CN101018762B - 3,5-裂-4-失碳-胆甾烷的新型衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物：其中X+Y＝酮基，或X＝OH且Y＝H，或X+Y＝肟基团或甲基肟基团；B＝OH且C+D＝H，或C+D＝C1-C4直链或支化的烷基，或C＝H且D＝C1-C4直链或支化的烷基；或者B+C＝酮基且D＝甲基、羟基或甲氨基；或者B和C＝H且D＝甲氨基；或者B+C＝肟基团且D＝甲基；和R＝C1-C10直链或支化的烷基；其盐、酯、或酯的盐，作为药物，特别是作为神经保护剂的应用，以及涉及通式(I)的新型化合物和药物组合物。

Description

3,5-裂-4-失碳-胆甾烷的新型衍生物及其用途
本发明涉及3，5-裂-4-失碳-胆甾烷作为药物的应用，特别是例如在与运动神经元的变性或死亡有关的病理状态和创伤中作为神经保护剂的应用，以及涉及包含它们的药物组合物、新型衍生物及其制备方法。
神经变性过程的特征是神经元的功能障碍和死亡，导致由脑(中枢神经系统，CNS)、脊髓和外周神经系统(PNS)介导的神经功能的丧失。它们尤其可以由归于神经变性疾病或疾患这一术语的病理情况，由损伤，或由暴露于毒素而引起。
以变性过程为特征的最重要的病理状态为：
-遗传性或散发性的慢性神经变性疾病，特别是阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、克-雅病、多发性硬化、肾上腺脑白质营养不良、癫痫、痴呆、精神分裂症、和与AIDS相关的神经学综合征；
-与衰老有关的神经元损伤；
-遗传性或损伤性的外周神经病变，例如法伯病、夏-马-图病、克拉伯病、脑白质病、糖尿病性神经病变和由抗癌治疗引起的神经病变；
-脑、外周神经或脊髓的创伤；
-由于脑血管意外而导致的或由缺乏血液灌流而引起的脑或脊髓局部缺血；
-遗传性的、损伤性的或与视觉神经元衰老有关的变性，例如黄斑变性，色素性视网膜炎，或由青光眼诱导的视神经变性；
-遗传性的、创伤性的或与听觉神经元衰老有关的变性，导致听力减退或丧失。
在这些病理状态中受影响的一部分信号传导途径是大量神经变性疾病所共有的。阿尔茨海默病是最常见的痴呆。它导致出现脑萎缩、海马(corne d’Ammon)中神经元的大量丧失，并且它还涉及胆碱能神经元。其他病理状态，例如脑叶萎缩(皮克病、克-雅病)、Lewy体痴呆、血管性痴呆、帕金森病，与这些痴呆的症状开始时明显的神经元死亡有关。
目前没有阻止神经元变性的有效疗法。用于保护神经元免于死亡的一种治疗方法是提供神经营养蛋白质。
这些蛋白质，例如BDNF(脑衍生神经营养因子)、CNTF(睫状神经营养因子)、NGF(神经生长因子)、GDNF(神经胶质衍生神经营养因子)在胚胎发育过程中或在成人中于损伤后合成。这些生长因子促进神经元细胞的存活、成熟和分化。此外，它们抑制凋亡机制、激活多条存活途径和保护大量的神经元群。在大多数神经元变性中提议使用它们。
能激活神经营养因子的表达或能模仿这些因子的作用的化合物具有用于治疗神经变性综合征的治疗潜力。
特别地，提供用于治疗神经元变性的神经营养分子针对3个目标：
-补偿神经营养因子的潜在缺乏，其与由神经元的外周或中枢靶标所供应的这些因子不足和/或这些因子的逆向运输紊乱相关；
-以非特异性方式干涉在变性级联反应中所涉及的生物化学途径；
-促进树突生长和神经末梢分支的天然补偿现象。
因此，这些化合物在大量病理状态中，特别是在涉及外周和中枢神经系统的病理状态中具有有利的效用。
此外，在上述范围内，运动神经元是尤其存在于脊髓和脑干中的神经元。它们的变性或它们的死亡可以导致四肢肌肉逐渐变弱，随后导致萎缩，并可能导致肌肉的痉挛状态(即持久收缩)。
由脊髓和/或延髓运动神经元的变性和死亡引起的最重要的病理状态是肌萎缩性侧索硬化，也称为夏科病或Lou Gehrig病，以及婴儿脊髓性肌萎缩，也称为韦-霍病或库-韦病。
此外，在伴随脊髓或外周运动神经被压碎和/或切断的创伤情况下观察到运动神经元的变性。
更一般地，在其中牵涉脊髓运动神经元的变性或死亡的疾病之中，谈到了脊髓性肌萎缩。
肌萎缩性侧索硬化(ALS)是与不同类型的内含物例如Lewy体相关的神经变性疾病，其特征在于脊髓和皮质运动神经元的变性，由此造成的必然后果有时与额痴呆(démence frontale)相关联。在ALS发展过程中，变性现象不仅发生在脑中，还发生在脊髓中，并通过缺少神经支配而由此发生在肌肉中。
人们一直在寻求用于控制上述疾患的活性化合物。
现在，本申请人已发现，3，5-裂-4-失碳-胆甾烷的衍生物，特别是3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-醇具有显著的神经保护性质，特别是对于运动神经元，中枢神经系统的、运动和外周神经的神经元，并且因此可以用作药物。
这就是为什么本发明的目标是式I的化合物
Figure G200580029981120070309D000031
其中
-X与Y一起表示酮官能团，或X表示羟基且Y表示氢原子，或X与Y一起表示肟基团(＝NOH)或甲基肟基团(＝NHOMe)，
-B表示羟基，且C和D表示氢原子，或C和D表示含1-4个碳原子的直链或支化的烷基，或C表示氢原子且D表示含1-4个碳原子的直链或支化的烷基，
或者B与C一起表示酮官能团，且D表示甲基、羟基或甲胺基团，
或者B和C表示氢原子，且D表示甲胺基团，
或者B与C一起表示肟基团，且D表示甲基，
和R表示含1-10个碳原子的直链或支化的烷基，其酯，以及其与药学上可接受的酸的加成盐，它们用于人或动物机体的治疗方法中，即作为药物使用。
与药学上可接受的酸的加成盐例如可以是与下述酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟乙酸、天冬氨酸、链烷磺酸例如甲磺酸或乙磺酸、芳基磺酸例如苯磺酸或对甲苯磺酸、或羧酸。
如本领域技术人员所理解的，一定数量的包含一个或多个羟基的式I化合物可以是酯化的。这些酯及其与药学上可接受的酸的加成盐一般不是自身直接有活性的，但它们形成相应的羟基化类似物的前药。在人体内进行代谢的这些酯导致产生活性化合物。这些酯也是本发明的目标。可以提及引入化学官能度的酯，例如硫酸酯、磷酸酯、酸和碱性链，其增加水溶性和生物利用度。具有碱性官能团的化合物的酯是优选的，例如具有含1-4个碳原子的烷基的二烷基甘氨酸的类似物，并且十分特别是二甲基甘氨酸和二乙基甘氨酸，以及甲基哌嗪。
在本申请及下文中，术语“含1-4个碳原子的直链或支化的烷基”是指例如甲基、乙基、丙基、异丙基，优选甲基或乙基，且特别是甲基。
术语“含1-10个碳原子的直链或支化的烷基”是指例如2-甲基-3-乙基-庚烷基团、3-乙基-庚烷基团、3-甲基-庚烷基团，优选2-乙基-庚烷基团，且特别是如下所示的胆甾烷的2-甲基-庚烷基团
Figure G200580029981120070309D000041
因此，下式的化合物是更特别考虑采用的，
Figure G200580029981120070309D000051
其中B、C、D、X和Y具有已说明的含义。
在上述式I化合物中，其中X与Y一起表示酮官能团的式I化合物以及其酯和其与药学上可接受的酸的加成盐是特别考虑采用的。
特别考虑采用这样的上述化合物，其中
-B表示羟基，且C和D表示氢原子，或C和D表示2个含1-4个碳原子的直链或支化的烷基，
-B与C一起表示酮官能团，且D表示甲基，以及其酯和其与药学上可接受的酸的加成盐。
在上述式I化合物中，其中X与Y一起表示肟基团的式I化合物以及其酯和其与药学上可接受的酸的加成盐是特别考虑采用的。
更特别地，考虑采用这样的上述化合物，其中
-B与C一起表示酮官能团，且D表示甲基、羟基、甲胺基团，
-B表示羟基，且C和D表示氢原子，或C和D表示2个含1-4个碳原子的直链或支化的烷基，或C表示氢原子且D表示含1-4个碳原子的直链或支化的烷基，
-B和C表示氢原子，且D表示甲胺基团，
-B与C一起表示肟基团，且D表示甲基，以及其酯和其与药学上可接受的酸的加成盐。
十分特别地，考虑采用
-3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-醇，
-3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-甲基醇，
-3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-二甲基醇，以及其酯和其与药学上可接受的酸的加成盐。
因此，特别考虑采用式I化合物或上述化合物家族与药学上可接受的酸的加成盐、其酯和所述酯与药学上可接受的酸的加成盐。
本发明的目标化合物具有非常令人注目的药理学性质。它们尤其具有显著的神经保护性质，特别是对于运动神经元。
这些性质在下文的实验部分中进行举例说明。它们证明了上述化合物以及其与药学上可接受的酸的加成盐作为药物的用途。
根据本发明的药物由于其神经保护性质而可以例如在治疗或预防神经变性疾患中使用，所述神经变性疾患例如为亨廷顿舞蹈病，遗传性或散发性的慢性神经变性疾病，与衰老有关的神经元损伤，遗传性或损伤性的外周神经病变，夏-马-图病，糖尿病性神经病变或由抗癌治疗引起的神经病变，脑、外周神经或脊髓的创伤，脑或脊髓局部缺血，遗传性的、损伤性的或与视觉神经元衰老有关的变性或视神经变性，遗传性的、创伤性的或与听觉神经元衰老有关的变性，脑叶萎缩和血管性痴呆，与运动神经元变性有关的疾病和创伤，并且尤其是，脊髓性肌萎缩，肌萎缩性侧索硬化，以及由于脊髓或外周运动神经的创伤而引起的病理状态。
在本发明的上下文中，术语“治疗”指预防性的、治愈性的、治标性的处理，以及救助患者(减轻痛苦、改善生存期、慢化疾病进展)等。此外，所述治疗可以与其他成分或疗法例如特别是用于治疗本申请中所述病理状态或创伤的其他活性化合物相组合来进行。
如上所述，由于其对运动神经元的神经保护性质，它们尤其可以在治疗脊髓性肌萎缩中使用，特别是肌萎缩性侧索硬化或婴儿脊髓性肌萎缩，以及可以在治疗脊髓或外周运动神经的创伤中使用。
一般地，该化合物的日剂量将是达到治疗作用的最小剂量。这个剂量将取决于如前所述的不同因素。对于人类来说，上述化合物和例如3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-醇的剂量一般将为0.001-100mg/公斤/天。
需要时，日剂量可以每天2、3、4、5、6或更多次施用，或者在一天中采用适当的间隔以多次亚剂量进行施用。
所选择的量将取决于多重因素，特别是取决于给药途径，给药持续时间，给药时刻，该化合物的清除速率，与该化合物组合使用的不同产品，患者的年龄、体重和身体健康状况，以及他/她的医疗史，和医学中已知的任何其他信息。
主治医师的处方可以从比通常使用的剂量低的剂量开始，随后这些剂量将逐渐增加，以便更好地控制可能的副作用的发生。
本发明的目标还在于包含至少一种前述化合物或其与药学上可接受的酸的加成盐之一作为有效成分的药物组合物。
在这些组合物中，所述有效成分有利地以生理有效剂量存在；前述的组合物尤其包含有效的神经保护剂量的至少一种上述有效成分。
作为药物，式I的化合物，其酯、其与药学上可接受的酸的加成盐、以及所述酯与药学上可接受的酸的加成盐，可以整合入用于经消化或肠胃外途径进行施用的药物组合物中。
此外，根据本发明的药物组合物可以包含至少一种具有治疗活性的其他成分，其用于同时、分开或错时使用，特别是当治疗患有如上所述的与运动神经元变性或死亡有关的病理状态或创伤的受试者时。
根据本发明的药物组合物或药物有利地包含一种或多种惰性赋形剂或载体，即药物学上无活性的且无毒的赋形剂或载体。例如，可以提及与药物用途相容的且是本领域技术人员已知的盐水溶液、生理溶液、等渗溶液、缓冲溶液等。所述组合物可以包含选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等的一种或多种试剂或载体。可以在制剂(液体的和/或可注射的和/或固体的制剂)中使用的试剂或载体特别是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、环糊精、聚山梨醇酯80、甘露醇、明胶、乳糖、植物油或动物油、阿拉伯胶等。所述组合物可以配制为可注射的悬浮液、凝胶剂、油、片剂、栓剂、粉剂、明胶胶囊(félule)、胶囊等，任选通过提供持续释放和/或延缓释放的盖仑氏制剂形式或装置进行配制。对于这种类型的制剂，有利地使用诸如纤维素、碳酸盐或淀粉的试剂。
施用可以通过本领域技术人员已知的任何方法来完成，优选经由口服途径或通过注射，通常经由腹膜内、大脑内、鞘内、静脉内、动脉内或肌内途径。经由口服途径的施用是优选的。因为这是长期治疗，所以优选的施用途径将是舌下、口服或经皮的。
对于注射，所述化合物一般调制为液体悬浮液，它例如可以通过注射器或通过灌注来注射。应当理解，流量和/或注射剂量，或一般地，待施用的剂量，可以由本领域技术人员根据患者、病理状态、给药方式等而进行调整。应当理解，可以进行重复施用，任选与其他活性成分或任何药学上可接受的载体(缓冲液，盐水溶液，等渗溶液，在稳定剂存在下等)组合。
本发明可以用于哺乳动物中，特别是用于人类中。
本发明的目标还在于用于制备如上所述的组合物的方法，其特征在于，根据本身已知的方法将有效成分与可接受的赋形剂，特别是药学上可接受的赋形剂相混合。
如上所述的式I化合物是已知的，或可以根据文献中所述方法进行制备。式I的某些衍生物是新型产品。
这就是为什么本申请的目标还在于式I的新型化合物，
Figure G200580029981120070309D000081
其中
-X与Y一起表示肟基团，B和C表示氢原子，C表示氢原子，且D表示甲胺基团，
-X与Y一起表示酮官能团，B表示羟基，且C和D表示甲基，
-X与Y一起表示肟基团，B表示羟基，且C和D表示甲基，
-X与Y一起表示肟基团，B表示羟基，C表示氢原子，且D表示甲基，
-X与Y一起表示甲基肟基团，B表示羟基，且C和D表示氢原子，以及其与无机酸或有机酸的加成盐。
本发明的目标还在于用于制备如上所述的式I新型化合物及其盐的方法，其特征在于，使式II的化合物发生反应，
Figure G200580029981120070309D000091
其中R表示含1-10个碳原子的直链或支化的烷基，该化合物
-要么
经历甲胺的作用，然后为羟胺的作用，以获得式I的化合物，其中R具有已说明的含义，X与Y一起表示肟基团，B与C一起表示酮官能团，且D表示甲胺基团，
-要么
经历甲基化，以获得式III的化合物
其中R具有已说明的含义，该化合物与保护在5位处的酮官能团的试剂发生作用，以获得式IV的化合物
Figure G200580029981120070309D000101
其中R具有已说明的含义，该化合物
-或者
与甲基锂反应，然后与对在5位处的酮官能团进行去保护的试剂发生作用，然后与羟胺反应，以获得式I的化合物，其中R具有已说明的含义，X与Y一起表示肟基团，B表示羟基，且C和D表示含1-4个碳原子的直链或支化的烷基，
-或者
进行皂化，然后与式H3C-NH-OCH3的化合物反应，然后与甲基锂反应，以获得式V的化合物
Figure G200580029981120070309D000102
该化合物经历酮官能团的还原，然后与对在5位处的酮官能团进行去保护的试剂发生作用，然后与羟胺反应，以获得式I的化合物，其中R具有已说明的含义，X与Y一起表示肟基团，B表示羟基，且C表示任选取代的含1-4个碳原子的直链或支化的烷基，且D表示氢原子，
-或者
被还原，以获得式VI的化合物
Figure G200580029981120070309D000111
其中R具有已说明的含义，B表示羟基，且C和D表示氢原子，该化合物
-要不
经历氧化剂的作用，以获得式VII的化合物
其中R具有已说明的含义，制备该化合物的席夫碱，随后还原，然后与对在5位处的酮官能团进行去保护的试剂发生作用，然后与羟胺反应，以获得式I的化合物，其中R具有已说明的含义，X与Y一起表示肟基团，B表示甲胺基团，且C和D表示氢原子，
-要不
与对在5位处的酮官能团进行去保护的试剂发生作用，然后与选自羟胺、甲基羟胺和羧甲基羟胺的胺反应，以获得式I的化合物，其中R具有已说明的含义，X与Y一起分别表示肟基团、甲基肟基团和羧甲基肟基团，B表示羟基，且C和D表示氢原子，
并且分离式I的化合物，和在需要时使其成盐，或者在需要时然后将式I的化合物酯化。
在用于实施上述方法的优选条件下，
-有利地，特别是在适当的溶剂例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在碱例如N-甲基吗啉存在下，在激活酸官能团的偶联剂存在下，进行式I I的化合物与甲胺的反应，所述偶联剂例如为BOP(苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)或TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)。优选地，在二氯甲烷中，在EDCI(1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)以及4-二甲基氨基吡啶存在下进行该反应，混合物随后在环境温度下搅拌24小时。然后，将产物优选溶解在吡啶中，随后加入5-7当量并且特别是6当量的盐酸羟胺。
-式I I化合物的甲基化通过在亚硫酰氯存在下与甲醇反应来进行，优选通过在适当体积的70％甲醇和30％二氯甲烷的混合物中溶解式I I的酸。将其冷却至0℃，并逐滴加入3当量的亚硫酰氯。随后在环境温度下搅拌2小时。
对于这种化合物，酮官能团的保护优选如此来进行，即将产物溶解在过量例如10当量的原甲酸三甲酯以及足够体积的乙二醇中，然后加入无水的对甲苯磺酸。
-式IV化合物与甲基锂的反应优选在无水THF中进行，然后在冷却至约-45℃之后，逐滴加入过量的甲基锂。
在丙酮中，在硫酸存在下进行封闭在5位处的酮官能团的二氧戊环的去保护。优选地，在二噁烷中，在水/乙酸1/1混合物存在下进行去保护。有利地，如上产生酮的肟。
-式IV化合物的皂化优选在二噁烷中用氢氧化钠来完成。特别地，加入约2当量的氢氧化钠水溶液。
例如，在适当的溶剂例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在碱例如N甲基吗啉存在下，在激活酸官能团的偶联剂例如BOP或TBTU存在下，这种产物与式H3C-NH-OCH3的化合物反应。优选地，在EDCI以及羟基苯并三唑存在下进行该反应，其中将三乙胺逐滴加入到溶剂中。
这种产物根据上述分案在氩气气氛下与甲基锂进行反应，然后将在3位处的酮官能团用硼氢化钠还原。
然后，使所获得的产物进行在5位处的酮官能团的去保护，并根据与上述相同的分案与羟胺进行反应。
-还原式IV的化合物以获得通式VI的化合物，这一还原过程优选通过氢化铝锂来完成，特别是通过将其悬浮在四氢呋喃中。通过加入硫酸钠溶液小心地进行水解。
-式VI化合物的氧化借助于氯铬酸吡啶鎓来完成。
在这个产物之上，获得席夫碱，它即刻被还原，特别是通过在三乙胺、盐酸甲胺和四异丙醇钛存在下，在氩气中，优选溶解在乙醇中，然后加入硼氢化钠。
在5位处的酮官能团的去保护以及与羟胺的反应在前述条件下进行。
式II的化合物是在文献中描述的已知衍生物，并且是在商业上可以获得的。
本发明的目标还在于式I的化合物
Figure G200580029981120070309D000131
其中
-X与Y一起表示酮官能团，或X表示羟基且Y表示氢原子，或X与Y一起表示肟基团(＝NOH)或甲基肟基团(＝NHOMe)，
-B表示羟基，且C和D表示氢原子，或C和D表示含1-4个碳原子的直链或支化的烷基，或C表示氢原子且D表示含1-4个碳原子的直链或支化的烷基，
或者B与C一起表示酮官能团，且D表示甲基、羟基或甲胺基团，
或者B和C表示氢原子，且D表示甲胺基团，
或者B与C一起表示肟基团，且D表示甲基，或其酯之一、或其与药学上可接受的酸的加成盐之一、或其酯之一与药学上可接受的酸的加成盐之一，在获得神经保护性药物中的用途，特别是用于治疗神经变性疾病的药物，所述神经变性疾病例如为亨廷顿舞蹈病，遗传性或散发性的慢性神经变性疾病，与衰老有关的神经元损伤，遗传性或损伤性的外周神经病变，夏-马-图病，糖尿病性神经病变或由抗癌治疗引起的神经病变，脑、外周神经或脊髓的创伤，脑或脊髓局部缺血，遗传性的、损伤性的或与视觉神经元衰老有关的变性或视神经变性，遗传性的、创伤性的或与听觉神经元衰老有关的变性，脑叶萎缩和血管性痴呆，与运动神经元变性有关的疾病和创伤，并且更特别地，脊髓性肌萎缩，特别是婴儿脊髓性肌萎缩，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化，以及脊髓或外周运动神经的创伤。
特别地，本发明的目标在于上述的式I化合物、盐或酯在获得神经保护性药物中的用途，所述药物特别是用于在患有此类病理状态或创伤的哺乳动物(一般为患者)中治疗与神经元的变性或死亡有关的病理状态或创伤。
更特别地，本发明的目标在于式I化合物或其盐或酯之一在获得用于治疗婴儿脊髓性肌萎缩和肌萎缩性侧索硬化的药物中的用途。
这些药物的应用通常包括给这些哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其酯之一，并且特别是3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-醇，特别用于增加神经元的存活或促进轴突的生长。本发明的目标同样还在于用于治疗上述疾病特别是神经变性疾病的方法，并且特别是用于在患有此类病理状态或创伤的哺乳动物(一般为患者)中治疗与神经元的变性或死亡有关的病理状态或创伤的方法，包括给这些哺乳动物施用治疗有效量的3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-醇，特别用于增加神经元的存活或促进轴突的生长。
此外，本发明的目标还在于用于在患有此类病理状态或创伤的哺乳动物(一般为患者)中治疗上述疾患之一，特别是与神经元的变性或死亡有关的病理状态或创伤的方法，包括给这些哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其盐或酯之一，特别用于增加神经元的存活。更具体地，与运动神经元的变性或死亡有关的病理状态是肌萎缩性侧索硬化或婴儿脊髓性肌萎缩。
本发明的目标同样还在于提供4-胆甾烯-3-酮的新型衍生物，以及提供除了在现有技术中已描述过的那些之外的4-胆甾烯-3-酮的其他衍生物。因此，在文献中被描述的那些被排除在外。
应用式I的药物的上述优选条件也适合于上文所涉及的本发明的其他目的，特别是组合物、新型衍生物、用途和治疗方法，并且反之亦然。
下述实施例举例说明本申请。
下文中的保留时间以分钟和分钟的百分之一来表示。
对于所有产物所使用的液相色谱法如下：
柱：Macherey-Nagel-Nucleosil
Figure G200580029981120070309D000151
300-6 C4-150×4.6mm
梯度：水(+0.05％三氟乙酸)/乙腈(+0.05％三氟乙酸)
t＝0分钟：60％乙腈，40％H20
t＝6分钟：100％乙腈，0％H2O
t＝11分钟：100％乙腈，0％H2O
t＝13分钟：60％乙腈，40％H2O
t＝15分钟：60％乙腈，40％H2O。
质谱仪的离子化条件为：
源温度：250℃
锥孔电压：50V
毛细管电压：3kV
Rf透镜：0.3V。
实施例1：3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-甲酰胺
阶段A：
首先，将250mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-羧酸、38mg盐酸甲胺、250mg EDCI、100mg DMAP和2.5mL二氯甲烷放置入烧瓶中。溶液在环境温度下搅拌24小时，然后通过添加二氯甲烷来稀释反应介质并用10％碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所获得的残留物通过快速色谱法(CH2Cl2/MeOH 95/5)进行纯化。回收了176mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-3-甲酰胺，产率为68％。
分析
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：4.42分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝418；[2M+H]+＝835。
阶段B：
然后，在烧瓶中，将50mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-3-甲酰胺、50mg盐酸羟胺放置入1mL吡啶中。在环境温度下搅拌16小时，然后在减压下浓缩反应介质。将所获得的残留物接纳在CH2Cl2/H2O混合物中；分离有机相，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。回收了40.6mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-甲酰胺，产率为78％。
分析
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：3.70分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝433；[2M+H]+＝865。
实施例2：3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-3-二甲基醇
阶段A：
在烧瓶中，将10.5g 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-3-羧酸溶解于378mL甲醇和146mL二氯甲烷中。将混合物冷却至0℃并逐滴加入5.7mL的亚硫酰氯。然后在环境温度下搅拌2小时。在减压下浓缩反应介质，与甲苯并随后与二氯甲烷共蒸发。得到10.3g 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-3-甲基酯，产率为94％。该产物可就这样使用而无需纯化。
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：4.69分钟
在质谱法中检测的峰：{M+H}+＝419；[2M+H]+＝785。
阶段B：3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5-(亚乙二氧基)-3-甲基酯
在烧瓶中，将9.62g 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-3-甲酯溶解于25mL原甲酸三甲酯和53mL乙二醇中。然后加入400mg(2.3mmol)无水对甲苯磺酸，随后在环境温度下搅拌过夜。向反应介质中加入乙酸乙酯；用10％碳酸氢钠溶液进行洗涤。分离有机相，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。得到9.95g 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5-(亚乙二氧基)-3-甲基酯，产率为93％。该产物可就这样使用而无需纯化。
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：5.76分钟
在质谱法中检测的峰：{M+H}+＝463。
阶段C：
在烧瓶中，将300mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5-(亚乙二氧基)-3-甲基酯溶解于5mL无水THF中。将介质冷却至-45℃，然后逐滴加入1.36mL在醚中的1.6M甲基锂溶液。在-45℃搅拌30分钟后，向反应介质中加入数滴甲醇，并且回复至环境温度。将其接纳在20mL乙醚中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。得到295mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5-(亚乙二氧基)-3-二甲基醇(MW＝462)，产率为98％。
保留时间：5.56分钟
在质谱法中检测的峰：[M-(CH2OH-CH2OH+H2O)+H]+＝401。
阶段D：
在烧瓶中，加入6mL水/乙酸1/1混合物和295mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5-(亚乙二氧基)-3-二甲基醇；回流加热1小时30分钟。冷却后，反应介质用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。最后，有机相用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。获得的粗产物通过快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯8/2)进行纯化。获得180mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-3-二甲基醇，产率为68％。
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：5.08分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝419；[M-H2O+H]+＝401；[2M+H]+＝837。
实施例3：3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-二甲基醇
在烧瓶中，将1g实施例2的化合物、1g盐酸羟胺放置入53mL吡啶和数毫升二氯甲烷中以溶解酮。在环境温度下搅拌16小时，然后在减压下浓缩反应介质。将所获得的残留物接纳在CH2Cl2/H2O混合物中；分离有机相，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。回收了814mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-二甲基醇，产率为78％。
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：5.09分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝434；[2M+H]+＝867。
实施例4：3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-甲基醇
阶段A：
在烧瓶中，将2g 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5-(亚乙二氧基)-3-甲基酯放置入26mL二噁烷中。加入8.6mL 1N氢氧化钠溶液。将反应介质回流加热1小时30分钟，并将二噁烷在减压下蒸发。所获得的溶液通过加入1N盐酸溶液而酸化至pH＝1，并用甲苯提取2次。合并有机相，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。回收了1.92g 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5-(亚乙二氧基)-3-羧酸，产率为99％，它无需任何额外的处理即可在随后的步骤中使用。
阶段B：
在烧瓶中，将1.9g 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5-(亚乙二氧基)-3-羧酸放置入30mL二氯甲烷中。向这个溶液中加入1.06g EDCI、743mg HOBT、537mg盐酸N，O-二甲基羟胺，然后逐滴加入1.37mL三乙胺。在环境温度下搅拌16小时。向反应介质中加入CH2Cl2/H2O混合物，并用二氯甲烷提取3次。合并有机相，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。所获得的残留物通过快速色谱法(CH2Cl2/乙酸乙酯8/2)进行纯化。回收了1.46g 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5-(亚乙二氧基)-3-(N，N-甲氧基-甲基)酰胺，产率为70％。
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：5.31分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝492。
阶段C：
在氩气下于烧瓶中，将1.4g 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5-(亚乙二氧基)-3-(N，N-甲氧基-甲基)酰胺放置入20mL无水四氢呋喃中，并冷却至0℃。随后逐滴加入3.38mL在醚中的1.6M甲基锂溶液。反应介质在0℃搅拌3小时40分钟，然后逐滴加入在7.28mL水中的0.72mL浓盐酸的溶液。将四氢呋喃在减压下蒸发；所获得的水溶液通过加入1N氢氧化钠而碱化至pH＝10。用乙醚进行提取；合并有机相，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。所获得的残留物通过快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯9/1)进行纯化。回收了930mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5-(亚乙二氧基)-3-甲基酮，产率为73％。
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：5.65分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝403。
阶段D：
在烧瓶中，将来自阶段C的119mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5-(亚乙二氧基)-3-甲基酮放置入1.5mL甲醇中。冷却至0℃并加入10mg硼氢化钠。反应介质在0℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残留物接纳在水中，并用二氯甲烷提取。有机相用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。回收了94mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5-(亚乙二氧基)-3-甲基醇，产率为78％，该产物就这样使用。
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：5.22分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝387。
阶段E：
如在实施例2的阶段D中一样进行操作以对在5位处的酮实施去保护。
阶段F：
在烧瓶中，放置入121mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-3-甲基醇、1.5mL吡啶和121mg盐酸羟胺。溶液在环境温度下搅拌2天。反应介质在减压下浓缩，接纳在水中并用二氯甲烷提取。然后用水洗涤有机相，随后用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。如此获得的产物通过快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯9/1)进行纯化。获得66mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-甲基醇，产率为53％。
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：4.91分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝420。
实施例5：3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-甲胺
阶段A：
在烧瓶中，将615mg LiAlH4悬浮于57mL THF中。混合物冷却至0℃，并逐滴加入3.0g 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5(亚乙二氧基)-3-甲基酯在57mL四氢呋喃中的溶液。然后在0℃搅拌5小时。通过添加硫酸钠溶液，小心地进行水解；将所获得的白色溶液搅拌30分钟并随后进行过滤。滤液在减压下浓缩并接纳在水中，用乙酸乙酯提取。有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。获得2.55g 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5(亚乙二氧基)-3-醇，产率为85％，这种产物就这样进行使用。
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：4.82分钟
在质谱法中检测的峰：[M-(CH2OH-CH2OH+H2O)+H]+＝373。
阶段B：
在氩气下于烧瓶中，将476mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5(亚乙二氧基)-3-醇溶解于7mL二氯甲烷中，并随后加入189mg中性氧化铝和399mg氯铬酸吡啶鎓；在环境温度下搅拌3小时30分钟。反应介质在
Figure G200580029981120070309D000211
上过滤；滤液在减压下浓缩。所获得的残留物通过快速色谱法(甲苯/乙酸乙酯，9/1，随后为8/2)进行纯化。得到了328mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5(亚乙二氧基)-3-醛，产率为69％。
保留时间：5.57分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝433。
阶段C：
在氩气下于烧瓶中，将323mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5(亚乙二氧基)-3-醛溶解于3mL乙醇中，并随后加入209μL三乙胺、100mg盐酸甲胺和444μL四异丙醇钛。反应介质在环境温度下搅拌6小时，然后加入42.5mg硼氢化钠。在环境温度下搅拌16小时。将反应介质过滤并用二氯甲烷洗涤。滤液用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。所获得的残留物通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇9/1-5/5)进行纯化。得到了84mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5(亚乙二氧基)-肟-3-甲胺，产率为25％。
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：3.93分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝448。
阶段D：
在烧瓶中，放置入50mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5，5(亚乙二氧基)-3-甲胺和976μL水/乙酸1/1混合物。所得混合物回流6小时。冷却后，反应介质用乙酸乙酯稀释，并用氯化钠饱和溶液洗涤，随后用5％碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。所获得的产物通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇95/5)进行纯化；得到了5mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-3-甲胺，产率为11％。
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：3.68分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝404。
阶段E：
在烧瓶中，放置入5mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-3-甲胺、5mg盐酸羟胺和287μL吡啶。所得混合物在环境温度下搅拌16小时。然后接纳到二氯甲烷中并用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。得到了5mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-甲胺，产率为91％。
保留时间：3.66分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝419。
实施例6：3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮甲基肟-3-醇
在烧瓶中，将20mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-3-醇、20mg盐酸O-甲基羟胺置入1mL吡啶中。在环境温度下搅拌36小时并再次加入10mg盐酸O-甲基羟胺。再次在环境温度下搅拌16小时，然后将反应介质在减压下浓缩。所获得的残留物接纳在CH2Cl2/H2O混合物中；分离有机相，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。获得了通过快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯9/1)纯化的18mg黄色油。回收了5.8mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮甲基肟-3-醇，产率为27％。
分析
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：5.50分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝420。
实施例7：3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮羧甲基肟-3-醇
在烧瓶中，将52mg酮、25mg羧甲氧基胺的半盐酸化物放置入0.5mL吡啶中。在环境温度下搅拌2天，然后将反应介质在减压下浓缩。所获得的残留物接纳在CH2Cl2/H2O混合物中；分离有机相，用水并随后用2％盐酸溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。获得的残留物通过快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯8/2)进行纯化。获得了24mg羧甲基肟，产率为39％。
分析
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：4.40分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝464；[2M+H]+＝927。
实施例8
制备下列配方的悬浮液：
3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-醇         20mg/ml
赋形剂：                                  油状乳液。
实施例9
制备下列配方的干燥形式：
3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-N，N-二甲基
甘氨酸酯的盐酸化物                        250mg
赋形剂：量足以完成胶囊至                  750mg。
实施例10：3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-醇的前药：3，5-裂-4- 失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-N，N-二甲基甘氨酸酯
在烧瓶中，将509mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-3-醇、182mgN，N-二甲基甘氨酸的盐酸化物、275mg EDCI和207mg DMAP置入10-15mL二氯甲烷中。在环境温度下搅拌16小时。向反应介质中加入5％的碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷提取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。获得的残留物通过快速色谱法(甲苯/乙酸乙酯8/2)进行纯化。回收了488mg，产率为78％。
分柝
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：3.77分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝476。
该产物随后进入下述反应：
在烧瓶中，将488mg所获得的产物和488mg盐酸羟胺置入23mL吡啶中。在环境温度下搅拌16小时，然后将反应介质接纳在CH2Cl2/H2O混合物中；分离有机相，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。回收了378mg肟，产率为75％。该产物随后在用HCl溶液酸化的醚溶液存在下成盐，以获得盐酸化物形式的产物。
分析
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：3.43分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝491。
实施例11：3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-醇的前药：3，5-裂-4- 失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-(4-甲基-1-哌嗪)丙酸酯
在烧瓶中，将264mg 3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-3-醇、以锂盐形式的121mg 4-甲基-1-哌嗪-丙酸、1425mg EDCI和106mg DMAP置入2-3mL二氯甲烷中。在环境温度下搅拌过夜。向反应介质中加入水并用二氯甲烷进行提取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。获得的残留物通过快速色谱法(甲苯/乙酸乙酯98/2)进行纯化。回收了54mg所需产物，产率为15％。
分析
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：3.66分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝545。
该产物随后进入下述反应：
在烧瓶中，将30mg所获得的产物和30mg盐酸羟胺置入1.2mL吡啶中。在环境温度下搅拌5小时30分钟，然后将反应介质接纳在CH2Cl2/H2O混合物中；分离有机相，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。回收了19mg肟，产率为13％。
分析
1H-NMR(CDCl3)：一致
保留时间：3.62分钟
在质谱法中检测的峰：[M+H]+＝560。
该产物随后在用盐酸水溶液酸化的醚溶液存在下成盐，以获得二盐酸化物形式的产物。
  化合物编号
  1   实施例1的化合物
  2   实施例4的化合物
  3   实施例3的化合物
  4   实施例4的化合物
  5   实施例5的化合物
  6   实施例6的化合物
  7   实施例7的化合物
  8   在Azasteroidal alkaloids.Synthesis ofA-nor-B-homo-5-azacholestane.Rodewald，W.J.；Wicha，J.Univ.Warsaw，Bulletin de l’Academie Polonaisedes Sciences，Série des Sciences Chimiques(1963)，11(8)，437-41中所描述的3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-羧酸
  9   在USA 2,883,424中所描述的3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-3，5-二醇
  10   在Azasteroidal alkaloids.Synthesis ofA-nor-B-homo--5-azacholestane.Rodewald，W.J.；Wicha，J.Univ.Warsaw，Bulletin de l’Académie Polonaise des Sciences，Série des Sciences Chimiques(1963)，11(8)，437-41中所描述的3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-3-醇
  11   在Azasteroidal alkaloids.Synthes is ofA-nor-B-homo--5-azacholes tane.Rodewald，W.J.；Wicha，J.Univ.Warsaw，Bulletin de l’Académie Polonaise des Sciences，Série des Sciences Chimiques(1963)，11(8)，437-41中所描述的3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-醇
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1.式I的化合物对于运动神经元存活的影响
为了证实式I化合物的神经保护作用，本申请人在大鼠运动神经元营养剥夺的体外模型中研究了其活性。可以对本申请人关于脊髓运动神经元培养的专利申请WO 0142784进行有用的参考。
解剖出大鼠E14胚胎的脊髓，并在胰蛋白酶消化后通过研磨分离腹侧部分。通过已知方法(Camu等人，1993，Purification of spinalmotoneurons from chicken and rat embryos by immunopanning.“Immunoselection Strategies for Neural cell culture”，Neuroprotocols：A companion to Methods in Neurosciences 2，191-199；Henderson等人，1993.Neutrophins promote motor neuronsurvival and are present in embryonic limb bud.Nature 363(6426)：266-70)将运动神经元与其他脊髓细胞分开。细胞在密度梯度上进行离心。在大细胞(密度较小的细胞)的级分中富集了运动神经元。这个级分的细胞与抗-p75(运动神经元上存在的表面抗原)抗体一起孵育。加入与磁珠偶联的第二抗体，并使细胞混合物通过在磁铁中的柱(Arce等人，1999)。只有运动神经元被保留；其纯度为约90％。
在培养孔中，在多鸟氨酸-层粘连蛋白基材上将运动神经元以低密度接种在根据Raoul等人，1999，Programmed cell death ofembryonic motoneurons triggered through the Fas death receptor.J.Cell.Biol.147(5)：1049-62的补充的神经基础培养基中。每个系列中都包括了阴性对照(没有营养因子)和阳性对照(存在1ng/mLBDNF(脑衍生神经营养因子)、1ng/mL GDNF(神经胶质衍生神经营养因子)和10ng/mL CNTF(睫状神经营养因子)，由美国公司PEPROTECH，Inc.和Sigma-Aldrich公司销售)。
在接种之后60分钟加入待测化合物，并将培养物在37℃和5％CO2下维持3天。
在缺少神经营养因子的情况下运动神经元有自发的死亡倾向(Pettmann和Henderson，1998，Neuronal cell death.Neuron 20(4)：633-47)。3天后，在钙黄绿素存在下孵育细胞后通过测量荧光来评估存活，所述钙黄绿素在活细胞中变为发荧光的。
在37℃、5％CO2和饱和湿度下培养3天后，高达50％的最初接种的运动神经元在补充有神经营养因子的培养基中存活，而少于15％的运动神经元在只是基础的培养基中存活。
待测化合物的活性通过下述方法来评估：即当它们添加入神经基础培养基中时，与补充有神经营养因子的培养基中运动神经元的存活相比较，其阻止运动神经元死亡的能力。
根据本发明的式I化合物在能够允许运动神经元在基础培养基中有更好存活率的浓度下显示出活性。存活率由数字、比率来表示。如果比率大于0，则所述化合物对于运动神经元存活的影响是有益的。
所获得的结果如下：
  化合物编号  浓度(μM)   比率
  1  3   0.4
  2  3   0.5
  3  3   0.7
  4  3   0.5
  5  3   0.3
  6  3   0.4
  7  3   0.4
  8  3   0.4
  9  1   0.4
  10  3   0.6
  11  3   0.8
  12  3   0.7
  13  3   0.7
  14  10   0.4
由于其对脊髓运动神经元有营养作用，因此根据本发明的式I化合物可以用作药物，尤其是在治疗肌萎缩中，特别是在治疗肌萎缩性侧索硬化或婴儿脊髓性肌萎缩中，以及在治疗脊髓创伤中。
2.式I的化合物对于神经保护的影响
对2-3天大的新生大鼠实施面神经轴突切断术(axotomie)。所述动物在神经单侧切断之前4小时以及随后每天一次(持续5天)通过皮下途径接受编号11、3和4的化合物。神经切断之后7天，将动物麻醉，随后通过心内灌注低聚甲醛进行固定。然后取出脑，包埋在石蜡中。用甲酚紫(cresyl violet)染色的面神经核的7μm系列切片的组织学分析使得能够计算完整侧以及切断的神经侧的运动神经元数目(Casanovas等人，Prevention by lamotrigine，MK-801 and Nomega-nitro-L-arginine methyl ester of motoneuron cell deathafter neonatal axotomy，Neuroscience，1996，71，313-325)。
得到的结果如下：
在接受了轴突切断术并通过口服编号11、3和4的化合物进行治疗的新生大鼠中，面神经核的运动神经元的存活与未切断的神经相比较分别在3-30mg/kg的剂量上给出了高达40％的增加，在10mg/kg的剂量上给出了高达25％的增加，在30mg/kg的剂量上给出了高达30％的增加。
毒理学研究
在小鼠中经由腹膜内途径以30mg/kg/天的剂量特别施用11、3和4的化合物，通过可以持续长达14天的每天给药治疗，没有显示任何明显的毒性。

Claims (19)

1.一种药物，其包含式I的化合物
Figure FSB00000601514300011
其中
-X与Y一起表示酮官能团，或X表示羟基且Y表示氢原子，或X与Y一起表示肟基团(＝NOH)或甲基肟基团(＝NHOMe)，
-B表示羟基，且C和D表示氢原子，或C和D表示含1-4个碳原子的直链或支化的烷基，或C表示氢原子且D表示含1-4个碳原子的直链或支化的烷基，
或者B与C一起表示酮官能团，且D表示甲基、羟基或甲胺基团，
或者B和C表示氢原子，且D表示甲胺基团，
或者B与C一起表示肟基团，且D表示甲基，
和R表示含1-10个碳原子的直链或支化的烷基，或其与药学上可接受的酸的加成盐之一。
2.根据权利要求1的药物，其特征在于，在式I中，R表示下述的胆甾烷的基团
3.根据权利要求1或2的药物，其特征在于，在式I中，X与Y一起表示酮官能团。
4.根据权利要求1、2或3的药物，其特征在于，在式I中，B表示羟基，且C和D表示氢原子，或C和D表示含1-4个碳原子的直链或支化的烷基。
5.根据权利要求1、2或3的药物，其特征在于，在式I中，B与C一起表示酮官能团，且D表示甲基。
6.根据权利要求1或2的药物，其特征在于，在式I中，X与Y一起表示肟基团。
7.根据权利要求1的药物，其中所述式I的化合物选自
-3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-醇，
-3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-甲基醇，
-3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-二甲基醇。
8.权利要求1中所定义的式I化合物或其与药学上可接受的酸的加成盐之一在获得神经保护性药物中的用途。
9.根据权利要求8的用途，其特征在于，所述神经保护性药物用于治疗神经变性疾病。
10.根据权利要求8或9的用途，其特征在于，所述神经保护性药物用于治疗选自下列的神经变性疾病：亨廷顿舞蹈病，遗传性或散发性的慢性神经变性疾病，与衰老有关的神经元损伤，遗传性或损伤性的外周神经病变，夏-马-图病，糖尿病性神经病变或由抗癌治疗引起的神经病变，脑、外周神经或脊髓的创伤，脑或脊髓局部缺血，遗传性的、损伤性的或与视觉神经元衰老有关的变性或视神经变性，遗传性的、创伤性的或与听觉神经元衰老有关的变性，脑叶萎缩和血管性痴呆，与运动神经元变性有关的疾病和创伤，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化，以及脊髓或外周运动神经的创伤。
11.根据权利要求10的用途，其特征在于，所述神经保护性药物用于治疗脊髓性肌萎缩。
12.根据权利要求8-9中任一项的用途，其特征在于，所述神经保护性药物用于治疗选自下列的神经变性疾病：在患有此类病理状态或创伤的哺乳动物中，与神经元的变性或死亡有关的病理状态或创伤。
13.根据权利要求8-10中任一项的用途，其特征在于，所述神经保护性药物用于治疗婴儿脊髓性肌萎缩。
14.根据权利要求8-10中任一项的用途，其特征在于，所述神经保护性药物用于治疗肌萎缩性侧索硬化。
15.根据权利要求8-14中任一项的用途，其特征在于，权利要求1中所定义的式I化合物是3，5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟-3-醇、或其与药学上可接受的酸的加成盐之一。
16.式I的化合物
Figure FSB00000601514300031
其中
-X与Y一起表示肟基团，B和C表示氢原子，C表示氢原子，且D表示甲胺基团，
-X与Y一起表示酮官能团，B表示羟基，且C和D表示甲基，
-X与Y一起表示肟基团，B表示羟基，且C和D表示甲基，
-X与Y一起表示肟基团，B表示羟基，C表示氢原子，且D表示甲基，
-X与Y一起表示甲基肟基团，B表示羟基，且C和D表示氢原子，
和R表示含1-10个碳原子的直链或支化的烷基，
或其与药学上可接受的酸的加成盐之一。
17.药物组合物，其特征在于，它包含作为有效成分的至少一种根据权利要求1的药物，以及药学上可接受的赋形剂。
18.药物组合物，其特征在于，它包含作为有效成分的至少一种根据权利要求2的药物，以及药学上可接受的赋形剂。
19.药物组合物，其特征在于，它包含作为有效成分的至少一种根据权利要求3-7中任一项的药物，以及药学上可接受的赋形剂。
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