KR20070101218A - 3,5-세코-4-노르콜레스탄의 신규 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의약, 특히 신경보호제로서 X + Y = 케토, 또는 X = OH이고, Y = H, 또는 X + Y = 옥심 또는 메틸옥심, B = OH이고, C + D = H, 또는 C + D = C1-C4 선형 또는 분지 알킬, 또는 C=H이고 D = C1-C4 선형 또는 분지 알킬이거나, 또는 B + C = 케토이고, D = 메틸, 히드록실, 또는 메틸아미노이거나, 또는 B 및 C = H이고, D = 메틸아미노이거나, 또는 B + C = 옥심이고, D = 메틸이고, R = C1-C1O 선형 또는 분지 알킬인 화학식 I의 신규 화합물, 그의 염, 에스테르, 또는 에스테르의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
신경변성 질환, 근위축성 측삭 경화증, 운동뉴런

Description

3,5-세코-4-노르콜레스탄의 신규 유도체 및 그의 용도{NOVEL DERIVATIVES OF 3,5-SECO-4-NORCHOLESTANE AND USE THEREOF}
본 발명은 3,5-세코-4-노르-콜레스탄의 유도체의 약물로서, 특히 특히 예를 들어 운동뉴런의 변성 (degeneration) 또는 사멸과 관련된 외상 및 병리에서 신경보호제로서의 용도, 이를 함유하는 제약 조성물, 신규 유도체, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
신경변성 과정은 뇌 (중추신경계, CNS), 척수 및 말초신경계 (PNS)에 의하여 매개되는 신경계 기능의 소실을 야기하는 뉴런의 사멸 및 기능장애를 특징으로 한다. 이들은 외상 또는 독소에의 노출로 인한 신경변성 질환 또는 질병의 관점에서 병리학적 상황으로부터 야기된다.
변성 과정을 특징으로 하는 가장 중요한 병리는
- 신경변성, 유전성 또는 산발성 만성 질환, 특히 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 근위축증, 크로이츠펠츠-야콥병, 다발경화증, 부신백색질형성장애증 (adrenoleucodystrophy), 간질, 치매, 정신분열증, 및 AIDS와 연관된 신경계 증후군;
- 노화 관련 뉴런 손상;
- 유전성 또는 손상성 말초 신경병증, 예를 들어 파브리병, 샤르코-마리-투스병, 크라베병, 백색질장애, 당뇨병성 신경병증, 및 항암 치료에 의하여 유동된 것;
- 뇌, 말초 신경 및 척수의 외상;
- 뇌혈관 졸중의 결과인, 또는 혈액 세척 (blood irrigation) 부재에 의하여 유도된 뇌 또는 척수의 허혈;
- 시각의 감각 뉴런의 유전성, 손상성 변성, 또는 노화와 관련된 것, 예를 들어 황반 변성, 색소성 망막염 또는 녹내장에 의하여 유도된 광학 신경의 변성;
- 청력의 손상 또는 손실을 야기하는 청력의 감각 뉴런의 외상성, 유전성 변성 또는 노화와 관련된 것.
이들 병리와 관련된 신호전달 (signaling) 경로의 일부는 다수의 신경변성 질환에 공통적이다. 알츠하이머병은 가장 흔한 치매이다. 이는 뇌의 위축의 출현, 암몬각 (Ammon's horm)의 뉴런의 우세한 손실을 야기하고, 콜린성 뉴런에도 영향을 미친다. 뇌엽 위축 (픽병, 크로이츠펠츠-야콥병, 루이소체 치매, 혈관 치매, 파킨슨병)과 같은 다른 병리가 이러한 치매의 증상의 원인으로 현저한 뉴런 사멸과 관련되어 있다.
현재, 뉴런 변성을 중단하는 효과적인 치료법이 없다. 사멸에 대하여 뉴런을 보호하는 치료적 접근법은 향신경성 단백질 (neurotrophic protein)을 제공하는 것이다.
이들 단백질, 예를 들어 BDNF (뇌-유래 향신경성 인자), CNTF (섬모 (ciliary) 향신경성 인자), NGF (신경 성장 인자), GDNF (아교세포 (glia)-유래 향신경성 인자)은 배아 발육 (embryo development) 중에 또는 성인의 손상 후에 합성된다. 이러한 성장 인자는 뉴런 세포의 생존, 성숙 및 분화를 촉진한다. 또한, 이들은 세포자멸 기전 (apoptotic mechanism)을 억제하고, 다중 생존 경로 (multiple survival route)를 활성화하고, 다수의 뉴런 집단을 보호한다. 이들의 사용은 대부분의 뉴런 변성에 제시된다.
향신경성 인자의 발현을 활성화하거나, 이러한 인자들과 유사한 활성을 내는 화합물은 신경변성 증후군을 치료하는데 있어서 치료 가능성을 가진다.
특히, 뉴런 변성을 치료하기 위한 향신경성 분자를 제공하는 것은 아래의 3개지 목표를 가진다:
- 뉴런의 말초 또는 중심 표적으로부터의 공급의 부족 및(또는) 이러한 인자들의 반대 전달 (retrograde transport)의 장애와 관련된 향신경성 인자의 잠재적인 부족을 보상:
- 변성 캐스케이드에 연관된 생화학적 경로 상의 비특이적 경로를 방해:
- 수상돌기 (dendritic) 성장 및 신경 말단의 수지상 (arborization)을 보상하는 자연적 현상을 증진.
따라서, 이러한 화합물은 다수의 병리, 특히 중추 및 말초신경계에 영향을 미치는 병리에 이로운 효과를 가질 것이다.
또한, 상기 범위 내에서, 운동뉴런은 특히 척수 및 뇌간에 존재하는 뉴런이다. 이들의 변성 또는 이들의 사멸은 사지 근육의 점차적인 약화, 및 이로 인한 근육의 위축 및 가능한 경직 (spasticity) (즉, 영구적인 수축)을 야기할 수 있다.
척수 및(또는) 안구 (bulbar) 운동뉴런의 변성 및 사멸로부터 유발되는 가장 중요한 병리는 샤르코병 또는 추가로 루게릭병, 및 영아 척수 근위축증, 베르드니히-호프만병 (Werdnig-Hoffmann's disease) 또는 쿠겔버그-웰랜더병 (Kugelberg-Welander's disease)으로도 알려진 근위축성 측삭 경화증이다.
또한, 운동뉴런의 변성은 말초 운동 신경 또는 척수의 분쇄 (crushing) 및(또는) 절단 (sectioning)의 외상의 경우에 관찰된다.
보다 일반적으로, 척수의 운동뉴런의 변성 또는 사멸이 연관되어 있는 질환으로 척수 근위축증을 언급할 수 있다.
근위축성 측삭 경화증 (ALS)은 루이소체와 같은 상이한 유형의 포접물과 관련되어 있고, 척수 및 피질 운동뉴런의 변성, 종종 전두 (frontal) 치매와 관련된 치명적인 결과를 특징으로 하는 신경변성 질환이다. ALS의 진행 중에, 변성 현상은 신경분포 (innervation)의 부족으로 인하여 뇌 및 척수, 또한 근육에서 일어난다.
활성 화합물은 상기 언급한 병을 조절하기 위하여 연구되었다.
드디어, 본 출원인은 3,5-세코-4-노르-콜레스탄 및 특히 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-올이 특히 운동뉴런, 운동 및 말초 신경의 중추신경계의 뉴런에 있어서 뛰어난 신경보호 특성을 가지고 있으며, 따라서 이들이 약물로서 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 에스테르, 및 이들의 제약학상 허용되는 산과의 부가염, 인간 또는 동물 몸체를 치료하기 위한 치료 방법에서의 이들의 용도 (즉, 약물)을 특징으로 한다:
Figure 112007026669651-PCT00001
여기서,
- X는 Y와 함께 케토 작용기를 나타내거나, 또는 X는 히드록실, Y는 수소를 나타내거나, 또는 X와 Y가 함께 옥심 (-NOH) 또는 메틸옥심 (=NHOMe)을 나타내고,
- B는 히드록실을 나타내고 C 및 D는 수소를 나타내거나, 또는 C 및 D는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬을 나타내거나, 또는 C는 수소를 나타내고 D는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬을 나타내거나,
또는 B는 C와 함께 케토 작용기를 나타내고, D는 메틸, 히드록실 또는 메틸아민을 나타내거나,
또는 B 및 C가 수소를 나타내고, D가 메틸아민을 나타내거나,
또는 B 및 C가 함께 옥심을 나타내고, D가 메틸을 나타내고,
R이 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬을 나타낸다.
제약학상 허용되는 산과의 부가염은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 알칸-술폰산, 예를 들어 메탄- 또는 에탄-술폰산, 아릴술폰산, 예를 들어 벤젠- 또는 파라톨루엔-술폰산, 또는 카르복실산과 형성되는 염일 수 있다.
당업자는 하나 이상의 히드록실기를 포함하는 화학식 I의 다수의 화합물이 에스테르화될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이들 에스테르 및 이들의 제약학상 허용되는 산과의 부가염은 일반적으로 그 자체로 활성이 없지만, 이들은 상응하는 히드록실화 유사체에 대한 프로드럭을 형성한다. 인체 내에서 대사되는 이들 에스테르는 활성 화합물을 야기한다. 이들 에스테르가 또한 본 발명의 목적이다. 수용성 및 생체이용율을 증가시키는 화학 작용기, 예를 들어 술페이트, 포스페이트, 산 및 염기성 쇄를 도입하는 에스테르가 또한 고려될 수 있다. 염기성 작용기를 갖는 화합물의 에스테르, 예를 들어 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬을 갖는 디알킬글리신, 특히 디메틸글리신 및 디에틸글리신 및 메틸피페라진의 유사체가 바람직하다.
본 출원 및 이하에서, 용어 "1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸을 나타낸다.
용어 "1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬"은 예를 들어 2-메틸-3-에틸-헵탄, 3-에틸-헵탄, 3-메틸-헵탄, 바람직하게는 2-에틸-헵탄, 특히 이하에서 도시하는 콜레스탄의 2-메틸-헵탄 라디칼을 나타낸다.
Figure 112007026669651-PCT00002
따라서, 본 발명은 특히 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007026669651-PCT00003
여기서, B, C, D, X 및 Y는 앞서 표시한 의미를 가진다.
상기 화학식 I의 화합물 중에서, X가 Y와 함께 케토 작용기를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 에스테르 및 제약학상 허용되는 산과의 부가염이 특히 중요하다.
상기 화합물에 있어서, 특히
- B가 히드록실을 나타내고 C 및 D가 수소를 나타내거나, 또는 C 및 D가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2개의 선형 또는 분지 알킬을 나타내고,
- B가 C와 함께 케토 작용기를 나타내고, D가 메틸을 나타내는
화합물 및 그의 에스테르 및 제약학상 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다.
상기 화학식 I의 화합물 중에, 특히 X 및 Y가 함께 옥심을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 에스테르 및 제약학상 허용되는 산과의 부가염인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
더욱 특히,
- B가 C와 함께 케토 작용기를 나타내고, D가 메틸, 히드록실, 메틸아민을 나타내고,
- B가 히드록실을 나타내고, C 및 D가 수소를 나타내거나, 또는 C 및 D가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2개의 선형 또는 분지 알킬을 나타내거나, 또는 C가 수소를 나타내고, D가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬을 나타내고,
- B 및 C가 수소를 나타내고, D가 메틸 아민을 나타내고,
- B가 C와 함께 옥심을 나타내고, D가 메틸을 나타내는
화합물, 및 그의 에스테르 및 제약학상 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다.
더욱 특히,
- 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-올,
- 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-메틸 알코올,
- 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-디메틸 알코올
인 화합물, 및 그의 에스테르 및 제약학상 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다.
특히 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 군 (family)의 제약학상 허용되는 산과의 부가염, 그의 에스테르 및 상기 에스테르의 제약학상 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 매우 흥미로운 약리학적 특성을 가진다. 이들은 특히 운동 뉴런에 대하여 놀라운 신경보호 특성을 가지고 있다.
이러한 특성은 이하의 실험 부분에서 예시한다. 이들은 상기 화합물 및 제약학상 허용되는 산과의 그의 부가염을 약물로서 사용가능하게 한다.
본 발명에 따른 약물은 신경보호제 특성, 예를 들어 신경변성 질환 (affection), 예를 들어 헌팅톤병, 신경변성, 유전성 또는 산발성 만성 질환, 노화 관련 뉴런 손상, 유전성 또는 손상성 말초 신경병증, 샤르코-마리-투스병, 당뇨병성 신경병증 또는 항암 치료에 관한 것, 뇌, 말초 신경 또는 척수의 외상, 뇌 또는 척수의 허혈, 시각 (vision) 감각 뉴런의 유전성, 손상성 변성 또는 노화와 관련된 것 또는 광학 신경의 변성, 청력의 감각 뉴런의 유전성, 외상성 변성 또는 노화와 관련된 것, 뇌엽 위축 및 혈관 치매, 특히 척수 근위축증, 근위축성 측삭 경화증 및 척수 또는 말초 운동 신경의 외상으로 인한 병리의 치료 또는 예방에 있어서 사용할 수 있다.
본 발명의 문맥상, 용어 "치료 (treatment)"는 예방 (preventive), 치유 (curative), 경감 치료 (palliative treatment) 및 환자 관리 (고통 감소, 수명 증진, 질환의 진행 둔화 등)을 지칭한다. 치료는 추가로 다른 성분 또는 치료 (특히 예를 들어, 본 발명에서 특정한 병리 또는 외상을 치료하는 다른 활성 화합물)와 조합하여 수행될 수 있다.
운동 뉴런에 관한 그의 신경보호 특성 때문에, 상기한 바와 같이 이들은 척 수 근위축증, 특히 근위축성 측삭 경화증 또는 영아 척수 근위축증, 및 척수 또는 말초 운동 신경의 외상 치료에 있어서 사용할 수 있다.
일반적으로, 화합물의 일일량은 치료 효과를 얻는 최소 용량일 것이다. 이 용량은 앞서 언급한 다른 인자들에 따라서 달라질 것이다. 상기 화합물, 예를 들어 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-올의 용량은 일반적으로 인간에 있어서 1 킬로그램 당 0.001 내지 100 mg일 것이다.
필요한 경우, 일일량은 하루에 2, 3, 4, 5, 6회 이상의 복용, 또는 하루 중에 적절한 간격으로 투여되는 다수의 이하량 (sub-dose)으로 투여할 수 있다.
선택된 양은 다수의 인자, 특히 화합물의 투여 경로, 투여 기간, 투여 시점 (instant), 소실 속도, 화합물과 조합하여 사용되는 다른 제품(들), 환자의 연령, 체중, 신체적 상태 및 그/그녀의 병력 (medical history), 및 의약에 알려져 있는 다른 정보에 따라서 달라질 것이다.
주치의 (attending physician)의 처방은 일반적으로 사용되는 용량보다 적은 용량으로 시작할 수 있으며, 이후에 이러한 용량은 가능한 부작용의 발생을 더욱 잘 조절할 수 있도록 점차적으로 증량될 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 1종 이상의 상기 화합물 또는 제약학상 허용되는 산과의 그의 부가염 중 하나를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이러한 조성물에서, 활성 성분은 유리하게는 생리학상 효율적인 용량으로 존재하며; 상기 조성물은 특히 1종 이상의 상기 활성 성분의 효과적인 신경보호 용량을 함유한다.
약물로서, 화학식 I로 기재된 화합물, 그의 에스테르, 제약학상 허용되는 산과의 그의 부가염 및 상기 에스테르의 제약학상 허용되는 산과의 부가염이 장관 (digestive) 또는 비경구 경로를 위한 제약 조성물 내로 도입될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 상기 운동뉴런의 변성 또는 사멸과 관련된 병리 또는 외상이 있는 개체의 치료 중에 동시, 별개 또는 시간-스프레드 (time-spread) 사용을 위하여 1종 이상의 다른 치료적 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물 또는 약물은 유리하게는 1종 이상의 비활성 부형제 또는 담체 (즉, 제약학상 비활성 또는 비독성)를 포함한다. 예를 들어, 제약 용도에 적절하고, 당업자에게 공지되어 있는 식염성, 생리학적, 등장성, 완충 용액 등을 언급할 수 있다.
조성물은 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제 등에서 선택되는 1종 이상의 약제 (agent) 또는 담체를 함유할 수 있다. 제제 (formulation) (액체 및(또는) 주사용 고형 제제) 중에 사용될 수 있는 약제 또는 비히클은 특히 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸-셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 시클로덱스트린, 폴리소르베이트 80, 만니톨, 젤라틴, 락토오스, 식물성 또는 동물성 오일, 아카시아 등이다. 조성물은 임의로 지속성 및(또는) 연장 방출을 제공하는 투여 형태 또는 장치로 주사용 현탁액, 겔, 오일, 정제, 좌제, 분말, 젤라틴 캡슐, 캡슐 등으로 제제화될 수 있다. 이러한 유형의 제제에 있어서, 셀룰로오스, 카르보네이트 또는 전분과 같은 약제가 이롭게 사용된다.
투여는 당업자에게 알려져 있는 임의의 방법, 바람직하게는 경구 경로 또는 주사에 의하여, 통상적으로 복막내, 뇌내, 경막내, 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 경로에 의하여 달성할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 이는 장기간 투여이기 때문에, 바람직한 투여 경로는 설하, 경구 또는 경피일 것이다.
주사를 위하여, 화합물은 일반적으로 예를 들어, 주사기 (syringe) 또는 주입 (infusion)에 의하여 주사할 수 있는 액체 현탁액으로 조정한다. 유속 및(또는) 주사 용량 또는 일반적으로 투여되는 용량은 환자, 병리, 투여 방법 등에 따라서 당업자가 조절할 수 있다고 이해된다. 임의로 다른 활성 성분 또는 제약학상 허용되는 담체 (안정화제 등의 존재시에 완충액, 식염수, 등장성 용액)와 함께 반복 투여를 수행할 수 있다고 이해된다.
본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 추가로 활성 성분(들)이 그 자체가 공지된 방법에 따라서 허용되는 부형제, 특히 제약학상 허용되는 부형제와 함께 혼합되는 것을 특징으로 하는, 상기 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 화학식 I의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 문헌에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 화학식 I의 임의의 유도체는 신규한 생성물이다.
본 출원의 목적은 또한
- X 및 Y가 함께 옥심을 나타내고, B 및 C가 수소를 나타내고, C가 수소이고, D가 메틸아민을 나타내고,
- X가 Y와 함께 케토 작용기를 나타내고, B가 히드록실을 나타내고, C 및 D 가 메틸을 나타내고,
- X 및 Y는 함께 옥심을 나타내고, B는 히드록실을 나타내고, C 및 D는 메틸을 나타내고,
- X 및 Y는 함께 옥심을 나타내고, B는 히드록실을 나타내고, C는 수소를 나타내고, D는 메틸을 나타내고,
- X 및 Y는 함께 옥심을 나타내고, B는 히드록실을 나타내고, C는 수소를 나타내고, D는 메틸을 나타내고,
- X 및 Y는 함께 메틸옥심기를 나타내고, B는 히드록실을 나타내고, C 및 D는 수소를 나타내는
하기 화학식 I의 신규 화합물, 및 그의 무기산 또는 유기산과의 부가염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007026669651-PCT00004
본 발명의 목적은 화학식 II의 화합물을
Figure 112007026669651-PCT00005
[여기서, R은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬을 나타낸다]
- 메틸아민, 이어서 히드록실아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, R은 앞서 표시한 의미를 가지고, X 및 Y는 함께 옥심을 나타내고, B는 C와 함께 케토 작용기를 나타내고, D는 메틸아민을 나타냄)을 얻거나, 또는
- 메틸화하여 하기 화학식 III의 화합물을 얻고, 이를 위치 5의 케톤 작용기를 보호하는 약제의 작용을 받아 하기 화학식 IV의 화합물을 얻거나, 또는
Figure 112007026669651-PCT00006
[여기서, R은 앞서 표시한 의미를 갖는다]
Figure 112007026669651-PCT00007
[여기서, R은 앞서 표시한 의미를 갖는다]
- 메틸 리튬과 반응시킨 후, 위치 5의 케톤 작용기를 탈보호하는 약제의 작용을 받은 후, 히드록실아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, R은 앞서 표시한 의미를 가지고, X 및 Y는 함께 옥심을 나타내고, B는 히드록실을 나타내고, C 및 D는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬을 나타냄)을 얻거나, 또는
- 비누화한 후, 화학식 H3C-NH-OCH3의 화합물과 반응시킨 후, 메틸 리튬과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 얻고,
Figure 112007026669651-PCT00008
케톤 작용기를 환원시킨 후, 위치 5의 케톤 작용기의 탈보호시키는 약제와 반응시킨 후, 히드록실아민가 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, R은 앞서 표시 한 의미를 갖고, X 및 Y는 함께 옥심을 나타내고, B는 히드록실을 나타내고, C는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 선형 또는 분지 알킬을 나타내고, D는 수소를 나타냄)을 얻거나, 또는
- 이를 환원시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻거나, 또는
Figure 112007026669651-PCT00009
[여기서, R은 앞서 표시한 의미를 가지고, B는 히드록실을 나타내고, C 및 D는 수소를 나타낸다]
- 산화제의 작용으로 하기 화학식 VII의 화합물을 얻고, 그의 쉬프 염기 (Schiff's base)를 제조한 후, 환원시킨 후, 위치 5의 케톤 작용기를 탈보호시키는 약제의 작용으로 화학식 I의 화합물 (여기서, R은 앞서 표시한 의미를 가지고, X 및 Y는 함께 옥심을 나타내고, B는 메틸아민을 나타내고, C 및 D는 수소를 나타냄)을 얻거나, 또는
Figure 112007026669651-PCT00010
[여기서, R은 앞서 표시한 의미를 갖는다]
- 위치 5의 케톤 작용기를 탈보호시키는 약제를 작용시킨 후, 히드록실아민, 메틸히드록실아민 및 카르복시메틸히드록실아민에서 선택되는 아민으로 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, R은 앞서 표시한 의미를 가지고, X 및 Y는 함께 각각 옥심, 메틸옥심, 및 카르복시메틸옥심을 나타내고, B는 히드록실을 나타내고, C 및 D는 수소를 나타냄)을 얻고, 화학식 I의 화합물을 단리하고, 필요한 경우 염화시키거나, 그후 필요한 경우 화학식 I의 화합물을 에스테르화하는
것을 특징으로 하는, 상기 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 방법을 적용하기에 바람직한 조건 하에서,
- 화학식 II의 화합물과 메틸아민의 반응은 특히 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서, 유리하게는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재시에 BOP (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)와 같은 산 작용기를 활성화시키는 커플링제의 존재시에 수행한다. 바람직하게는, 디클로로메탄 중의 4-디메틸아미노피리딘과 함께 EDCI (1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드)의 존재시에 수행하며, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 그후, 생성물을 용액, 바람직하게는 피리딘으로 도입한 후, 5 내지 7 당량, 특히 6당량의 히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가한다.
화학식 II의 화합물의 메틸화를 바람직하게는 70% 메탄올 및 30% 디클로로메탄 혼합물의 적절한 부피 중에서 화학식 II의 산을 용해함으로써 티오닐 클로라이드의 존재시에 메탄올과 반응시켜 달성하였다. 이를 0℃로 냉각하고, 3 당량의 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 그후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
이 화합물에 있어서, 케톤 작용기의 보호는 바람직하게는 과량으로, 예를 들어 10당량의 트리메틸 오르토포르메이트 및 충분한 부피의 에틸렌 글리콜 중에서 생성물을 용해시킨 후, 무수 p-톨루엔술폰산을 첨가하여 수행하였다.
화학식 IV의 화합물과 메틸 리튬의 반응은 바람직하게는 무수 THF 중에서 수행한 후, 약 -45℃로 냉각한 후, 과량의 메틸 리튬을 적가하여 수행하였다.
위치 5에서 케톤 작용기를 차단하는 디옥솔란의 탈보호는 황산의 존재시에 아세톤 중에서 달성하였다. 바람직하게는, 물/아세트산 1/1 혼합물의 존재시에 디옥산 중에서 달성한다. 케톤의 옥심을 상기한 바와 같이 유리하게 제조하였다.
화학식 IV의 화합물의 비누화 (saponification)를 소다, 바람직하게는 디옥산 중에서 달성하였다. 소다 수용액의 약 2당량을 특히 첨가하였다.
이 생성물을 예를 들어 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서 N-메틸모르폴린와 같은 염기의 존재시에 BOP 또는 TBTU와 같은 산 작용기를 활성화시키는 커플링제의 존재시에 화학식 H3C-NH-OCH3의 화합물과 반응시킨다. 바람직하게는, 이를 용매 내로 적가되는 트리에틸아민과 히드록시벤조트리아졸과 EDCI의 존재시에 달성한다.
이 생성물을 상기 과정에 따라서 아르곤 대기 하에서 메틸 리튬과 반응시킨 후, 위치 3의 케톤 작용기를 소듐 보로하이드라이드로 환원시켰다.
그후 얻어진 생성물을 위치 5의 케톤 작용기를 탈보호시키고, 상기 과정에 따라서 히드록실아민과 반응시켰다.
- 바람직하게는 알루미늄 리튬 하이드라이드로, 특히 테트라히드로푸란 중의 현탁액을 위치시킴으로써 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 화학식 VI의 화합물을 얻는다. 이는 황산나트륨 용액을 첨가하여 조심스럽게 가수분해된다.
- 화학식 VI의 화합물의 산화는 피리디늄 클로로크로메이트에 의하여 달성된다.
이 생성물에, 특히 아르곤 하에서 트리에틸아민, 메틸아민 히드로클로라이드 및 티타늄 테트라이소프로폭시드의 존재시에 바람직하게는 에탄올 중에 용해시켜 즉시 환원시킨 후, 소듐 보로하이드라이드를 첨가하여 쉬프 염기를 얻는다.
위치 5의 케톤 작용기의 탈보호 및 히드록실아민과의 반응은 상기 조건 하에서 수행하였다.
화학식 II의 화합물은 문헌에 기재되어 있으며, 상업적으로 얻을 수 있는 공지된 유도체이다.
본 발명의 목적은 추가로 신경보호 약물, 특히 신경변성 질환 (affection), 예를 들어 헌팅톤병, 신경변성, 유전성 또는 산발성 만성 질환, 노화 관련 뉴런 손상, 유전성 또는 손상성 말초 신경병증, 샤르코-마리-투스병, 당뇨병성 신경병증 또는 항암 치료에 의하여 유도된 것, 뇌, 말초 신경 또는 척수의 외상, 뇌 또는 척수의 허혈, 시각 (vision) 감각 뉴런의 유전성, 손상성 변성 또는 노화와 관련된 것 또는 광학 신경의 변성, 청력의 감각 뉴런의 유전성, 외상성 변성 또는 노화와 관련된 것, 뇌엽 위축 및 혈관 치매, 운동 뉴런의 변성과 관련된 질환 또는 외상, 특히 척수 근위축증, 특히 영아 척수 근위축증, 근위축성 측삭 경화증, 다발경화증 및 척수 또는 말초 운동 신경의 외상의 치료를 위한 신경보호 약물을 얻기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 에스테르 중 하나, 또는 제약학상 허용되는 산과의 그의 부가염 중 하나, 또는 제약학상 허용되는 산과의 그의 에스테르 중 하나의 부가염의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007026669651-PCT00011
[- X는 Y와 함께 케토 작용기를 나타내거나, 또는 X는 히드록실, Y는 수소를 나타내거나, 또는 X와 Y가 함께 옥심 (-NOH) 또는 메틸옥심 (=NHOMe)을 나타내고,
- B는 히드록실을 나타내고 C 및 D는 수소를 나타내거나, 또는 C 및 D는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬을 나타내거나, 또는 C는 수소를 나타내고 D는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬을 나타내거나,
또는 B는 C와 함께 케토 작용기를 나타내고, D는 메틸, 히드록실 또는 메틸아민을 나타내거나,
또는 B 및 C가 수소를 나타내고, D가 메틸아민을 나타내거나,
또는 B 및 C가 함께 옥심을 나타내고, D가 메틸을 나타낸다.]
특히, 본 발명의 목적은 신경보호 약물, 특히 뉴런의 변성 또는 사멸과 관련된 병리 또는 외상을 입은 포유동물 (일반적으로 환자)에서 상기 병리 또는 외상을 치료하기 위한 약물을 얻기 위한, 상기 화학식 I의 화합물, 그의 염, 또는 에스테르의 용도를 제공하는 것이다.
더욱 특히, 본 발명의 목적은 영아 척수 근위축증 및 근위축성 측삭 경화증을 치료하기 위한 약물을 얻기 위한, 상기 화학식 I의 화합물, 그의 염, 또는 에스테르의 용도를 제공하는 것이다.
이러한 약물의 적용은 특히 뉴런의 생존의 증가 또는 액손 성장의 촉진을 위하여 보통 화학식 I의 화합물 또는 그의 에스테르 중 하나, 특히 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-올의 치료적 유효량을 이들 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 목적은 특히 뉴런의 생존 증가 또는 액손 성장을 촉진하기 위하 여 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-올의 치료적 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법, 특히 뉴런의 변성 또는 사멸과 관련된 병리 또는 외상을 입은 포유동물 (일반적으로 환자)에서 상기 병리 또는 외상의 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 특히 뉴런의 생존을 증가시키기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르 중 하나의 치료적 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 중 하나 또는 특히 운동뉴런의 변성 또는 사멸과 관련된 병리 또는 외상을 입은 포유동물 (일반적으로 환자)에서 상기 병리 또는 외상을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 더욱 특히, 운동뉴런의 변성 또는 사멸과 관련된 병리는 근위축성 측삭 경화증 또는 영아 척수 근위축증이다.
본 발명의 목적은 4-콜레스텐-3-온의 이용가능한 신규 유도체 및 당업계에 공지된 것 이외의 4-콜레스텐-3-온 유도체를 제조하는 것이다. 따라서, 문헌에 공지되어 있는 것은 제외된다.
화학식 I의 약물을 적용하기 위한 앞서 기재된 바람직한 조건은 또한 앞서 설명한 본 발명의 다른 목적, 특히 조성물, 신규 유도체, 용도 및 치료방법을 위해서도 적용된다.
하기 실시예들은 본 출원을 예시하는 것이다.
이하의 체류 시간은 분 및 분의 헌드레트 (백분의일) (hundredth)로 표시한다.
모든 생성물에 있어서 사용되는 액체 크로마토그래피는 이하와 같다:
칼럼: 매커레이-나겔 (Macherey-Nagel) - 뉴클레오실 (Nucleosil) (등록상표) 300-6 C4 -150 x 4.6 mm
구배 (Gradient): 물 (+0.05%의 트리플루오로아세트산)/아세토니트릴 (+0.05%의 트리플루오로아세트산)
t= 0 분: 60% 아세토니트릴, 40% H20
t= 6 분: 100% 아세토니트릴, 0% H20
t= 11 분: 100% 아세토니트릴, 0% H20
t= 13 분: 60% 아세토니트릴, 40% H20
t= 15 분: 60% 아세토니트릴, 40% H20.
질량 분석기의 이온화 조건은 이하와 같다:
공급원의 온도: 250℃
콘 전압 (Cone voltage): 50 V
캐필러리 전압 (Capillary voltage): 3 kV
Rf 렌즈 (lens): 0.3 V
실시예 1: 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-메틸-아미드
단계 A:
첫번째 상에서, 250 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-온산, 38 mg의 메틸아민 히드로클로라이드, 250 mg의 EDCI, 100 mg의 DMAP 및 2,5 mL의 디클로로메탄을 플라스크 내로 도입하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 디클로로메탄을 첨가하여 희석하고, 10% 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (95/5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하였다. 176 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 3-메틸아미드가 68%의 수율로 회수되었다.
분석
1H-NMR (CDCl3): 일치 (in agreement)
체류 시간: 4 분 42 헌드레트 (hundredth)
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=418; [2M+H]+=835
단계 B:
다음으로, 1 mL의 피리딘 중의 50 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 3-메틸아미드, 50 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드를 플라스크 내로 도입하였다. 교반을 실온에서 16시간 동안 수행한 후, 반응 매질을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2/H20 혼합물로 취하고; 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 40.6 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-메틸아미드를 78%의 수율로 회수하였다.
분석
1H-NMR (CDCl3): 일치 (in agreement)
체류 시간: 3 분 70 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=433; [2M+H]+=865
실시예 2: 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온-3-디메틸 알코올
단계 A:
378 mL의 메탄올 및 146 mL의 디클로로메탄 중의 10.5 g의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온-3-온산을 플라스크 내에서 용해시켰다. 혼합물을 O℃로 냉각하고, 5.7 mL의 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 그후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 감압하에서 농축하고, 톨루엔으로, 그후에는 디클로로메탄으로 공증발시켰다. 10.3 g의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온-3-메틸 에스테르를 94%의 수율로 얻었다. 생성물을 정제 없이 그대로 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 4 분 69 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=419; [2M+H]+=785
단계 B: 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5(에틸렌 디옥시)-3-메틸 에스테르
25 mL의 트리메틸 오르토포르메이트 및 53 mL의 에틸렌 글리콜 중의 9.62 g의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온-3-메틸 에스테르를 플라스크 중의 용액 내로 도입하였다. 그후, 400 mg (2.3 mmol)의 무수 p-톨루엔-술폰산을 첨가하고, 혼합물 을 실온에서 하루밤 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 매질로 첨가하고; 10% 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 9.95 g의 3,5-세코-4 -노르-콜레스탄-5,5 (에틸렌 디옥시)-3-메틸 에스테르를 93%의 수율로 얻었다. 생성물을 정제 없이 그대로 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 5 분 76 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=463
단계 C:
300 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5-에틸렌 디옥시)-3-메틸 에스테르를 5 mL의 무수 THF 중에 용해시켰다. 매질을 -45℃로 냉각한 후, 에테르 중의 1.6M 메틸 리튬 용액 1.36 mL을 적가하였다. -45℃에서 30분 교반한 후, 메탄올 몇 방울을 반응 매질에 첨가하고, 이를 다시 실온으로 옮겼다. 20 mL의 디에틸 에테르로 취하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축하였다. 295 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5(에틸렌 디옥시)-3-디메틸 알코올 (MW=462)을 98%의 수율로 얻었다.
체류 시간: 5 분 56 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M-(CH20H-CH20H + H20) +H]+=401
단계 D:
6 mL의 1/1 물/아세트산 혼합물 및 295 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5(에틸렌 디옥시)-3-디메틸 알코올을 플라스크 내로 첨가하고; 혼합물을 1시간 30분 동안 가열 환류하였다. 냉각 후에, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척한 후, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 마지막으로, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (8/2 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하고, 180 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온-3-디메틸 알코올을 68%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 5 분 08 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=419; [M-H20+H]+=401; [2M+H]+=837
실시예 3: 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-디메틸 알코올
케톤을 용해시키기 위한 53 mL의 피리딘 및 수 mL의 디클로로메탄 중의 1 g의 실시예 2의 화합물, 1 g의 히드록실아민 히드로클로라이드를 플라스크 내로 도입하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 매질을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2/H20 혼합물로 취하고; 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 814 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-디메틸 알코올을 78%의 수율로 회수하였다.
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 5 분 09 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=434; [2M+H]+=867
실시예 4: 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-메틸 알코올
단계 A:
26 mL의 디옥산 중의 2 g의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5(에틸렌 디옥시)-3-메틸 에스테르를 플라스크 내에 위치시켰다. 8.6 mL의 1N 소다 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 1시간 30분 동안 가열 환류하고, 디옥산을 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 용액을 pH=l까지 1N 염산 용액을 첨가하여 산성화하고, 톨루엔으로 2회 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 1.92 g의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5 (에틸렌 디옥시)-3-온산을 99%의 수율로 회수하고, 이를 추가의 처리 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B:
30 mL의 디클로로메탄 중의 1.9 g의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5(에틸렌 디옥시)-3-온산을 플라스크 내에 위치시켰다. 이 용액에, 1,06 g의 EDCI, 743 mg의 HOBT, 537 mg의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가한 후, 1.37 mL의 트리에틸아민을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물 CH2Cl2/H20을 반응 매질에 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (8/2 CH2Cl2/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 1.46 g의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5(에틸렌 디옥시)-3-(N,N-메톡시-메틸)아미드를 70의 수율로 회수하였다.
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 5 분 31 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=492
단계 C:
20 mL의 무수 테트라히드로푸란 중의 1.4 g의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5 (에틸렌 디옥시)-3-(N,N-메톡시-메틸)아미드를 아르곤 하에서 플라스크 내에 도입하고, O℃로 냉각하였다. 그후, 에테르 중의 3.38 mL의 1.6M 메틸 리튬 용액을 적가하였다. 반응 매질을 O℃에서 3시간 40분 동안 교반한 후, 7.28 mL의 물 중의 O.72 mL의 진한 (concentrated) 염산 용액을 적가하였다. 테트라히드로푸란을 감압 하에서 증발시키고, 얻어진 수용액을 pH=10까지 1N 소다를 첨가하여 알칼리화하 였다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하고; 유기상을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (9/1 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 930 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5(에틸렌 디옥시)-3-메틸케톤을 73%의 수율로 회수하였다.
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 5 분 65 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=403
단계 D:
1.5 mL의 메탄올 중의 단계 C로부터의 119 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5 (에틸렌 디옥시)-3-메틸케톤을 플라스크 내에 위치시켰다. 혼합물을 O℃로 냉각하고, 10 mg의 소듐 보로하이드라이드를 첨가하였다. 반응 매질을 O℃에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물로 취하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 94 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5(에틸렌 디옥시)-3-메틸 알코올을 78%의 수율로 회수하고, 이 생성물을 그대로 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 5 분 22 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=387
단계 E:
위치 5의 케톤을 탈보호하기 위하여 실시예 2의 단계 D에서와 같이 조작하였다.
단계 F:
121 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온-3-메틸 알코올, 1,5 mL의 피리딘 및 121 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드를 플라스크 내에 도입하였다. 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 매질을 감압 하에서 농축시키고, 물로 취하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 그후, 유기상을 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 이로써 얻은 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (9/1 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 66 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-메틸 알코올을 53%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 4 분 91 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=420
실시예 5: 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-메틸-아민
단계 A:
615 mg의 LiAlH4을 플라스크 중에서 57 mL의 THF 중에서 현탁하였다. 혼합물을 O℃로 냉각하고, 3.0 g의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5 (에틸렌 디옥시)-3- 메틸 에스테르를 57 mL의 테트라히드로푸란에 적가하였다. 그후, 혼합물을 O℃에서 5시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 용액을 첨가하여 조심스럽게 가수분해를 수행하고, 얻어진 백색 용액을 30분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 물로 취하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축하였다. 2.55 g의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5(에틸렌 디옥시)-3-올을 85%의 수율로 얻고, 이 생성물을 그대로 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 4 분 82 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M-(CH20H-CH20H +H20)+H]+=373
단계 B:
7 mL의 디클로로메탄 중의 476 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5(에틸렌 디옥시)-3-올을 아르곤 하에서 플라스크에서 용해시킨 후, 189 mg의 중성 알루미나 및 399 mg의 피리디늄 클로로크로메이트를 첨가하고; 혼합물을 실온에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트 (Celite (등록상표)) 상에서 여과하고; 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (9/1 및, 이후에는 8/2 톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 328 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5 (에틸렌 디옥시)-3-알을 69%의 수율로 얻었다.
체류 시간: 5 분 57 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=433
단계 C:
3 mL의 에탄올 중의 323 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5(에틸렌 디옥시)-3-알을 아르곤 하에서 플라스크에서 용해시킨 후, 209 ㎕의 트리에틸아민, 100 mg의 메틸아민 히드로클로라이드 및 444 ㎕의 티타늄 테트라이소프로폭시드를 첨가하였다. 반응 매질을 6시간 동안 실온에서 교반하고, 42.5 mg의 소듐 보로하이드라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (9/1 내지 5/5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 84 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5(에틸렌 디옥시)-옥심-3-메틸아민을 25%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 3 분 93 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=448
단계 D:
50 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5,5 (에틸렌 디옥시)-3-메틸아민 및 976 ㎕의 1/1 물/아세트산 혼합물을 플라스크 내로 도입하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 냉각 후에, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척한 후, 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (95/5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하고; 5 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-50온-3-메틸아민을 11%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 3 분 68 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=404
단계 E:
5 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온-3-메틸아민, 5 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 287 ㎕의 피리딘을 플라스크 내로 도입하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 디클로로메탄으로 취하고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 5 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-메틸아민을 91%의 수율로 얻었다.
체류 시간: 3 분 66 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=419
실시예 6: 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 메틸옥심-3-올
1 mL의 피리딘 중의 20 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온-3-올, 20 mg의 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 플라스크 내로 도입하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 10 mg의 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 다시 첨가하였다. 혼합물을 다시 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2/H20 혼합물에 취하고; 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (9/1 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트)에 의하여 정제된 18 mg의 황색 오일을 얻고, 5.8 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 메틸옥심-3-올을 27%의 수율로 회수하였다.
분석
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 5 분 50 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=420
실시예 7: 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 카르복시메틸-옥심-3-올
0.5 mL의 피리딘 중의 52 mg의 케톤, 25 mg의 카르복시메톡실아민의 헤미-히드로클로라이드를 플라스크 내로 도입하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 반응 매질을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2/H20 혼합물로 취하고; 유기상을 분리하고, 물로 세척한 후, 2% 염산 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (8/2 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 24 mg을 카르복시메틸옥심에 있어서 39% 수율로 얻었다.
분석
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 4 분 40 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=464; [2M+H]+=927
실시예 8
mL 당 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-올 20 mg
부형제: 유성 에멀션 (oily emulsion)
의 제제로 기재된 현탁액을 제조하였다.
실시예 9
3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-N,N-디메틸글리신 에스테르 히드로클로라이드 250 mg
부형제: 750 mg으로 채운 캡슐의 제제로 기재된 건조 형태를 제조하였다.
실시예 10: 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-올의 프로드러그: 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-N,N-디메틸글리신 에스테르
10-15 mL의 디클로로메탄 중의 509 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온-3-올, 182 mg의 N,N-디메틸글리신 히드로클로라이드, 275 mg의 EDCI 및 207 mg의 DMAP을 플라스크에 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 5% 중탄산나트륨 용액을 반응 매질에 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (8/2 톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제하고, 488 mg을 78%의 수율로 회수하였다.
분석
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 3 분 77 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=476
그후, 생성물을 이하의 반응에 도입하였다:
23 mL의 피리딘 중의 488 mg의 얻어진 생성물 및 488 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드를 플라스크 내에 도입하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 매질을 CH2Cl2/H20 혼합물로 취하고; 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 378 mg의 옥심을 75%의 수율로 회수하였다. 그후, 생성물을 HCl 용액으로 산성화한 에테르 용액의 존재시에 염화하여, 히드로클로라이드로서 생성물을 얻었다.
분석
1H-NMR (CDCl3) : 일치
체류 시간: 3 분 43 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=491
실시예 11: 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-올의 프로드러그: 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-(4-메틸-1-피페라진) 프로파노에이트 에스테르
2-3 mL의 디클로로메탄 중의 264 mg의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온-3-올, 리튬 염으로서 121 mg의 4-메틸-1-피페라진-프로판온산, 1,425 mg의 EDCI 및 106 mg의 DMAP를 플라스크 내에 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 반응 매질에 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (98/2 톨루엔/ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 54 mg의 원하는 생성물을 15%의 수율로 회수하였다.
분석
1H-NMR (CDCl): 일치
체류 시간: 3 분 66 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+=545
그후 생성물을 이하의 반응으로 도입하였다.
1.2 mL의 피리딘 중의 30 mg의 얻어진 생성물 및 30 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드를 플라스크 내로 도입하였다. 혼합물을 5시간 30분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 매질을 CH2Cl2/H2O 혼합물로 취하고; 유기상을 분리하고, 물로 세 척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 19 mg의 옥심을 13%의 수율로 회수하였다.
분석
1H-NMR (CDCl3): 일치
체류 시간: 3 분 66 헌드레트
질량 분광기의 검출 피크: [M+H]+= 560
생성물을 염산 수용액으로 산성화한 에테르 용액의 존재시에 염화하여 디히드로클로라이드로 생성물을 얻었다.
화합물 번호
1 실시예 1의 화합물
2 실시예 4의 화합물
3 실시예 3의 화합물
4 실시예 4의 화합물
5 실시예 5의 화합물
6 실시예 6의 화합물
7 실시예 7의 화합물
8 아자스테로이드성 알칼로이드에 기재된 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-온산. A-노르-B-호모-5-아자콜레스탄의 합성. Rodewald, W.J.; Wicha, J. Univ. Warsaw, Bullein of Polish Academy of Sciences, Chemical Science Series (1963), 11(8), 437-41
9 US-A 2,883,424에 기재되어 있는 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-3,5-디올
10 아자스테로이드성 알칼로이드에 기재된 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온-3-올. A-노르-B-호모-5-아자콜레스탄의 합성. Rodewald, W.J.; Wicha, J. Univ. Warsaw, Bullein of Polish Academy of Sciences, Chemical Science Series (1963), 11(8), 437-41
11 아자스테로이드성 알칼로이드에 기재된 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-올. A-노르-B-호모-5-아자콜레스탄의 합성. Rodewald, W.J.; Wicha, J. Univ. Warsaw, Bullein of Polish Academy of Sciences, Chemical Science Series (1963), 11(8), 437-41
12 스테로이드성 및 비스테로이드성 1,5-디옥심의 특이적 반응에 기재된 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-온 옥심. Stereochemistry and mechanism of formation of N-hydroxypiperidine analogs. Pradhan, Suresh K.; Akamanchi, Krishnacharya G.; Divakaran, Pulukkunatt P.; Pradhan, Prakash M. Dep. Chem. Technol. Univ. Bombay, Bombay India. Heterocycles (1989), 28(2), 813-39
13 시클릭 헤미아세탈에서 디케톤으로의 산화에서의 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온-3-메틸 케톤: 새로운 짧은 경로에 의한 트리터페노이드 고리 A의 스테로이드성 엔온으로의 전환의 최종 단계. Uusvuori, Raimo; Hase, Tapio A. Dep. Cham., Helsinki Univ. Technol. Espoo, Finland. Synthetic communications (1982), 12(14), 1081-8.
14 아자스테로이드성 알칼로이드에 기재된 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온-3-온산. A-노르-B-호모-5-아자콜레스탄의 합성. Rodewald, W.J.; Wicha, J. Univ. Warsaw, Bullein of Polish Academy of Sciences, Chemical Science Series (1963), 11(8), 437-41
1. 운동뉴런의 생존에 대한 화학식 I의 화합물의 효과
화학식 I의 화합물의 신경보호 작용을 나타내기 위하여, 본 출원인은 래트 운동뉴런의 영양 결여 (trophic deprivation)의 시험관내 모델 (in vitro model)에서 그의 활성을 연구하였다. 척수 운동뉴런의 배양에 대한 출원인의 WO 0142784 특허 출원을 유용하게 참고할 수 있다.
래트 E14 배아의 척수를 절개하여, 트립신화 후에 분쇄하여 배쪽 부분 (ventral portion)을 분리하였다. 운동뉴런을 공지된 방법으로 다른 척수 세포로부터 분리하였다 (Camu et al., 1993, Purification of spinal motoneurons from chicken and rat embryos by immunopanning. in "Immunoselection Strategies for Neural cell culture", Neuroprotocols: A companion to Methods in Neurosciences 2, 191-199; Henderson et al., 1993. Neutrophins promote motor neuron survival and are present in embryonic limb bud. Nature 363 (6426): 266-70). 상기 세포를 밀도 구배 상에서 원심분리하였다. 운동뉴런은 큰 세포 (덜 밀집한 세포)의 분획에 풍부하였다. 이 분획의 세포를 항-p75 항체, 운동뉴런 상에 존재하는 표면 항원과 인큐베이션하였다. 자성 비드와 커플링된 제2 항체를 첨가하고, 세포의 혼합물을 자석 중의 칼럼을 통과시켰다 (Arce et al., 1999). 운동뉴런 만이 유지되었고: 이들의 순도는 90%였다.
운동뉴런을 문헌[Raoul et al., 1999, Programmed cell death of embryonic motoneurons triggered through the Fas death receptor. J. Cell. BioI. 147(5): 1049-62]에 따라서 신경기초 배지 (neurobasal medium) 중에서 폴리오르니틴-라미닌 기판 상에서 배양 웰 중에서 저밀도로 쏘잉 (sowing)하였다. 음성 대조군 (영양 인자 없음) 및 양성 대조군 (미국 회사 퍼로테크사 (PEPROTECH, Inc.) 및 시그마-알드리치사 (Sigma-Aldrich company)에서 시판하는 BDNF (뇌-유래 향신경성 인자) 1 ng/mL, GDNF (아교세포-유래 향신경성 인자) 1 ng/mL, 및 CNTF (섬모 향신경성 인자) 10 ng/mL)를 각 세트마다 포함시켰다.
쏘잉 후 60분에 시험할 화합물을 첨가하고, 배양을 37℃에서 5% C02 하에서 3일 동안 유지하였다.
운동뉴런은 향신경성 인자의 부재시에 자발적으로 죽는 경향이 있다 (Pettmann and Henderson, 1998, Neuronal cell death. Neuron 20 (4): 633-47). 3일 후에, 살아있는 세포에서 형광을 나타내는 칼세인 (calcein)의 존재시에 세포를 인큐베이션한 후에 형광을 측정하여 생존율을 평가하였다.
포화 습도 중에서 37℃에서 5% C02 하에서 3일 후에 향신경성 인자를 보충한 배지 중에서는 처음에 쏘잉한 운동뉴런 중 50%까지가 생존하였으나, 기초 배지 (basal medium)에서는 15% 미만의 운동 뉴런만이 생존하였다.
시험할 화합물의 활성을 이들을 신경기초 배지에 첨가하였을 때 운동뉴런의 사멸을 예방하는 능력을 이들을 향신경성 인자로 보충한 배지중에서의 운동뉴런의 생존과 비교하여 측정하였다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 기초 배지 중의 운동 뉴런의 우수한 생존율을 가능하게 하는 농도에서 활성을 나타내었다. 이 생존율은 수, 비율로 나타낸다. 비율이 0 초과인 경우에는, 화합물의 효과가 운동뉴런의 생존에 대하여 양성 (positive)인 것이다.
얻어진 결과는 이하와 같다.
화합물 번호 농도 (μM) 비율
1 3 0.4
2 3 0.5
3 3 0.7
4 3 0,5
5 3 0.3
6 3 0.4
7 3 0.4
8 3 0,4
9 3 0.4
10 3 0.6
11 3 0.8
12 3 0.7
13 3 0.7
14 10 0.4
척수 운동뉴런에 대한 그의 영양 효과 (trophic effect)로 인하여, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 약물, 특히 근위축증, 특히 근위축성 측삭 경화증 또는 영아 척수 근위축증 및 척수 외상을 치료하기 위하여 유용한 것으로 증명되었다.
2. 뉴런보호 (neuroprotection)에 대한 화학식 I의 화합물의 효과
안면 신경 (facial nerve)의 액소토미 (axotomy)를 생후 2-3일의 갓태어난 래트에서 수행하였다. 상기 동물은 신경의 한쪽 절단 (unilateral section) 4시간 전에, 화합물 번호 11, 3 및 4를 투여받은 후, 5일 동안 피하로 투여받았다. 신경 절단 7일 후, 동물을 마취한 후, 파라포름알데히드의 심장내 주입에 의하여 고정하였다. 그후, 뇌를 적출하고, 파라핀 중에 두었다. 크레실 바이올렛으로 염색한 안면신경핵 (facial nucleus)의 일련의 7㎛ 절단을 조직학적 분석하여, 손상되지 않은 측 상의 온동뉴런의 수 및 절단된 신경 상의 운동뉴런의 수를 세었다 (Casanovas et al., Prevention by lamotrigine, MK-801 and N omega-nitro-L-arginine methyl ester of motoneuron cell death after neonatal axotomy, Neuroscience, 1996, 71, 313-325).
얻어진 결과는 다음과 같다:
화합물 11, 3 및 4를 경구 처치받은 액토마이즈된 신생 래트의 안면신경핵의 운동뉴런의 생존은 절단되지 않은 신경에 비교하여 각각 3 내지 30 mg/kg의 용량에서 40%까지 증가하였고, 10 mg/kg의 용량에서 25%까지 증가하였고, 30 mg/kg의 용량에서 30%까지 증가하였다.
독성학적 연구
14일까지 매일 투여하여 30 mg/kg/day의 용량으로 복막내 경로를 통하여 특히 화합물 11, 3 및 4을 마우스에 투여한 결과, 현저한 독성을 나타내지 않았다.

Claims (18)

  1. 인간 또는 동물 신체를 치료하기 위한 치료 방법, 즉 약물로서 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 하나의 제약학상 허용되는 산과의 그의 부가염, 또는 하나의 그의 에스테르, 또는 하나의 상기 에스테르의 제약학상 허용되는 산과의 부가염.
    <화학식 I>
    Figure 112007026669651-PCT00012
    여기서,
    - X는 Y와 함께 케토 작용기를 나타내거나, 또는 X는 히드록실기, Y는 수소를 나타내거나, 또는 X와 Y가 함께 옥심기 (-NOH) 또는 메틸옥심기 (=NHOMe)를 나타내고,
    - B는 히드록실기를 나타내고 C 및 D는 수소를 나타내거나, 또는 C 및 D는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬을 나타내거나, 또는 C는 수소를 나타내고 D는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬을 나타내거나,
    또는 B는 C와 함께 케토 작용기를 나타내고, D는 메틸, 히드록실 또는 메틸아민을 나타내거나,
    또는 B 및 C가 수소를 나타내고, D가 메틸아민을 나타내거나,
    또는 B 및 C가 함께 옥심을 나타내고, D가 메틸을 나타내고,
    R이 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 R이 이하에 도시한 콜레스탄 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 약물로서의 화합물, 또는 하나의 제약학상 허용되는 산과의 그의 부가염, 또는 하나의 그의 에스테르, 또는 하나의 상기 에스테르의 제약학상 허용되는 산과의 부가염.
    Figure 112007026669651-PCT00013
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I에서 X가 Y와 함께 케토 작용기를 나타내는 것을 특징으로 하는 약물로서의 화합물, 또는 하나의 제약학상 허용되는 산과의 그의 부가염, 또는 하나의 그의 에스테르, 또는 하나의 상기 에스테르의 제약학상 허용되는 산과의 부가염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 B가 히드록실을 나타내고, C 및 D가 수소를 나타내거나, 또는 C 및 D가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2개의 선형 또는 분지 알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는, 약물로서의 화합 물, 또는 하나의 제약학상 허용되는 산과의 그의 부가염, 또는 하나의 그의 에스테르, 또는 하나의 상기 에스테르의 제약학상 허용되는 산과의 부가염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 B가 C와 함께 케토 작용기를 나타내고, D가 메틸을 나타내는 것을 특징으로 하는, 약물로서의 화합물, 또는 하나의 제약학상 허용되는 산과의 그의 부가염, 또는 하나의 그의 에스테르, 또는 하나의 상기 에스테르의 제약학상 허용되는 산과의 부가염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, X 및 Y가 함께 옥심을 나타내는 것을 특징으로 하는, 약물로서의 화합물, 또는 하나의 제약학상 허용되는 산과의 그의 부가염, 또는 하나의 그의 에스테르, 또는 하나의 상기 에스테르의 제약학상 허용되는 산과의 부가염.
  7. 제1항에 있어서,
    - 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-올,
    - 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-메틸 알코올,
    - 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-디메틸 알코올
    에서 선택되는, 약물로서의 화합물, 또는 하나의 제약학상 허용되는 산과의 그의 부가염, 또는 하나의 그의 에스테르, 또는 하나의 상기 에스테르의 제약학상 허용되는 산과의 부가염.
  8. 신경보호 약물을 얻기 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 하나의 제약학상 허용되는 산과의 그의 부가염, 또는 하나의 그의 에스테르, 또는 하나의 상기 에스테르의 제약학상 허용되는 산과의 부가염의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 상기 신경보호 약물이 신경변성 질환 (neurodegenerative disease)을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 신경보호 약물이 헌팅톤병, 유전성 또는 산발성 신경변성 만성 질환, 노화 관련 뉴런 손상, 유전성 또는 손상성 말초 신경병증, 샤르코-마리-투스병 (Charcot-Marie-Tooth's disease), 당뇨병성 신경병증 또는 항암 치료에 의하여 유도된 것, 뇌, 말초 신경 또는 척수의 외상, 뇌 또는 척수의 허혈, 시각 감각 뉴런의 유전성, 손상성 변성 또는 노화와 관련된 것 또는 광학 신경의 변성, 청력의 감각 뉴런의 유전성, 외상성 변성 또는 노화와 관련된 것, 뇌엽 위축 및 혈관 치매, 운동뉴런의 변성과 관련된 질환 및 외상 및 더욱 특히 척수 근위축증, 특히 영아 척수 근위축증 (infantile spinal amyotrophy), 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 다발경화증, 및 척수 또는 말초 운동 신경의 외상에서 선택되는 신경변성 질환을 치료하기 위한 것인 용도.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 신경보호 약물이 뉴런의 변성 또는 사멸과 관련된 병리 또는 외상을 입은 포유동물에서 상기 병리 또는 외상에서 선택된 신경변성 질환을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경보호 약물이 영아 척수 근위축증을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경보호 약물이 근위축성 측삭 경화증을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물이 3,5-세코-4-노르-콜레스탄-5-온 옥심-3-올, 또는 하나의 제약학상 허용되는 산과의 그의 부가염, 또는 하나의 그의 에스테르, 또는 하나의 상기 에스테르의 제약학상 허용되는 산과의 부가염인 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 하나의 제약학상 허용되는 산과의 그의 부가염, 또는 하나의 그의 에스테르, 또는 하나의 상기 에스테르의 제약학상 허용되는 산과의 부가염:
    <화학식 I>
    Figure 112007026669651-PCT00014
    - X 및 Y가 함께 옥심을 나타내고, B 및 C가 수소를 나타내고, C가 수소를 나타내고, D가 메틸아민을 나타내고,
    - X가 Y와 함께 케토 작용기를 나타내고, B가 히드록실 라디칼을 나타내고, C 및 D가 메틸을 나타내고,
    - X 및 Y는 함께 옥심을 나타내고, B는 히드록실을 나타내고, C 및 D는 메틸을 나타내고,
    - X 및 Y는 함께 옥심을 나타내고, B는 히드록실을 나타내고, C는 수소를 나타내고, D는 메틸을 나타내고,
    - X 및 Y는 함께 메틸옥심기를 나타내고, B는 히드록실을 나타내고, C 및 D는 수소를 나타낸다.
  16. 활성 성분으로 1종 이상의 제1항에서 정의한 약물 및 제약학상 허용되는 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  17. 활성 성분으로 1종 이상의 제2항에서 정의한 약물 및 제약학상 허용되는 부 형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  18. 활성 성분으로 1종 이상의 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의한 약물 및 제약학상 허용되는 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
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