WO2005092320A1 - 細胞を保護するための組成物 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates generally to the fields of food and medicine. More specifically, the present invention relates to compositions for protecting cells, which typically activate compounds having a formyl phenol-type structure, as well as compounds having a formyl bilol-type structure. And protects the cells by promoting their proliferation and suppressing their apoptosis.
- K252a a proteinase inhibitor
- K252a has a neuroprotective effect
- catechin, epicatechin , Epicatechin gallate, epigallocatechin gallate, and epigallocatechin gallate have a cell growth promoting action (myeloproliferative activity)
- Planta medica Vol. 69, pp. 321-326, 2003
- Promotes proliferation of hair follicle epithelial cells and skin keratinocytes Journal of Investigative Dermatology, Vol. 112, No. 51, pp.
- phosphatidic acid suppresses apoptosis of hair follicle cells (Journal of Investigative Dermatology, Vol. 121, pp. 448-456, 2003); docosahexaenoic acid is an apoptosis of retinal photoreceptors (Investigative Ophth almology & Visual Science, Vol. 44, No. 5, pp. 2252-2259, 2003) and apoptosis of neurons (Lipids, Vol. 38, No. 4, 453-457, 2003). Suppress each; and so on.
- An object of the present invention is to provide easily a compound having an action of protecting cells and a composition containing the compound as an active ingredient, which can be applied to uses such as foods and pharmaceuticals.
- the present inventors have conducted intensive studies on substances having an action of promoting cell proliferation, an action of suppressing apoptosis, and an action of protecting cells. As a result, compounds having a formylphenyl-type structure, A compound having a rubilol structure has been found to have these effects, and the present invention has been completed.
- the present invention relates to the following (1)-(11).
- composition for protecting cells which is represented by any one of the following formulas I-IV:
- R 1 is H, OR 3 , OR 4 , NHR 3 , NHR 4 , SR 3 , SR 4 , SO R 3
- R 3 is a substituted or unsubstituted straight-chain C 1 -C alkyl, and R 4 is a carboxyl group having the same meaning as the group defined and the group C (NHR 3 ) R 3 is also selected. Substitute with group
- n is an integer from 0-6;
- composition (2) The composition according to claim (1), 4 represented by Formula II Fuorumirufue - a compound having the Le-type structure, straight to the R 1 is substituted with terminal carboxyl groups Chain C-C alkyl, or amino acid substituted with terminal hydrazino or terminal amino group
- a composition comprising a compound.
- composition comprising a compound that is a—, ⁇ or ⁇ -daltamyl.
- a composition comprising:
- R 1 and R 2 are independently OR 4 , NHR 4 , SR 4 , SO 4
- R 3 is a substituted or unsubstituted linear C
- R 4 is linear C alkyl substituted with a carboxyl group
- n is an integer from 0-6; and a composition comprising a carrier.
- composition according to (6) comprising a compound of formula VI: [0010] [Formula 6]
- composition according to (1) wherein the cell is protected by suppressing its apoptosis.
- a composition for protecting cells is provided. This composition protects cells by promoting cell proliferation, suppressing apoptosis, etc., and helps to prevent AIDS, influenza, fulminant hepatitis, ulcerative colitis, pulmonary fibrosis, heart failure, autoimmune disease, rheumatoid arthritis, and brain ischemia. Foods or medicines for the prevention or treatment of various diseases such as blood, dementia, Parkinson's disease, periodontal disease, alopecia, cutaneous keratosis, etc., and reduction of rejection reactions associated with organ transplantation. Can be used as a drug for the purpose of avoidance.
- Alkyl refers to the ability of an aliphatic hydrocarbon such as methane, ethane,
- Alkyl can be straight or branched.
- Substituted alkyl refers to an alkyl substituted with one or more hydrogen atoms of alkyl, a group consisting of carboxyl amine, hydroxyl, formyl, and hydrazino selected from the group consisting of hydrogen, hydrogen, formyl, and hydrazino.
- Unsubstituted alkyl means an alkyl in which any hydrogen atom is replaced by another group.
- Forml refers to a group represented by CHO!
- Carboxyl refers to a group represented by COOH.
- Haldrazino refers to a group represented by HN—NH.
- Amino refers to a group represented by -NH!
- Forml-substituted phenol refers to phenylene in which a hydrogen atom of phenol is substituted by a CHO group.
- Forml-substituted pyrrole refers to pyrrole in which a hydrogen atom of pyrrole is substituted by a CHO group.
- the "4-formyl-foil type structure” refers to a structure in which one hydrogen atom of a phenol is substituted with a CHO group, and the CHO group has another substituent at the p-position. Refers to the structure.
- the "2-formylvirol-type structure" means that one hydrogen atom located at the 2-position of pyrrole is
- terminal carboxyl group means a carboxyl group for substituting a hydrogen atom in a terminal (or head) functional group of a molecule.
- Terminal hydrazino group means a hydrazino group for replacing a hydrogen atom in a terminal (or head) functional group of a molecule.
- Terminal amino group means an amino group for substituting a hydrogen atom in a terminal (or head) functional group of a molecule.
- Amino acid means a compound having a carboxyl group and an amino group in a molecule, and a compound in which an amino group and a carboxyl group are bonded to the same carbon atom is referred to as an ⁇ -amino acid, and the relative distance increases. Therefore, they are referred to as ⁇ -, ⁇ - , ⁇ -, ⁇ amino acids in that order.
- “Aspartyl” means a group formed by removing one of the two carboxyl groups of aspartic acid, which is a monoaminodicarboxylic acid, from the hydroxyl group.
- “Glutamyl” means a group formed by removing a hydroxyl group from one of two carboxyl groups of glutamic acid, which is a monoaminodicarboxylic acid.
- the present invention provides a composition for protecting cells, comprising a compound represented by the general formula (I)-(VI).
- a composition for protecting cells comprising a compound represented by the general formula (I)-(VI).
- the compound represented by the above formula (I)-(VI) can protect cells by the combination of the formyl group and the R 1 group and the distance between them. It is thought to be related to activity.
- the compound represented by the above formula (I)-(VI) contained in the composition of the present invention may be a synthetic method, an enzymatic method, a production method using a microorganism, an extraction method from a natural product, or It can be produced using any method, such as a combination thereof.
- the compound represented by the above formula (I)-(III) or (V) can be typically synthesized using, for example, phenylhydrazine or argin as a starting material.
- Phenylhydrazine is a monoclinic crystal or a faint yellow transparent liquid obtained by diazolidizing a-line with sodium nitrite and hydrochloric acid and then reacting it with sodium sulfite.
- the compounds used in the present invention can be prepared starting from phenol hydrazine or phenyl. Phenylhydrazine or furin produces various derivatives by condensation reactions known to those skilled in the art.
- the compound used in the present invention can be synthesized utilizing such a condensation reaction.
- the compound having a formylphenol-type chemical structure is obtained by condensing phenol hydrazine and monoaminodicarboxylic acid (eg, glutamic acid) using a known method, and then presenting HC1ZA1C1 under the pressurized CO. It can be obtained by performing formylation below.
- monoaminodicarboxylic acid eg, glutamic acid
- the compound having a 2-formylvirol-type chemical structure represented by the above formula (IV) or (VI) is typically a commercially available pyrrole or a pyrrole-type compound, which is usually subjected to a chemical reaction.
- a chemical reaction By carrying out the alkylation reaction, arylation reaction and acylation reaction used in the above.
- substituent represented by R 2 may be alkyl of various or having a substituent, or have such have saturated or unsaturated. These compounds are prepared by starting from a pyrrole-type compound and adding thereto an alkylating agent usually used in a chemical reaction, such as the corresponding compound. An alkyl-containing halogenated alkyl or the like is added, and a suitable alkali, for example, a hexane solution of potassium carbonate or n-butyllithium is added. If necessary, an absorbent for the acid generated during the reaction ( For example, it can be obtained by stirring under a predetermined temperature condition in the presence of dimethylformamide).
- the formula of Formula (IV), substituent represented by R 2 can be a variety of substituted or without aliphatic or aromatic Ashiru of. These compounds are obtained by dissolving a pyrrole-type compound as a starting material in a suitable solvent such as pyridine, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc., and forming an acylating agent such as an acid chloride or an acid anhydride. It can be obtained by stirring under a predetermined temperature condition in the presence of a suitable solvent, for example, a hexane solution of pyridine, triethylamine, n-butyllithium or the like. Further, by appropriately combining the above reactions, a compound represented by the formula (IV) or (VI) can be obtained.
- a suitable solvent for example, a hexane solution of pyridine, triethylamine, n-butyllithium or the like.
- the compound represented by the above formula (IV) or (VI) may be separated and purified from the fruiting body of basidiomycete or the mycelium of the cultured mycelium, in addition to the above-mentioned organic synthesis method.
- the extract obtained by heating and extracting the fruiting body or cultured mycelium of the basidiomycete is separated and purified using a gel filtration column, a hydrophobic gel column, an ion exchange column, or the like, whereby the above formula (IV) or The compound represented by (VI) can be obtained.
- the compound represented by the above formula (I)-(VI) is contained in the composition of the present invention together with a force that can be used as an active ingredient of the composition for protecting cells as it is or an appropriate carrier. Can be done.
- the term "cell” is generally used in its ordinary sense as used in the art, and typically refers to any differentiated cell or cloned cell present in a multicellular organism. Cells in cultured culture. As used herein, the term “protecting a cell” refers to preventing the viability of the cell from decreasing when the cell is placed under conditions that survive, grow and die, increasing the rate of growth. And that the cell mortality is reduced. Typically, protection of a cell can be achieved by promoting cell growth or proliferation, suppressing cell apoptosis, and the like.
- Apoptosis is generally controlled by a gene to maintain the life of an individual. Cell death. Apoptosis is known to play an important role in cell turnover, maintenance of endocrine system homeostasis, and the establishment of the immune system in mature individuals, who are forced to establish morphogenesis and neural networks in ontogeny. It has been.
- apoptosis plays an important role not only in the fundamental part of life phenomena, but also suppresses or enhances it, thereby causing cancer, autoimmune diseases (systemic erythematosus, rheumatoid arthritis, insulin dependence It has been shown to be deeply involved in the development of many diseases, including diabetes, multiple sclerosis), AIDS, hepatitis, and degenerative diseases of the central nervous system (Alzheimer's disease, Parkinson's disease). Therefore, a composition having an effect of suppressing apoptosis can artificially control apoptosis and be a useful tool for proper treatment of apoptotic disease.
- Apoptosis is generally defined by the following morphological and biochemical changes of cells.
- the present invention provides a composition comprising the compound represented by the above formula (I)-(VI) alone or in combination with a stabilizing compound, a carrier such as a diluent, or other components or drugs. I do.
- the composition of the present invention is used in such a form that the compound represented by the above formula (I)-(VI) protects cells in a living body to which the compound is administered.
- composition of the present invention can be provided in the form of various foods and pharmaceutical preparations.
- Such foods and pharmaceutical preparations may contain the compound represented by formula (I)-(VI) alone or as a mixture with any other active ingredient as an active ingredient.
- Such foods and pharmaceutical preparations can take any dosage form known in the technical field of pharmaceuticals.
- the composition of the present invention is administered orally or parenterally.
- composition of the present invention is orally administered, without limitation, in the form of a dosage form including tablets, capsules, powders, pills, powders, fine granules, granules, syrups, and troches. Is done.
- Such a dosage form includes, as excipients, sugars such as sorbitol, ratatose, glucose, and lactose; inorganic substances such as dextrin, starch, calcium carbonate, and calcium sulfate; crystalline cellulose; distilled water; , Corn oil, olive oil, cottonseed oil, and the like, and may include any of the materials generally employed.
- sugars such as sorbitol, ratatose, glucose, and lactose
- inorganic substances such as dextrin, starch, calcium carbonate, and calcium sulfate
- crystalline cellulose distilled water
- Corn oil olive oil, cottonseed oil, and the like, and may include any of the materials generally employed.
- Such a dosage form also includes additives such as a binder, a lubricant, a dispersant, a suspending agent, an emulsifier, a diluent, a buffer, an antioxidant, and a bacteriostatic agent at the time of formulation. obtain.
- additives such as a binder, a lubricant, a dispersant, a suspending agent, an emulsifier, a diluent, a buffer, an antioxidant, and a bacteriostatic agent at the time of formulation.
- Such carotenoids are known in the art.
- composition of the present invention may contain the compound represented by the above formula (I)-(VI) in a wide range in a compounding amount depending on the intended effect.
- a food or medicament for example, in the above-mentioned use as an oral medicament, depending on the symptoms, age, etc. of the disease, the range of 0.01 to 50% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight. It can be compounded in the range, particularly preferably in the range of 110% by weight.
- the oral dose of the compound represented by the above formula (I)-(VI) contained in the composition of the present invention is usually in the range of 10 to 100 mg, preferably 50 to 500 mg per adult. And more preferably in the range of 100-300 mg.
- composition of the present invention is administered parenterally, without limitation, in the form of an injection containing the compound represented by the above formula (I)-(VI).
- injections may be formulated in aqueous solutions, preferably in physiologically compatible buffers such as Hanks's solution, Ringer's solution, or Buffered saline.
- the compositions of the present invention are administered parenterally, without limitation, in the form of an aqueous injection suspension containing the compound of formula (I)-(VI).
- This aqueous injection suspension may contain substances that increase its concentration (e.g., carboxymethylcellulose, sorbitol, dextran), and may optionally contain fatty acids such as sesame oil, or oleic acid. It can also be prepared as an oily injection suspension which further contains a synthetic fatty acid ester such as ethyl acid and triglyceride.
- a tablet having the following composition was prepared: 4 (4 daltamyl) aminobenzaldehyde (a compound 1: obtained by synthesis as in the following reference example; the same applies hereinafter) 10.
- Tablets were prepared by homogenizing each component and tableting the mixture with a single-shot tableting machine (a compact molding machine manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain tablets having a diameter of 5 mm and a weight of 15 mg.
- Example 2 Production of granule 90.0 g of D-mannitol, 5.5 g of crospovidone (polyplasdone XL), 2 g of hydroxypropylcellulose, and 4 (4-glutamyl) aminobenzaldehyde (compound l) 2 g) were mixed in a mortar, and kneaded by adding 18 ml of purified water. The kneaded product was extruded and granulated by a granulator (Fuji Baudal) and dried by a dryer to obtain granules.
- a granulator Fruji Baudal
- 4— (4-Daltamyl) aminobenzaldehyde (Compound 1) 10. Add 90.Og of lactose to Og and mix evenly to contain 4 (4 Daltamyl) aminobenzaldehyde (Compound 1) A powder was obtained. Next, glycerin was swelled and dissolved by adding 30% by weight of glycerin to 100 parts by weight of gelatin to obtain a gelatin sheet. Add the powder containing 4- (4-daltamyl) aminobenzaldehyde (Compound 1) to a 250 mg (equivalent to 25 mg of 4- (4 daltamyl) aminobenzaldehyde) per capsule. Soft force capsules were manufactured by the Accoriel method, which is a type of squeezing and punching method.
- the activity of the composition of the present invention to promote cell proliferation was measured.
- the proliferation activity of the Jurkat cell was measured according to the MTT method (Cell Culture III, 4477-4482, (1984)).
- MTT Cell Culture III, 4477-4482, (1984)
- this method involves taking [3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide] (MTT) into cells and producing MTT formazan.
- MTT [3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide]
- Is a colorimetric assay at a wavelength of 570 nm (reference 650 nm) to measure cell proliferation activity.
- Jurkat cells are cultured in a DMEM medium (manufactured by Gibconed Earth) containing 5% fetal calf serum at 37 ° C in a 5% CO atmosphere until the early logarithmic growth phase, at which point the concentrations shown in Table 1 are obtained.
- DMEM medium manufactured by Gibconed Earth
- the Jurkat cells were cultured in DMEM medium (manufactured by Gibcone Earth) containing 5% fetal calf serum at 37 ° C and 5% CO until the early logarithmic growth phase, at which time 4 (4 daltamyl) aminobenzone
- Table 2 shows the relative value of the amount of mono-oligonucleosome in the cell.
- Example 7 Effect of reducing toxicity of cells to anticancer drug
- Jurkat cells human T-cell line
- RPMI-1640 medium manufactured by Gibco
- fetal bovine serum 37 ° C and 5% CO until the exponential growth phase.
- N-Boc-1-benzylglutamic acid (964mg9642.86mmol, 2) was dissolved in 30ml of THF and cooled to 0 ° C, and dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (619mg, 3mmol) was caloried. The mixture was stirred at ° C for 30 minutes. Next, paraaminobenzaldehyde hydrochloride (630 mg, 4 mmol, 1), 0.4 ml of pyridine and N, N, -dimethylaminopyridine (DMAP) (349 mg, 2.86 mmol) were added to the mixture, and the water bath was added. Removed and stirred at room temperature for 1 hour.
- DCC dicyclohexylcarbodiimide
- reaction solution 0.3 ml of triethylamine was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 16 hours. Then, the reaction solution was filtered under reduced pressure, washed with 1M HC1, 5% NaHCO and water, washed with 30 ml of ethyl acetate, dried, and concentrated under reduced pressure.
- the compounds represented by the above formulas (I) and (VI) having a formyl-fell type structure or a formyl virol type structure have cell growth promoting activity and apoptosis suppressing activity. It has been shown that a composition having a typical cell protecting activity and capable of providing a composition effective as a cell growth promoting agent, an apoptosis inhibitor, and a cell protecting agent can be provided.
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Abstract
細胞を保護するための組成物を提供する。細胞を保護するための組成物であって、以下の式Ｉ～ＩＶのいずれかで表される、フォルミル置換したフェニルまたはピロール化合物：
【化８】
ここで、Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ３、ＯＲ４、ＮＨＲ３、ＮＨＲ４、ＳＲ３、ＳＲ４、ＳＯ３Ｒ３、ＳＯ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＲ３、（ＣＨ２）ｎＲ４、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎＲ３、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎＲ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＰｈＲ３、ＰｈＲ４、および（ＣＨ２）ｎＣＨＲ３Ｒ４からなる群から選択される基であり、Ｒ２は、該Ｒ１で定義した基と同意義の基およびＣ（ＮＨＲ３）Ｒ３からなる群から選択される基であり、Ｒ３は、置換または非置換の直鎖Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、カルボキシル基で置換された直鎖Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ｎは、０～６の整数である；およびキャリアを含む。
Description
明 細 書
細胞を保護するための組成物
技術分野
[0001] 本発明は、一般に、食品および医薬品の分野に関する。より詳細には、本発明は 細胞を保護するための組成物に関し、代表的には、この組成物は、フオルミルフエ- ル型構造を持つ化合物、ならびにフオルミルビロール型構造を持つ化合物を活性成 分として含有し、上記細胞を、その増殖を促進すること、そのアポトーシスを抑制する ことなどによって保護する。
背景技術
[0002] 細胞を保護する作用を示す多くの物質が報告されている。例えば、プロテインキナ ーゼ阻害剤の一種 K252aは、神経細胞保護作用を有している (Journal of Biolo gical Chemistry,第 277卷、ナンバー 51号、 49473— 49480頁、 2002年）；カテ キン、ェピカテキン、ェピカテキンガレート、ェピガロカテキン、およびェピガロカテキ ンガレートは、細胞増殖促進作用（骨髄増殖活性)を有して 、る (Planta medica, 第 69卷、 321— 326頁、 2003年）；プロアントシァ-ジンは、毛包上皮細胞および皮 膚ケラチノサイト増殖促進剤である（Journal of Investigative Dermatology, 第 112卷、ナンバー 51号、 310— 316頁、 1999年）；フォスファチジン酸は、毛包細 胞のアポトーシスを抑制する（Journal of Investigative Dermatology、第 121 卷、 448— 456頁、 2003年）；ドコサへキサノイン酸（docosahexaenoic acid)は、 網膜光受容体のアポトーシス（Investigative Ophthalmology & Visual Scie nce、第 44卷、ナンバー 5号、 2252— 2259頁、 2003年）、および神経細胞のアポト 一シス（Lipids,第 38卷、ナンバー 4号、 453— 457頁、 2003年）をそれぞれ抑制す る；などである。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 上記の細胞を保護する作用を示す物質の多くは天然由来の物質である。しかし、 一般に、天然由来の物質は、その供給源における含有量が少ないため、食品、医薬
品などの用途に必要な量を得ることは、大量の供給源を得、それから抽出および精 製することが必要であるため困難である。本発明は、食品、医薬品などの用途に適用 し得る、細胞を保護する作用を有する化合物およびそれを有効成分として含む組成 物を容易に提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、細胞の増殖を促進する作用、アポトーシスを抑制する作用、細胞を 保護する作用を有する物質を鋭意検討した結果、フオルミルフエニル型構造を持つ 化合物、ならびにフオルミルビロール型構造を持つ化合物力 これらの作用を有する ことを見出し、本発明を完成するに至った。
[0005] 即ち、本発明は、以下の（1)一（11)に関する。
(1)細胞を保護するための組成物であって、以下の式 I一 IVのいずれかで表される、 フオルミル置換したフエ-ルまたはピロール化合物：
[0006] [化 4]
( I ) ( Π )
[0007] ここで、 R1は、 H、 OR3、 OR4、 NHR3, NHR4、 SR3、 SR4、 SO R3
3 、 SO R4
3 、 (CH )
2
R3、 (CH ) R4、 (CH = CH) R3、（CH = CH) R4、 C ( = 0)R3、 C ( = 0)R4、 PhR3 、 HR3R4力もなる群力も選択される基であり、 R2は、該 で
定義した基と同意義の基および C (NHR3)R3力もなる群力 選択される基であり、 R3 は、置換または非置換の直鎖 C一 Cアルキルであり、 R4は、カルボキシル基で置換
1 6
された直鎖 C一 Cアルキルであり、 nは、 0— 6の整数である；およびキャリアを含む、
1 6
組成物。
(2)項（1)に記載の組成物であって、前記式 IIで表される 4ーフオルミルフエ-ル型構 造を有する化合物であって、前記 R1が、末端カルボキシル基で置換された直鎖 C一 Cアルキル、または末端ヒドラジノ基もしくは末端アミノ基で置換されたアミノ酸である
6
化合物を含む、組成物。
(3)項（2)に記載の組成物であって、前記式 IIにおいて、 R1が NH— NH— Rまたは N a
H— Rであり、ここで、 R力 α もしくは βーァスパルチル、または α
a a —、 β もしくは γ -ダルタミルである化合物を含む、組成物。
(4)項（3)に記載の組成物であって、以下の式 Vで表される化合物：
[0008] [化 5]
O H-CO-CH2CH2CHiNH2)-COOH
( V )
[0009] を含む、組成物。
(5)項（1)に記載の組成物であって、前記式 IVで表される 2—フオルミルビロール型 構造を持つ化合物：
ここで、前記 R1および R2は、独立して、 OR4、 NHR4、 SR4、 SO
CH ) R4、 (CH = CH) R4、 C ( = 0)R4、 PhR4および（CH ) CHR3R4からなる群か
2 n n 2 n
ら選択される基であり、
R3は、置換または非置換の直鎖 C
1一 Cアルキルであり、
6
R4は、カルボキシル基で置換された直鎖 C ルキルであり、
1一 Cア
6
nは、 0— 6の整数である；およびキャリアを含む、組成物。
(6)項（5)に記載の組成物であって、前記 R2が、ヒドロキシル基で置換された直鎖の C一 Cアルキルである化合物を含む、組成物。
1 6
(7)項 (6)に記載の組成物であって、以下の式 VIで表される化合物を含む、組成物：
[0010] [化 6]
[0011] (8)前記細胞が、その増殖を促進されることによって保護される、項（1)に記載の組 成物。
(9)前記細胞が、そのアポトーシスを抑制されることによって保護される、（1)に記載 の組成物。
( 10)細胞を保護するための方法であって、式 I一 VIの!、ずれかで表されるフオルミル 置換したフエ-ルまたはピロールイ匕合物を被験体に投与する工程を包含する方法。
( 1 1 )細胞を保護するための組成物の調製のための、式 I一 VIのいずれかで表される フオルミル置換したフ -ルまたはピロール化合物の使用。
発明の効果
[0012] 細胞を保護するための組成物が提供される。この組成物は、細胞増殖の促進、ァ ポトーシスの抑制などによって細胞を保護し、エイズ、インフルエンザ、劇症肝炎、潰 瘍性大腸炎、肺繊維症、心不全、自己免疫疾患、関節リウマチ、脳虚血、痴呆症、パ 一キンソン病、歯周病、脱毛症、皮膚角化症などのような種々疾患の予防または治 療を目的とする食品または医薬品、および臓器移植にともなう拒絶反応の軽減また は回避を目的とする医薬品として使用可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用い られる定義で用いられることが理解されるべきである。
[0014] 「アルキル」とは、メタン、ェタン、プロパンのような脂肪族炭化水素力も水素原子が
1個失われて生ずる 1価の基を!、、、一般に、 C Η 一で表される（ここで、 ηは正の η 2η+1
整数である)。アルキルは、直鎖または分枝鎖であり得る。
[0015] 「置換のアルキル」とは、アルキルの 1個または複数個の水素原子力、アミ入カルボ キシル、ヒドロキシル、フオルミル、およびヒドラジノからなる群力 選択される基で置 換されたアルキルを意味する。「非置換のアルキル」とは、いずれの水素原子も他の 基で置換されて 、な 、アルキルを意味する。
[0016] 「フオルミル」とは、 CHOで表される基を!、う。
[0017] 「カルボキシル」とは、 COOHで表される基をいう。
[0018] 「ヒドラジノ」とは、 HN— NHで表される基を 、う。
2
[0019] 「ァミノ」とは、 -NHで表される基を!、う。
2
[0020] 「ヒドロキシル」とは、 OHで表される基を!、う。
[0021] 「フオルミル置換したフエ-ル」とは、フエ-ルの水素原子が CHO基で置換されたフ ェニノレをいう。
[0022] 「フオルミル置換したピロール」とは、ピロールの水素原子が CHO基で置換されたピ ローノレをいう。
[0023] 「4ーフオルミルフエ-ル型構造」とは、フエ-ルの 1個の水素原子が CHO基で置換 され、さらにこの CHO基に対して p位に別の置換基を持つフエ-ルの構造をいう。
[0024] 「2—フオルミルビロール型構造」とは、ピロールの 2位に位置する 1個の水素原子が
CHO基で置換されたピロールの構造を!、う。
[0025] 「末端カルボキシル基」とは、ある分子の末端 (もしくは先端)官能基内の水素原子 と置換するためのカルボキシル基を意味する。
[0026] 「末端ヒドラジノ基」とは、ある分子の末端 (もしくは先端)官能基内の水素原子と置 換するためのヒドラジノ基を意味する。
[0027] 「末端アミノ基」とは、ある分子の末端 (もしくは先端)官能基内の水素原子と置換す るためのアミノ基を意味する。
[0028] 「アミノ酸」とは、分子内にカルボキシル基とアミノ基とを有する化合物を意味し、アミ ノ基とカルボキシル基が同一炭素原子に結合するものを α アミノ酸と称し、相対距 離が遠ざかるに従 、順次 β―、 Ύ—、 δ—、 · · ·アミノ酸と称する。
[0029] 「ァスパルチル」とは、モノアミノジカルボン酸であるァスパラギン酸の 2個のカルボ キシル基のうちの 1個カもヒドロキシル基を除いてできる基を意味する。
[0030] 「グルタミル」とは、モノアミノジカルボン酸であるグルタミン酸の 2個のカルボキシル 基のうちの 1個からヒドロキシル基を除いてできる基を意味する。
[0031] 上記式 (I)一 (VI)で表される化合物が、例えば、細胞を保護する作用を有すること を記載する先行技術はない。従って、本発明は、一般式 (I)一 (VI)で表される化合 物を含む、細胞を保護する組成物を提供するものである。特定の理論に拘束される わけではないが、上記式 (I)一（VI)で表される化合物は、フオルミル基と R1基との組 み合わせおよびそれらの間の距離が細胞を保護する活性に関連していると考えられ る。
[0032] 本発明の組成物に含まれる、上記式 (I)一 (VI)で表される化合物は、合成法、酵 素法、微生物を用いた製造法、天然物からの抽出法、あるいはそれらの組み合わせ など、いずれの方法を用いても製造することができる。
[0033] 上記式 (I)一 (III)または (V)で表される化合物は、代表的には、例えば、フ ニル ヒドラジンまたはァ-リンを出発原料として合成され得る。フエニルヒドラジンは、ァ-リ ンを亜硝酸ナトリウム、塩酸でジァゾィ匕したのち亜硫酸ナトリウムと反応させて得られ る、単斜結晶または微黄色の透明液体である。本発明で用いられる化合物は、フエ -ルヒドラジンまたはァ-リンを出発物質として製造し得る。フエ-ルヒドラジンまたは ァ-リンは、当業者に公知の縮合反応によって種々の誘導体を生成する。本発明で 用いられる化合物は、このような縮合反応を利用して合成され得る。
[0034] フオルミルフエ-ル型化学構造を持つ化合物は、フエ-ルヒドラジンとモノアミノジカ ルボン酸 (例えば、グルタミン酸）とを公知の方法を用いて縮合させ、加圧された CO 下にて、 HC1ZA1C1の存在下でフオルミル化を行うことにより得ることができる。
3
[0035] また、上記式 (IV)または (VI)で表される 2—フオルミルビロール型化学構造を持つ 化合物は、代表的には、市販のピロールまたはピロール型化合物を用い、通常化学 反応で用いられるアルキル化反応、ァリール化反応およびァシル化反応を行うことに より得ることがでさる。
[0036] 式 (IV)の式中、 R2で表わされる置換基は、種々の置換基を持つか、または持たな い飽和または不飽和のアルキルであり得る。これらの化合物は、ピロール型化合物を 出発物質として、これに、通常化学反応で用いられるアルキル化剤、例えば該当する
アルキルを有するハロゲンィ匕アルキルなどを添カ卩し、適当なアルカリ、例えば、炭酸 カリウム、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液などを加え、必要に応じて、反応中に生 じる酸の吸収剤（例えば、ジメチルホルムアミド)の存在下、所定の温度条件下で撹 枠すること〖こよって得ることができる。
[0037] あるいは、式 (IV)の式中、 R2で表わされる置換基は、種々の置換基を有しまたは 有しない脂肪族または芳香族のァシルであり得る。これらの化合物は、ピロール型化 合物を出発物質として、これを、適切な溶媒、例えば、ピリジン、塩化メチレン、テトラ ヒドロフランなどに溶解し、ァシル化剤、例えば、酸塩化物、または酸無水物などをカロ え、適切な溶媒、例えば、ピリジン、トリェチルァミン、 n—ブチルリチウムのへキサン溶 液等の存在下、所定の温度条件下で撹拌することによって得ることができる。また、 上記の反応を適宜組合せることにより、式 (IV)または (VI)で表わされる化合物を得 ることがでさる。
[0038] あるいは、上記式 (IV)または (VI)で表わされる化合物は、前述の有機合成による 手法のほか、担子菌の子実体または培養菌糸体力 分離 *精製しても良い。例えば 、担子菌の子実体または培養菌糸体を加熱抽出して得られたるエキスを、ゲル濾過 カラム、疎水性ゲルカラム、イオン交換カラムなどを用いて分離 '精製することにより、 上記式 (IV)または (VI)で表わされる化合物を得ることができる。
[0039] 上記式 (I)一 (VI)で表される化合物は、細胞を保護するための組成物の有効成分 としてそのまま用いられ得る力 または適切なキャリアとともに本発明の組成物中に含 有され得る。
[0040] 本明細書で用いる用語「細胞」は、一般に、当該分野で用いられる通常の意味で用 いられ、代表的には、多細胞生物体に存在する分化した任意の細胞、クローン化さ れた培養中の細胞を包含する。本明細書で用いられる用語「細胞の保護」は、上記 細胞が、生存、増殖および死滅する条件下に置かれたとき、細胞の生存率が低下し ないようにすること、増殖速度が増加すること、および細胞の死滅率が低下することを それぞれ意味する。代表的には、細胞の保護は、細胞の生長または増殖を促進する こと、細胞のアポトーシスを抑制することなどにより達成され得る。
[0041] アポトーシスは、一般に、個体の生命を維持するために、遺伝子によって制御され
た細胞死であると定義されている。アポトーシスは、個体発生における形態形成や神 経系ネットワークの確立ば力りでなぐ成熟個体における細胞交替や内分泌系による 恒常性の維持、および免疫系の成立などに重要な役割を果たしていることが知られ ている。さらに、アポトーシスは、上記のように、生命現象の基本的部分に重要な役割 を果たしているだけでなぐその抑制または亢進により、癌、自己免疫疾患 (全身性ェ リテマトーデス、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症）、エイズ 、肝炎、中枢神経系の変性疾患 (アルツハイマー病、パーキンソン病）など、多くの疾 患の発症に深くかかわつていることが明らかにされている。従って、アポトーシスを抑 制する作用を有する組成物は、アポトーシスを人為的に制御して、アポトーシス疾患 の適正な治療のための有益な手段となり得る。
[0042] アポトーシスは、一般に、以下のような細胞の形態学的変化と生化学的変化によつ て定義されている。
(1)アポトーシス細胞を電子顕微鏡で観察すると、細胞表面の微繊毛が消失し、平 滑になり、細胞が縮小する。核内ではクロマチンが凝縮し、核が断片化する。そして 細胞自体が断片化してアポトーシス小体（apoptotic body)が形成され、マクロファ ージなどの食細胞や隣接する細胞によって貧食除去される。
(2)形態学的変化に先立って、細胞内 Ca2+濃度の上昇や特定タンパク質のリン酸 化などが起こる。細胞質中のオルガネラゃ細胞膜はほぼ正常に保たれるため、細胞 の内容物はほとんど漏出しない。
[0043] 本発明は、上記式 (I)一 (VI)で表される化合物を単独で、または安定化化合物、 希釈剤などのキャリア、あるいは他の成分または薬剤と組み合わせて含む組成物を 提供する。本発明の組成物は、上記式 (I)一 (VI)で表される化合物が、投与された 生体において、細胞を保護するような形態で用いられる。
[0044] 本発明の組成物は、各種の食品ならびに医薬製剤の形態で提供され得る。このよ うな食品および医薬製剤は、活性成分として上記式 (I)一 (VI)で表される化合物を 単独で、あるいは任意の他の活性成分との混合物として配合されて含み得る。また、 このような食品ならびに医薬製剤は、製剤学の技術分野において公知の任意の剤型 を取ることができる。
[0045] 本発明の組成物は、経口的または非経口的に投与される。
[0046] 本発明の組成物は、制限されずに、錠剤、カプセル剤、粉末、丸剤、散剤、細粒剤 、顆粒剤、シロップ剤、トローチ剤を含む剤型の形態で経口的に投与される。
[0047] このような剤型は、賦形剤として、ソルビトール、ラタトース、グルコース、乳糖等の糖 類、デキストリン、澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムなどの無機物、結晶セル口 ース、蒸留水、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、綿実油など、一般に、使用される 任意の物質を含み得る。
[0048] このような剤型はまた、製剤化に際し、結合剤、滑沢剤、分散剤、縣濁剤、乳化剤、 希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤などの添加剤を含み得る。このような添カロ 剤は当該分野で公知である。
[0049] 本発明の組成物は、目的とする効果に応じ、上記式 (I)一 (VI)で表される化合物を 、広範囲で配合量で含有し得る。食品または医薬品として使用するために、例えば、 上記経口医薬品としての使用において、疾患の症状、年齢などに依存して、 0. 01 一 50重量％の範囲、好ましくは 0. 1— 20重量％の範囲、特に好ましくは 1一 10重量 %の範囲で配合され得る。
[0050] 本発明の組成物に含まれる上記式 (I)一 (VI)で表される化合物の経口投与量は、 通常、成人 1曰あたり 10— lOOOmgの範囲、好ましくは 50— 500mgの範囲、さらに 好ましくは 100— 300mgの範囲である。
[0051] 本発明の組成物は、制限されずに、上記式 (I)一 (VI)で表される化合物を含有す る注射液の形態で非経口的に投与される。このような注射液は、水溶液、好ましくは ハンクスの溶液、リンゲル溶液、または緩衝ィ匕生理食塩水のような生理学的に適合 する緩衝液中で処方され得る。本発明の組成物は、制限されずに、上記式 (I)一 (VI )で表される化合物を含有する水性注射懸濁物の形態で非経口的に投与される。こ の水性注射懸濁物は、その濃度を増加させる物質 (例えば、カルボキシメチルセル口 ース、ソルビトール、デキストラン)を含有しても良ぐ必要に応じて、ゴマ油のような脂 肪酸、ォレイン酸ェチル、トリグリセリドのような合成脂肪酸エステルなどをさらに含ん だ油状注射懸濁物としても調製することができる。
[0052] 以下、実施例により、本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の例示であ
つて、本発明を制限する意図はない。
実施例
[0053] (実施例 1 :錠剤の製造）
以下に示す組成の錠剤を作製した: 4 (4 ダルタミル)ァミノべンズアルデヒド (ィ匕 合物 1 :以下の参考例のように合成して得た。以下同様である。） 10. Og、乳糖 90. 0 g、乾燥コーンスターチ 2. Og、タルク 1. 8g、ステアリン酸マグネシウム 0. 2g。錠剤の 調製は、各成分を均一にし、この混合物を単発式打錠機 (菊水製作所社製堅型成形 機）にて打錠することにより行い、直径 5mm、重量 15mgの錠剤を得た。
[0054] (実施例 2：顆粒剤の製造） D—マンニトール 90. 0g、クロスポビドン（ポリプラスドン X L) 5. 5g、ヒドロキシプロピルセルロース 2g、および 4 (4ーグルタミル）ァミノべンズ アルデヒド (化合物 l) 2gを乳鉢内で混合し、 18mlの精製水を加えて練合した。この 練合物を押し出し造粒機 (不二バウダル社製)で造粒し、乾燥機で乾燥、顆粒を得た
[0055] (実施例 3 :ソフトカプセル剤の製造）
4— (4—ダルタミル）ァミノべンズアルデヒド (化合物 1) 10. Ogに対し、乳糖 90. Ogを 加えて均一に混合し、 4 (4 ダルタミル)ァミノべンズアルデヒド (化合物 1)を含有す る粉末を得た。次に、ゼラチン 100重量部に対し、グリセリン 30重量％を加えてゼラ チンを膨潤および溶解し、ゼラチンシートを得た。これに、 4- (4-ダルタミル)ァミノべ ンズアルデヒド (化合物 1)を含有する粉末を、 1カプセルあたり 250mg (4— (4 ダル タミル)ァミノべンズアルデヒド 25mg相当）の内容量になるようにカ卩え、打ち抜き法 の一種であるアコージエル法によりソフト力プセルを製造した。
[0056] (実施例 4 :ハードカプセル剤の製造）
4— (4—ダルタミル）ァミノべンズアルデヒド (化合物 1) 10. Ogに対し乳糖 90. Ogを 加え均一に混合し、 4 (4 ダルタミル)ァミノべンズアルデヒド (化合物 1)を含有する 粉末を得た。次に、市販の医薬品用ハードカプセルを用い、 4 (4 ダルタミル)ァミノ ベンズアルデヒド (化合物 1)を含有する粉末を 1カプセルあたり 250mg (4— (4—ダル タミル)ァミノべンズアルデヒド 25mg相当）の内容量になるように充填し、その後、接 合部を希薄ゼラチン溶液でシールを行 ヽ、ハードカプセルを製造した。
[0057] (実施例 5 :細胞の増殖の促進）
細胞として、ヒト T細胞白血病由来浮遊細胞株 (Jurkat cell)を用い、本発明の組 成物の細胞の増殖を促進する活性を測定した。
[0058] Jurkat cellの増殖活性の測定は、 MTT法（細胞培養 III、 4477— 4482、 (1984) )に準じて行った。要約すれば、この方法は、〔3—(4, 5-dimethylthiazol-2-yl) - 2, 5-diphenyl tetrazolium bromide] (MTT)を細胞に取り込ませ、生成される MTTフオルマザン（MTT formazan)量を 570nm (リファレンス = 650nm)の波長 で比色定量し、細胞の増殖活性を測定する方法である。
[0059] Jurkat cellを、 5%牛胎児血清を含む DMEM培地（ギブコネ土製）で 37°C、 5%C O雰囲気下、対数増殖期前期まで培養し、その時点で、表 1に示す濃度となるように
2
4 (4 ダルタミル)ァミノべンズアルデヒド (化合物 1)を添加し、さらに 24時間培養し た後の細胞増殖度を MTT法にて測定した。結果を表 1に示した。
[0060] [表 1]
[0061] 表 1に示されるように、 4 (4ーグルタミル）ァミノべンズアルデヒドは、 Jurkat cellの 増殖を濃度依存的に刺激し、 5 /z gZlの濃度で、その増殖を約 1. 7倍促進すること が示された。
[0062] (実施例 6：細胞のアポトーシスの抑制）
Jurkat cellを、 5%牛胎児血清を含む DMEM培地（ギブコネ土製）で 37°C、 5%C O下、対数増殖期前期まで培養し、その時点で、 4 (4 ダルタミル)ァミノべンズァ
2
ルデヒド (化合物 1)を表 2に示す濃度となるように添加し、さらに 24時間培養した後に
、細胞内のモノーオリゴヌクレオソーム量を ELISA法（Cell Death Detection EL ISAPLUS、 Roche社製）に従って測定した。なお、アポトーシス細胞において、 DNA の断片化が細胞膜崩壊前に生じ、モノーオリゴヌクレオノームが細胞質に蓄積するこ とが知られる（Biochemistry and Cell Biol 第 75卷、ナンノ ー 4号、 287— 299 ページ、 1997年）。
[0063] 細胞内のモノーオリゴヌクレオソーム量の相対値を表 2に示した。
[0064] [表 2]
[0065] 表 2に示されるように、 4 (4 ダルタミル)ァミノべンズアルデヒド (化合物 1)添加試 験区では、濃度依存的に、細胞内モノーオリゴヌクレオソーム量の低下が認められ、 J urkat cellに対するアポトーシス抑制活性が認められた。
[0066] (実施例 7：細胞の抗癌剤に対する毒性の軽減作用）
Jurkat cell (ヒト T細胞系細胞株）を、 5%牛胎児血清を含む RPMI - 1640培地（ ギブコ社製)で 37°C、 5%CO下、対数増殖期前期まで培養し、その時点で、抗癌剤
2
であるドキソルビシンと本発明の 4ー(4 ダルタミル）ァミノべンズアルデヒド (化合物 1) を表 3に示す濃度となるように添加し、さらに 24時間培養した後に、細胞生存率を M TT法に従って測定した。ドキソルビシン 1. Ο /z gZml添加 24時間後の相対細胞生 存率は、無添加対象区（ = 100%)に比べ 37. 2%に低下した力 表 3に示されるよう に、 4 (4 ダルタミル）ァミノべンズアルデヒド (化合物 1)とドキソルビシンの共存試験 区では、相対細胞生存率の増加が認められた。
[0067] [表 3]
表 3.相対細胞生存率
[0068] (参考例 1 β -Ν- ( γ—グルタミル)—4—フオルミルァ-リン（または 4— (4ーグルタミ ル)ァミノべンズアルデヒド、式 Vで表される構造を持つ化合物、本明細書では化合 物 1と称する、の合成）
化合物 1の合成方法をその合成スキームとともに以下に示す。
[0069] N—Boc— 1—ベンジルグルタミン酸（964mgゝ 2. 86mmol、 2)を THF30mlに溶解 させて 0°Cに冷却し、ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC) (619mg、 3mmol)をカロ え、 0°Cにて 30分間攪拌した。次に、パラァミノべンズアルデヒド塩酸塩（630mg、 4 mmol、 1)、ピリジン 0. 4ml および N, N，—ジメチルァミノピリジン（DMAP) (349m g、 2. 86mmol)をカ卩え、水浴を外して室温で 1時間攪拌した。反応液に、トリェチル ァミン 0. 3mlを加え、さらに 16時間攪拌した。その後、反応液を減圧濾過し、酢酸ェ チル 30mlをカ卩えて 1M HC1、 5%NaHCOおよび水で洗浄した後、乾燥し減圧濃
3
縮した。残渣（1. 3g)をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、アミド 3 ( 1 15. 2mg)を得た。次【こ、アミド 3 (56. 2mg)を MeOH (0. 14ml)【こ溶解し、 4M N aOH (0. 04ml)をカ卩えて室温で 30分間攪拌した。反応混合物に水 4mlを加え、酢 酸ェチルで洗净後、水相に Dowex50WX8 ( lml)をカ卩えて 5分間攪拌した後、 Dow ex50WX8を濾別、水相を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチルを留去した残渣を 98 %蟻酸（1. 5ml)で処理することにより、化合物 1 ( 18. 6mg) (2からの収率 6. 7%)を 得た。
[0070] 4 (4ーグルタミル）ァミノべンズアルデヒド（化合物 1)
MS m/z 251 (M+ + 1) ； IR (KBr) n 3400, 1670, 1590, 1540cm"1 ; ¾ NMR (D O, 500MHz) ( 2. 20 (2H, ddd, J = 6. 8) , 2. 60 (2H, dd, J = 6. 8
°(s 'ΗΙ)6Ζ ·6 '(
S ·8 = ΓΡ 'Η2)88 ' L '(ε ·8 = ΓΡ 'Η2)99 ' L '(8 ·9 = Γ 'ΗΙ)6Ζ Έ ' (£ ' L '
9Cl7S00/S00Zdf/X3d 0 60/S00Z OAV
[化 7]
以上のように、フオルミルフエ-ル型構造またはフオルミルビロール型構造を持つ上 記式 (I)一 (VI)で表される化合物は、細胞増殖促進活性、アポトーシス抑制活性に
代表される細胞保護活性を有し、細胞増殖促進剤、アポトーシス抑制剤、細胞保護 剤として有効な組成物を提供し得ることが示された。
Claims
請求の範囲
[1] 細胞を保護するための組成物であって、
以下の式 I一 IVの!、ずれかで表される、フオルミル置換したフエ-ルまたはピロ 化合物：
[化 1]
( I ) ( Π )
2) (CH = CH) R3、 (CH = CH) R4、 C ( = 0)R3、 C ( = 0)R4、 Ph R3、 PhR4、および (CH ) CHR 4力 なる群力 選択される基であり、
2 n
R2は、該 R1で定義した基と同意義の基および C (NHR3)R3からなる群力も選択さ れる基であり、
R3は、置換または非置換の直鎖 C
1一 Cアルキルであり、
6
R4は、カルボキシル基で置換された直鎖 C アルキルであり、
1一 C
6
nは、 0— 6の整数である；および
キャリア、を含む、組成物。
[2] 請求項 1に記載の組成物であって、前記式 IIで表される 4ーフオルミルフ -ル型構 造を有する化合物であって、前記 R1が、末端カルボキシル基で置換された直鎖 C一 Cアルキル、または末端ヒドラジノ基もしくは末端アミノ基で置換されたアミノ酸である
6
化合物を含む、組成物。
[3] 請求項 2に記載の組成物であって、前記式 IIにおいて、 R1が NH— NH— Rまたは N a
H— Rであり、ここで、 R力 α もしくは βーァスパルチル、または α—、 β もしくは
γ -ダルタミルである化合物を含む、組成物。
請求項 3に記載の組成物であって、以下の式 Vで表される化合物：
[化 2] H-CO-CH2CH2CH(NH2)-COOH
( V ) を含む、組成物。
[5] 請求項 1に記載の組成物であって、
前記式 IVで表される 2—フオルミルビロール型構造を持つ化合物：
ここで、前記 R1および R2は、独立して、 OR4、 NHR4、 SR4、 SO R4
3 、 (CH ) R3
2 n 、 (
CH ) R4、 (CH = CH) R4、 C ( = 0)R4、 PhR4および（CH ) CHR3R4からなる群か
2 n n 2 n
ら選択される基であり、
R3は、置換または非置換の直鎖 C一 Cアルキルであり、
1 6
R4は、カルボキシル基で置換された直鎖 C アルキルであり、
1一 C
6
nは、 0— 6の整数である；および
キャリア、を含む、組成物。
[6] 請求項 5に記載の組成物であって、前記 R2が、ヒドロキシル基で置換された直鎖の C
1一 Cアルキルである化合物を含む、組成物。
6
[7] 請求項 6に記載の組成物であって、以下の式 VIで表される化合物を含む、組成物： [化 3]
[8] 前記細胞が、その増殖を促進されることによって保護される、請求項 1に記載の組成
物。
[9] 前記細胞が、そのアポトーシスを抑制されることによって保護される、請求項 1に記載 の組成物。
[10] 細胞を保護するための方法であって、式 I一 VIのいずれかで表されるフオルミル置換 したフエ-ルまたはピロ一ルイ匕合物を被験体に投与する工程を包含する方法。
[11] 細胞を保護するための組成物の調製のための、式 I一 VIのいずれかで表されるフォ ルミル置換したフエ-ルまたはピロール化合物の使用。
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| JP2006511512A JPWO2005092320A1 (ja) | 2004-03-29 | 2005-03-24 | 細胞を保護するための組成物 |
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| JP2004097242 | 2004-03-29 |
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| WO (1) | WO2005092320A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO2019107310A1 (ja) * | 2017-11-29 | 2019-06-06 | マイコロジーテクノ株式会社 | ピロール系化合物 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2003051382A1 (fr) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Sundory Co., Ltd. | Procédé d'induction d'apoptose et compositions pour cette dernière |
| JP2003238438A (ja) * | 2002-02-08 | 2003-08-27 | Kyowa Engineering Co Ltd | 外因子から生体を防御する組成物 |
-
2005
- 2005-03-24 JP JP2006511512A patent/JPWO2005092320A1/ja not_active Withdrawn
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