JP2008512368A - 3,5−セコ−4−ノルコレスタンの新規な誘導体及びその使用 - Google Patents
3,5−セコ−4−ノルコレスタンの新規な誘導体及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
−神経変性、遺伝性又は孤発性慢性疾患、顕著なアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、腎白質ジストロフィー、癲癇、認知症、統合失調症、及びAIDSに関する神経性症候群;
−加齢に関する神経細胞の病変;
−遺伝性又は損傷性末梢神経障害、例えば、ファブリー病、シャルコー・マリー・トゥース病、クラッベ病、ロイコジストロフィー、糖尿病性神経障害、及び抗癌治療により誘発されるもの;
−脳、末梢神経、及び脊髄の外傷;
−脳血管卒中の結果による、あるいは血液洗浄(irrigation)の喪失により誘発される脳又は脊髄の虚血;
−視覚の感覚ニューロンの遺伝性、損傷性神経変性、又は加齢に関するもの、例えば、黄斑変性症、色素性網膜炎、又は緑内障により誘発される視覚神経の変性;
−聴覚の機能障害又は喪失をもたらす、聴覚の感覚ニューロンの外傷性、遺伝性変性又は加齢に関するもの。
−ニューロンの末梢又は中枢標的からの供給の喪失、及び/又はこれらの因子の逆行性輸送の障害に関する神経栄養因子の潜在的な喪失を補償する;
−変性カスケードに関する生化学経路における非特異的経路に干渉する;
−樹状細胞の成長及び神経終末の分枝を補償する自然現象を促進する。
−XはYと一緒にケト官能基を表し、あるいはXはヒドロキシを表し、そしてYは水素を表し、あるいはXとYは一緒にオキシム(−NOH)又メチルオキシム(=NHOMe)を表し、
−Bはヒドロキシルを表し、そしてCとDは水素を表し、あるいはCとDは1〜4個の炭素原子を伴う直鎖又は分岐鎖アルキルを表し、あるいはCは水素を表し、そしてDは1〜4個の炭素原子を伴う直鎖又は分岐鎖アルキルを表し、
あるいはBはCと一緒にケト官能基を表し、そしてDはメチル、ヒドロキシ又はメチルアミンを表し、
あるいはBとCは水素を表し、そしてDはメチルアミンを表し、
あるいはBとCは一緒にオキシムを表し、そしてDはメチルを表し、
そしてRは1〜10個の炭素原子を伴う直鎖又は分岐鎖アルキルを表す)、
これらのエステル、並びに医薬的に許容される酸を伴うこれらの付加塩を供する。
式中、
−Bがヒドロキシルを表し、そしてCとDが水素を表し、あるいはCとDは1〜4個の炭素原子をとも成る2つの直鎖又は分岐鎖アルキルを表し、
−BがCと一緒にケト官能基を表し、そしてDがメチルを表す
化合物、並びにこれらのエステル及び医薬的に許容される酸を伴う付加塩が保持される。
−BがCと一緒にケト官能基を表し、そしてDがメチル、ヒドロキシ、メチルアミンを表し、
−Bがヒドロキシを表し、そしてCとDが水素を表し、あるいはCとDが1〜4個の炭素原子を伴う2つの直鎖又は分岐鎖アルキルを表し、あるいはCが水素を表し、そしてDが1〜4個の炭素原子を伴う直鎖又は分岐鎖アルキルを表し、
−BとCが水素を表し、そしてDがメチルアミンを表し、
−BがCと一緒にオキシムを表し、そしてDがメチルを表す、
化合物、並びにこれらのエステル及び医薬的に許容される酸を伴う付加塩が保持される。
−3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン オキシム−3−オール、
−3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン オキシム−3−メチルアルコール、
−3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン オキシム−3−ジメチルアルコール、
並びにこれらのエステル及びこれらの医薬的に許容される酸を伴う付加塩が保持される。
(式中、
−XとYは一緒にオキシムを表し、BとCは水素を表し、Cは水素を表し、そしてDはメチルアミンを表し、
−XはYと一緒にケト官能基を表し、Bはヒドロキシルを表し、そしてCとDはメチルを表し、
−XとYは一緒にオキシムを表し、Bはヒドロキシルを表し、そしてCとDはメチルを表し、
−XとYは一緒にオキシムを表し、Bはヒドロキシルを表し、Cは水素を表し、そしてDはメチルを表し、
−XとYは一緒にメチルオキシム基を表し、Bはヒドロキシルを表し、そしてCとDは水素を表す)、
並びに無機又は有機酸を伴うこれらの付加塩である。
−式Iの化合物(式中、Rは既に示された意味を有し、XとYは一緒にオキシムを表し、BはCと一緒にケト官能基を表し、そしてDはメチルアミンを表す)を得るためにメチルアミン、続いてヒドロキシルアミンの作用にかけるか、
−あるいは
式III
−式IV
メチルリチウムと反応させ、それから5位のケトン官能基を保護する薬剤の作用にかけ、それから式I(式中、Rは既に示された意味を有し、XとYは一緒にオキシムを表し、Bはヒドロキシルを表し、そしてCとDは1〜4個の炭素原子を伴う直鎖又は分岐鎖のアルキルを表す)を得るためにヒドロキシルアミンと反応させるか、
−あるいは、これをけん化し、それから式H3C−NH−OCH3の化合物と反応させ、それから式V
これをケトン官能基の還元にかけ、それから5位のケトン官能基を脱保護する薬剤にかけ、それから式I(式中、Rは既に示された意味を有し、XとYは一緒にオキシムを表し、Bはヒドロキシルを表し、そしてCは1〜4個の炭素原子を伴う任意的に置換された直鎖又は分岐鎖のアルキルを表し、そしてDは水素を表す)の化合物を得るためにヒドロキシルアミンと反応させるか、
−あるいは
これを式VI
これを
−式VII
−または5位のケトン官能基を脱保護するための薬剤の作用にかけ、それから式I(式中、Rは既に示された意味を有し、XとYは一緒にオキシム、メチルオキシム、及びカルボキシメチルオキシムをそれぞれ表し、Bはヒドロキシルを表し、そしてCとDは水素を表す)の化合物を得るためにヒドロキシルアミン、メチルヒドロキシルアミン、及びカルボキシヒドロキシルアミンから選択されるアミンと反応させ、
そして式Iの化合物を単離し、そして所望の場合には塩化し、あるいは所望の場合には、それから式Iの化合物をエステル化する、
ことを特徴とする方法である。
−式IIの化合物とメチルアミンの反応は、特に適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中、塩基、例えば、N−メチルモルホリンの存在下において、酸性官能基、例えば、BOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)又はTBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)を活性化するカップリング剤の存在下において行う。好ましくは、これはジクロロメタン中で4−ジメチルアミノピリジンに付随したEDCI(1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド)の存在下において行われ、該混合物は室温において24時間撹拌にかけられる。それから該生成物を溶液、好ましくはピリジン中に入れ、そしてその後5〜7、特には6当量のヒドロキシアミン塩酸塩を添加する。
−XはYと一緒にケト官能基を表し、あるいはXはヒドロキシルを表し、そしてYは水素を表し、あるいはXとYは一緒にオキシム(=NOH)又メチルオキシム(=NHOMe)を表し、
−Bはヒドロキシルを表し、そしてCとDは水素を表し、あるいはCとDは1〜4個の炭素原子を伴う2つの直鎖又は分岐鎖アルキルを表し、あるいはCは水素を表し、そしてDは1〜4個の炭素原子を伴う直鎖又は分岐鎖アルキルを表し、
あるいはBはCと一緒にケト官能基を表し、そしてDはメチル、ヒドロキシ又はメチルアミンを表し、
あるいはBとCは水素を表し、そしてDはメチルアミンを表し、
あるいはBとCは一緒にオキシムを表し、そしてDはメチルを表わす)の化合物、
あるいはそのエステルの1つ又はその医薬的に許容される酸を伴う付加塩の1つ、又は医薬的に許容される酸を伴うそのエステルの1つの付加塩の1つの使用である。
カラム:Macherey-Nagel-Nucleosil(登録商標) 300-6 C4-150×4.6 mm
勾配:水(+0.05%のトリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(+0.05%のトリフルオロ酢酸)
t=0分:60%のアセトニトリル,40%のH2O
t=6分:100%のアセトニトリル,0%のH2O
t=11分:100%のアセトニトリル,0%のH2O
t=13分:60%のアセトニトリル,40%のH2O
t=15分:60%のアセトニトリル,40%のH2O。
ソース温度:250℃
コーン電圧:50V
キャピラリー電圧:3kV
Rf レンズ:0.3V
段階A:
最初の段階において、250mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン オキシム−3−オイックアシッド(3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-oic acid)、38mgのメチルアミン塩酸塩、250mgのEDCI、100mgのDMAP、及び2.5mLのジクロロメタンをフラスコに入れる。該溶液を室温で24時間撹拌し、それからジクロロメタンを添加することにより反応媒体を希釈し、そして10%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、それから減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(95/5 CH2Cl2/MeOH)により精製する。176mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン 3−メチルアミドが68%の収率で回収される。
分析
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:4.42分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=418;[2M+H]+=835
次に、1mLのピリジン中の50mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン 3−メチルアミド、50mgのヒドロキシルアミン塩酸塩をフラスコに入れる。室温において16時間撹拌を行い、それから反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残渣をCH2Cl2/H2O混合物に取り、有機相を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。40.6mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン オキシム−3−メチルアミドが78%の収率で回収される。
分析
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:3.70分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=433;[2M+H]+=865
段階A:
378mLのメタノール中の10.5gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン−3−オイックアシッド(3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one-3-oic acid)、及び146mLのジクロロメタンをフラスコ中で可溶化する。該混合物を0℃に冷却し、そして5.7mLの塩化チオニルを滴下する。それから該混合物を室温で2時間撹拌する。反応媒体を減圧下で濃縮し、トルエンそれからジクロロメタンで同時蒸発させる。10.3gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン−3−メチルエステルが収率94%で得られる。該生成物はいずれの精製もすることなく使用される。
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:4.69分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=419;[2M+H]+=785
25mLのオルトギ酸トリメチル中の9.62gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン−3−メチルエステル、及び53mLのエチレングリコールをフラスコ中の溶液に入れる。それから400mg(2.3mmol)の無水p−トルエンスルホン酸を添加し、そして該混合物を室温で1晩撹拌する。酢酸エチルを反応媒体に添加し、10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄を行う。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。9.95gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−メチルエステルが収率93%で得られる。該生成物は精製することなく使用される。
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:5.76分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=463
300mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5−(エチレンジオキシ)−3−メチルエステルを5mLの無水THF中に溶解する。該媒体を−45℃に冷却し、それからエーテル中の1.36mLの1.6Mメチルリチウム溶液を滴下する。−45℃で30分間撹拌後、数滴のメタノールを反応媒体に添加し、そして室温に戻す。20mLのジエチルエーテル中に取り、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、それから塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、それから減圧下で濃縮する。295mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−ジメチルアルコール(MW=462)が98%の収率で得られる。
保持時間:5.56分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M−(CH2OH−CH2OH+H2O)+H]+=401
6mLの1/1の水/酢酸混合物、及び295mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−ジメチルアルコールをフラスコに添加し、該混合物を還流温度に1時間30分加熱する。冷却後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム飽和溶液、それから炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄する。最後に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた原生成物をフラッシュクロマトグラフィー(8/2 石油エーテル/酢酸エチル)により精製する。180mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン−3−ジメチルアルコールが68%の収率で得られる。
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:5.08分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=419;[M−H2O+H]+=401;[2M+H]=837
53mLのピリジン中の1gの実施例2の化合物、1gのヒドロキシルアミン塩酸塩、及び数mLのジクロメタンを、ケトンを溶解するためにフラスコに入れる。該混合物を室温で16時間撹拌し、それから減圧下で反応媒体を濃縮する。得られた残渣をCH2Cl2/H2O混合物中に取り、有機相を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。814mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン オキシム−3−ジメチルアルコールが78%の収率で回収される。
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:5.09分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=434;[2M+H]=867
段階A:
26mLのジオキサン中の2gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−メチルエステルをフラスコに入れる。8.6mLの1Nソーダ溶液を添加する。該反応媒体を還流温度に1時間30分加熱し、そしてジオキサンを減圧下で蒸発させる。得られた溶液を1Nの塩酸溶液を添加することによりpH=1となるまで酸性化し、そしてトルエンで2回抽出する。有機相を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。1.92gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−オイックアシッドが99%の収率で回収される。これは更に処理することなく以下の工程において使用する。
30mLのジクロロメタン中の1.9gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−オイックアシッドをフラスコに入れる。該溶液に、1.06gのEDCI、743mgのHOBT、537mgのN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、それから1.37mLのトリエチルアミンを滴下する。該混合物を室温で16時間撹拌する。CH2Cl2/H2O混合物を該反応媒体に添加し、そしてジクロロメタンで3回抽出する。有機相を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(8/2 CH2Cl2/酢酸エチル)により精製する。1.46gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−(N,N−メトキシ−メチル)アミドが70%の収率で回収される。
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:5.31分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=492
20mLの無水テトラヒドロフラン中の1.4gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−(N,N−メトキシ−メチル)アミドをアルゴン下のフラスコに入れ、そして0℃に冷却する。それからエーテル中の3.38mLの1.6Mメチルリチウム溶液を滴下する。該反応媒体を0℃で3時間40分撹拌し、それから7.28mLtの水中の0.72mLの濃塩酸溶液を滴下する。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、得られた水溶液を、1Nソーダを添加することによりpH=10となるまでアルカリ化する。該溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機相を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(9/1 石油エーテル/酢酸エチル)により精製する。930mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−メチルケトンが73%の収率で回収される。
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:5.65分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=403
1.5mLのメタノール中の工程C由来の119mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−メチルケトンをフラスコに入れる。該混合物を0℃に冷却し、そして10mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加する。該反応媒体を0℃で1時間撹拌し、それから減圧下で濃縮する。残渣を水に取り、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。94mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−メチルアルコールが78%の収率で回収され、該生成物はそれ自体として使用される。
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:5.22分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=387
5位のケトンを脱保護するために、実施例2の段階Dのとおりに実施する。
121mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン−3−メチルアルコール、1.5mLのピリジン、及び121mgのヒドロキシルアミン塩酸塩をフラスコに入れる。該溶液を室温で2日間撹拌する。反応媒体を減圧下で濃縮し、水中に取り、そしてジクロロメタンで抽出する。それから有機相を水で洗浄し、それから硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。これにより得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー(9/1 石油エーテル/酢酸エチル)により精製する。66mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン オキシム−3−メチルアルコールが53%の収率で回収される。
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:4.91分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=420
段階A:
615mgのLiAlH4をフラスコ中の57mLのTHFに懸濁させる。該混合物を0℃に冷却し、そして3.0gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−メチルエステルの溶液を57mLのテトラヒドロフラン中に滴下する。それから該混合物を0℃で5時間撹拌する。硫酸ナトリウム溶液を添加することにより注意深く加水分解を行い、得られた白色溶液を30分間撹拌し、それから濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、そして水中に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、それから減圧下で濃縮する。2.55gの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−オールが85%の収率で得られ、該生成物はそのまま使用される。
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:4.82分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M−(CH2OH−CH2OH+H2O)+H]+=373
7mLのジクロロメタン中の476mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−オールをアルゴン下においてフラスコ中で溶解し、それから189mgの中性アルミナ及び399mgのクロロクロム酸ピリジニウムを添加し、該混合物を室温で3時間30分撹拌する。該反応媒体をセライト(登録商標)において濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(9/1その後8/2のトルエン/酢酸エチル)により精製する。328mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−アールが69%の収率で得られる。
保持時間:5.57分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=433
3mLのエタノール中の323mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−3−アールをアルゴン下においてフラスコ中で溶解させ、それから209μLのトリエチルアミン、100mgのメチルアミン塩酸塩、及び444μLのチタンテトライソプロポキシドを添加する。該反応媒体を室温で6時間撹拌し、そして42.5mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加する。該混合物を室温で16時間撹拌する。該反応媒体を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄する。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(9/1から5/5のジクロロメタン/メタノール)により精製する。84mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−オキシム−3−メチルアミンが25%の収率で得られる。
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:3.93分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=448
50mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5,5(エチレンジオキシ)−オキシム−3−メチルアミン、及び976μLの1/1の水/酢酸混合物をフラスコに入れる。該混合物を6時間還流させる。冷却後、該反応媒体を酢酸エチルで希釈し、そして塩化ナトリウム飽和溶液、その後5%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー(95/5 ジクロロメタン/メタノール)により精製し、5mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン−3−メチルアミンが11%の収率で得られる。
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:3.68分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=404
5mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン−3−メチルアミン、5mgのヒドロキシルアミン塩酸塩、及び287μLのピリジンをフラスコに入れる。該混合物を室温で16時間撹拌する。それからこれをジクロロメタン中に取り、そして水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。5mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン オキシム−3−メチルアミンが91%の収率で得られる。
保持時間:3.66分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=419
1mLのピリジン中の20mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン−3−オール、20mgのO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩をフラスコに入れる。該混合物を室温で16時間撹拌し、そして10mgのO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を再度添加する。該混合物を、再度室温で16時間撹拌し、それから該反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残渣をCH2Cl2/H2O混合物中に取り、有機相を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(9/1 石油エーテル/酢酸エチル)により精製される、18mgの黄色の油が得られ、5.8mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン メチルオキシム−3−オールが27%の収率で回収される。
分析
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:5.50分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=420
0.5mLのピリジン中の52mgのケトン、25mgのカルボキシメトキシルアミンのヘミ塩酸塩をフラスコに入れる。該混合物を室温で2日間撹拌し、そして該反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残渣をCH2Cl2/H2O混合物中に取り、有機相を分離し、水、その後2%塩酸溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(8/2 石油エーテル/酢酸エチル)により精製する。カルボキシメチルオキシムとして、39%の収率を伴い24mgが得られる。
分析
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:4.40分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=464;[2M+H]+=927
記載される処方により懸濁液を調製した。
3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン オキシム−3−オール 20mg/mL
賦形剤:油性乳濁液
記載される処方により乾燥形態を調製した。
3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン オキシム−3−N,N−ジメチルグリシンエステル塩酸塩 250mg
賦形剤:gspを満たしたカプセル 750mg
10〜15mLのジクロロメタン中の509mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン−3−オール、182mgのN,N−ジメチルグリシン塩酸塩、275mgのEDCI、及び207mgのDMAPをフラスコに入れる。該混合物を室温で16時間撹拌する。該反応媒体に5%炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(8/2 トルエン/酢酸エチル)により精製する。78%の収率で488mgを回収する。
分析
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:3.77分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=476
23mLのピリジン中の488mgの得られた生成物、及び488mgのヒドロキシルアミン塩酸塩をフラスコに入れる。該混合物を室温で16時間撹拌し、それから反応媒体をCH2Cl2/H2O混合物中に取り、有機相を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。75%の収率で378mgのオキシムが回収される。それから塩酸塩としての生成物を得るために、該生成物をHCl溶液で酸性化したエーテル溶液の存在下において塩化する。
分析
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:3.43分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=491
2〜3mLのジクロロメタン中の264mgの3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン−3−オール、121mgのリチウム塩としての4−メチル−1−ピペラジン−プロパン酸、1.425mgのEDCI、及び106mgのDMAPをフラスコに入れる。該混合物を室温で1晩撹拌する。水を該反応媒体に添加し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(98/2 トルエン/酢酸エチル)により精製する。54mgの所望の生成物が15%の収率で回収される。
分析
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:3.66分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=545
1.2mLのピリジン中の30mgの得られた生成物、及び30mgのヒドロキシルアミン塩酸塩をフラスコに入れる。該混合物を室温で5時間30分撹拌し、それから反応媒体をCH2Cl2/H2O混合物中に取り、有機相を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。13%の収率で19mgのオキシムが回収される。
分析
1H−NMR(CDCl3):一致
保持時間:3.66分
マススペクトロメトリーにおいて検出されたピーク:[M+H]+=560
式Iの化合物の神経保護作用を示すために、出願人はラット運動ニューロンの栄養欠乏のin vitroモデルにおいて、これらの活性を調査した。脊髄運動ニューロンの培養において、有用な参照は本願出願人のWO 0142784特許出願に従い作成することができる。
2〜3日齢の新生仔ラットにおいて顔面神経の軸索切断を行う。該動物は、神経の片側切断の4時間前、その後5日間毎日、化合物番号11、3及び4の化合物を皮下に受ける。神経の切断から7日後、動物を麻酔し、それからパラホルムアルデヒドの心臓内注入により固定する。脳を取り出し、パラフィン中でインキュベートする。クレシルバイオレットで染色した顔面神経核の連続した7μmの切片の組織学的分析により、無傷側並びに切断した神経側の運動ニューロンの数を計測することができる(Casanovas et al. Prevention by lamotrigine, MK-801 and N omega-nitro-L-arginine metyl ester of motoneuron cell death after neonatal axotomy, Neuroscience, 1996, 71, 313-325)。
軸索切断し、そして化合物番号11、3及び4で経口的に処理した新生仔ラットにおける顔面神経核の運動ニューロンの生存率は、非切断神経と比較して、3〜30mg/kgの用量において最大40%の増加、10mg/kgの用量において最大25%の増加、30mg/kgの用量において最大30%の増加をそれぞれ与えた。
30mg/kg/日の用量において、特に化合物番号11、3及び4のマウスへの腹腔内経路を介する投与は、最大14日間継続する毎日の投与処理によって、いかなる有意な毒性も示さなかった。
Claims (18)
- 式I
−XはYと一緒にケト官能基を表し、あるいはXはヒドロキシル基を表し、そしてYは水素を表し、あるいはXとYは一緒にオキシム基(−NOH)又メチルオキシム基(=NHOMe)を表し、
−Bはヒドロキシル基を表し、そしてCとDは水素を表し、あるいはCとDは1〜4個の炭素原子を伴う直鎖又は分岐鎖アルキルを表し、あるいはCは水素を表し、そしてDは1〜4個の炭素原子を伴う直鎖又は分岐鎖アルキルを表し、
あるいはBはCと一緒にケト官能基を表し、そしてDはメチル、ヒドロキシル又はメチルアミンを表し、
あるいはBとCは水素を表し、そしてDはメチルアミンを表し、
あるいはBとCは一緒にオキシムを表し、そしてDはメチルを表し、
そしてRは1〜10個の炭素原子を伴う直鎖又は分岐鎖アルキルを表す)
により記載される、ヒト又は動物の身体を処置するための治療方法における使用のための、即ち薬物としての化合物、
あるいは、その医薬的に許容される酸を伴う付加塩、又はそのエステル若しくは該エステルの医薬的に許容される酸を伴う付加塩。 - 式Iにおいて、XがYと一緒にケト官能基を表すことにより特徴づけられる、薬物としての、請求項1又は2に記載の化合物、あるいは、その医薬的に許容される酸を伴う付加塩、又はそのエステル若しくは該エステルの医薬的に許容される酸を伴う付加塩。
- 式Iにおいて、Bがヒドロキシルを表し、そしてCとDが水素を表し、あるいはCとDが1〜4個の炭素原子を伴う2つの直鎖又は分岐鎖アルキルを表すことにより特徴づけられる、薬物としての、請求項1、2、又は3に記載の化合物、あるいは、その医薬的に許容される酸を伴う付加塩、又はそのエステル若しくは該エステルの医薬的に許容される酸を伴う付加塩。
- 式Iにおいて、BがCと一緒にケト官能基を表し、そしてDがメチルを表すことにより特徴づけられる、薬物としての、請求項1、2、又は3に記載の化合物、あるいは、その医薬的に許容される酸を伴う付加塩、又はそのエステル若しくは該エステルの医薬的に許容される酸を伴う付加塩。
- 式Iにおいて、XとYが一緒にオキシムを表すことにより特徴づけられる、薬物としての、請求項1又は2に記載の化合物、あるいは、その医薬的に許容される酸を伴う付加塩、又はそのエステル若しくは該エステルの医薬的に許容される酸を伴う付加塩。
- − 3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン オキシム−3−オール、
− 3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン オキシム−3−メチルアルコール、
− 3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン オキシム−3−ジメチルアルコール、
から選択される、薬物としての、請求項1に記載の化合物、
あるいは、その医薬的に許容される酸を伴う付加塩、又はそのエステル若しくは該エステルの医薬的に許容される酸を伴う付加塩。 - 神経保護薬を得るための、請求項1に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される酸を伴う付加塩、又はそのエステル若しくは該エステルの医薬的に許容される酸を伴う付加塩の使用。
- 前記神経保護薬が神経変性疾患を治療するために意図される、請求項8に記載の使用。
- 前記神経保護薬が、ハンチントン病、遺伝性又は孤発性の神経変性慢性疾患、加齢に関係する神経変性病変、遺伝性又は損傷性の末梢性神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、糖尿病性神経障害又は抗癌治療、脳、末梢神経若しくは脊髄の外傷、脳若しくは脊髄の虚血により誘発される神経障害、視覚の感覚ニューロンの遺伝性、損傷性若しくは加齢に関する変性又は視覚神経の変性、聴覚の感覚ニューロンの遺伝性、外傷性若しくは加齢に関する変性、大葉性萎縮症(lobar atrophies)及び血管性認知症、運動ニューロンの変性に関係する疾患及び外傷、ならびにより特には脊髄性筋萎縮症、特に乳児型脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、及び脊髄又は末梢運動神経の外傷、から選択される神経変性疾患を治療するために意図される、請求項8又は9に記載の使用。
- 前記神経保護薬が、ニューロンの変性又は死に関係する病変又は外傷から選択される神経変性疾患を、このような病変又は外傷に罹患した動物において治療するために意図されることを特徴とする、請求項8〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 前記神経保護薬が、乳児型脊髄性筋萎縮症を治療するために意図されることを特徴とする、請求項8〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 前記神経保護薬が、筋萎縮性側索硬化症を治療するために意図されることを特徴とする、請求項8〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 請求項1に記載の式Iの化合物が、3,5−セコ−4−ノル−コレスタン−5−オン オキシム−3−オール、あるいはその医薬的に許容される酸を伴う付加塩、又はそのエステル若しくは該エステルの医薬的に許容される酸を伴う付加塩であることを特徴とする、請求項8〜13のいずれか一項に記載の使用。
- 式I
−XとYは一緒にオキシムを表し、BとCは水素を表し、Cは水素を表し、そしてDはメチルアミンを表し、
−XはYと一緒にケト官能基を表し、Bはヒドロキシルラジカルを表し、そしてCとDはメチルを表し、
−XとYは一緒にオキシムを表し、Bはヒドロキシルを表し、そしてCとDはメチルを表し、
−XとYは一緒にオキシムを表し、Bはヒドロキシルを表し、Cは水素を表し、そしてDはメチルを表し、
−XとYは一緒にメチルオキシム基を表し、Bはヒドロキシルを表し、そしてCとDは水素を表す)により記載される化合物、
あるいは、その医薬的に許容される酸を伴う付加塩、又はそのエステル若しくは該エステルの医薬的に許容される酸を伴う付加塩。 - 活性成分として、少なくとも1つの請求項1に規定される薬物、並びに医薬的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 活性成分として、少なくとも1つの請求項2に規定される薬物、並びに医薬的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 活性成分として、少なくとも1つの請求項3〜7のいずれか一項に規定される薬物、並びに医薬的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする、医薬組成物。
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