カルボキシラト(-OC(=O)-)、イミン(C=NH)、スルフィニル(SO)またはスルホニル(SO₂)を任意に割り込ませることができる。さらに、アルキレンは、任意に少なくとも部分的に不飽和であってもよく、それによって、アルケニレンがもたらされる。

「アルキニル」という用語は、完全な不飽和な点(即ち、炭素-炭素、sp三重結合)を有するモノラジカル分岐又は非分岐炭化水素鎖を指す。一実施形態として、アルキニル基は、2から10の炭素原子又は2〜6の炭素原子を有することができる。別の実施形態において、アルキニル基は、2から4の炭素原子を有することができる。この用語は、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、1-オクチニル等の基が例示される。アルキニルは、置換されていないものであってもよく置換されたものであってもよい。

「アルコキシ」という用語は、アルキル-O-基を指し、アルキルは、本願明細書において規定されるものである。好ましいアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ等が挙げられる。アルコキシは、1又は複数のハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート(isocyannato)、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NR^xR^yおよび/またはCOOR^x（各R^x及びR^yは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。

「アルカノール」という用語は、一般式ROHの化合物を指し、Rは、本願明細書において規定される通り、アルキルである。

「アリール」という用語は、単環(例えば、フェニル)又は多重縮合(融合)環を有する6から20個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環化学式基を指し、少なくとも一つの環は、芳香族(例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル又はアントリル)である。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル等が含まれる。アリールは、任意に二価のラジカルとすることができ、それによって、アリーレンがもたらされる。アリールは、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート(isocyannato)、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NR^xR^y及び/又はCOOR^x（各R^x及びR^yは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。

「アリールオキシ」及び「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子に結合したアリール基と、アルキル部分で酸素原子に結合したアラルキル基を指す。例として、フェノキシ、ナフチルオキシ及びベンジルオキシを挙げられるがこれらに限られものではない。

「炭素環」という用語は、単環として3〜8の炭素原子、ニ環として7〜12の炭素原子及び多環として最高約30の炭素原子を有する、飽和、不飽和、芳香族環を指す。単環炭素環は典型的に3〜6個の環原子を有し、更により典型的には、5または6個の環原子を有する。二環炭素環は、7から12個の環原子(例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[6,6]系として構成するもの)、または、ビシクロ[5,6]若しくは[6,6]系として構成される9若しくは10個の環原子を有する。炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペント-1-エニル、1-シクロペント-2-エニル、1-シクロペント-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、フェニル、スピリル(spiryl)及びナフチルが挙げられる。炭素環は、上記の通り、任意にアルキル基の代わりに用いることができる。

ある置換基が１つの原子か、特定の一体性をもつ複数の原子か、「結合」に特定される場合、置換基が「結合」であるときには、特定の置換基と直ぐ近くに隣接している複数の基は、化学的に適した結合構成によって各々が直接接続している構成と言える。

「シクロアルキル」という用語は、単環又は多重縮合環を有する3〜20個の炭素原子の環状アルキル基を指す。かかるシクロアルキル基は、一例として、単環構造(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等)又は多重環構造(例えばアダマンタニル等)が含まれる。シクロアルキルは、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート(isocyannato)、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NR^xR^y及び/又はCOOR^x（各R^x及びR^yは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。シクロアルキルは、任意に少なくとも部分的に不飽和であってもよく、それによって、シクロアルケニルがもたらされる。加えて、シクロアルキルは、ニ価のラジカルであってもよく、それによって、シクロアルキレンがもたらされる。

「効果的な量」という用語は、有益又は所望の結果を成し遂げるのに十分な量を指す。所定の投与に関する効果的な量は、製薬技術における通常の技量の範囲内で充分に決定できる。

「ハロ」という用語は、フルオロ、クロル、ブロモ及びヨードを指す。同様に、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。

「ハロアルキル」という用語は、1-4個のハロ基によって置換されたアルキルを指すものであり、それは同じであっても異なるものであってもよい。代表的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、3-フルオロドデシル、12,12,12-トリフルオロドデシル、2-ブロモオクチル、3-ブロモ-6-クロロヘプチル等が挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は、単環化学式、二環化学式、又は三環化学式環系であって、1、2又は3つの芳香族環を有し且つ芳香族環に少なくとも一つの窒素、酸素又は硫黄原子を有するものであり、それらは、置換されていないものであったり置換されたものであったりすることができる。ヘテロアリールは、任意に二価のラジカルであってもよく、それによって、ヘテロアリーレンがもたらされる。ヘテロアリール基の例として、2H-ピロリル、3H-インドリル、4H-キノリジニル、4H-カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾチアゾリル、(β-カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル(cinnaolinyl)、ジベンゾ[b,d]フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル(imidizolyl)、インダゾリル、インドリシニル(indolisinyl)、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト
[2,3-b]、オキサゾリル、ペリミジニル(perimidinyl)、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態として、「ヘテロアリール」という用語は、非ペルオキシド酸素、硫黄及びN(Z)の群から独立して選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子と炭素を含む5又は6個の環原子を含む単環化学式芳香族環を意味するものであって、Zは、無しか、H、O、アルキル、フェニル又はベンジルである。他の実施形態において、ヘテロアリールは、オルト縮合二環化学式ヘテロ環であって約8〜10個の環原子から誘導されたもの、特にベンズ-誘導体かプロピレン縮合によって誘導されたもの、又はそのテトラメチレンジラジカルを意味する。

ヘテロアリールは、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート(isocyannato)、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NR^xR^y及び/又はCOOR^x（各R^x及びR^yは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。

「ヘテロ環」または「ヘテロサイクリル」という用語は、酸素、窒素及び硫黄のグループから選択される少なくとも一つのヘテロ原子であって、任意に、アルキルまたはC(=O)OR^bによって置換されているものを含む飽和又は部分的不飽和環系であって、R^bは、水素またはアルキルである。典型的には、ヘテロ環は、酸素、窒素及び硫黄のグループから選択される1又は複数のヘテロ原子を含む単環化学式、二環化学式又は三環化学式基である。ヘテロ環基は、上記環に結合したオキソ基(=O)を含むこともできる。ヘテロ環基の非限定的な例としては、1,3-ジヒドロベンゾフラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、1,4-ジチアン、2H-ピラン、2-ピラゾリン、4H-ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルフォリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キニクリジン及びチオモルホリンが挙げられる。ヘテロ環は、任意に二価のラジカルであってもよく、それによって、ヘテロシクレン（heterocyclene）がもたらされる。ヘテロ環は、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート(isocyannato)、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NR^xR^yおよび/またはCOOR^x（各R^x及びR^yは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。

窒素複素環化学式化合物及びヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノサイアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル等と、ヘテロ環を含むN-アルコキシ-窒素が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体をいう。

「個体」、「宿主」、「対象」及び「患者」という用語は、互いに置換可能に使用され、哺乳動物に関連するが、これに限定されず、サル及びヒトを含む霊長類が含まれる。

「代謝産物」という用語は、親薬物からインビボ又はインビトロで生産される化学式(I)の任意の化合物又はそのプロドラッグを指す。

本願明細書に記載されている化合物の医薬的に許容可能な塩は、従来の化学的な方法によって親化合物から合成することができ、それらは、塩基性又は酸性的な部分を含んでいる。一般的には、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態と、適切な塩基または酸の化学当量とを、水若しくは有機溶媒中又は２つの混合物(一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水溶媒が好ましい)中で反応させて調製することができる。多くの適切な塩類の一覧は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21^st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, (2005)にある。

医薬的に許容可能なプロドラッグは、代謝(例：加水分解又は酸化)されて、化学式(I)の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの代表例には、活性化合物の機能的な部分において生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、活性化合物を生産するために、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解(dehydrolyzed)、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化及び脱リン酸化され得る化合物が含まれる。

プロドラッグは、従来技術において知られている方法を使用して、化学式(I)の化合物から容易に調製することができる。例えば、Notari, R. E., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics," Methods in Enzymology, 112:309 323 (1985);Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design," Drugs of the Future, 6(3):165 182 (1981);及びBundgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities," in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985);Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1, pp. 172 178, 949 982 (1995)を参照。

「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明においては、化学式Iの化合物又はその塩若しくは生理的に機能的な誘導体)と溶媒によって形成される化学当量が可変的な複合体を指す。かかる溶媒は、本発明の目的に関して言えば、溶質の生物活性を妨げてはならない。適切な溶媒に関する非制限的な例には、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用する溶媒は、医薬的に許容可能な溶媒である。適切な医薬的に許容可能な溶媒に関する非制限的な例には、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。

「室温」という用語は、約20℃から約30℃の範囲の温度を指す。

「置換」又は「置換された」という用語は、明示した原子の1又は複数の水素が、明示された基から選択されたものと置き換えられることを示すものを意図する。但し、明示された原子の通常の原子価を超えず、そして、置換の結果、安定化合物になる。適切な明示された基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキリデニル(alkylidenyl)、アルケニリデニル(alkenylidenyl)、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NR^xR^yおよび/またはCOOR^x（各R^x及びR^yは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）が挙げられる。置換基がオキソ(すなわち、=O)またはチオキソ(すなわち、=S)基であると、原子上の2つの水素は置き換えられる。

「治療すること」又は「治療する」又は「治療」という用語は、所望の薬理学的及び/又は生理的効果を得ることを指す。上記効果は、疾患若しくはその症状を完全にか部分的に予防する観点から予防的であるとしてもよく、及び/又は、疾患若しくは疾患に起因する悪影響を部分的にか完全に治癒する観点から治療的であるとしてもよい。

本発明は、金属キレート化、活性酸素種の消去、抗凝集、神経突起伸長及びニューロン増殖の特性を有する多機能キノリン誘導体に関する。それらは、酸化的ストレスによって誘導されるニューロン毒性又は機能不全を伴う神経変性疾患及びミスフォールディングタンパク質凝集と関連した他の障害を治療するために有効である。動物のモデルにおいて、1〜100mg/kg、好ましくは1〜10mg/kgのキノリン誘導体(B3又はC12)(i.p.で毎日)は、有意な毒性を引き起こすことなくマウスの記憶を向上させることがわかった。

一つの態様においては、本発明は、化学式(I)
の化合物であって、
R¹は、水素、(C₁-C₈)アルキル、(C₁-C₈)アルキレン(C₃-C₈)シクロアルキル、(C₁-C₈)ハロアルキル又は(C₁-C₈)アルキレン(C₆-C₂₀)アリールであり;
R²は、水素又はハロゲンであり;
R³は水素、ハロゲン、(C₁-C₈)アルキル又は(C₁-C₈)アルコキシであり;
R⁴は、水素、ハロゲン、(C₁-C₈)アルキル、(C₁-C₈)アルコキシ又は(C₁-C₈)ハロアルキルであり;
R⁵は、水素又は(C₁-C₂₀)アルカノールであり;
R⁶は、水素であり;
R⁷は、水素、(C₁-C₂₀)アルカノール、(C₁-C₈)アルキレン(C₃-C₈)ヘテロサイクリル(C₁-C₂₀)アルカノール、(C₁-C₈)アルキレン(C₃-C₈)ヘテロサイクリル(C₁-C₂₀)アルキル、(C₁-C₈)アルキレン(C₁-C₆)アルキルアミノ(C₁-C₆)アルキニル、(C₁-C₈)アルキレンアミノ(C₁-C₂₀)アルカノール又は(C₁-C₈)アルキレンアミノ(C₁-C₂₀)アルカノール(C₁-C₈)アルキレン置換(C₃-C₂₀)ヘテロアリールである、化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物、プロドラッグ若しくは代謝産物に関するものである。

本発明の一実施形態において、
R¹は、水素、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CF₃又はベンジルであり;
R²は、水素、F又はClであり;
R³は、水素、F、Cl、CH₃又はOCH₃であり;
R⁴は、水素、F、Cl、Br、CH₃、OCH₃又はCF₃であり;
R⁵は、水素、(CH₂)₁₁OH又は(CH₂)₁₂OHであり;
R⁶は、水素であり;
R⁷は、水素、(CH₂)₉OH、(CH₂)₁₀OH、(CH₂)₁₁OH、(CH₂)₁₂OH、(CH₂)₁₃OH、(CH₂)₁₄OH、(CH₂)₁₅OH、CH₂(N(CH₂CH₂)₂N)CH₂CH₂OH、CH₂(N(CH₂CH₂)₂N)CH₂CH₃、CH₂N(CH₃)CH₂C≡CH、CH₂NH(CH₂)₈OH又はCH₂N((CH₂)₆OH)CH₂(8-メトキシキノリン-2-イル)である。

本発明の別の実施形態において、
R¹は、水素、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₂)₂、CF₃又はベンジルであり;
R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁷は、(CH₂)₉OH、(CH₂)₁₀OH、(CH₂)₁₁OH、(CH₂)₁₂OH、(CH₂)₁₃OH、(CH₂)₁₄OH、(CH₂)₁₅OH、CH₂(N(CH₂CH₂)₂N)CH₂CH₂OH又はCH₂N(CH₃)CH₂C≡CHである。

本発明の別の実施形態において、
R¹は、水素、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₂)₂又はCH(CH₃)₂であり;
R²、R³、R⁵及びR⁶は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁴は、CH₃、F、Cl、Br、CF₃又はOCH₃であり;
R⁷は、(CH₂)₉OH、(CH₂)₁₀OH、(CH₂)₁₁OH、(CH₂)₁₂OH、(CH₂)₁₃OH、(CH₂)₁₅OH、(CH₂)₁₀OCOCH₃、(CH₂)₁₁OCOCH₃、(CH₂)₁₂OCOCH₃、(CH₂)₁₃OCOCH₃、CH₂NH(CH₂)₈OH、CH₂(N(CH₂CH₂)₂N)CH₂CH₂OH、CH₂(N(CH₂CH₂)₂N)CH₂CH₃又はCH₂N(CH₃)CH₂C≡CHである。

本発明の別の実施形態において、
R¹は、水素、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₂)₂又はCH₂CH(CH₂)₂であり;
R²、R⁴は、他と関係なくそれぞれClであり;
R³、R⁵及びR⁶は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁷は、(CH₂)₁₁OH、CH₂NH(CH₂)₈OH又はCH₂N(CH₃)CH₂C≡CHである。

本発明の別の実施形態において、
R¹は、水素、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₂)₂、CH(CH₃)₂又はベンジルであり;
R²、R³、R⁴、R⁶及びR⁷は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁵は、(CH₂)₁₁OH又は(CH₂)₁₂OHである。

本発明の別の実施形態において、
R¹は、CH₃であり;
R²、R⁵及びR⁶は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R³及びR⁴は、他と関係なくそれぞれOCH₃又はClであり;
R⁷は、(CH₂)₁₁OHである。

本発明の別の実施形態において、上記化合物は、
9-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
10-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)デカン-1-オール、
11-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
12-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)ドデカン-1-オール、
13-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)トリデカン-1-オール、
14-((8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール、
15-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(8-(ベンジルオキシ)-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-(ベンジルオキシ)-6-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-(ベンジルオキシ)-5-フルオロキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-(ベンジルオキシ)-5-クロロキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
2-(9-ヒドロキシノニル)キノリン-8-オール、
2-(10-ヒドロキシデシル)キノリン-8-オール、
2-(11-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール、
2-(12-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール、
2-(13-ヒドロキシトリデシル)キノリン-8-オール、
2-(14-(-ヒドロキシテトラデシル)キノリン-8-オール、
2-(15-ヒドロキシペンタデシル)キノリン-8-オール、
2-(11-ヒドロキシウンデシル)-5-メチルキノリン-8-オール、
2-(11-ヒドロキシウンデシル)-6-メチルキノリン-8-オール、
5-クロロ-2-(11-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール、
9-(8-メトキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
10-(8-メトキシキノリン-2-イル)デカン-1-オール、
11-(8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
12-(8-メトキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール、
13-(8-メトキシキノリン-2-イル)トリデカン-1-オール、
14-((8-メトキシキノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール、
15-(8-メトキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(8-メトキシ-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5-フルオロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
12-(5-フルオロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール、
9-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
11-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
15-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(5-ブロモ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5,8-ジメトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-メトキシ-6-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(6-フルオロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(6-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(7-フルオロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(7-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5-クロロ-6,8-ジメトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(6-クロロ-5,8-ジメトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5,7-ジクロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
9-(8-エトキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
10-(8-エトキシキノリン-2-イル)デカン-1-オール、
11-(8-エトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
12-(8-エトキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール、
13-(8-エトキシキノリン-2-イル)トリデカン-1-オール、
14-((8-エトキシキノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール、
15-(8-エトキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(8-エトキシ-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-エトキシ-5-フルオロキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
9-(5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
11-(5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
15-(5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(5-ブロモ-8-エトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5,7-ジクロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
9-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
10-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)デカン-1-オール、
11-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
12-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール、
13-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)トリデカン-1-オール、
14-((8-イソプロポキシキノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール、
15-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(8-イソプロポキシ-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5-フルオロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
9-(5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
11-(5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
15-(5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(5-ブロモ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
15-(5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(5-ブロモ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5,7-ジクロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
9-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
10-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)デカン-1-オール、
11-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
12-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ドデカン-1-オール、
13-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)トリデカン-1-オール、
14-((8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール、
15-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(8-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
9-(5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
11-(5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
15-(5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(5-ブロモ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5,7-ジクロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
5,7-ジクロロ-2-(11-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール、
10-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)デカン-1-オール、
酢酸(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル) 10-デシルエステル、
11-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
酢酸(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル) 11-ウンデシルエステル、
12-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール、
酢酸(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル) 12-ドデシルエステル、
13-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)トリデカン-1-オール、
酢酸(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル) 13-トリデシルエステル、
11-(8-メトキシキノリン-4-(-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-エトキシキノリン-4-(-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-イソプロポキシキノリン-4-(-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-4-(-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-4-(-イル)ウンデカン-1-オール、
12-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-4-(-イル)ドデカン-1-オール、
4-((11-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール、
4-((12-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール、
9-(8-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
11-(8-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
14-((8-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール、
15-(8-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
2-((4-((2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)メチル)キノリン-8-オール、
2-(4-(((5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール、
2-(4-(((5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール、
2-(4-(((5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール、
2-(4-(((5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタン、
2-(4-(((5,7-ジクロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール、
2-(4-(((5,7-ジクロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール、
2-((メチル(プロプ-2-イニル)アミノ)メチル)キノリン-8-オール、
5-クロロ-2-((メチル(プロプ-2-イニル)アミノ)メチル)キノリン-8-オール、
N((5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン、
N((5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン、
N((5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン、
N((5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン、
N((5,7-ジクロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン、
N((5,7-ジクロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン、
8-((5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール、
8-((5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール、
8-((5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール、
8-((5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール、
8-((5,7-ジクロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール、
8-((5,7-ジクロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール、
及び
6-(ビス((8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)アミノ)ヘキサン-1-オールからなる群より選択される。

別の態様においては、本発明は、上述の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物、プロドラッグ若しくは代謝産物、及び、医薬的に許容可能な希釈液又はキャリアを含む、神経変性疾患を治療する際に使用するための組成物に関する。

本発明の一実施形態において、上記神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、白内障、認知障害、脳虚血脳卒中、脳性麻痺、脳卒中、出血性脳卒中、クロイツフェルトヤコブ病、海綿状脳症、狂牛病、痴呆、うつ病、ダウン症候群、てんかん、外傷性てんかん、前頭側頭認知症、ジルドラトゥレット症候群、ハレルフォルデンスパッツ病、ハンチントン舞踏病、レビー小体病、パーキンソン病、認知障害、学習障害、黄斑部変性、記憶障害、多発硬化、多系統萎縮症、運動ニューロン疾患、ピック病、進行性核上性麻痺、仮性痴呆、網膜症、老人性痴呆、精神分裂症一過性低酸素誘導性神経変性、痛み、脳外傷、及び脊髄損傷からなる群より選択される。

化学
実施例1
(8-ベンジルオキシキノリン-2-イル)及び(8-ヒドロキシキリン-2-イル)アルキルアルコールの調製

試薬及び条件:
(a) BnBr、KOH、EtOH、還流、15時間;(b) 1) LHMDS、THF、0℃、1時間;2) Br(CH₂)_n-1OH、室温、16から36時間;(c) H₂、Pd/C、MeOH、室温、6から10時間;(d) BCl₃、CH₂Cl₂、0℃から室温、3時間。

方法:
ベンジル化は、G. Serratriceら[Tetrahedron, 1996, 52, 4659-4672]に記載通りに実行した。臭化ベンジル(6.45g、37.7mmol)を、還流条件下で、60mlのEtOH中の2-メチルキナルジン(5.0g、31.4mmol)及びKOH(1.95g、34.8mmol)の撹拌溶液に加えた。15時間後、反応混合物をろ過して、ろ液を減圧下で除去した。残留物を、Hex/EA(6:1)にてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中において再結晶化して、中間体を得た。LHMDS(2.2〜2.5当量)を、20mlのTHF中の(1当量)の撹拌溶液を用いて0℃で1時間処理した。対応するBr(CH₂)_n-1OH(1.0〜1.2当量)を反応混合物に加えて、温度を15時間以上から36時間、室温(RT)に戻した。溶媒を減圧下で除去した。茶色の油状残留物を、Hex/EA(3:1〜2:1)又はDCM/EA(15:1〜9:1)にてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン/EAにて再結晶化して一連の化合物Aを得た。一連の化合物Aのベンジル基の除去は、10%Pd/Cの存在下において、室温で6から10時間、水素下で実施した。反応混合物をろ過して取り除き、ろ液を、Hex/EA(4:1〜3:1)にてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して一連の化合物Bを得た。20mlのCH₂Cl₂中のA11(0.65g、1.4mmol)の撹拌溶液に1MのBCl₃(2.8ml、2.8mmol)を加え、3時間、氷浴とした。反応混合物を氷浴に注いで、50mlのCH₂Cl₂によって抽出した。有機層を減圧濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EA)によって精製し、産物(0.31g、60%)を得た。

9-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)ノナン-1-オール(A1)
収率(YD): 53%。¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.31 ~ 7.41 (m, 5H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.80 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28-1.42 (br, 11H); MS. m/z 400.0, [M+Na]⁺。

10-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)デカン-1-オール(A2)
YD: 41%。¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29-1.40 (br, 13H) ; MS. m/z 414.0, [M+Na]⁺。

11-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(A3)
YD: 42%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.39 (m, 6H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.84 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29-1.46 (m, 12H); MS. m/z 428.3, [M+Na]⁺。

12-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)ドデカン-1-オール(A4)
YD: 44%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31-7.40 (m, 5H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25-1.41 (m, 17H); MS. m/z 442.3, [M+Na]⁺。

13-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)トリデカン-1-オール(A5)
YD: 40%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19-7.30 (m, 5H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.19-1.38 (br, 19H); MS. m/z 456.3, [M+Na]⁺。
%.

14-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール(A6)
YD: 51%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33-7.42 (m, 5H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22-1.41 (br, 21H); MS. m/z 447.3, [M+H]⁺。

15-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール(A7)
YD: 42%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.43 (m, 5H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22-1.41 (br, 23H); MS. m/z 462.3, [M+H]⁺。

11-(8-(ベンジルオキシ)-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(A8)
YD: 47%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.80 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28-1.41 (m, 15H); MS. m/z 420.3, [M+H]⁺。

11-(8-(ベンジルオキシ)-6-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(A9)
YD: 40%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29-1.46 (m, 15H); MS. m/z 442.3, [M+Na]⁺。

11-(8-(ベンジルオキシ)-5-フルオロキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(A10)
YD: 43%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 ~ 6.98 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H), 1.21-1.45 (m, 15H); MS. m/z 446.2, [M+Na]⁺。

11-(8-(ベンジルオキシ)-5-クロロキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(A11)
YD: 43%。 H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 ~ 7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28-1.41 (m, 15H); MS. m/z 462.2, [M+Na]⁺。

2-(9-ヒドロキシノニル)キノリン-8-オール(B1)
YD: 85%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03-7.13 (m, 3H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.58 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.10-1.20 (m, 11H); HRMS (ESI): Calcd for [C₁₈H₂₅NO₂-Na]⁺: 310.1778, Found: 310.1779。

2-(10-ヒドロキシデシル)キノリン-8-オール(B2)
YD: 85%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.53 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27-1.33 (br, 14H); MS. m/z 302.2, [M+H]⁺。

2-(11-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール(B3)
YD: 77%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.83 (quin, J = 7.8 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.28-1.36 (br, 17H); ¹ MS. m/z 316.2, [M+H]⁺。

2-(12-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール(B4)
YD: 76%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29-1.38 (br, 18H); MS. m/z 330.3, [M+H]⁺。

2-(13-ヒドロキシトリデシル)キノリン-8-オール(B5)
YD: 84%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25-1.34 (br, 20H); MS. m/z 344.3, [M+H]⁺。

2-(14-ヒドロキシテトラデシル)キノリン-8-オール(B6)
YD: 87%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.24-1.34 (br, 24H); MS. m/z 358.3, [M+H]⁺。

2-(15-ヒドロキシペンタデシル)キノリン-8-オール(B7)
YD: 83%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24-1.37 (br, 24H); MS. m/z 372.3, [M+H]⁺。

2-(11-ヒドロキシウンデシル)-5-メチルキノリン-8-オール(B8)
YD: 83%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.81 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.13-1.37 (m, 15H); MS. m/z 330.3, [M+H]⁺。

2-(11-ヒドロキシウンデシル)-6-メチルキノリン-8-オール(B9)
YD: 83%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.77 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.49 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25-1.37 (m, 19H); MS. m/z 352.2, [M+Na]⁺。

5-クロロ-2-(11-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール(B10)
¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.81 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27-1.35 (m, 15H); MS. m/z 350.2, [M+H]⁺。

実施例2
(8-メトキシキノール-2-イル)アルキルアルコールの調製

試薬及び条件:
(a) MeI、K₂CO₃、アセトン、室温、10時間;(b) 1) LHMDS、THF、0℃、1時間;2) Br(CH₂)_n-1OH、室温、12から30時間。

方法:
ヨウ化メチル(10.8g、76.3mmol)を、10時間室温で、30mlのアセトン中の2-メチルキナルジン(1.0g、6.3mmol)及びK₂CO₃(5.0g、36.2mmol)の撹拌溶液に加えた。反応混合物をろ過して、ろ液を減圧下で除去した。残留物を、Hex/EA(3:1)にてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン/EAを用いて再結晶化して、中間体として8-メトキシ-2-メチルキノリンを得た。LHMDS(2.2〜2.5当量)を、20mlのTHF中の中間体(1当量)の撹拌溶液を用いて0℃で1時間処理した。対応するBr(CH₂)_n-1OH(1.0〜1.2当量)を反応混合物に加えて、12時間以上から30時間、室温に戻した。溶媒を減圧下で除去した。茶色の油状残留物を、Hex/EA又はDCM/EAにてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、Hex/EAにて再結晶化して一連の化合物Cを得た。

9-(8-メトキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール(C1)
YD: 50%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79 (br, 2H), 1.53 (br, 2H), 1.30-1.42 (br, 11H); MS. m/z 324.0, [M+Na]⁺。

10-(8-メトキシキノリン-2-イル)デカン-1-オール(C2)
YD: 38%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 8 Hz, 2H), 1.52 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30-1.43 (br, 12H); MS. m/z 316.2, [M+H]⁺。

11-(8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C3)
YD: 42%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31-1.42 (br, 15H); MS. m/z 352.2, [M+Na]⁺。

12-(8-メトキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール(C4)
YD: 38%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.78 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36-1.41 (m, 2H), 1.24-1.33 (br, 16H); MS. m/z 344.3, [M+H]⁺。

13-(8-メトキシキノリン-2-イル)トリデカン-1-オール(C5)
YD: 38%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.80 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (quin, J = 6.8 Hz , 2H), 1.36-1.43 (br, 19H); MS. m/z 358.3, [M+H]⁺。

14-(8-メトキシキノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール(C6)
YD: 38%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (quin, J = 6.8 Hz , 2H), 1.23-1.40 (br, 21H); MS. m/z 394.3, [M+Na]⁺。

15-(8-メトキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール(C7)
YD: 31%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (quin, J = 6.8 Hz , 2H), 1.32-1.43 (br, 23H); MS. m/z 408.3, [M+H]⁺。

11-(8-メトキシ-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C8)
YD: 30%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.76 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27-1.40 (br, 15H); MS. m/z 366.2, [M+Na]⁺。

11-(5-フルオロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C9)
¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.81 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.13-1.37 (m, 15H); MS. m/z 370.2, [M+Na]⁺。

12-(5-フルオロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール(C10)
YD: 38%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.78 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28-1.42 (m, 17H); MS. m/z 384.2, [M+Na]⁺。

9-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール(C11)
YD: 38%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.77 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30-1.37 (m, 11H); MS. m/z 336.2, [M+H]⁺。

11-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C12)
YD: 35%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27-1.38 (br, 15H); MS. m/z 386.2, [M+Na]⁺。

15-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール(C13)
YD: 39%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD+CDCl₃) δ8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22-1.38 (m, 23H); MS. m/z 442.3, [M+Na]⁺。

11-(5-ブロモ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C14)
YD: 46%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 (quin, J = 6.8 Hz , 2H), 1.30-1.45 (br, 15H); MS. m/z 430.2, [M+Na]⁺。

11-(8-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C15)
YD: 36%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD+CDCl₃) δ8.40 (dq, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.78 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27-1.43 (m, 15H); MS. m/z 420.2, [M+Na]⁺。

11-(5,8-ジメトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C16)
YD: 31%; ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.73 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27-1.35 (br, 15H); MS. m/z 360.2, [M+H]⁺。

11-(8-メトキシ-6-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C17)
YD: 41%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.79 (quin, J = 8.0 Hz, 2H), 1.55 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27-1.41 (br, 15H); MS. m/z 366.2, [M+Na]⁺。

11-(6-フルオロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C18)
YD: 41%; ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.75 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19-1.35 (m, 15H); MS. m/z 348.2, [M+H]⁺。

11-(6-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C19)
YD: 39%; ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28-1.36 (br, 15H); MS. m/z 360.2, [M+H]⁺。

11-(7-フルオロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C20)
YD: 32%; ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29-1.42 (m, 15H); MS. m/z 348.2, [M+H]⁺。

11-(7-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C21)
YD: 17%; ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28-1.42 (br, 15H); MS. m/z 360.2, [M+H]⁺。

11-(5-クロロ-6,8-ジメトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C22)
YD: 32%; ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 6.8 Hz , 2H), 1.27-1.34 (br, 15H); MS. m/z 394.2, [M+H]⁺。

11-(6-クロロ-5,8-ジメトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C23)
YD: 35%; ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 6.8 Hz , 2H), 1.34-1.41 (br, 15H); MS. m/z 394.2, [M+H]⁺。

11-(5,7-ジクロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(C24)
YD: 40%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55 (quin, J = 6.8 Hz , 2H), 1.27-1.40 (br, 15H); MS. m/z 420.2, [M+Na]⁺。

実施例3
(8-エトキシキノール-2-イル)及び(8-イソプロポキシキノール-2-イル)アルキルアルコールの調製

試薬及び条件:
(a) ヨウ化エチル又は2-ブロモプロパン、K₂CO₃、DMF、60℃、14時間;(b) 1) LHMDS、THF、0℃、1時間;2) Br(CH₂)_n-1OH、室温、12から30時間。

方法:
ヨウ化エチル(3.9g、25.0mmol)又は2-ブロモプロパン(2.4g、19.2mmol)を、14時間60℃で、30mlのDMF中の2-メチルキナルジン(3.0g、18.8mmol)及びK₂CO₃(6.5g、47mmol; 5.2g、37.6mmol)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、H₂O(200ml)によってクエンチして、EtOAc(50ml X 2)によって抽出した。有機層を、減圧蒸発によって濃縮した。残留物を、Hex/EA(6:1)にてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン/EAを用いて再結晶化して、固体の中間体として8-エトキシ-2-メチルキノリン(2.75g、78%)と、液状の8-イソプロポキシ-2-メチルキノリン(2.92g、77%)を得た。LHMDS(2.2当量)を、THF溶液中の種々の中間体の撹拌溶液を用いて0℃で1時間処理した。対応するBr(CH₂)_n-1OH(1.1〜1.2当量)を反応混合物に加えて、12時間以上から30時間、室温に戻した。溶媒を減圧下で除去した。茶色の油状残留物を、Hex/EA又はDCM/EAにてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン/EAにて再結晶化して化合物D及びEを得た。

9-(8-エトキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール(D1)
YD: 45%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 (br, 2H), 1.83 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52-1.64 (m, 5H), 1.26-1.46 (br, 11H); MS. m/z 338.0, [M+Na]⁺。

10-(8-エトキシキノリン-2-イル)デカン-1-オール(D2)
YD: 36%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30-1.43 (br, 13H); MS. m/z 352.0, [M+Na]⁺。

11-(8-エトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(D3)
YD: 43%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 (br, 2H), 1.81 (quin, J = 8.0 Hz, 2H), 1.51-1.61(m, 6H), 1.38-1.51 (br, 14H); MS. m/z 344.3, [M+H]⁺。

12-(8-エトキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール(D4)
YD: 33%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.82 (quin, J = 7.2 Hz, 2H),, 1.53-1.62 (m, 5H), 1.27-1.42 (br, 17H); MS. m/z 380.3, [M+Na]⁺。

13-(8-エトキシキノリン-2-イル)トリデカン-1-オール(D5)
YD: 43%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.82 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52-1.62 (m, 5H), 1.19-1.46 (br, 19H); MS. m/z 394.0, [M+Na]⁺。

14-(8-エトキシキノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール(D6)
YD: 35%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.80 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52-1.60 (m, 5H), 1.24-1.41 (br, 21H); MS. m/z 408.3, [M+Na]⁺。

15-(8-エトキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール(D7)
YD: 33%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.51 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26-1.43 (br, 23H); MS. m/z 400.4, [M+Na]⁺。

11-(8-エトキシ-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(D8)
YD: 34%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.83 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.57 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.28-1.33 (br, 13H); MS. m/z 380.2, [M+Na]⁺。

11-(8-エトキシ-5-フルオロキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(D9)
YD: 49%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.77 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.28-1.46 (br, 15H); MS. m/z 384.2, [M+Na]⁺。

9-(5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール(D10)
YD: 34%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.31-1.46 (br, 11H); MS. m/z 350.2, [M+H]⁺。

11-(5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(D11)
YD: 38%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76 (quin, J = 8.0 Hz, 2H), 1.45-1.54(m, 5H), 1.19-1.39 (br, 15H); MS. m/z 400.2, [M+Na]⁺。

15-(5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール(D12)
YD: 38%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD+CDCl₃) δ8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25-1.41 (br, 23H); MS. m/z 434.3, [M+H]⁺。

11-(5-ブロモ-8-エトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(D13)
YD: 33%。¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.77 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.27-1.39 (br, 15H); MS. m/z 444.2, [M+Na]⁺。

11-(5,7-ジクロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(D14)
YD: 34%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45-1.49 (m, 5H), 1.27-1.36 (br, 15H); MS. m/z 434.2, [M+Na]⁺。

9-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール(E1)
YD: 28%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.20-1.35 (br, 11H); MS. m/z 330.2, [M+H]⁺。

10-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)デカン-1-オール(E2)
YD: 36%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.20-1.35 (br, 11H); MS. m/z 366.0, [M+Na]⁺。

11-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(E3)
YD: 45 %。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.09 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.82 (sept, J = 6 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51-1.56 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.33-1.43 (br, 15H); MS. m/z 380.3, [M+Na]⁺。

12-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール(E4)
YD: 34 %。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 4.85 (sept, J = 6 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (br, 2H), 1.84 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.27-1.47 (br, 17H); MS. m/z 394.3,[M+Na]⁺。

13-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)トリデカン-1-オール(E5)
YD: 34%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (br, 1H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.75 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.25-1.42 (br, 19H); MS. m/z 408.0, [M+Na]⁺。

14-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール(E6)
YD: 36%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.86 (br, 1H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.26-1.41 (br, 21H); MS. m/z 422.3, [M+Na]⁺。

15-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール(E7)
YD: 36%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.10-7.13 (m, 1H), 4.82 (sept, J = 4.1 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.81 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.48 (d, J = 2 Hz, 6H), 1.31-1.47 (br, 21H); MS. m/z 436.3, [M+Na]⁺。

11-(8-イソプロポキシ-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(E8)
YD: 48%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.75 (sept, J = 6 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23-1.49 (br, 23H); MS. m/z 394.3, [M+Na]⁺。

11-(5-フルオロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(E9)
YD: 46%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.74 (quin, J =7.6 Hz, 2H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.12-1.39 (br, 15H); MS. m/z 398.2, [M+Na]⁺。

9-(5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール(E10)
YD: 46%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.78 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.30-1.42 (br, 11H); MS. m/z 364.2, [M+H]⁺。

11-(5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(E11)
YD: 46%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.21 ~ 1.39 (br, 15H); MS. m/z 414.2, [M+Na]⁺。

15-(5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール(E12)
YD: 46%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD +CDCl₃) δ8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.25-1.39 (m, 23H); MS. m/z 448.3, [M+H]⁺。

11-(5-ブロモ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(E13)
YD: 40%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (br, 1H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50-1.52 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.28-1.41 (br, 15H); MS. m/z 458.2, [M+Na]⁺。

11-(5,7-ジクロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(E14)
YD: 37%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.52-1.59 (m, 4H), 1.27-1.44 (br, 20H); MS. m/z 448.4, [M+Na]⁺。

[0133]
実施例4
(8-シクロプロピルメチレンオキシキノール-2-イル)アルキルアルコール誘導体の調製

試薬及び条件:
(a) 臭化メチレンシクロプロピル、K₂CO₃、DMF、60℃、13時間;(b) 1) LHMDS、THF、0℃、1時間;2) Br(CH₂)_n-1OH、室温、12から20時間。

方法:
臭化メチレンシクロプロピル(1.0g、6.3mmol)を、13時間60℃で、25mlのDMF中の2-メチルキナルジン(1.0g、6.3mmol)及びK₂CO₃(2.5g、18.1mmol)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、H₂O(200ml)によってクエンチして、EtOAc(30ml X 3)によって抽出した。有機層を、減圧蒸発によって濃縮し、残留物をHex/EA(8:1〜6:1)にてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体である5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチルキノリンを得た。LHMDS(2.2当量)を、THF溶液中の中間体(0.5g、2.3mmol)の撹拌溶液を用いて0℃で1時間処理した。対応するBr(CH₂)_n-1OH(1.1 - 1.2当量)を反応混合物に加えて、12時間以上から20時間、室温に戻した。溶媒を減圧下で除去した。茶色の油状残留物を、Hex/EA又はDCM/EAにてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、Hex/EAにて再結晶化して化合物Fを得た。

9-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ノナン-1-オール(F1)
YD: 49%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.77 (quin, J = 7.6 Hz, 2H),1.48-1.52 (m, 3H), 1.32-1.47 (m, 11H), 0.65-0.70 (m, 2H), 0.34-0.45 (m, 2H); MS. m/z 342.2, [M+H]⁺。

10-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)デカン-1-オール(F2)
YD: 43%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 ~ 7.43 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.80 (quin, J = 7.6 Hz, 2H),1.47-1.53 (m, 3H), 1.31-1.44 (m, 13H), 0.67-0.69 (m, 2H), 0.44-0.46 (m, 2H); MS. m/z 356.2, [M+H]⁺。

11-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(F3)
YD: 45%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 ~ 7.38 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.83 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48-1.59 (m, 3H), 1.26-1.46 (br, 15H), 0.67 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 2H), 0.44 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 2H); MS. m/z 392.2, [M+Na]⁺。

12-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ドデカン-1-オール(F4)
YD: 36%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48-1.59 (m, 3H), 1.27-1.47 (br, 17H), 0.67 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 2H), 0.42-0.48 (m, 2H); MS. m/z 384.3, [M+H]⁺。

13-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)トリデカン-1-オール(F5)
YD: 42%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 ~ 7.41 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.78 (quin, J = 7.6 Hz, 2H),1.44-1.52 (m, 3H), 1.26-1.40 (m, 19H), 0.67 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 2H), 0.40-0.47 (m, 2H); MS. m/z 420.0, [M+Na]⁺。

14-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール(F6)
YD: 37%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 ~ 7.42 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (quin, J = 7.6 Hz, 2H),1.44-1.52 (m, 3H), 1.26-1.43 (m, 21H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.42 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 2H); MS. m/z 434.3, [M+Na]⁺。

15-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール(F7)
YD: 69%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD+CDCl₃) δ8.13 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (br, 3H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.78 (quin, J = 7.2 Hz, 2H),1.46-1.52 (m, 3H), 1.25-1.44 (m, 23H), 0.63-0.69 (m, 2H), 0.40-0.46 (m, 2H); MS. m/z 426.4, [M+H]⁺。

11-(8-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(F8)
YD: 45%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), δ 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.79 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29-1.52 (m, 18H), 0.65 -0.68 (m, 2H), 0.40-0.43 (m, 2H); MS. m/z 406.3, [M+Na]⁺。

11-(8-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(F9)
YD: 46%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 4.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 7.6 Hz, 2H),1.42-1.49 (m, 3H), 1.22-1.40 (m, 15H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.42 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 2H); MS. m/z 410.2, [M+Na]⁺。

9-(5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ノナン-1-オール(F10)
YD: 33%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54-1.69 (m, 3H), 1.27-1.48 (br, 15H), 0.67-0.71 (m, 2H), 0.43-0.46 (m, 2H); MS. m/z 376.2, [M+H]⁺。

11-(5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(F11)
YD: 34%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4Hz 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54-1.69 (m, 3H), 1.27-1.48 (br, 15H), 0.67-0.71 (m, 2H), 0.43 -0.46 (m, 2H) ; MS. m/z 426.2, [M+Na]⁺。

15-(5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール(F12)
YD: 28%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD+CDCl₃) δ8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46-1.52 (m, 2H), 1.25-1.44 (br, 24H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.41-0.43 (m, 2H); MS. m/z 460.3, [M+Na]⁺。

11-(5-ブロモ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(F13)
YD: 35%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.77 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46-1.52 (m, 3H), 1.28-1.44 (m, 15H), 0.65-0.70 (m, 2H), 0.42-0.45 (m, 2H); MS. m/z 470.2, [M+Na]⁺。

11-(5,7-ジクロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(F14)
YD: 53%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), δ 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48-1.53 (m, 2H), 1.29-1.38 (m, 16H), 0.62 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 2H), 0.31 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 2H); MS. m/z 460.2, [M+Na]⁺。

実施例5
(5,7-ジクロロ-8-ヒドロキシキノール-2-イル)アルキルアルコールの調製

試薬及び条件:
(a) NCS、CHCl₃、室温、48時間。

方法:
N-クロロスクシンイミド(0.3g、2.25mmol)を、48時間、CHCl₃(20ml)中の化合物Bの撹拌溶液に加えた。反応混合物を、クラッシュアイスに注いで、CH₂Cl₂(20ml X 2)によって抽出した。抽出物を、Hex/EA(3:1)にてカラムクロマトグラフィーによって精製し、再結晶化して化合物(0.18g、49%)を得た。

5,7-ジクロロ-2-(11-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール(G1)
YD: 49%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (quin, J = 7.6 Hz , 2H), 1.27-1.38 (br, 15H); MS. m/z 382.0, [M-H]⁺。

実施例6
(5-クロロ-8-メトキシキノール-2-イル)アルキルアルコール又はアルキルアセテートの調製

試薬及び条件:
(a) HCl、ICl₃、氷HOAc、H₂O、6時間、室温。

方法:
様々な長鎖置換(8-メトキシキノリン-2-イル)-オール(1.0当量)を、室温で、濃塩酸(0.5mL/mmol)に加え、赤みがかった黄色の混合物を5分間撹拌した。この混合物に、濃塩酸(2mL)中のICl₃(1.5当量)溶液を滴状に加えた。黄色のゴム状混合物を、6時間室温で撹拌した。水をそれに加えて、EAで割った。有機層を塩水によって洗浄し、無水MgSO₄にて乾燥させ、溶媒除去によってろ過して、得られた油状残留物を、CHCl₃を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、H1からH5を得た。

10-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)デカン-1-オール(H1a)及び酢酸(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル) 10-デシルエステル(H1b)
YD: 61%及び10%。 H1a: ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ8.41 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8 Hz , J = 2 Hz , 2H), 6.91 (d, J = 8 Hz , 1H), 4.03 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6 Hz , 2H), 3.59 (t, J = 4 Hz , 2H), 1.73 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.25 (br, 12H); HRMS (EI): Calcd for C₂₀H₂₈ClNO₂:349.1803, Found:349.1781。 H1b: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8 Hz , J = 4Hz , 2H), 6.92 (d, J = 8 Hz , 1H), 4.06 (t, J = 8 Hz , 2H), 4.02 (s, 3H), 3.03 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.23 (br, 12H); HRMS (FAB, M + H): Calcd for C₂₂H₃₁ClNO₃ 392.1992, Found 392.1983。

11-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(H2a)及び酢酸(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル) 11-ウンデシルエステル(H2b)
YD: 60%及び12%。 H2a: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.43 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 13.5 Hz , J = 5.3 Hz , 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz , 1H), 4.05 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz,2H), 3.07 (t, J = 5.2 Hz , 2H), 1.80 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.26 (br, 12H); HRMS (EI): Calcd for C₂₁H₃₀ClNO₂ 363.1960, Found 363.1941。 H2b: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3 Hz, J = 3.8 Hz, 2H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.22 (br, 12H); HRMS (EI): Calcd for C₂₃H₃₂ClNO₃ 405.2065, Found 405.2044。

12-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール(H3a)及び酢酸(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル) 12-ドデシルエステル(H3b)
YD: 57%及び27%。 H3a: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3 Hz, J = 6.9 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.23 (br, 14H); HRMS (EI): Calcd for C₂₂H₃₂ClNO₂ 377.2116, Found 377.2106。 H3b: ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.20 (br, 16H); HRMS (FAB, M+H): Calcd for C₂₄H₃₅ClNO₃ 420.2305, Found 420.2310。

13-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)トリデカン-1-オール(H4a)及び酢酸(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル) 13-トリデシルエステル(H4b)
YD: 64%及び14%。 H4a: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3 Hz, J = 6.9 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.23 (br, 16H); HRMS (EI): Calcd for C₂₃H₃₄ClNO₂ 391.2273, Found 391.2249。H4b: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5 Hz, J = 5.8 Hz, 2H), 6.89(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01(t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.22 (br, 16H); HRMS (FAB, M + H): Calcd for C₂₅H₃₇ClNO₃ 434.2462, Found 434.2459。

実施例7
(8-ヒドロキシキノール-4-イル)又は(8-アルコキシキノール-4-イル)アルキルアルコールの調製

試薬及び条件:
(a) メチルビニルケトン、HCl、還流。(b) MeI、K₂CO₃、アセトン、室温、8時間;EtI又は2-ブロモプロパン又は臭化メチレンシクロプロピル、K₂CO₃、DMF、60℃、(c) 1) LHMDS、THF、0℃、1時間;2) Br(CH₂)_n-1OH、室温、(d) BnBr、KOH、EtOH、還流。(e) H₂、Pd/C、MeOH、室温、24時間。

方法:
中間体であるINT 1を、メチルビニルケトンと反応させた2-アミノフェノールからの閉環を通じて合成した。INT 1を、様々なハロゲン化アルキルと反応させて中間体として8-アルコキシ-4-メチルキリン誘導体を得た。対応するBr(CH₂)_n-1OHを中間体と反応させて、一連の化合物J及びIを合成した。保護基Jを、水素化(実施例1に示す方法)によって除去して化合物Kを得た。

11-(8-メトキシキノリン-4-イル)ウンデカン-1-オール(I1)
YD: 34%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.80 (dd, J = 4.4, 0.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23-1.45 (br, 15H); MS. m/z 329.9, [M+H]⁺。

11-(8-エトキシキノリン-4-イル)ウンデカン-1-オール(I2)
YD: 42%。 H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.75 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50-1.57 (m, 5H), 1.21-1.49 (br, 15H); MS. m/z 366.2, [M+Na]⁺。

11-(8-イソプロポキシキノリン-4-イル)ウンデカン-1-オール(I3)
YD: 48%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (br, 1H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 (br, 2H), 1.43-1.50 (br, 9H), 1.29-1.34 (br, 14H); MS. m/z 380.3, [M+Na]⁺。

11-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-4-イル)ウンデカン-1-オール(I4)
YD: 53%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.69-1.75 (m, 2H), 1.28-1.52 (br, 18H), 0.65-0.68 (m, 2H), 0.42-0.43 (m, 2H); MS. m/z 392.2 [M+Na]⁺。

11-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-4-イル)ウンデカン-1-オール(J1)
YD: 46%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28-1.48 (m, 15H); MS. m/z 428.3, [M+Na]⁺。

12-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-4-イル)ドデカン-1-オール(J2)
YD: 46%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23-1.45 (m, 17H); MS. m/z 442.3, [M+Na]⁺。

4-(11-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール(K1)
YD: 84%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12-1.31 (br, 15H); MS. m/z 316.2, [M+H]⁺。

4-(12-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール(K2)
YD: 86%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.61 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12-1.31 (br, 17H); MS. m/z 352.2, [M+Na]⁺。

実施例8
(8-トリフルオロメトキシキノール-2-イル)アルキルアルコールの調製。

方法:
中間体を、クロトンアルデヒドと反応させた2-トリフルオロメトキシアニリンからの閉環を通じて合成した。中間体を、(上にて示す通り)対応するBr(CH₂)_n-1OHと反応させて一連の化合物Lを合成した。

9-(8-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)ノナン-1-オール(L1)
YD: 41%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.06 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.81-1.85 (br, 2H), 1.53-1.56 (br, 2H), 1.21-1.35 (m, 15H); MS. m/z 355.9, [M+H]⁺。

11-(8-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール(L2)
YD: 41%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.21-1.35 (m, 15H); MS. m/z 406.2, [M+Na]⁺。

14-(8-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール(L3)
YD: 37%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27-1.37 (m, 21H); MS. m/z 448.2, [M+Na]⁺。

15-(8-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール(L4)
YD: 32%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD+CDCl₃) δ8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15-1.41 (br, 23H); MS. m/z 462.2, [M+Na]⁺。

実施例9
2-N-置換アルコール-８-ヒドロキシキノリンの調製

試薬及び条件:
(a) SeO₂、ジオキサン、50から80℃;(b) N-メチルプロパルギルアミン(methylpropagylamine)又は2-(ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール又はNH₂(CH₂)_n-1OH、NaBH(OAc)₃、1,2-ジクロロエタン、室温。

方法:
ジオキサン(15ml)中の8-ヒドロキシ-2-メチルキリン(6.0g、37.7mmol)の溶液を、50℃で、ジオキサン(80ml)中のSeO₂(6.3g、56.8mmol)の撹拌溶液に滴状に加え、混合物を、20時間以上80℃に加熱した。得られた混合物をろ過した。ろ液を濃縮して残留物を、Hex/EA =(15:1〜10:1)にてカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体として8-ヒドロキシキノリン-2-カルボキサルデヒド誘導体(2.45g、38%)を得た。中間体を、アミノアルコール、アミノアルキン又は他のヘテロ環を用いた還元的アミノ化によってN-置換化合物に変換して一連の化合物を得た。8-アルコキシ-2-メチルキノリンを酸化して8-アルコキシキノリン-2-カルボキサルデヒド誘導体を得て、次に同じ方法によって化合物MからOを得た。

2-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)メチル)キノリン-8-オール(M1)
YD: 76%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.6 Hz, 10H); HRMS (ESI): Calcd for [M+Na]⁺: 310.1526, Found: 310.1527。

2-(4-((5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール(M2)
YD: 76%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.35-2.38 (m, 10H); MS. m/z 336.1, [M+H]⁺。

2-(4-((5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール(M3)
YD: 53%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.45-2.50 (br, 10H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS. m/z 350.1, [M+H]⁺。

2-(4-((5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール(M4)
YD: 61%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54-2.62 (br, 10H), 1.45 (t, J = 6.0 Hz, 6H); MS. m/z 364.1, [M+H]⁺。

2-(4-((5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタン(M5)
YD: 76%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.56 (br, 8H), 2.51 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.37-1.43 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.37-0.40 (m, 2H); MS. m/z 376.2, [M+H]⁺。

2-(4-((5,7-ジクロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール(M6)
YD: 39%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (br, 8H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.93 (s, 1H); MS. m/z 370.1, [M+H]⁺。

2-(4-((5,7-ジクロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール(M7)
YD: 82%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H) 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.2 Hz, 10H), 1.41-1.44 (m, 1H), 0.57-0.62 (m, 2H), 0.33-0.37 (m, 2H); MS. m/z 410.1, [M+Na]⁺。

2-((メチル(プロプ-2-イニル)アミノ)メチル)キノリン-8-オール(N1)
YD: 49%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.41 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS. m/z 249.1, [M+H]⁺。

5-クロロ-2-((メチル(プロプ-2-イニル)アミノ)メチル)キノリン-8-オール(N2)
YD: 38%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.42 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS. m/z 261.0, [M+H]⁺。

N-((5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン(N3)
YD: 52%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.42 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (t, J = 2.0 Hz, 1H), MS. m/z 297.0, [M+Na]⁺。

N-((5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン(N4)
YD: 64%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.45 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.59 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS. m/z 289.1, [M+H]⁺。

N-((5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン(N5)
YD: 76%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.44 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS. m/z 303.1, [M+H]⁺。

N-((5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン(N6)
YD: 58%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.45 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.42 ~ 1.50 (m, 1H), 0.65-0.70 (m, 2H), 0.42-0.45 (m, 2H); MS. m/z 337.1, [M+Na]⁺。

N-((5,7-ジクロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン(N7)
YD: 58%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.43 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS. m/z 309.0, [M+H]⁺。

N-((5,7-ジクロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン(N8)
YD: 76%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.40 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.41-1.45 (m, 1H), 0.57-0.62 (m, 2H), 0.36 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 2H); MS. m/z 371.0, [M+Na]⁺。

8-((5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール(O1)
YD: 44%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 5H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29-1.32 (br, 10H); MS. m/z 351.2, [M+H]⁺。

8-((5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール(O2)
YD: 41%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47-1.58 (m, 7H), 1.31 (br, 9H); MS. m/z 365.2, [M+H]⁺。

8-((5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール(O3)
YD: 31%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (quin, J = 6.8 Hz, 2H) 1.46-1.50 (m, 8H), 1.33 (br, 9H); MS. m/z 379.2,[M+H]⁺。

8-((5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール(O4)
YD: 29%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 (s + d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43-1.51 (m, 3H), 1.29-1.42 (br, 10H), 0.66-0.89 (m, 2H), 0.44 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 2H); MS. m/z 391.2, [M+H]⁺。

8-((5,7-ジクロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール(O5)
YD: 37%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.33 (br, 9H); MS. m/z 385.1, [M+H]⁺。

8-((5,7-ジクロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール(O6)
YD: 56%。 ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28-1.42 (br, 11H), 0.55-0.60 (m, 2H), 0.30-0.33 (m, 2H); MS. m/z 425.2, [M+H]⁺。

6-(ビス((8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)アミノ)ヘキサン-1-オール(P1)
¹H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 6H), 3.99 (s, 4H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.56 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.41 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 (quin, J = 6.8 Hz, 2H); MS. m/z 482.3, [M+Na]⁺。

図1Aは、コンゴーレッド染色の後に顕微鏡分析を用いて亜鉛イオンの存在又は非存在下においてC12がAβ凝集を阻害したことを示している。図1B及び図2は、予め形成されたAβ凝集体をC12が溶解したことを示している。図3A-Bは、化合物C12、CQ及びC12中間体がニューロン細胞を亜鉛誘導fAβから保護したことを示している。化合物C12だけは、亜鉛非存在凝集体に対して効果的であった(図3B)。図4は、未分化PC12細胞に対する化合物B3、C3及びD3のそれぞれによって生じる神経突起伸長の誘導を示している。図5は、キノリン誘導体がGAP43の発現を増加させていることを示している。図6は、化合物C12及びB3がfAβ誘導記憶-障害マウスの学習能力を向上させたことを示している。C12及びB3(10mg/kg)は、ロータロッドテストにおいてfAβ病変マウスが乗っている時間を増加させた。図7A-Dは、化合物C12が、モーリス水迷路検査において記憶-障害fAβ病変マウスの学習を向上させたことを示している。隠れた台上に登る動作の合計時間(図7A)及び距離の合計長さ(図7B)に関してマウスを評価し、隠れた台周辺の区域に入る(泳いだ総時間と比較した)相対時間を示す目標区域への出現(図7C)も定量化し、平均遊泳速度(図7D)を評価して、向上した運動活性から向上した記憶を区別した。図8は、化合物C12によって記憶-障害fAβ病変マウスにおけるGAP43レベルの増加とfAβレベルの減少を示している。

本発明の例示的な実施形態に関する前述の説明は、図示及び説明の目的のためだけに示しており、網羅的であったり開示される厳密な形態に本発明を制限したりすることを意図するものではない。上記説明の観点から多くの修正形態及び変更形態が可能である。

実施形態及び実施例は、本発明及びそれらの実用的な応用の原理を説明する目的で選択し記載しており、他の当業者が本発明及び各種実施形態を、予想される特定の用途に適している各種変更形態を伴って利用することができるようにしている。代わり実施形態は、その趣旨及び範囲を逸脱しない範囲内で、関係する当業者にとって明らかになるだろう。従って、本発明の範囲は、ここで記載されている前述の記述及び例示的な実施形態よりは、むしろ添付の特許請求の範囲によって規定される。

特許、特許出願及び様々な刊行物を含み得るいくつかの参考文献は、本発明の記述に引用され論じられている参考文献の引用又は議論は、単に本発明の記述を明確にするためだけに提供されているものであり、かかる任意の参考文献が本願明細書に記載の本発明に対する「先行技術」であるという自認でない。この明細書中で引用され議論されている全ての文献は、それらの全体が本願明細書に引用によって組み込まれており、各文献が引用によって個々に組み込まれているのと同程度に組込まれている。

Claims

化学式(I)
の化合物であって、
(I)
R¹は、水素、(C₁-C₈)アルキル、(C₁-C₈)アルキレン(C₃-C₈)シクロアルキル、(C₁-C₈)ハロアルキル又は(C₁-C₈)アルキレン(C₆-C₂₀)アリールであり;
R²は、水素又はハロゲンであり;
R³は水素、ハロゲン、(C₁-C₈)アルキル又は(C₁-C₈)アルコキシであり;
R⁴は、水素、ハロゲン、(C₁-C₈)アルキル、(C₁-C₈)アルコキシ又は(C₁-C₈)ハロアルキルであり;
R⁵は、水素又は(C₁-C₂₀)アルカノールであり;
R⁶は、水素であり;
R⁷は、(C ₆-C₂₀)アルカノール、CH ₂ (N(CH ₂ CH ₂ ) ₂ N)CH ₂ CH ₂ OH、(C₁₀-C₁₃)アルキレンOCOCH₃、(C₁-C₈)アルキレン(C₁-C₆)アルキルアミノ(C₁-C₆)アルキニル、(C₁-C₈)アルキレンアミノ(C ₃-C₂₀)アルカノール又は(C₁-C₈)アルキレンアミノ(C₁-C₂₀)アルカノール(C₁-C₈)アルキレン(8-メトキシキノリン-2-イル)である、
又は
(II)
R¹、R²、R³、R⁴及びR⁶は、各々、上記(I)において規定する通りであり;
R⁵は、(C₅-C₂₀)アルカノールであり;
R⁷は、水素、(C ₆-C₂₀)アルカノール、CH ₂ (N(CH ₂ CH ₂ ) ₂ N)CH ₂ CH ₂ OH、(C₁₀-C₁₃)アルキレンOCOCH₃、(C₁-C₈)アルキレン(C₁-C₆)アルキルアミノ(C₁-C₆)アルキニル、(C₁-C₈)アルキレンアミノ(C ₃-C₂₀)アルカノール又は(C₁-C₈)アルキレンアミノ(C₁-C₂₀)アルカノール(C₁-C₈)アルキレン(8-メトキシキノリン-2-イル)である、化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
(A)
R¹は、水素、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₂)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CF₃又はベンジルであり;
R²は、水素、F又はClであり;
R³は、水素、F、Cl、CH₃又はOCH₃であり;
R⁴は、水素、F、Cl、Br、CH₃、OCH₃又はCF₃であり;
R⁵は、水素、(CH₂)₁₁OH又は(CH₂)₁₂OHであり;
R⁶は、水素であり;
R⁷は、(CH₂)₉OH、(CH₂)₁₀OH、(CH₂)₁₁OH、(CH₂)₁₂OH、(CH₂)₁₃OH、(CH₂)₁₄OH、(CH₂)₁₅OH、(CH₂)₁₀OCOCH₃、(CH₂)₁₁OCOCH₃、(CH₂)₁₂OCOCH₃、(CH₂)₁₃OCOCH₃、CH₂(N(CH₂CH₂)₂N)CH₂CH₂OH、CH₂N(CH₃)CH₂C≡CH、CH₂NH(CH₂)₈OH又はCH₂N((CH₂)₆OH)CH₂(8-メトキシキノリン-2-イル)である、
又は
(B)
R¹、R²、R³、R⁴及びR⁶は、各々、上記(A)において規定する通りであり;
R⁵は、(CH₂)₁₁OH又は(CH₂)₁₂OHであり;
R⁷は、水素、(CH₂)₉OH、(CH₂)₁₀OH、(CH₂)₁₁OH、(CH₂)₁₂OH、(CH₂)₁₃OH、(CH₂)₁₄OH、(CH₂)₁₅OH、(CH₂)₁₀OCOCH₃、(CH₂)₁₁OCOCH₃、(CH₂)₁₂OCOCH₃、(CH₂)₁₃OCOCH₃、CH₂(N(CH₂CH₂)₂N)CH₂CH₂OH、CH₂N(CH₃)CH₂C≡CH、CH₂NH(CH₂)₈OH又はCH₂N((CH₂)₆OH)CH₂(8-メトキシキノリン-2-イル)である、請求項１に記載の化合物。
R¹は、水素、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₂)₂、CF₃又はベンジルであり;
R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁷は、(CH₂)₉OH、(CH₂)₁₀OH、(CH₂)₁₁OH、(CH₂)₁₂OH、(CH₂)₁₃OH、(CH₂)₁₄OH、(CH₂)₁₅OH、CH₂(N(CH₂CH₂)₂N)CH₂CH₂OH又はCH₂N(CH₃)CH₂C≡CHである、請求項２に記載の化合物。
R¹は、水素、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₂)₂又はCH(CH₃)₂であり;
R²、R³、R⁵及びR⁶は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁴は、CH₃、F、Cl、Br、CF₃又はOCH₃であり;
R⁷は、(CH₂)₉OH、(CH₂)₁₀OH、(CH₂)₁₁OH、(CH₂)₁₂OH、(CH₂)₁₃OH、(CH₂)₁₅OH、(CH₂)₁₀OCOCH₃、(CH₂)₁₁OCOCH₃、(CH₂)₁₂OCOCH₃、(CH₂)₁₃OCOCH₃、CH₂NH(CH₂)₈OH、CH₂(N(CH₂CH₂)₂N)CH₂CH₂OH又はCH₂N(CH₃)CH₂C≡CHである、請求項２に記載の化合物。
R¹は、水素、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₂)₂又はCH₂CH(CH₂)₂であり;
R²、R⁴は、他と関係なくそれぞれClであり;
R³、R⁵及びR⁶は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁷は、(CH₂)₁₁OH、CH₂NH(CH₂)₈OH又はCH₂N(CH₃)CH₂C≡CHである、請求項２に記載の化合物。
R¹は、水素、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₂)₂、CH(CH₃)₂又はベンジルであり;
R²、R³、R⁴、R⁶及びR⁷は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R⁵は、(CH₂)₁₁OH又は(CH₂)₁₂OHである、請求項２に記載の化合物。
R¹は、CH₃であり;
R²、R⁵及びR⁶は、他と関係なくそれぞれ水素であり;
R³及びR⁴は、他と関係なくそれぞれOCH₃又はClであり;
R⁷は、(CH₂)₁₁OHである、請求項２に記載の化合物。
前記化合物は、
9-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
10-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)デカン-1-オール、
11-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
12-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)ドデカン-1-オール、
13-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)トリデカン-1-オール、
14-((8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール、
15-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(8-(ベンジルオキシ)-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-(ベンジルオキシ)-6-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-(ベンジルオキシ)-5-フルオロキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-(ベンジルオキシ)-5-クロロキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
2-(9-ヒドロキシノニル)キノリン-8-オール、
2-(10-ヒドロキシデシル)キノリン-8-オール、
2-(11-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール、
2-(12-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール、
2-(13-ヒドロキシトリデシル)キノリン-8-オール、
2-(14-(ヒドロキシテトラデシル)キノリン-8-オール、
2-(15-ヒドロキシペンタデシル)キノリン-8-オール、
2-(11-ヒドロキシウンデシル)-5-メチルキノリン-8-オール、
2-(11-ヒドロキシウンデシル)-6-メチルキノリン-8-オール、
5-クロロ-2-(11-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール、
9-(8-メトキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
10-(8-メトキシキノリン-2-イル)デカン-1-オール、
11-(8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
12-(8-メトキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール、
13-(8-メトキシキノリン-2-イル)トリデカン-1-オール、
14-((8-メトキシキノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール、
15-(8-メトキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(8-メトキシ-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5-フルオロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
12-(5-フルオロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール、
9-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
11-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
15-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(5-ブロモ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5,8-ジメトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-メトキシ-6-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(6-フルオロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(6-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(7-フルオロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(7-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5-クロロ-6,8-ジメトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(6-クロロ-5,8-ジメトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5,7-ジクロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
9-(8-エトキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
10-(8-エトキシキノリン-2-イル)デカン-1-オール、
11-(8-エトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
12-(8-エトキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール、
13-(8-エトキシキノリン-2-イル)トリデカン-1-オール、
14-((8-エトキシキノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール、
15-(8-エトキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(8-エトキシ-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-エトキシ-5-フルオロキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
9-(5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
11-(5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
15-(5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(5-ブロモ-8-エトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5,7-ジクロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
9-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
10-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)デカン-1-オール、
11-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
12-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール、
13-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)トリデカン-1-オール、
14-((8-イソプロポキシキノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール、
15-(8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(8-イソプロポキシ-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5-フルオロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
9-(5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
11-(5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
15-(5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(5-ブロモ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5,7-ジクロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
9-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
10-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)デカン-1-オール、
11-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
12-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ドデカン-1-オール、
13-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)トリデカン-1-オール、
14-((8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール、
15-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(8-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
9-(5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
11-(5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
15-(5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
11-(5-ブロモ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(5,7-ジクロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
5,7-ジクロロ-2-(11-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール、
10-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)デカン-1-オール、
酢酸(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル) 10-デシルエステル、
11-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
酢酸(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル) 11-ウンデシルエステル、
12-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)ドデカン-1-オール、
酢酸(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル) 12-ドデシルエステル、
13-(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)トリデカン-1-オール、
酢酸(5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル) 13-トリデシルエステル、
11-(8-メトキシキノリン-4-(-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-エトキシキノリン-4-(-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-イソプロポキシキノリン-4-(-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-4-(-イル)ウンデカン-1-オール、
11-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-4-(-イル)ウンデカン-1-オール、
12-(8-(ベンジルオキシ)キノリン-4-(-イル)ドデカン-1-オール、
4-((11-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール、
4-((12-ヒドロキシウンデシル)キノリン-8-オール、
9-(8-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)ノナン-1-オール、
11-(8-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)ウンデカン-1-オール、
14-((8-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)テトラデカン-1-オール、
15-(8-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)ペンタデカン-1-オール、
2-((4-((2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)メチル)キノリン-8-オール、
2-(4-(((5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール、
2-(4-(((5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール、
2-(4-(((5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール、
2-(4-(((5,7-ジクロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール、
2-(4-(((5,7-ジクロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチル)ピペラジン(piperazin)-1-イル)エタノール、
2-((メチル(プロプ-2-イニル)アミノ)メチル)キノリン-8-オール、
5-クロロ-2-((メチル(プロプ-2-イニル)アミノ)メチル)キノリン-8-オール、
N((5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン、
N((5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン、
N((5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン、
N((5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン、
N((5,7-ジクロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン、
N((5,7-ジクロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチル)-N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン、
8-((5-クロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール、
8-((5-クロロ-8-エトキシキノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール、
8-((5-クロロ-8-イソプロポキシキノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール、
8-((5-クロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール、
8-((5,7-ジクロロ-8-メトキシキノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール、
8-((5,7-ジクロロ-8-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-イル)メチルアミノ)オクタン-1-オール、及び6-(ビス((8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)アミノ)ヘキサン-1-オールからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
R²は、水素ある、請求項１に記載の化合物。
R¹は、水素、(C₁-C₈)アルキル、(C₁-C₈)アルキレン(C₃-C₈)シクロアルキル又は(C₁-C₈)ハロアルキルある、
請求項１に記載の化合物。
治療上効果的な量の、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能なビヒクル若しくはキャリアを含む、医薬組成物。
治療上効果的な量の、請求項１、８、９及び１０のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能なビヒクル若しくはキャリアを含む、アルツハイマー病、脳外傷及び/又は脊髄損傷を治療するための医薬組成物。
治療上効果的な量の、請求項１、８、９及び１０のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能なビヒクル若しくはキャリアを含む、アルツハイマー病の患者における学習及び/又は記憶力を向上させるための医薬組成物。