JPWO2005092320A1 - 細胞を保護するための組成物 - Google Patents
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Abstract
細胞を保護するための組成物を提供する。細胞を保護するための組成物であって、以下の式I〜IVのいずれかで表される、フォルミル置換したフェニルまたはピロール化合物:
【化8】
ここで、R1は、H、OR3、OR4、NHR3、NHR4、SR3、SR4、SO3R3、SO3R4、(CH2)nR3、(CH2)nR4、(CH=CH)nR3、(CH=CH)nR4、C(=O)R3、C(=O)R4、PhR3、PhR4、および(CH2)nCHR3R4からなる群から選択される基であり、R2は、該R1で定義した基と同意義の基およびC(NHR3)R3からなる群から選択される基であり、R3は、置換または非置換の直鎖C1〜C6アルキルであり、R4は、カルボキシル基で置換された直鎖C1〜C6アルキルであり、nは、0〜6の整数である;およびキャリアを含む。
【化8】
ここで、R1は、H、OR3、OR4、NHR3、NHR4、SR3、SR4、SO3R3、SO3R4、(CH2)nR3、(CH2)nR4、(CH=CH)nR3、(CH=CH)nR4、C(=O)R3、C(=O)R4、PhR3、PhR4、および(CH2)nCHR3R4からなる群から選択される基であり、R2は、該R1で定義した基と同意義の基およびC(NHR3)R3からなる群から選択される基であり、R3は、置換または非置換の直鎖C1〜C6アルキルであり、R4は、カルボキシル基で置換された直鎖C1〜C6アルキルであり、nは、0〜6の整数である;およびキャリアを含む。
Description
本発明は、一般に、食品および医薬品の分野に関する。より詳細には、本発明は細胞を保護するための組成物に関し、代表的には、この組成物は、フォルミルフェニル型構造を持つ化合物、ならびにフォルミルピロール型構造を持つ化合物を活性成分として含有し、上記細胞を、その増殖を促進すること、そのアポトーシスを抑制することなどによって保護する。
細胞を保護する作用を示す多くの物質が報告されている。例えば、プロテインキナーゼ阻害剤の一種K252aは、神経細胞保護作用を有している(Journal of Biological Chemistry、第277巻、ナンバー51号、49473−49480頁、2002年);カテキン、エピカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、およびエピガロカテキンガレートは、細胞増殖促進作用(骨髄増殖活性)を有している(Planta medica、第69巻、321−326頁、2003年);プロアントシアニジンは、毛包上皮細胞および皮膚ケラチノサイト増殖促進剤である(Journal of Investigative Dermatology、第112巻、ナンバー51号、310−316頁、1999年);フォスファチジン酸は、毛包細胞のアポトーシスを抑制する(Journal of Investigative Dermatology、第121巻、448−456頁、2003年);ドコサヘキサノイン酸(docosahexaenoic acid)は、網膜光受容体のアポトーシス(Investigative Ophthalmology & Visual Science、第44巻、ナンバー5号、2252−2259頁、2003年)、および神経細胞のアポトーシス(Lipids、第38巻、ナンバー4号、453−457頁、2003年)をそれぞれ抑制する;などである。
上記の細胞を保護する作用を示す物質の多くは天然由来の物質である。しかし、一般に、天然由来の物質は、その供給源における含有量が少ないため、食品、医薬品などの用途に必要な量を得ることは、大量の供給源を得、それから抽出および精製することが必要であるため困難である。本発明は、食品、医薬品などの用途に適用し得る、細胞を保護する作用を有する化合物およびそれを有効成分として含む組成物を容易に提供することを目的とする。
本発明者らは、細胞の増殖を促進する作用、アポトーシスを抑制する作用、細胞を保護する作用を有する物質を鋭意検討した結果、フォルミルフェニル型構造を持つ化合物、ならびにフォルミルピロール型構造を持つ化合物が、これらの作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下の(1)〜(11)に関する。
(1)細胞を保護するための組成物であって、以下の式I〜IVのいずれかで表される、フォルミル置換したフェニルまたはピロール化合物:
(1)細胞を保護するための組成物であって、以下の式I〜IVのいずれかで表される、フォルミル置換したフェニルまたはピロール化合物:
ここで、R1は、H、OR3、OR4、NHR3、NHR4、SR3、SR4、SO3R3、SO3R4、(CH2)nR3、(CH2)nR4、(CH=CH)nR3、(CH=CH)nR4、C(=O)R3、C(=O)R4、PhR3、PhR4、および(CH2)nCHR3R4からなる群から選択される基であり、R2は、該R1で定義した基と同意義の基およびC(NHR3)R3からなる群から選択される基であり、R3は、置換または非置換の直鎖C1〜C6アルキルであり、R4は、カルボキシル基で置換された直鎖C1〜C6アルキルであり、nは、0〜6の整数である;およびキャリアを含む、組成物。
(2)項(1)に記載の組成物であって、前記式IIで表される4−フォルミルフェニル型構造を有する化合物であって、前記R1が、末端カルボキシル基で置換された直鎖C1〜C6アルキル、または末端ヒドラジノ基もしくは末端アミノ基で置換されたアミノ酸である化合物を含む、組成物。
(3)項(2)に記載の組成物であって、前記式IIにおいて、R1がNH−NH−RaまたはNH−Raであり、ここで、Raが、α−もしくはβ−アスパルチル、またはα−、β−もしくはγ−グルタミルである化合物を含む、組成物。
(4)項(3)に記載の組成物であって、以下の式Vで表される化合物:
(2)項(1)に記載の組成物であって、前記式IIで表される4−フォルミルフェニル型構造を有する化合物であって、前記R1が、末端カルボキシル基で置換された直鎖C1〜C6アルキル、または末端ヒドラジノ基もしくは末端アミノ基で置換されたアミノ酸である化合物を含む、組成物。
(3)項(2)に記載の組成物であって、前記式IIにおいて、R1がNH−NH−RaまたはNH−Raであり、ここで、Raが、α−もしくはβ−アスパルチル、またはα−、β−もしくはγ−グルタミルである化合物を含む、組成物。
(4)項(3)に記載の組成物であって、以下の式Vで表される化合物:
を含む、組成物。
(5)項(1)に記載の組成物であって、前記式IVで表される2−フォルミルピロール型構造を持つ化合物:
ここで、前記R1およびR2は、独立して、OR4、NHR4、SR4、SO3R4、(CH2)nR3、(CH2)nR4、(CH=CH)nR4、C(=O)R4、PhR4および(CH2)nCHR3R4からなる群から選択される基であり、
R3は、置換または非置換の直鎖C1〜C6アルキルであり、
R4は、カルボキシル基で置換された直鎖C1〜C6アルキルであり、
nは、0〜6の整数である;およびキャリアを含む、組成物。
(6)項(5)に記載の組成物であって、前記R2が、ヒドロキシル基で置換された直鎖のC1〜C6アルキルである化合物を含む、組成物。
(7)項(6)に記載の組成物であって、以下の式VIで表される化合物を含む、組成物:
(5)項(1)に記載の組成物であって、前記式IVで表される2−フォルミルピロール型構造を持つ化合物:
ここで、前記R1およびR2は、独立して、OR4、NHR4、SR4、SO3R4、(CH2)nR3、(CH2)nR4、(CH=CH)nR4、C(=O)R4、PhR4および(CH2)nCHR3R4からなる群から選択される基であり、
R3は、置換または非置換の直鎖C1〜C6アルキルであり、
R4は、カルボキシル基で置換された直鎖C1〜C6アルキルであり、
nは、0〜6の整数である;およびキャリアを含む、組成物。
(6)項(5)に記載の組成物であって、前記R2が、ヒドロキシル基で置換された直鎖のC1〜C6アルキルである化合物を含む、組成物。
(7)項(6)に記載の組成物であって、以下の式VIで表される化合物を含む、組成物:
(8)前記細胞が、その増殖を促進されることによって保護される、項(1)に記載の組成物。
(9)前記細胞が、そのアポトーシスを抑制されることによって保護される、(1)に記載の組成物。
(10)細胞を保護するための方法であって、式I〜VIのいずれかで表されるフォルミル置換したフェニルまたはピロール化合物を被験体に投与する工程を包含する方法。
(11)細胞を保護するための組成物の調製のための、式I〜VIのいずれかで表されるフォルミル置換したフェニルまたはピロール化合物の使用。
(9)前記細胞が、そのアポトーシスを抑制されることによって保護される、(1)に記載の組成物。
(10)細胞を保護するための方法であって、式I〜VIのいずれかで表されるフォルミル置換したフェニルまたはピロール化合物を被験体に投与する工程を包含する方法。
(11)細胞を保護するための組成物の調製のための、式I〜VIのいずれかで表されるフォルミル置換したフェニルまたはピロール化合物の使用。
細胞を保護するための組成物が提供される。この組成物は、細胞増殖の促進、アポトーシスの抑制などによって細胞を保護し、エイズ、インフルエンザ、劇症肝炎、潰瘍性大腸炎、肺繊維症、心不全、自己免疫疾患、関節リウマチ、脳虚血、痴呆症、パーキンソン病、歯周病、脱毛症、皮膚角化症などのような種々疾患の予防または治療を目的とする食品または医薬品、および臓器移植にともなう拒絶反応の軽減または回避を目的とする医薬品として使用可能である。
本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる定義で用いられることが理解されるべきである。
「アルキル」とは、メタン、エタン、プロパンのような脂肪族炭化水素から水素原子が1個失われて生ずる1価の基をいい、一般に、CnH2n+1−で表される(ここで、nは正の整数である)。アルキルは、直鎖または分枝鎖であり得る。
「置換のアルキル」とは、アルキルの1個または複数個の水素原子が、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、フォルミル、およびヒドラジノからなる群から選択される基で置換されたアルキルを意味する。「非置換のアルキル」とは、いずれの水素原子も他の基で置換されていないアルキルを意味する。
「フォルミル」とは、−CHOで表される基をいう。
「カルボキシル」とは、−COOHで表される基をいう。
「ヒドラジノ」とは、−HN−NH2で表される基をいう。
「アミノ」とは、−NH2で表される基をいう。
「ヒドロキシル」とは、−OHで表される基をいう。
「フォルミル置換したフェニル」とは、フェニルの水素原子がCHO基で置換されたフェニルをいう。
「フォルミル置換したピロール」とは、ピロールの水素原子がCHO基で置換されたピロールをいう。
「4−フォルミルフェニル型構造」とは、フェニルの1個の水素原子がCHO基で置換され、さらにこのCHO基に対してp位に別の置換基を持つフェニルの構造をいう。
「2−フォルミルピロール型構造」とは、ピロールの2位に位置する1個の水素原子がCHO基で置換されたピロールの構造をいう。
「末端カルボキシル基」とは、ある分子の末端(もしくは先端)官能基内の水素原子と置換するためのカルボキシル基を意味する。
「末端ヒドラジノ基」とは、ある分子の末端(もしくは先端)官能基内の水素原子と置換するためのヒドラジノ基を意味する。
「末端アミノ基」とは、ある分子の末端(もしくは先端)官能基内の水素原子と置換するためのアミノ基を意味する。
「アミノ酸」とは、分子内にカルボキシル基とアミノ基とを有する化合物を意味し、アミノ基とカルボキシル基が同一炭素原子に結合するものをα−アミノ酸と称し、相対距離が遠ざかるに従い順次β−、γ−、δ−、・・・アミノ酸と称する。
「アスパルチル」とは、モノアミノジカルボン酸であるアスパラギン酸の2個のカルボキシル基のうちの1個からヒドロキシル基を除いてできる基を意味する。
「グルタミル」とは、モノアミノジカルボン酸であるグルタミン酸の2個のカルボキシル基のうちの1個からヒドロキシル基を除いてできる基を意味する。
上記式(I)〜(VI)で表される化合物が、例えば、細胞を保護する作用を有することを記載する先行技術はない。従って、本発明は、一般式(I)〜(VI)で表される化合物を含む、細胞を保護する組成物を提供するものである。特定の理論に拘束されるわけではないが、上記式(I)〜(VI)で表される化合物は、フォルミル基とR1基との組み合わせおよびそれらの間の距離が細胞を保護する活性に関連していると考えられる。
本発明の組成物に含まれる、上記式(I)〜(VI)で表される化合物は、合成法、酵素法、微生物を用いた製造法、天然物からの抽出法、あるいはそれらの組み合わせなど、いずれの方法を用いても製造することができる。
上記式(I)〜(III)または(V)で表される化合物は、代表的には、例えば、フェニルヒドラジンまたはアニリンを出発原料として合成され得る。フェニルヒドラジンは、アニリンを亜硝酸ナトリウム、塩酸でジアゾ化したのち亜硫酸ナトリウムと反応させて得られる、単斜結晶または微黄色の透明液体である。本発明で用いられる化合物は、フェニルヒドラジンまたはアニリンを出発物質として製造し得る。フェニルヒドラジンまたはアニリンは、当業者に公知の縮合反応によって種々の誘導体を生成する。本発明で用いられる化合物は、このような縮合反応を利用して合成され得る。
フォルミルフェニル型化学構造を持つ化合物は、フェニルヒドラジンとモノアミノジカルボン酸(例えば、グルタミン酸)とを公知の方法を用いて縮合させ、加圧されたCO下にて、HCl/AlCl3の存在下でフォルミル化を行うことにより得ることができる。
また、上記式(IV)または(VI)で表される2−フォルミルピロール型化学構造を持つ化合物は、代表的には、市販のピロールまたはピロール型化合物を用い、通常化学反応で用いられるアルキル化反応、アリール化反応およびアシル化反応を行うことにより得ることができる。
式(IV)の式中、R2で表わされる置換基は、種々の置換基を持つか、または持たない飽和または不飽和のアルキルであり得る。これらの化合物は、ピロール型化合物を出発物質として、これに、通常化学反応で用いられるアルキル化剤、例えば該当するアルキルを有するハロゲン化アルキルなどを添加し、適当なアルカリ、例えば、炭酸カリウム、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液などを加え、必要に応じて、反応中に生じる酸の吸収剤(例えば、ジメチルホルムアミド)の存在下、所定の温度条件下で撹拌することによって得ることができる。
あるいは、式(IV)の式中、R2で表わされる置換基は、種々の置換基を有しまたは有しない脂肪族または芳香族のアシルであり得る。これらの化合物は、ピロール型化合物を出発物質として、これを、適切な溶媒、例えば、ピリジン、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどに溶解し、アシル化剤、例えば、酸塩化物、または酸無水物などを加え、適切な溶媒、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液等の存在下、所定の温度条件下で撹拌することによって得ることができる。また、上記の反応を適宜組合せることにより、式(IV)または(VI)で表わされる化合物を得ることができる。
あるいは、上記式(IV)または(VI)で表わされる化合物は、前述の有機合成による手法のほか、担子菌の子実体または培養菌糸体から分離・精製しても良い。例えば、担子菌の子実体または培養菌糸体を加熱抽出して得られたるエキスを、ゲル濾過カラム、疎水性ゲルカラム、イオン交換カラムなどを用いて分離・精製することにより、上記式(IV)または(VI)で表わされる化合物を得ることができる。
上記式(I)〜(VI)で表される化合物は、細胞を保護するための組成物の有効成分としてそのまま用いられ得るか、または適切なキャリアとともに本発明の組成物中に含有され得る。
本明細書で用いる用語「細胞」は、一般に、当該分野で用いられる通常の意味で用いられ、代表的には、多細胞生物体に存在する分化した任意の細胞、クローン化された培養中の細胞を包含する。本明細書で用いられる用語「細胞の保護」は、上記細胞が、生存、増殖および死滅する条件下に置かれたとき、細胞の生存率が低下しないようにすること、増殖速度が増加すること、および細胞の死滅率が低下することをそれぞれ意味する。代表的には、細胞の保護は、細胞の生長または増殖を促進すること、細胞のアポトーシスを抑制することなどにより達成され得る。
アポトーシスは、一般に、個体の生命を維持するために、遺伝子によって制御された細胞死であると定義されている。アポトーシスは、個体発生における形態形成や神経系ネットワークの確立ばかりでなく、成熟個体における細胞交替や内分泌系による恒常性の維持、および免疫系の成立などに重要な役割を果たしていることが知られている。さらに、アポトーシスは、上記のように、生命現象の基本的部分に重要な役割を果たしているだけでなく、その抑制または亢進により、癌、自己免疫疾患(全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症)、エイズ、肝炎、中枢神経系の変性疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病)など、多くの疾患の発症に深くかかわっていることが明らかにされている。従って、アポトーシスを抑制する作用を有する組成物は、アポトーシスを人為的に制御して、アポトーシス疾患の適正な治療のための有益な手段となり得る。
アポトーシスは、一般に、以下のような細胞の形態学的変化と生化学的変化によって定義されている。
(1)アポトーシス細胞を電子顕微鏡で観察すると、細胞表面の微繊毛が消失し、平滑になり、細胞が縮小する。核内ではクロマチンが凝縮し、核が断片化する。そして細胞自体が断片化してアポトーシス小体(apoptotic body)が形成され、マクロファージなどの食細胞や隣接する細胞によって貧食除去される。
(2)形態学的変化に先立って、細胞内Ca2+濃度の上昇や特定タンパク質のリン酸化などが起こる。細胞質中のオルガネラや細胞膜はほぼ正常に保たれるため、細胞の内容物はほとんど漏出しない。
(1)アポトーシス細胞を電子顕微鏡で観察すると、細胞表面の微繊毛が消失し、平滑になり、細胞が縮小する。核内ではクロマチンが凝縮し、核が断片化する。そして細胞自体が断片化してアポトーシス小体(apoptotic body)が形成され、マクロファージなどの食細胞や隣接する細胞によって貧食除去される。
(2)形態学的変化に先立って、細胞内Ca2+濃度の上昇や特定タンパク質のリン酸化などが起こる。細胞質中のオルガネラや細胞膜はほぼ正常に保たれるため、細胞の内容物はほとんど漏出しない。
本発明は、上記式(I)〜(VI)で表される化合物を単独で、または安定化化合物、希釈剤などのキャリア、あるいは他の成分または薬剤と組み合わせて含む組成物を提供する。本発明の組成物は、上記式(I)〜(VI)で表される化合物が、投与された生体において、細胞を保護するような形態で用いられる。
本発明の組成物は、各種の食品ならびに医薬製剤の形態で提供され得る。このような食品および医薬製剤は、活性成分として上記式(I)〜(VI)で表される化合物を単独で、あるいは任意の他の活性成分との混合物として配合されて含み得る。また、このような食品ならびに医薬製剤は、製剤学の技術分野において公知の任意の剤型を取ることができる。
本発明の組成物は、経口的または非経口的に投与される。
本発明の組成物は、制限されずに、錠剤、カプセル剤、粉末、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、シロップ剤、トローチ剤を含む剤型の形態で経口的に投与される。
このような剤型は、賦形剤として、ソルビトール、ラクトース、グルコース、乳糖等の糖類、デキストリン、澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムなどの無機物、結晶セルロース、蒸留水、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油など、一般に、使用される任意の物質を含み得る。
このような剤型はまた、製剤化に際し、結合剤、滑沢剤、分散剤、縣濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤などの添加剤を含み得る。このような添加剤は当該分野で公知である。
本発明の組成物は、目的とする効果に応じ、上記式(I)〜(VI)で表される化合物を、広範囲で配合量で含有し得る。食品または医薬品として使用するために、例えば、上記経口医薬品としての使用において、疾患の症状、年齢などに依存して、0.01〜50重量%の範囲、好ましくは0.1〜20重量%の範囲、特に好ましくは1〜10重量%の範囲で配合され得る。
本発明の組成物に含まれる上記式(I)〜(VI)で表される化合物の経口投与量は、通常、成人1日あたり10〜1000mgの範囲、好ましくは50〜500mgの範囲、さらに好ましくは100〜300mgの範囲である。
本発明の組成物は、制限されずに、上記式(I)〜(VI)で表される化合物を含有する注射液の形態で非経口的に投与される。このような注射液は、水溶液、好ましくはハンクスの溶液、リンゲル溶液、または緩衝化生理食塩水のような生理学的に適合する緩衝液中で処方され得る。本発明の組成物は、制限されずに、上記式(I)〜(VI)で表される化合物を含有する水性注射懸濁物の形態で非経口的に投与される。この水性注射懸濁物は、その濃度を増加させる物質(例えば、カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、デキストラン)を含有しても良く、必要に応じて、ゴマ油のような脂肪酸、オレイン酸エチル、トリグリセリドのような合成脂肪酸エステルなどをさらに含んだ油状注射懸濁物としても調製することができる。
以下、実施例により、本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の例示であって、本発明を制限する意図はない。
(実施例1:錠剤の製造)
以下に示す組成の錠剤を作製した:4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1:以下の参考例のように合成して得た。以下同様である。)10.0g、乳糖90.0g、乾燥コーンスターチ2.0g、タルク1.8g、ステアリン酸マグネシウム0.2g。錠剤の調製は、各成分を均一にし、この混合物を単発式打錠機(菊水製作所社製堅型成形機)にて打錠することにより行い、直径5mm、重量15mgの錠剤を得た。
以下に示す組成の錠剤を作製した:4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1:以下の参考例のように合成して得た。以下同様である。)10.0g、乳糖90.0g、乾燥コーンスターチ2.0g、タルク1.8g、ステアリン酸マグネシウム0.2g。錠剤の調製は、各成分を均一にし、この混合物を単発式打錠機(菊水製作所社製堅型成形機)にて打錠することにより行い、直径5mm、重量15mgの錠剤を得た。
(実施例2:顆粒剤の製造)D―マンニトール90.0g、クロスポビドン(ポリプラスドンXL)5.5g、ヒドロキシプロピルセルロース2g、および 4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)2gを乳鉢内で混合し、18mlの精製水を加えて練合した。この練合物を押し出し造粒機(不二パウダル社製)で造粒し、乾燥機で乾燥、顆粒を得た。
(実施例3:ソフトカプセル剤の製造)
4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)10.0gに対し、乳糖90.0gを加えて均一に混合し、4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)を含有する粉末を得た。次に、ゼラチン100重量部に対し、グリセリン30重量%を加えてゼラチンを膨潤および溶解し、ゼラチンシートを得た。これに、4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)を含有する粉末を、1カプセルあたり250mg(4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド 25mg相当)の内容量になるように加え、打ち抜き法の一種であるアコージェル法によりソフトカプセルを製造した。
4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)10.0gに対し、乳糖90.0gを加えて均一に混合し、4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)を含有する粉末を得た。次に、ゼラチン100重量部に対し、グリセリン30重量%を加えてゼラチンを膨潤および溶解し、ゼラチンシートを得た。これに、4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)を含有する粉末を、1カプセルあたり250mg(4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド 25mg相当)の内容量になるように加え、打ち抜き法の一種であるアコージェル法によりソフトカプセルを製造した。
(実施例4:ハードカプセル剤の製造)
4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)10.0gに対し乳糖90.0gを加え均一に混合し、4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)を含有する粉末を得た。次に、市販の医薬品用ハードカプセルを用い、4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)を含有する粉末を1カプセルあたり250mg(4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド 25mg相当)の内容量になるように充填し、その後、接合部を希薄ゼラチン溶液でシールを行い、ハードカプセルを製造した。
4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)10.0gに対し乳糖90.0gを加え均一に混合し、4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)を含有する粉末を得た。次に、市販の医薬品用ハードカプセルを用い、4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)を含有する粉末を1カプセルあたり250mg(4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド 25mg相当)の内容量になるように充填し、その後、接合部を希薄ゼラチン溶液でシールを行い、ハードカプセルを製造した。
(実施例5:細胞の増殖の促進)
細胞として、ヒトT細胞白血病由来浮遊細胞株(Jurkat cell)を用い、本発明の組成物の細胞の増殖を促進する活性を測定した。
細胞として、ヒトT細胞白血病由来浮遊細胞株(Jurkat cell)を用い、本発明の組成物の細胞の増殖を促進する活性を測定した。
Jurkat cellの増殖活性の測定は、MTT法(細胞培養III、4477−4482、(1984))に準じて行った。要約すれば、この方法は、〔3−(4,5−dimethylthiazol−2−yl)−2,5−diphenyl tetrazolium bromide〕(MTT)を細胞に取り込ませ、生成されるMTTフォルマザン(MTT formazan)量を570nm(リファレンス=650nm)の波長で比色定量し、細胞の増殖活性を測定する方法である。
Jurkat cellを、5%牛胎児血清を含むDMEM培地(ギブコ社製)で37℃、5%CO2雰囲気下、対数増殖期前期まで培養し、その時点で、表1に示す濃度となるように4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)を添加し、さらに24時間培養した後の細胞増殖度をMTT法にて測定した。結果を表1に示した。
表1に示されるように、4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒドは、Jurkat cellの増殖を濃度依存的に刺激し、5μg/lの濃度で、その増殖を約1.7倍促進することが示された。
(実施例6:細胞のアポトーシスの抑制)
Jurkat cellを、5%牛胎児血清を含むDMEM培地(ギブコ社製)で37℃、5%CO2下、対数増殖期前期まで培養し、その時点で、4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)を表2に示す濃度となるように添加し、さらに24時間培養した後に、細胞内のモノ−オリゴヌクレオソーム量をELISA法(Cell Death Detection ELISAPLUS、Roche社製)に従って測定した。なお、アポトーシス細胞において、DNAの断片化が細胞膜崩壊前に生じ、モノ−オリゴヌクレオソームが細胞質に蓄積することが知られる(Biochemistry and Cell Biol 第75巻、ナンバー4号、287−299ページ、1997年)。
Jurkat cellを、5%牛胎児血清を含むDMEM培地(ギブコ社製)で37℃、5%CO2下、対数増殖期前期まで培養し、その時点で、4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)を表2に示す濃度となるように添加し、さらに24時間培養した後に、細胞内のモノ−オリゴヌクレオソーム量をELISA法(Cell Death Detection ELISAPLUS、Roche社製)に従って測定した。なお、アポトーシス細胞において、DNAの断片化が細胞膜崩壊前に生じ、モノ−オリゴヌクレオソームが細胞質に蓄積することが知られる(Biochemistry and Cell Biol 第75巻、ナンバー4号、287−299ページ、1997年)。
細胞内のモノ−オリゴヌクレオソーム量の相対値を表2に示した。
表2に示されるように、4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)添加試験区では、濃度依存的に、細胞内モノ−オリゴヌクレオソーム量の低下が認められ、Jurkat cellに対するアポトーシス抑制活性が認められた。
(実施例7:細胞の抗癌剤に対する毒性の軽減作用)
Jurkat cell(ヒトT細胞系細胞株)を、5%牛胎児血清を含むRPMI−1640培地(ギブコ社製)で37℃、5%CO2下、対数増殖期前期まで培養し、その時点で、抗癌剤であるドキソルビシンと本発明の4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)を表3に示す濃度となるように添加し、さらに24時間培養した後に、細胞生存率をMTT法に従って測定した。ドキソルビシン1.0μg/ml添加24時間後の相対細胞生存率は、無添加対象区(=100%)に比べ37.2%に低下したが、表3に示されるように、4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)とドキソルビシンの共存試験区では、相対細胞生存率の増加が認められた。
Jurkat cell(ヒトT細胞系細胞株)を、5%牛胎児血清を含むRPMI−1640培地(ギブコ社製)で37℃、5%CO2下、対数増殖期前期まで培養し、その時点で、抗癌剤であるドキソルビシンと本発明の4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)を表3に示す濃度となるように添加し、さらに24時間培養した後に、細胞生存率をMTT法に従って測定した。ドキソルビシン1.0μg/ml添加24時間後の相対細胞生存率は、無添加対象区(=100%)に比べ37.2%に低下したが、表3に示されるように、4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)とドキソルビシンの共存試験区では、相対細胞生存率の増加が認められた。
(参考例1 β―N−(γ―グルタミル)―4―フォルミルアニリン(または4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド、式Vで表される構造を持つ化合物、本明細書では化合物1と称する、の合成)
化合物1の合成方法をその合成スキームとともに以下に示す。
化合物1の合成方法をその合成スキームとともに以下に示す。
N−Boc−1−ベンジルグルタミン酸(964mg、2.86mmol、2)をTHF30mlに溶解させて0℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(619mg、3mmol)を加え、0℃にて30分間攪拌した。次に、パラアミノベンズアルデヒド塩酸塩(630mg、4mmol、1)、ピリジン0.4ml およびN,N’―ジメチルアミノピリジン(DMAP)(349mg、2.86mmol)を加え、水浴を外して室温で1時間攪拌した。反応液に、トリエチルアミン0.3mlを加え、さらに16時間攪拌した。その後、反応液を減圧濾過し、酢酸エチル30mlを加えて1M HCl、5%NaHCO3および水で洗浄した後、乾燥し減圧濃縮した。残渣(1.3g)をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、アミド3(115.2mg)を得た。次に、アミド3(56.2mg)をMeOH(0.14ml)に溶解し、4M NaOH(0.04ml)を加えて室温で30分間攪拌した。反応混合物に水4mlを加え、酢酸エチルで洗浄後、水相にDowex50WX8(1ml)を加えて5分間攪拌した後、Dowex50WX8を濾別、水相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを留去した残渣を98%蟻酸(1.5ml)で処理することにより、化合物1(18.6mg)(2からの収率6.7%)を得た。
4−(4−グルタミル)アミノベンズアルデヒド(化合物1)
MS m/z 251 (M++1); IR(KBr)n 3400,1670,1590,1540cm−1;1H NMR(D2O,500MHz) ( 2.20(2H,ddd,J=6.8),2.60(2H,dd,J=6.8,7.3),3.79(1H,t,J=6.8),7.65(2H,d,J=8.3),7.88(2H,d,J=8.3),9.79(1H,s)。
MS m/z 251 (M++1); IR(KBr)n 3400,1670,1590,1540cm−1;1H NMR(D2O,500MHz) ( 2.20(2H,ddd,J=6.8),2.60(2H,dd,J=6.8,7.3),3.79(1H,t,J=6.8),7.65(2H,d,J=8.3),7.88(2H,d,J=8.3),9.79(1H,s)。
以上のように、フォルミルフェニル型構造またはフォルミルピロール型構造を持つ上記式(I)〜(VI)で表される化合物は、細胞増殖促進活性、アポトーシス抑制活性に代表される細胞保護活性を有し、細胞増殖促進剤、アポトーシス抑制剤、細胞保護剤として有効な組成物を提供し得ることが示された。
Claims (11)
- 細胞を保護するための組成物であって、
以下の式I〜IVのいずれかで表される、フォルミル置換したフェニルまたはピロール化合物:
R2は、該R1で定義した基と同意義の基およびC(NHR3)R3からなる群から選択される基であり、
R3は、置換または非置換の直鎖C1〜C6アルキルであり、
R4は、カルボキシル基で置換された直鎖C1〜C6アルキルであり、
nは、0〜6の整数である;および
キャリア、を含む、組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、前記式IIで表される4−フォルミルフェニル型構造を有する化合物であって、前記R1が、末端カルボキシル基で置換された直鎖C1〜C6アルキル、または末端ヒドラジノ基もしくは末端アミノ基で置換されたアミノ酸である化合物を含む、組成物。
- 請求項2に記載の組成物であって、前記式IIにおいて、R1がNH−NH−RaまたはNH−Raであり、ここで、Raが、α−もしくはβ−アスパルチル、またはα−、β−もしくはγ−グルタミルである化合物を含む、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、
前記式IVで表される2−フォルミルピロール型構造を持つ化合物:
ここで、前記R1およびR2は、独立して、OR4、NHR4、SR4、SO3R4、(CH2)nR3、(CH2)nR4、(CH=CH)nR4、C(=O)R4、PhR4および(CH2)nCHR3R4からなる群から選択される基であり、
R3は、置換または非置換の直鎖C1〜C6アルキルであり、
R4は、カルボキシル基で置換された直鎖C1〜C6アルキルであり、
nは、0〜6の整数である;および
キャリア、を含む、組成物。 - 請求項5に記載の組成物であって、前記R2が、ヒドロキシル基で置換された直鎖のC1〜C6アルキルである化合物を含む、組成物。
- 前記細胞が、その増殖を促進されることによって保護される、請求項1に記載の組成物。
- 前記細胞が、そのアポトーシスを抑制されることによって保護される、請求項1に記載の組成物。
- 細胞を保護するための方法であって、式I〜VIのいずれかで表されるフォルミル置換したフェニルまたはピロール化合物を被験体に投与する工程を包含する方法。
- 細胞を保護するための組成物の調製のための、式I〜VIのいずれかで表されるフォルミル置換したフェニルまたはピロール化合物の使用。
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WO2003051382A1 (fr) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Sundory Co., Ltd. | Procédé d'induction d'apoptose et compositions pour cette dernière |
JP2003238438A (ja) * | 2002-02-08 | 2003-08-27 | Kyowa Engineering Co Ltd | 外因子から生体を防御する組成物 |
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