KR20150101342A - 케르세틴-아미노산 접합체를 포함하는 항암 및 항생제 내성 억제효능을 보이는 조성물 및 그 방법 - Google Patents
케르세틴-아미노산 접합체를 포함하는 항암 및 항생제 내성 억제효능을 보이는 조성물 및 그 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 케르세틴-아미노산 접합체를 포함하는 항암 및 항생제 내성 억제효능을 보이는 조성물 및 그 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 케르세틴-아미노산 접합체를 포함하는 항암 및 항생제 내성 억제효능을 보이는 조성물 및 그 방법에 관한 것이다.
다약제내성(Multidrug resistance, MDR)이란 구조적/기능적 연관성이 없는 다양한 약물에 대한 광범위한 교차내성을 의미하며, 특히 암세포와 균주에서 발생하는 다약제내성은 현존하는 항암제 및 항생제의 효능을 무력화시킴과 동시에 고단위 약물투여로 인한 심각한 부작용을 유도하므로 항암 및 항균 치료에 있어 매우 심각한 장애가 되고 있다.
항암제에 대한 다약제내성 기전은 여러 가지가 알려져 있으나, 그 중 가장 대표적인 것은 ATP-binding cassette (ABC) transporter라고 부르는 약물배출펌프의 과발현에 의한 항암제의 암세포 밖으로의 배출과 이에 의해 유발되는 암세포내에서의 항암제의 유효농도 감소에 의한 것이다. ABC transporter에는 P-glycoprotein (Pgp), MRP1, BCRP 등이 알려져 있으며, 그 중 Pgp는 가장 대표적인 약물배출펌프이다. 칼슘채널차단제인 베라파밀(verapamil)이 Pgp 저해활성을 가지는 것으로 알려진 이래 Pgp 저해제 개발 연구가 활발하게 진행되어, 1세대 약물로는 cyclosporine A, erythromycin, quinine, fluphenazine, reserpine, progesterone, tamoxifen, cremophor EL 등이, 2세대 약물로는 dexverapamil, dexniguldipine, valspodar, biricodar 등이, 그리고 3세대 약물로는 laniquidar, oc144-093, zosuquidar, elacridar, tariquidar 등이 개발되었다. 그러나 이러한 약물들은 전임상 혹은 임상 단계에서 모두 탈락되고 말았는데, 그 이유는 in vivo 효능의 부재, 독성, 그리고 예측하기 어려운 약물동력학적 특성 등이 대부분이다. 따라서, MDR modulator 혹은 MDR reversal agent 라고 불리는 다약제내성 억제제 개발 연구에 있어 시급히 요구되는 것은 분명한 내성 억제 효능과 더불어 부작용을 최소화할 수 있는 약물의 개발이라고 볼 수 있다. 이러한 맥락에서 식물이차대사산물인 폴리페놀계 화합물들이 특히 많은 관심을 받고 있는데, 그 이유는 입증된 안전성을 바탕으로 많은 폴리페놀계 화합물들이 다약제내성 억제효능을 보이고 있기 때문이다. 특히, chrysin, quercetin, kaempferol, dehydrosilybin 등의 플라보놀들의 다약제내성 억제효능은 이미 공지된 바이다. 그러나 이러한 식물이차대사산물 유래 플라보놀들의 다약제내성 억제효능은 매우 미약하여 임상에서 이용하기에는 문제가 있는데, 지금까지 가장 성공적인 플라보놀 유래 다약제내성 억제제는 apigenin homodimer라고 볼 수 있다. 이 물질은 ABC transporter가 이합체로 구성되기 때문에 플라보놀 apigenin 두 분자를 covalent linker를 이용하여 ABC transporter와 더욱 강하게 결합할 수 있도록 고안되었으며, Pgp와 MRP1의 과발현에 의해 유래되는 다약제내성 모두에 효과를 보임이 알려져 있다[Chan, K. -F. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 6742-6759. Chan, K. -F. et al. ChemMedChem. 2009, 4, 594-614. Chan, K. -F. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 1999-2014]. 그렇지만, apigenin homodimer의 경우에는 수용성이 매우 낮아 실험동물에서의 효능 검증이 이루어지지 않았으며, 분자량이 매우 크고 (~700), 그리고 무엇보다도 두 개의 플라보놀 분자 사이에 절단되기 힘든 공유결합이 존재하므로 이미 플라보놀 모핵 구조에 변형이 이루어져 플라보놀의 가장 큰 장점이라고 할 수 있는 안전성을 담보할 수 없다는 문제점을 가지고 있다[Wong, I. L. K. et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 5311-5322].
본 발명은 상기의 문제점을 해결하고, 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 플라보놀의 구조 변형 없이 다중약제 내성 억제효능을 향상시킴으로써 플라보놀이 가지고 있는 안전성을 특징으로 하는 신규 항암 및 항생 보조약물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제 내성 억제용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 H, 
또는 
이고, R2는 H, 
또는 
인 것이 바람직하고, 상기 화합물은 R1은 
이고, R2는 H인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 항암제는 독소루비신(doxorubicin), 액티노마이신(actinomycin) D, 빈브라스틴(vinblastine), 및 파크리타셀(paclitaxel)로 구성된 군으로부터 선택된 항암제인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또한 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 항암제 또는 항암제 보조용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항생제 내성 억제용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 H, 
또는 
이고, R2는 H, 
또는 
인 것이 바람직하고, 상기 화합물은 R1은 
이고, R2는 H인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 항생제는 밴코마이신, 테트라사이클린(tetracycline), 앰피실린(ampicillin), 날리딕스산(nalidixic acid), 설파메톡사졸 및 크로람페니콜(chloramphenicol)로 구성된 군으로부터 선택된 항생제인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또한 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 항생제 또는 항생제 보조용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 항암제와 하기 화학식 1의 화합물을 병용 투여하여 항암제 내성을 억제하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 H, 
또는 
이고, R2는 H, 
또는 
인 것이 바람직하고, 상기 화합물은 R1은 
이고, R2는 H인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또한 본 발명은 항생제와 하기 화학식 1의 화합물을 병용 투여하여 항생제 내성을 억제하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 H, 
또는 
이고, R2는 H, 
또는 
인 것이 바람직하고, 상기 화합물은 R1은 
이고, R2는 H인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
하나의 실시예에서, 본 명세서에 기술한 화합물은 약제학적 조성물에 사용된다. 상기 화합물은 바람직하게 본 명세서에 기술한 방법에 의해 생산할 수 있다.
이 화합물은 예를 들면 보관 및 후속 투여 용도로 조제한, 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물에 사용할 수 있다. 또한, 어떤 실시예는 약제학적으로 허용가능한 담체나 희석제에 함유된 상술한 산물 및 화합물의 약제학적 유효량에 관한 것이다. 치료 용도로 허용가능한 담체나 희석제는 약제학적 기술 분야에 공지된 것으로서, 예를 들면 Mack 출판사의 Remington's Pharmaceutical Sciences(A.R. Gennaro edit. 1985)에 기술되어 있으며 이는 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 보존제, 안정제, 염료 및 향료가 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들면, 벤조산 나트륨, 아스코르브산 및 p-하이드록시벤조산 에스터 등을 보존제로서 첨가할 수 있다. 또한, 항산화제 및 현탁제도 사용될 수 있다.
특히 화학식 1의 조성물은 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 연금 약액; 직장 투여용 좌약; 멸균 용액, 주사 투여용 현탁액; 피부전달 투여나 부착 등의 용도를 위한 패치 등으로서 제형화 및 사용할 수 있다. 주사액은 약액 또는 현탁액, 주사전에 액상 형태의 용액이나 현탁액으로 적절히 전환시킬 수 있는 고형물, 또는 에멀젼 같은 종래의 형태로 제조할 수 있다.
적절한 부형제는 예를 들면, 물, 생리 식염수, 포도당, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 글루탐산 나트륨, 염화수소 시스테인 등이다. 또한 필요한 경우, 주사용 약제 조성물은 소량의 무독성 보조제 즉, 습윤제, pH 완충제 등을 함유하기도 한다.필요한 경우 흡수 촉진제(예를 들면, 리포솜)도 활용된다.비경구 투여용 약제학적 제형은 활성 화합물을 수용성 형태로 만든 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유상(oily) 주사 현탁액으로 제조할 수 있다. 적절한 친지질성 용매나 비히클은 참기름 또는 콩, 그레이프후르츠나 아몬드 오일 같은 기타 유기성 오일, 또는 에틸 올레이트나 트라이글리세리드 같은 합성 지방산 에스터, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 카복시메틸 나트륨 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란 같이, 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 경우에 따라, 현탁물은 또한 고농축 용액을 제조할 수 있도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정제나 작용제도 함유할 수 있다.
경구용 약제학적 조제물은 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 선택적으로 얻어지는 혼합물을 분쇄한 후, 필요시, 정제나 당의정 코어를 얻기 위해 적절한 보조제를 첨가한 후, 이 입자 혼합물을 가공처리함으로써 수득할 수 있다. 적절한 부형제는 특히, 락토스, 슈크로스, 만니톨이나 소르비톨을 포함하는 당류 등의 충전제; 및, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀가루,쌀가루, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 카복시메틸 나트륨 셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등과 같은 셀룰로스 조제물이 있다. 필요한 경우, 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산이나 알긴산 나트륨 같은 그의 염류 등의 분해제를 첨가할 수 있다. 당의정에는 적절한 피복물을 입힌다. 그 목적을 위하여, 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카바폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커액, 또한 적절한 유기 용매나 용매 혼합물 등을 선택적으로 포함할 수 있는 농축 설탕 용액을 사용하기도 한다. 염료나 안료를 정제 또는 당의정에 첨가하여 활성 화합물의 상이한 조합을 규정 또는 특징화 하기도 한다. 이러한 제형은 당해 기술분야에 알려진 방법으로 제조할 수 있고(예를 들면 미국 특허 제5,733,888호(주사용 조성물); 제5,726,181호(난수용성 화합물); 제5,707,641호(치료학적 활성 단백질 또는 펩티드); 제5,667,809호(친지성 작용제); 제5,576,012호(가용화 고분자제); 제5,707,615호(항바이러스 제형); 제5,683,676호(과립형 의약물); 제5,654,286호(국소형 제형); 제5,688,529호(경구용 현탁액); 제5,445,829호(지연 방출형 제형); 제5,653,987호(액상 제형); 제5,641,515호(방출 조절형 제형); 및 제5,601,845호(구상 제형)), 이들 모두는 참고로서 그 전체가 본 명세서에 인용되어 있다.
또한 약제학 분야에 널리 공지된 각종 약제학적 조성물은 국소, 안구내, 비강내 및 이강내 전달을 포함하는 용도로 사용된다. 약제학적 제형은 안약 같은 수용성 형태나 젤라틴 검 형태의 활성 화합물의 수성 점안액(참조: Shedden 등, Clin.Ther., 23(3):440-50(2001)) 또는 하이드로겔(참조: Mayer 등, Ophthalmologica, 210(2):101-3(1996)); 점안 연고; 미세립, 액상 담체 매질에 현탁된 약물-함유 소형 고분자 입자(참조: Joshi, A. 1994 J Ocul Pharmacol 10:29-45), 지질 용해성 제형(참조: Alm 등, Prog. Clin. Bio. Res., 312:447-58(1989)) 및 마이크로스피어(microsphere)(참조: Mordenti,Toxicol. Sci., 52(1):101-6(1999)) 등의 점안 현탁액; 또한 안구 삽입물 등을 포함한다. 이러한 적절한 약제학적 제형은 가장 빈번하게 및 바람직하게 안정성 및 편리함을 위해 멸균, 등장성 및 완충화된 제형으로 만들어진다. 약제학적 조성물은 또한 정상의 섬모 운동을 지속하기 위해 종종 여러가지 점에서 비강 분비물과 유사한 형태로 제조되는 점적물 및 스프레이물을 포함한다. 참고로서 그 전체가 여기에 인용되어 있는 Mack 출판사의 Remington's Pharmaceutical Sciences(18th Edition)에 개시되고, 당업자에게 널리 알려진 바와 같이, 적절한 제형은 가장 빈번하게 및 바람직하게는 등장성이 고, pH 5.5 내지 6.5 를 유지하도록 약간 완충 처리되며, 또한 가장 빈번하게 및 바람직하게는, 항균 방부제 및 적절한 약물 안정제를 포함한다. 이강내 전달을 위한 약제학적 제형은 귓속에 국소 도포할 현탁액 및 연고를 포함한다. 이러한 귀 용도의 제형을 위한 통상의 용매는 글리세린과 물을 포함한다.
항암제로 또는 항생제로 사용될 때, 예를 들면 화학식 1의 화합물이나 이 화합물을 함유하는 조성물을 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다. 경구 투여시 캡슐, 정제, 과립, 스프레이, 시럽 또는 기타의 형태로써 투여될 수 있다. 비경구 투여시 수성 현탁물, 유성 조제물 등의 형태나 또는 점적제, 좌제, 고약, 연고 등의 형태로 투여할수 있으며, 또한 주사 투여시 피하내, 복강내, 정맥내, 근육내 등의 경로로 투여할 수 있다.
하나의 실시예에서, 항암, 또는 항생 화합물을 다른 물질과 혼합하여 그들의 효과를 향상시킬 수 있다. 하나의 실시예에서, 항생 화합물은 다른 항생 화합물과 조합된다. 또 다른 실시예에서, 항생 화합물은 항생 화합물을 복용할 환자에게 도움이 될 약물이나 의약과 조합된다.
또 다른 실시예에서, 상술한 화학적 화합물 및 상술한 약제학적 조성물은 특정의 항균 방법에 의해 투여된다. 이 방법은 (a) 캡슐, 정제, 과립, 스프레이, 시럽 또는 기타 형태의 투여를 포함하는 경구 경로를 통한 투여; (b) 수성 현탁액, 유성 조제물 등이나 또는 점적제, 좌제, 고약, 연고 등의 투여를 포함하는 비경구 경로를 통한 투여; 피하주사, 복강주사, 정맥주사,근육주사, 피부내 주사 등을 통한 투여; 그 외에도 (c) 국소 투여; (d) 직장내 투여; 또는 (e) 질내 투여 등과 같이 본 발명의 실시예에 따른 화합물을 생체조직과 접촉시키기 위해 당업자라면 충분히 알 수 있는 투여 경로; 또한 (f) 방출 조절 제형,데포(depot) 제형 및 주입펌프 전달을 통한 투여 등을 포함한다. 본 명세서에 개시한 투여 방식에 대한 실시예 및 투여 방식에 대한 상세한 설명으로는, 안구내, 비강내 및 이강내 경로를 통한 투여 방식을 포함하여, 여기에 개시한 화합물 및 약제학적 조성물의 다양한 투여 방법이 있다.
인간 외 동물 연구에서, 고 용량 레벨로 생성물 제공을 시작하고, 그 용량을 원하는 효과가 더 이상 달성되지 않거나 부작용이 사라질 때까지 감소시킨다. 이 용량은 원하는 효과 및 치료 증거에 따라 그 범위가 넓다. 통상적으로 상기 용량은 체중당 10㎍/㎏ 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 약 100㎍/㎏ 내지 10㎎/㎏의 범위이다. 또는, 당업자라면 이해할 수 있는 바와 같이, 환자의 표면적을 근거로 상기 용량을 계산할 수 있다. 투여 방법은 경구로 매일 1회 또는 2회 정도가 바람직하다.
적절한 제형, 투여 경로 및 용량은 의사에 따라 환자의 상태에 근거하여 선택할 수 있다. 예를 들면, 참고로서 그 전체가 본 명세서에 인용되어 있는 Fingl 등의 The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975)을 참고하기 바란다. 독성이나 기능 부전에 기인하여 투여 중지, 종료 또는 조절 등에 대한 방법이나 시기는 의사의 재량임을 주목해야 한다. 역으로, 숙련된 의사라면, 임상 반응에서 적합지 않았을 경우 (독성을 제외한) 더 높은 용량 레벨로 치료를 조정하는 것도 알 수 있을 것이다. 해당 질환을 관리함에 있어서 투약량의 크기는, 치료할 증세의 심각성과 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 질병상태의 심각성은, 예를 들어 통상의 표준 진단 평가 방법으로 평가할 수 있다. 또한, 용량과 투약 빈도 역시, 환자 개인별 나이, 체중, 또는 반응에 따라 달라질 것이다. 상기의 검토 결과에 대한 비교 프로그램을 수의학적 의약 분야에서 이용할 수 있다.
치료할 특정 질병의 상태에 따라, 상기 작용제를 제형화 및 계통적 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 다양한 제형화 및 투여 기술은, 참고로서 그 전체가 본 명세서에 인용되어 있는 펜실바니아주 이스턴 소재 Mack 출판사의 Remington's Pharmaceutical Sciences(18th Ed. 1990)에 설명되어 있다. 적절한 투여 경로는 경구, 직장, 피부전달, 질내, 점막전달또는 장관내 투여; 근육주사, 피하주사, 골수주사뿐만 아니라, 또한 막내주사, 직접 뇌실내 주사, 정맥주사, 복강주사, 비강 주사 또는 안구내 주사를 포함하는 비경로적 전달을 포함할 수 있다.주사에 있어서, 실시예의 작용제를 수성 용액, 바람직하게는, 행크액(Hank's solution), 링거액 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리학적 상용성이 있는 완충액으로 제형화할 수 있다. 이러한 점막내 투여에 있어서, 투과될 경계막에 적절한 침투제를 제형에 사용한다. 이러한 침투제는 당해 분야에 공지된 것이다. 계통적 투여에 적절한 용량으로 실시예의 실시를 위해 본 명세서에 개시한 화합물을 제형화하기 위하여, 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 것도 본 발명의 구현 범위에 포함된다. 적절한 담체의 선택 및 적합한 제조 공정에 따라 본 명세서에 개시한 조성물, 특히 용액 형태의 조성물은 정맥주사 등의 경로를 통해 투여할 수 있다. 상기 화합물은 당해 분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 경구 투여에 적합한 용량으로 쉽게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 실시예에 따른 화합물을 정제, 환제, 캡슐,액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁물 등과 같이 치료 대상 환자가 경구 수용할 수 있는 형태로 제형화하는 것을 가능케 한다.
세포내 투여를 위한 작용제를 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 이러한 작용제는 리포솜에 캡슐화한 뒤 상술한 바와 같이 투여할 수 있다. 리포솜 형태일 때 수성액에 존재하는 모든 분자는 수성 내부에 함유된다. 리포솜 내용물은 외부의 미세한 환경으로부터 보호받으며, 또한 리포솜이 세포막에 융해되기 때문에 세포질 속에 효율적으로 전달된다. 또한, 그들의 소수성으로 인해, 소형의 유기 분자는 세포내로 직접 투여할 수 있다.
유효량은 당업자의 능력범위 내에서, 특히 본 명세서에 제공한 상세한 설명의 내용에 근거하여 충분히 결정할 수 있다. 활성 성분 이외에도, 이들 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용가능한 조제물로 활성 화합물을 가공하는데 도움이 되는 부형제 및 보조제를 포함한, 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있다. 경구 투여용으로 제형화된 조제물은 정제, 당의정, 캡슐 또는 용액 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들면, 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 부유, 유화,캡슐화, 포집 또는 동결건조 공정 등의 공지의 방식으로 제조할 수 있다.
본 명세서에 개시한 화합물은 공지 방법을 이용하여 효능과 독성을 평가할 수 있다. 예를 들면, 특정 화합물 또는 특정 화학성분을 공유하는 화합물 서브셋의 독성학적 특성은 포유동물, 바람직하게는 인간의 세포주 등의 세포주에 대한 체외 독성을 측정함으로써 입증할 수 있다. 이러한 연구 결과를 통해 종종 포유동물 같은 동물, 더 구체적으로는 인간의 독성을 예측한다. 또한, 생쥐, 래트, 토끼, 개 또는 원숭이 같은 동물 모델에서의 특정 화합물의 독성은 공지의 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 특정 화합물의 효능은 체외 방법 같은 몇가지 공지의 방법, 동물 모델 또는 인간에 대한 임상 실험 등을 통해 입증할 수 있다. 공지의 체외 모델은 본 명세서에 개시한 화합물에 의해 완화된 상태를 포함하여, 암, 심혈관계 질환 및 각종 면역 장애와 감염성 질환을 망라한 거의 모든 질환 상태에 존재한다. 마찬가지로, 수용가능한 동물 모델은 이러한 상태를 치료하기 위한 화학약품의 효능을 입증하는데 사용한다. 효능을 측정하기 위한 모델을 선택할 때, 당업자라면 적절한 모델, 용량 및 투여 경로, 및 처방책 등을 선택하는데 당해 분야의 지식을 참조할 수 있다. 물론, 인간의 임상 실험도 인간에 대한 화합물의 효능 결정에 이용할 수 있다.
항생제, 또는 항암제로서 사용할 때, 본 명세서에 개시한 화합물은 경구 또는 비경구 경로에 의해 투여할 수 있다. 경구 투여시, 캡슐, 정제, 과립, 스프레이, 시럽 또는 기타의 형태로 투여할 수 있다. 비경구식으로 투여할 때, 수성 현탁액, 유성 조제물 등이나 점적제, 좌약, 고약, 연고 등의 형태로 투여할 수 있다. 또한 주사로 투여할 경우 피하주사, 복강주사, 정맥주사, 근육주사, 피부내 주사 등으로 투여할 수 있다. 방출 조절 제형, 데포 제형 및 주입펌프 전달 방식 등도 고려할 수 있다.
약제학적 조성물인 본 명세서에 개시한 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체도 포함한다. 이러한 조성물은 보관 및 후속 투여 용도로 조제할 수 있다. 치료 용도의 수용가능한 담체나 희석제는 약제학적 기술 분야에 공지된 것으로서 예를 들면, 참고로서 그 전체가 본 명세서 인용되어 있는 Mack 출판사의 Remington's Pharmaceutical Sciences(A.R. Gennaro edit. 1985)에 기술되어 있다. 예를 들면, 이러한 조성물은 경구 투여용 정제, 캡슐이나 용액; 직장내 또는 질내 투여용 좌약; 주사용 멸균 용액이나 현탁액 등으로 제형화하여 사용할 수 있다. 주사제는 액상 용액이나 현탁액 같은 종래의 형태,주사를 놓기 전에 액체에 용해시켜 용액 또는 현탁액으로 만들기에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼 형태 등으로 제조할 수 있다. 적절한 부형제는 특별히 제한되지 않으나, 통상적으로 생리 식염수, 포도당, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 글루탐산 나트륨, 염화수소 시스테인 등을 포함한다. 덧붙여서, 필요시 주사형 약제 조성물은 소량의 무독성 보조제 예컨대, 습윤제, pH 완충제 등도 포함할 수 있다. 필요시 흡수 개선제(예, 리포솜)도 활용할 수 있다.
투여량으로 요구되는 조성물의 약제학적 유효량은 투여 경로, 치료 대상 동물의 종류, 및 특정 동물의 물리적 특성을 고려하여 달리할 수 있다. 용량은 원하는 효과를 달성하기 위한 양으로 정할 수 있으나 체중, 식이요법, 함께 투여하는 의약 등의 요인 및 의약 분야의 당업자라면 이해할 수 있는 다른 요인들에 따라 달라질 것이다.
상술한 바와 같이, 실시예의 산물이나 조성물은 단독으로 또는 하나 이상을 조합하거나 다른 치료제 또는 진단 약제와 조합하여 사용할 수 있다. 이들 산물은 체내 또는 체외 사용할 수 있다. 유용한 용량 및 가장 유용한 투여 방식은 치료 동물의 연령, 체중, 사용한 특정 화합물 및 이들 조성물 또는 조성물들이 사용되는 특정의 용도 등에 따라 달라진다. 특정 질환의 관리 및 치료시 용량 크기는 치료 대상 상태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라지며 또한 질병 상태와 그 중증도에 따라 조성물을 계통적으로 또는 국소적으로 제형화 및 투여할 수 있다. 각종 제형화 및 투여 기술은, 참고로서 그 전체가 본 명세서에 인용되어 있는 펜실바니아주 이스턴 소재 Mack 출판사의 Remington's Pharmaceutical Sciences(18th Ed.,1990)에 설명되어 있다.
상기 화합물 및 조성물은 경구 또는 비경구적으로 인간 환자에 대해 활성 성분 기준으로, 약 0.001㎎/㎏/일 내지 약 10,000㎎/㎏/일의 활성 성분, 바람직하게는 약 0.1㎎/㎏/일 내지 100㎎/㎏/일의 활성 성분의 양으로, 바람직하게는 1일 1회 또는 그보다 덜 바람직하게는, 일일 약 2회 내지 10회 투여한다. 대안으로, 또한 바람직하게는, 실시예의 방법에 따라 제조된 화합물을 예를 들면, 정맥 점적 주사 형태로 소정량을 지속적으로 투여하기도 한다. 그럼에도 불구하고, 당업자에게 알려진 바와 같이, 상황에 따라서는 특별한 진행성 암이나 감염증을 효과적 및 집중적으로 치료하기 위해서는 본 실시예의 항암성, 또는 항감염성 화합물을 상술한 바람직한 용량 범위를 넘거나 또는 크게 초과하는 양으로 투여해야 하는 경우도 있다.
이하 본 발명을 설명한다.
본 발명자들은 플라보놀 접합체의 개발을 통해 플라보놀의 약제내성 억제활성 및 약동력학적 특성을 개선하고자 노력한 결과, 다약제내성 억제효능이 입증된 케르세틴을 출발물질로 하여 아래 [화학식 1]에서와 같이 7번 혹은 3번 수산화기 위치에 알라닌 및 글루탐산을 접합한 케르세틴 접합체 2a ~ 3c를 고안 및 합성하고, 이 물질들에 의한 다약제내성 억제효능을 검증하고자 하였다.
[화학식 1]
케르세틴-아미노산 접합체들은 케르세틴이 알라닌 및 글루탐산과 카바메이트 혹은 에스테르 형태로 결합되어 있어 생체 내 환경에서 가수분해를 통해 케르세틴으로 전환되는 특성을 가지고 있어 일종의 케르세틴 프로드러그로 작용할 것으로 기대하였다.
본 발명자들은 등록특허 [10-1127596]의 합성법을 준용하여, 상업적으로 이용 가능한 케르세틴을 출발 물질로 하여 [도 1]에서 보여주는 바와 같이 케르세틴-아미노산 접합체들을 합성하였다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1 로 표기되는 케르세틴-아미노산 접합체의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
구체적으로, 본 발명은 케르세틴을 출발물질로 하여 등록특허 [10-1127596]을 통해 공지된 케르세틴 유도체 6을 합성하고, 화합물 6의 7번 수산화기를 메톡시메틸(MOM)기로 가리움으로써 주중간체 7을 합성하였다. 주중간체 7의 3번 수산화기에 벤질 가리움기를 도입한 후, 메톡시메틸기를 제거하여 화합물 8을 얻은 후, 공지된 화합물 11a 및 11b의 EDC 축합반응 및 가리움기 제거반응을 통해 케르세틴-알라닌 접합체 2a와 케르세틴-글루탐산 접합체 3a를 각각 얻을 수 있었다. 한편, 주중간체 7과 (S)-N-Boc-Ala 혹은 (S)-N-Boc-Glu(OtBu)와의 EDC 축합반응을 통해 케르세틴 3번 위치에 아미노산이 도입된 케르세틴-알라닌 접합체 9a와 케르세틴-글루탐산 접합체 9b를 각각 얻을 수 있었으며, 가리움기 제거반응을 통해 케르세틴-알라닌 접합체 2b와 케르세틴-글루탐산 접합체 3b를 각각 얻을 수 있었다. 또한, 케르세틴의 3번과 7번 위치에 아미노산이 동시에 도입된 접합체 2c와 3c는 9a 혹은 9b의 Boc 가리움기 제거 후, (S)-N-Boc-Ala 혹은 (S)-N-Boc-Glu(OtBu)와의 EDC 축합반응, 그리고 연속적인 가리움기 제거반응에 의해 완성되었다.
케르세틴-아미노산 접합체에 의한 약제내성 억제 효능은 다약제내성 암세포주와 약제내성 균주에서 항암제 및 항생제의 활성이 케르세틴-아미노산 접합체에 의해 회복되는 정도를 확인함으로써 평가하였다.
먼저, 케르세틴-아미노산 접합체에 의한 항암제 다약제내성 억제효능은 내성 암세포주에서 항암제와 케르세틴-아미노산 접합체의 병용처리에 의해 항암제에 대한 암세포주의 감수성이 회복됨을 관찰함으로써 평가하였다. 다약제 내성 암세포주(MES-SA/Dx5)는 육종암 세포주(MES-SA)를 항암제 doxorubicin 5 uM로 지속적으로 처리하며 2주간 연속 계대 배양하여 획득하였으며, 내성 암세포주 MES-SA/Dx5의 Western blot 실험 결과 [도 2]에서와 같이 Pgp가 과발현됨을 확인하였다.
또한, MES-SA 세포주와 내성 암세포주 MES-SA/Dx5에 대한 항암제의 세포독성 측정 결과, doxorubicin, actinomycin D, vinblastine, paclitaxel 등의 항암제 모두가 MES-SA 세포주에서는 상당한 세포독성을 보이지만 내성 암세포주 MES-SA/Dx5에서의 세포독성은 매우 크게 감소함을 확인함으로써 암세포주 MES-SA/Dx5의 다약제내성을 입증하였다 [도 3].
내성 암세포주 MES-SA/Dx5에 doxorubicin과 케르세틴-아미노산 접합체(5 uM)를 병용처리한 경우, 항암제의 세포독성이 회복됨을 관찰할 수 있었는데, 특히 케르세틴-글루탐산 접합체 3a의 경우, 내성억제 활성이 양성대조군으로 이용한 베라파밀과 대등한 수준임을 알 수 있었다 [도 4].
내성 암세포주 MES-SA/Dx5에 actinomycin D, vinblastine, paclitaxel 등의 항암제와 케르세틴-글루탐산 접합체 3a를 병용처리한 경우에도, 항암제의 세포독성이 회복됨을 관찰할 수 있었다 [도 5].
한편, 케르세틴-글루탐산 접합체 3a를 rhodamin 123 (Rh-123)와 함께 MES-SA/Dx5 세포주에 처리한 후, 세포의 형광을 확인한 실험에서 접합체 3a에 의해 형광이 크게 증가함을 확인할 수 있었는데 [도 6], 이는 Pgp 기질인 형광물질 Rh-123가 Pgp 과발현된 MES-SA/Dx5 세포주에서 배출되는 현상이 접합체 3a에 의해 차단되기 때문인 것으로 해석되며, 따라서 이 결과는 케르세틴-글루탐산 접합체 3a의 약제내성 억제효능이 Pgp 저해에 의해 이루어진다는 것을 증명한다.
마지막으로, 의도했던 대로 케르세틴-글루탐산 접합체 3a가 세포 내에서 케르세틴으로 가수분해되는지를 확인하기 위해 MES-SA/Dx5 세포주를 접합체 3a와 배양한 후, 세포용해물을 HPLC를 통해 분석한 결과, 6시간 이후부터 케르세틴이 관찰되기 시작하였으며, 24시간과 48시간 측정결과에 의하면 케르세틴 대사체까지 발견됨으로써 케르세틴 접합체는 세포 내에서 케르세틴으로 전환됨을 확인하였다 [도 7].
한편, 케르세틴-아미노산 접합체에 의한 항생제 약제내성 억제 효능은 약제내성 균주에서 항생제의 활성이 케르세틴-아미노산 접합체에 의해 회복되는 정도를 확인함으로써 평가하였다. 항생제 약효평가는 액체배지희석법과 디스크 확산법을 이용하였다. 구체적으로, 항생제 약제내성이 알려진 저항성 균주 USA300에서 밴코마이신의 항생활성 회복실험을 통해 케르세틴-아미노산 접합체 3a에 의해 밴코마이신의 항생활성이 월등하게 개선됨을 확인하였다. [도 8]의 왼쪽 그래프에서와 같이, 케르세틴(Que)과 케르세틴-글루탐산 접합체 3a를 저항성 균주 USA300에 단독처리했을 때 저항성 균주의 생존도는 크게 영향을 받지 않는 것을 확인할 수 있는데 비해, 케르세틴과 그 접합체들을 밴코마이신 (V)과 병용처리하였을 때 내성균주의 생존도를 나타내는 [도 8]의 오른쪽 그래프는 밴코마이신과 케르세틴-아미노산 접합체 3a와의 병용처리에 의해 내성균주의 생존이 크게 저하됨을 보여주고 있다.
이러한 결과는 디스크 확산 실험에 의해서도 마찬가지로 입증되는데, [도 9]에서 보는 바와 같이 내성균주의 성장은 밴코마이신 50 uM 농도에서 전혀 영향을 받지 않지만 케르세틴 접합체 3a와의 병용처리하에서는 1 uM 농도에서까지 밴코마이신에 의한 항균효과가 관찰된다.
| USA300 | |
| Staphylococcus aureus | |
| Quercetin + Vancomycin | - |
| Que-7-O-Glutamic acid + Vancomycin | 19,13,12,10,11 |
| Ampicillin | 24,20,15,11, |
| Vancomycin | - |
표 1은 여러 다른 희석 농도(50, 25, 10, 5, 1 uM)에서 다제약제내성 균주에 대한 quercetin conjugates의 항생제 저항성의 저해 효과를 나타낸 표. 숫자는 저해 존의 크기를 mm로 나타낸 것.
한편, 최근 P. aeruginosa나 A. baumannii와 같은 그람음성균에서의 약제내성이 심각한 문제로 대두되고 있기 때문에 그람음성균에 대한 밴코마이신의 항균활성은 큰 의미를 갖는다. 본 발명자들은 케르세틴-글루탐산 접합체 3a가 밴코마이신의 항균활성을 그람음성균으로까지 확대시키는 역할을 함을 확인하였다. 밴코마이신과 같은 거대분자는 그람음성균의 세포외막을 통과할 수 없기 때문에 그람음성균에 대한 항균효과가 없는 것으로 잘 알려져 있는데, 밴코마이신과 케르세틴 접합체 3a를 복합처방함으로써 그람음성균에서 밴코마이신이 항생활성을 보일 수 있도록 유도할 수 있음을 확인하였다. 구체적으로, 그람 음성균주인 E. coli CFT073에서 밴코마이신의 항균활성 실험 결과, [도 10]에서 알 수 있는 바와 같이, 케르세틴(Que)과 케르세틴 접합체 3a의 단독처방에 의해서는 그람 음성균주 CFT073 균주의 생존도가 영향을 받지 않지만([도 10] 왼쪽 그림) 밴코마이신과 케르세틴 접합체 3a의 병용처리에 의해 그람 음성균주의 생존이 크게 저하된다([도 10] 오른쪽 그림).
이러한 결과는 디스크 확산 실험에 의해서도 마찬가지로 입증되는데, [도 11]에서 보는 바와 같이 그람 음성균주의 성장은 밴코마이신 50 uM 농도에서 전혀 영향을 받지 않지만 케르세틴 접합체 3a와의 병용처리하에서는 밴코마이신에 의한 항균효과가 관찰된다.
| CFT073 | |
| E-coli | |
| Quercetin + Vancomycin | - |
| Que-7-O-Glutamic acid + Vancomycin | 15,11,11,, |
| Ampicillin | 23,20,13,9, |
| Vancomycin | - |
표 2는 여러 다른 희석 농도(50, 25, 10, 5, 1 uM)에서 다제약제내성 균주에 대한 quercetin conjugates의 항생제 저항성의 저해 효과를 나타낸 표. 숫자는 저해 존의 크기를 mm로 나타낸 것.
본 발명을 통하여 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 케르세틴-아미노산 접합체를 이용하여 안전하면서도 효과적인 항암 및 항생제 내성억제제를 개발하였다.
도 1은 본 발명에 따른 제조 방법을 요약해 보여준다.
도면에서 하단의 번호는 각 화합물의 화학식 번호를 의미한다.
도 2는 다약제내성 암세포주 MES-SA/Dx5에서 Pgp의 과발현을 보여준다.
도 3은 내성 육종암 세포주 MES-SA/Dx5에서 항암제 doxorubicin, actinomycin D, paclitaxel, vinblastine 등의 세포독성의 저하를 보여준다.
도 4는 내성 육종암 세포주 MES-SA/Dx5가 케르세틴-아미노산 접합체에 의해 doxorubicin에 대해 민감화되는 현상을 보여준다. 도 4에서 각각의 표식은 다음과 같다.
도 5는 내성 육종암 세포주 MES-SA/Dx5가 케르세틴-아미노산 접합체에 의해 actinomycin D, paclitaxel, vinblastine 등의 항암제에 대해 민감화되는 현상을 보여준다.
도 6은 내성 육종암 세포주 MES-SA/Dx5에 케르세틴-글루탐산 접합체 3a와 Pgp 형광기질 rhodamine 123를 함께 처리했을 때, 세포 내의 형광이 증가함을 보여준다.
도 7은 내성 육종암 세포주 MES-SA/Dx5에 케르세틴-글루탐산 접합체 3a를 처리한 후, 시간대별로 세포용해물을 HPLC로 분석한 결과를 보여준다.
도 8은 내성균주 USA300에 케르세틴-글루탐산 접합체 3a를 단독처리했을 때와 밴코마이신과 병용처리했들 때 균주의 생존도 차이를 보여준다.
도 9는 내성균주 USA300에 밴코마이신을 단독처리했을 때와 케르세틴-글루탐산 접합체 3a와 밴코마이신을 병용처리했들 때 균주의 생존도 차이를 디스크확산법으로 보여준다.
도 10은 그람음성균주 E. coli CFT073에 케르세틴-글루탐산 접합체 3a를 단독처리했을 때와 밴코마이신과 병용처리했들 때 균주의 생존도 차이를 보여준다.
도 11은 그람음성균주 E. coli CFT073에 밴코마이신을 단독처리했을 때와 케르세틴-글루탐산 접합체 3a와 밴코마이신을 병용처리했들 때 균주의 생존도 차이를 디스크확산법으로 보여준다.
도면에서 하단의 번호는 각 화합물의 화학식 번호를 의미한다.
도 2는 다약제내성 암세포주 MES-SA/Dx5에서 Pgp의 과발현을 보여준다.
도 3은 내성 육종암 세포주 MES-SA/Dx5에서 항암제 doxorubicin, actinomycin D, paclitaxel, vinblastine 등의 세포독성의 저하를 보여준다.
도 4는 내성 육종암 세포주 MES-SA/Dx5가 케르세틴-아미노산 접합체에 의해 doxorubicin에 대해 민감화되는 현상을 보여준다. 도 4에서 각각의 표식은 다음과 같다.
도 5는 내성 육종암 세포주 MES-SA/Dx5가 케르세틴-아미노산 접합체에 의해 actinomycin D, paclitaxel, vinblastine 등의 항암제에 대해 민감화되는 현상을 보여준다.
도 6은 내성 육종암 세포주 MES-SA/Dx5에 케르세틴-글루탐산 접합체 3a와 Pgp 형광기질 rhodamine 123를 함께 처리했을 때, 세포 내의 형광이 증가함을 보여준다.
도 7은 내성 육종암 세포주 MES-SA/Dx5에 케르세틴-글루탐산 접합체 3a를 처리한 후, 시간대별로 세포용해물을 HPLC로 분석한 결과를 보여준다.
도 8은 내성균주 USA300에 케르세틴-글루탐산 접합체 3a를 단독처리했을 때와 밴코마이신과 병용처리했들 때 균주의 생존도 차이를 보여준다.
도 9는 내성균주 USA300에 밴코마이신을 단독처리했을 때와 케르세틴-글루탐산 접합체 3a와 밴코마이신을 병용처리했들 때 균주의 생존도 차이를 디스크확산법으로 보여준다.
도 10은 그람음성균주 E. coli CFT073에 케르세틴-글루탐산 접합체 3a를 단독처리했을 때와 밴코마이신과 병용처리했들 때 균주의 생존도 차이를 보여준다.
도 11은 그람음성균주 E. coli CFT073에 밴코마이신을 단독처리했을 때와 케르세틴-글루탐산 접합체 3a와 밴코마이신을 병용처리했들 때 균주의 생존도 차이를 디스크확산법으로 보여준다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 아니하는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[도 1]은 본 발명에 따른 제조 방법을 시중 구입 가능한 출발물질로부터 그림으로 나타낸 것이다.
실시예 1: 2-(2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3,5-디히드록시-7-메톡시메틸-4H- 크로멘-4-온 (7)의 제조
화합물 6 (1.0 g, 1.8 mmol)을 아세톤 (20 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨 (251 mg, 1.8 mmol)과 클로로메틸메틸에테르 (0.2 mL, 2.7 mmol)를 가한 후, 상온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응물을 여과한 후, 여과액을 감압증류하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 관크로마토그래피로 정제하여 (헥산:아세트산 에틸에스테르 = 2:1) 7-O-메톡시메틸 케르세틴을 엷은 노란색 오일로 얻었다 (891 mg, 1.5 mmol, 83% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.57-7.59 (m, 4H), 7.39-7.49 (m, 8H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 169.5, 169.2, 168.3, 163.1, 157.9, 154.2, 150.4, 149.4, 147.5, 139.6, 132.9, 130.1, 129.1, 126.3, 124.2, 123.6, 118.0, 110.6, 109.7, 108.6, 100.8, 94.9, 55.8, 21.3, 20.8. MS (ESI) m/z 파운드: 595.21 [M+H]+; C34H27O10에 대한 계산: 595.15.
위에서 얻어진 7-O-메톡시메틸 케르세틴(891 mg, 1.5 mmol) 을 암모니아로 포화된 메탄올(10 mL) 에 녹인 후, 상온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응물을 감압증류하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 관크로마토그래피로 정제하여(헥산:아세톤 = 4:1) 화합물 7을 노란색 분말로 얻었다(714 mg, 1.4 mmol, 93% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 11.68 (s, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 4H), 7.34-7.44 (m, 10H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 176.6, 164.4, 160.8, 156.4, 148.1, 147.1, 146.4, 139.8, 137.2, 129.9, 129.0, 128.9, 126.1, 125.5, 123.5, 117.5, 109.3, 108.2, 104.6, 98.5, 94.8, 55.8. MS (ESI) m/z 파운드: 511.22 [M+H]+; C30H23O8에 대한 계산: 511.13.
실시예 2: 3-(벤질옥시)-2-(2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,7-디히드록시-4H- 크로멘-4-온 (8)의 제조
화합물 7 (714 mg, 1.4 mmol) 을 아세톤(10 mL) 에 녹인 용액에 탄산칼륨(290 mg, 2.1 mmol) 과 벤질브로마이드(0.3 mL, 2.1 mmol)를 가하고 상온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응물을 여과한 후, 여과액을 감압증류하면 엷은 노란색 시럽이 얻어지는데 이 물질을 별도의 정제과정 없이 3N HCl (10 mL)에 녹여 40℃에서 4 시간 동안 교반한다. 반응물을 감압증류하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 관크로마토그래피로 정제하여 (헥산:아세톤 = 2:1) 화합물 8을 노란 분말로 얻는다(584 mg, 1.1 mmol, 75% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.60-7.65 (m, 4H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 11H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 178.8, 163.2, 162.0, 157.0, 156.9, 149.3, 147.2, 137.8, 135.9, 129.4, 129.0, 128.4, 128.2, 128.1, 126.3, 124.2, 124.1, 117.8, 109.0, 108.3, 105.6, 99.4, 94.2, 74.7. MS (ESI) m/z 파운드: 557.38 [M+H]+; C35H25O7에 대한 계산: 557.56.
실시예 3: (S)-2-(2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,7-디히드록시-4-옥소 -4H-크로멘-3-일 2-아미노프로파노에이트 (9a) 및 (S)-5-tert-부틸-(2-(2,2- 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,7-디히드록시-4-옥소-4H-크로멘-3-일) 2-아미노펜탄다이오에이트 (9b)의 제조
화합물 7 (600 mg, 1.2 mmol), EDC (559 mg, 3.6 mmol), Oxyma (256 mg, 1.8 mmol), 그리고 (S)-N-Boc-Ala (227 mg, 1.2 mmol) 혹은 (S)-N-Boc-Glu(OtBu) (364 mg, 1.2 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL) 에 섞은 후 상온에서 6 시간 동안 교반한다. 반응물을 감압증류하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 관크로마토그래피로 정제하여 (헥산:디클로로메탄:아세톤 = 2:1:1) 케르세틴-3-O-알라닐 에스테르 혹은 케르세틴-3-O-글루타메이트를 얻는다. 이렇게 얻어진 케르세틴-아미노산 접합체를 테트라히드로퓨란 (10 mL) 에 녹인 후, 3N HCl을 가하고 40℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응물을 상온으로 냉각한 후, 아세트산 에틸에스테르로 희석시키고 포화된 소금물로 유기층을 씻어낸다. 유기층을 황산마그네슘으로 탈수한 후 감압증류하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 관크로마토그래피로 정제하여 (헥산:아세톤 = 1:1) 화합물 9a (464 mg, 0.9 mmol, 72% 수율) 혹은 9b (531 mg, 0.8 mmol, 68% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻는다. 화합물 9a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.58-7.59 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.49 (m, 8H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 1.51 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 178.8, 168.1, 163.2, 162.0, 157.0, 156.9, 149.3, 147.2, 137.8, 135.9, 129.4, 128.4, 126.3, 124.2, 124.1, 117.9, 109.2, 99.4, 94.2, 51.0, 18.1. MS (ESI) m/z Found: 538.32 [M+H]+; Calcd for C31H24NO8: 538.14. 화합물 9b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.58-7.59 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.49 (m, 8H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 2.35-2.59 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 178.8, 172.5, 168.0, 163.2, 162.0, 157.0, 156.9, 149.3, 147.2, 137.8, 135.9, 129.4, 128.4, 126.3, 124.2, 124.1, 117.9, 109.2, 82.1, 98.4, 94.0, 50.1, 32.2, 30.5, 28.5. MS (ESI) m/z 파운드: 652.42 [M+H]+; C37H34NO10에 대한 계산: 652.21.
실시예 4: (S)-2-((((2-(3,4-디히드록시페닐)-3,5-디히드록시-4-옥소-4H- 크로멘-7-일)옥시)카르보닐)아미노)-프로파노익 애시드 (2a) 및 (S)-2-((((2-(3,4-디히드록시페닐)-3,5-디히드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일)옥시)카르보닐)아미노)-펜탄다이오익 애시드 (3a)의 제조
(S)-N-(4-니트로페녹시카르보닐)알라닌 tert-부틸 에스테르 11a (279 mg, 0.9 mmol) 혹은 (S)-N-(4-니트로페녹시카르보닐)글루탐산 디-tert-부틸 에스테르 11b (382 mg, 0.9 mmol)와 DIPEA (0.2 mL, 0.9 mmol)를 DMF (4 mL)에 녹인 용액에 화합물 8 (500 mg, 0.9 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 용액을 가한 후, 상온에서 6 시간 동안 교반한다. 반응물을 감압증류하여 얻어진 옅은 노란색 시럽을 테트라히드로퓨란(3 mL) 과 메탄올(3 mL) 의 혼합액에 녹인 후 Pd/C (10% w/w, 65 mg) 을 가하고 플라스크를 밀봉 감압하여 공기를 제거한다. 수소풍선을 플라스크에 꽂은 후, 수소 분위기 하에서 상온에서 4 시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응물을 짧은 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후 여과액을 디클로로메탄으로 재결정하여 노란색 분말을 얻고, 이 분말을 트리플루오로아세트산(3 mL) 에 녹여 0℃에서 4 시간 동안 교반한다. 반응물을 감압증류하여 얻어진 잔류물을 아세톤(1 mL)과 디클로로메탄(10 mL)으로 재결정하여 화합물 2a (94 mg, 0.2 mmol, 25% 수율) 혹은 3a (90 mg, 0.2 mmol, 21% 수율)를 옅은 노란색 고체로 얻는다. 화합물 2a: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.64 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 1.50 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 176.7, 172.6, 161.8, 160.9, 156.0, 154.2, 148.4, 148.1, 145.5, 136.6, 122.1, 120.5, 116.0, 115.6, 105.4, 98.6, 94.2, 54.5, 17.2. HRMS (m/z): 파운드: 418.0722 [M+H]+; C19H15NO10에 대한 계산: 418.0696. HPLC: 11.32 분의 리텐션 타임, >98% 순도, 340 nm 및 254 nm에서. 화합물 3a: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.64 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 2.34-2.58 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 178.0, 176.7, 172.6, 161.8, 160.8, 156.0, 154.2, 148.4, 148.0, 145.5, 136.5, 122.1, 120.5, 116.0, 115.6, 105.4, 98.6, 94.2, 55.6, 30.5, 28.5. HRMS (m/z): 파운드: 476.0838 [M+H]+; C21H18NO12에 대한 계산: 476.0752. HPLC: 9.90 분의 리텐션 타임, >98% 순도, 340 nm 및 254 nm에서.
실시예 5: (S)-2-(3,4-디히드록시페닐)-5,7-디히드록시-4-옥소-4H-크로멘-3-일 2-아미노프로파노에이트 (2b)와 (S)-4-아미노-5-((2-(3,4-디히드록시페닐)-5,7-디히드록시-4-옥소-4H-크로멘-3-일)옥시)-5-옥소-펜타노익 애시드 (3b)의 제조
화합물 9a (200 mg, 0.4 mmol 혹은 300 mg, 0.5 mmol)를 테트라히드로퓨란(2 mL 혹은 3 mL)과 메탄올(2 mL 혹은 3 mL)의 혼합액에 녹인 용액에 Pd/C (10% w/w, 20 mg 혹은 30 mg) 을 가하고 플라스크를 밀봉 감압하여 공기를 제거한다. 수소풍선을 플라스크에 꽂은 후, 수소 분위기 하에서 상온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응물을 짧은 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후 여과액을 디클로로메탄으로 재결정하여 노란색 분말을 얻고, 이 분말을 트리플루오로아세트산(3 mL) 에 녹여 0℃에서 2 시간 동안 교반한다. 반응물을 감압증류하여 얻어진 잔류물을 아세톤(0.5 mL 혹은 1 mL)과 디클로로메탄(5 mL 혹은 10 mL)으로 재결정하여 화합물 2b (22 mg, 0.06 mmol, 14% 수율) 혹은 3b (37 mg, 0.09 mmol, 17% 수율)를 옅은 노란색 고체로 얻는다. 화합물 2b: 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6)) 12.63 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 1.51 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 177.2, 168.1, 164.7, 161.6, 156.7, 156.5, 149.3, 145.5, 134.8, 121.7, 120.8, 116.2, 115.8, 104.3, 99.1, 94.1, 51.0, 18.1. HRMS (m/z): 파운드: 374.0836 [M+H]+;C18H16NO8에 대한 계산: 374.0798. HPLC: 11.32 분의 리텐션 타임, >97% 순도, 340 nm 및 254 nm에서. 화합물 3b: 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) 12.63 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 2.35-2.59 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 178.0 177.2, 168.1, 164.7, 161.6, 156.7, 156.5, 149.3, 145.5, 134.8, 121.7, 120.8, 116.2, 115.8, 104.3, 99.1, 94.1, 50.1, 30.5, 28.5. HRMS (m/z): 파운드: 432.0904 [M+H]+; Calcd for C20H18NO10에 대한 계산 432.0852. HPLC: 9.92 분의 리텐션 타임, >97% 순도, 340 nm 및 254 nm에서.
실시예 6: (S)-2-((((3-(((S)-2-아미노프로파노일)옥시)-2-(3,4-디히드록시페닐)-5-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일)옥시)카르보닐)아미노)프로파노익 애시드 (2c) 및 (S)-2-((((3-(((S)-2-아미노프로파노일)옥시)-2-(3,4-디히드록시페닐)-5-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일)옥시)카르보닐)아미노)펜탄다이오익 애시드 (3c)의 제조
화합물 9a (300 mg, 0.6 mmol) 혹은 9b (300 mg, 0.5 mmol) 를 디클로로메탄(10 ml) 에 녹인 용액에 DMAP (73 mg, 0.6 mmol 혹은 61 mg, 0.5 mmol) 와 Boc2O (130 mg, 0.6 mmol 혹은 109 mg, 0.5 mmol)를 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응물을 감압증류하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 관크로마토그래피로 정제하여(헥산:아세톤 = 3:1) 케르세틴 알라닐 에스테르를 옅은 노란색 오일로 얻는다(318 mg, 0.5 mmol, 83% 수율 혹은 334 mg, 0.4 mmol, 89% 수율). 이 물질을 DMF (2 mL 혹은 3 mL)에 녹인 후, 화합물 11a (155 mg, 0.5 mmol) 혹은 화합물 11b (155 mg, 0.4 mmol)와 DIPEA (0.08 mL, 0.5 mmol)를 DMF (3 mL)에 녹인 용액을 가하고 상온에서 6 시간 동안 교반한다. 반응물을 감압증류하여 얻어진 옅은 노란색 오일을 테트라히드로퓨란(3 mL)과 메탄올(3 mL)의 혼합액에 녹인 용액에 Pd/C (10% w/w, 65 mg 혹은 29 mg) 을 가하고 플라스크를 밀봉 감압하여 공기를 제거한다. 수소풍선을 플라스크에 꽂은 후, 수소 분위기 하에서 상온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응물을 짧은 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후 여과액을 디클로로메탄으로 재결정하여 노란색 분말을 얻고, 이 분말을 디클로로메탄(5 mL)에 녹인 용액에 트리플루오로아세트산(3 mL)을 가하여 0℃에서 2 시간 동안 교반한다. 반응물을 감압증류하여 얻어진 잔류물을 아세톤(1 mL)과 디클로로메탄(10 mL)으로 재결정하여 화합물 2c (38 mg, 0.08 mmol, 13% 수율) 혹은 3c (54 mg, 0.09 mmol, 18% 수율)를 옅은 노란색 고체로 얻는다. 화합물 2c: 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) 12.65 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.50 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 178.0, 177.2, 168.1, 164.7, 163.5, 163.0, 157.9, 157.5, 149.6, 145.9, 136.4, 123.0, 122.5, 117.0, 116.2, 107.3, 99.8, 87.9, 51.0, 30.5, 28.5, 18.1. HRMS (m/z): 파운드: 489.1092 [M+H]+; C22H21N2O11에 대한 계산: 489.1067. HPLC: 9.80 분의 리텐션 타임, >97% 순도, 340 nm 및 254 nm에서. 화합물 3c: 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) 12.65 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.37-4.41 (m, 2H), 2.32-2.4.0 (m, 8H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 178.0, 177.2, 168.1, 164.7, 163.5, 163.0, 157.9, 157.5, 149.6, 145.9, 136.4, 123.0, 122.5, 117.0, 116.2, 107.3, 99.8, 87.9, 55.6, 50.2, 34.2, 30.5, 29.6, 28.5. HRMS (m/z): 파운드: 605.1256 [M+H]+; C26H25N2O15에 대한 계산: 605.1177. HPLC: 7.89 분의 리텐션 타임, >97% 순도, 340 nm 및 254 nm에서.
실시예 7: 내성 육종암 세포주(MES-SA/Dx5) 획득
육종암 세포주 MES-SA를 doxorubicin 5 uM 존재하에서 이틀에 한 번씩 배지를 교체하며 2 주간 연속 계대 배양하여 다약제 내성 육종암 세포주 MES-SA/Dx5를 획득한다.
실시예 8: Pgp 과발현을 확인하기 위한 Western Blot 분석
Doxorubicin 민감성 MES-SA 세포주와 내성 세포주 MES-SA/Dx5를 하비스트하여 PBS로 씻고 세포용해버퍼액[50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 100 mM NaCl, 5 mM EDTA, 1 mM NaF, 1 mM Na3VO4, 1% Nonidet P-40, 10g/ml PMSF, protease and phosphatase inhibitor cocktail (Sigma)]을 이용하여 1 시간 동안 4℃에서 vortexing 하며 세포를 용해한다. 세포용해물을 16,000 x g에서 20 분 동안 원심분리하여 단백질 추출물을 얻고, 단백질 농도는 Bio-Rad DC protein assay kit을 이용하여 결정한다. 단백질 추출물을 8% 혹은 10% SDS-폴리아크릴아미드 젤로 분리한 후, polyvinylidene difluoride (PVDF) 막으로 이동시켜 4℃에서 12 시간 동안 blocking 한다[5% non-fat dried milk in TBS-T (TBS with 0.05% Tween-20)]. Blocking된 막을 마우스 단클론 JSB-1 anti-human Pgp 항체 (dilution 1:1000)와 마우스 단클론 AC-15 anti-베타-actin 항체와 함께 배양한 후, horse-radish peroxidase (HRP)-conjugated goat anti-Mouse IgG 2차 항체 (희석 1:10000)와 함께 배양한다. 단백질 밴드는 ECL Pico Western blotting detection reagents (Pierce, Rockford, IL, USA)로 분석한다.
실시예 9: 세포독성
MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, a yellow tetrazole) 법을 이용한다. Doxorubicin 민감성 MES-SA 세포주와 내성 세포주 MES-SA/Dx5를 complete RPMI-1640 배지하에서 tissue-cultured COSTAR clear bottom 96-well plate에 seeding (5x 103 cells/웰)한 후, 24 시간 동안 배양한다(37 ℃ , 5% CO2). DMSO에 용해된 케르세틴 및 케르세틴 접합체 용액을 100 uM, 10 uM, 1 uM, 0.1 uM, 0.01 uM, 0.001 uM 농도로 희석하여 배양액에 가한다. 72 시간 동안 배양한 후, 세포의 생존도를 MTT 분석법을 통해 측정한다.
실시예 10: 약제내성 억제효능 평가
Doxorubicin 민감성 MES-SA 세포주와 내성 세포주 MES-SA/Dx5를 complete RPMI-1640 배지하에서 tissue-cultured COSTAR clear bottom 96-well plate에 seeding (5 x 103 cells/웰)한 후, 24 시간 동안 배양한다(37 ℃ , 5% CO2). 각 well에 항암제(독소루비신, 빈블라스틴, 패클리탁셀, 악티노마이신)와 케르세틴 접합체를 포함하는 complete RPMI-1640 배지 100 uL를 가하고 72 시간 동안 배양한다. 이 때, 항암제의 최종 농도는 100 uM, 10 uM, 1 uM, 0.1 uM, 0.05 uM, 0.01 uM, 0.001 uM, 0.0001 uM가 되도록 연속적으로 희석하고 케르세틴 접합체의 농도는 5 uM로 고정한다(1% DMSO). 대조군 well에는 1% DMSO를 100 uL 배지에 가하여 배양하고, blank well에는 세포를 포함하지 않는 배지 100 uL를 가하여 배양한다. 72 시간 배양 후, 배지를 제거하고 세포생존도를 MTT 법을 사용하여 측정한다.
실시예 11: 내성 세포주 MES-SA/Dx5에서 케르세틴 접합체에 의한 rhodamine-123의 배출 억제 실험
Doxorubicin 민감성 MES-SA 세포주와 내성 세포주 MES-SA/Dx5를 PBS로 두 번 씻고, 106 cell/mL의 밀도로 RPMI 배지에 도포한다. 배지에 케르세틴 접합체 3a를 5 uM과 10 uM 농도로 가하고 15분 동안 배양한다(37℃ , 5% CO2). 배지에 rhodamine-123를 최종농도 0.05 uM이 되도록 가하고 다시 1 시간 동안 배양한 후, 세포를 FACSCalibur (Becton Dickinson, USA)를 이용하여 분석한다.
실시예 12: 세포용해물 HPLC 분석
내성 세포주 MES-SA/Dx5를 complete RPMI-1640 배지하에서 tissue-cultured COSTAR clear bottom 6-well plate에 seeding (105 cells/웰)한 후, 24 시간 동안 배양한다(37 ℃ , 5% CO2). 케르세틴 접합체 3a (10 uM)를 가하여 48 시간 동안 배양한 후, 세포를 트립신 처리하여 획득하고 Vibra-Cell VCX-130 (SONICS, USA)를 이용하여 초음파 분쇄한다. 얻어진 세포용해물을 여과하여 HPLC (Agilent, USA)로 분석하고, 동정을 원하는 물질은 질량분석기를 이용하여 분석한다(MALDI-TOF, Bruker Daltonics, USA).
실시예 13: 항생제 감수성 시험 방법
케르세틴 접합체 3a의 항생제 내성 억제제로서의 활성을 평가하기 위하여 항생제와 함께 액체배지희석법과 디스크 확산법을 이용하여 내성균주에서의 항균 활성을 측정하였다.
액체배지희석법: Mueller-Hinton agar (pH 7.2-7.4)를 배지로 사용하고, 배지에 검사할 항생제를 단계 희석하여 제조한다. 내성균 USA300과 E. coli CFT073을 5 mL 액체배지(tryptic soy broth)에 풀어 0.5 McFarland 탁도로 맞추고 10 배 희석한 후 Steers replicator등을 이용하여 배지 표면에 1-2 uL 를 접종한다. 35℃에서 1624시간 배양하여 탁도를 측정한다.
디스크 확산법: 한천의 표면에 면봉으로 내성균 USA300과 E. coli CFT073 등 시험균주의 균액을 고르게 접종하고, 그 위에 항생제 디스크를 놓는다. 배양시간 동안 디스크의 항생제는 주위의 한천으로 확산하므로, 디스크 바로 주변의 한천에는 항생제가 고농도로 분포하지만, 디스크에서 먼 곳의 한천에는 항생제가 낮은 농도로 분포하게 되는 원리로 한천의 항생제 농도경사에 의해서 세균 증식의 억제대가 형성된다. 즉, 디스크와 일정 거리에 있는 한천의 항생제 농도는 시험균주에 대한 MIC가 되며, 이 point보다 안쪽의 한천에서는 균주가 증식을 못 하지만, 이 point 밖에서는 균주가 증식하게 된다. 디스크 확산법에서는 이 억제대의 지름을 측정해서 균주의 시험 항생제에 대한 감수성 양상을 결정한다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (14)
- 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제 내성 억제용 조성물.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 H,또는
이고, R2는 H,
또는
임.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 R1은이고, R2는 H인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항암제는 독소루비신(doxorubicin), 액티노마이신(actinomycin) D, 빈브라스틴(vinblastine), 및 파크리타셀(paclitaxel)로 구성된 군으로부터 선택된 항암제인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 조성물을 유효성분으로 포함하는 항암제 또는 항암제 보조용 조성물.
- 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항생제 내성 억제용 조성물.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 H,또는
이고, R2는 H,
또는
임.
- 제5항에 있어서, 상기 화합물은 R1은이고, R2는 H인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 항생제는 밴코마이신, 테트라사이클린(tetracycline), 앰피실린(ampicillin), 날리딕스산(nalidixic acid), 설파메톡사졸 및 크로람페니콜(chloramphenicol)로 구성된 군으로부터 선택된 항생제인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 조성물을 유효성분으로 포함하는 항생제 또는 항생제 보조용 조성물.
- 항암제와 하기 화학식 1의 화합물을 병용 투여하여 항암제 내성을 억제하는 방법.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 H,또는
이고, R2는 H,
또는
임.
- 제9항에 있어서, 상기 화합물은 R1은이고, R2는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 항암제는 독소루비신(doxorubicin), 액티노마이신(actinomycin) D, 빈브라스틴(vinblastine), 및 파크리타셀(paclitaxel)로 구성된 군으로부터 선택된 항암제인 것을 특징으로 하는 방법.
- 항생제와 하기 화학식 1의 화합물을 병용 투여하여 항생제 내성을 억제하는 방법.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 H,또는
이고, R2는 H,
또는
임.
- 제12항에 있어서, 상기 화합물은 R1은이고, R2는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 항생제는 밴코마이신, 테트라사이클린(tetracycline), 앰피실린(ampicillin), 날리딕스산(nalidixic acid), 설파메톡사졸 및 크로람페니콜(chloramphenicol)로 구성된 군으로부터 선택된 항생제인 것을 특징으로 하는 방법.
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