JPH01186879A - ベンゾジオキソール誘導体および該誘導体を有効成分とする肝障害改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規ベンゾジオキソール誘導体を有効成分とす
る急性・慢性肝炎等の治療に有効な肝障害改善剤に関す
るものである。

［従来の技術および課題］ 肝臓は生体内代謝をつかさどる重要な臓器であることは
よく知られており、肝疾患は我が国の死亡原因の順位の
第５位を占め、年間約４万人が死亡している。肝障害と
しては、中毒性肝障害、薬物性肝障害、ウィルス性肝障
害が挙げられ、これらの肝障害に対して、種々の治療薬
の開発が続けられている。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、上述の肝疾患の治療に効果のある物質を
見い出すべく、鋭意研究を重ねた結果、本発明のベンゾ
ジオキソール誘導体に肝障害改善作用のあることを見い
出すに至った。

すなわち本発明は 下記式Ｉ （式中、ＲＩは水素原子、プロピル基またはｌ−プロペ
ニル基を示し、Ｒ３は水素原子またはプロピル基を示す
。）で表されるベンゾジオキソール誘導体、および該誘
導体を有効成分とする肝障害改善剤である。

以下に本発明の詳細な説明する。

式Ｉの化合物は例えば、次のようにして製造することが
できる。

あらかじめ、目的物質に従ってホルミル基、低酸アルコ
キシ基で置換したベンゾジオキソール類（以下、単にベ
ンゾジオキソール類と称する。）を、ウイテイヒ反応に
よるアルケンの生成を行うか、更に還元することにより
得ることができる。

ベンゾジオキソール類は、市販品の３−メトキシカテコ
ールを原料として、メチレンジオキシ化し、ホルミル化
することにより得られる５−ホルミル−４−メトキシ１
．３−ベンゾジオキソールおよび７−ホルミル−４−メ
トキシ−１，３−ベンゾジオキソールを用いることがで
きる。

以上の合成経路に従って、ベンゾジオキソール類の製造
例を以下に示す。

製造例Ｉ ３−メトキシカテコール０．７９、無水炭酸カリウム１
．３８ｆ、ブロモクロロメタン０．３４ｄ、ジメチルス
ルホキシド５ｄの混合物を窒素気流下４０℃に加温し、
１６時間撹拌した。この反応混合物を室温下ζごて水に
注ぎ、エーテルで３回抽出した。得られたエーテル抽出
液を５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗し、飽
和食塩水と振盪、乾燥、濾過、溶媒留去して残渣を得た
。該残渣を減圧蒸留（６７〜８０℃、０．５龍Ｈｇ）　
Ｌ、４−メドキシー１．３−ベンゾジオキソール５８８
Ｊｌｖを得た。

製造例２ オキシ塩化リン５１１１ｄｊにクロロベンゼン１０５−
を加え、−１０℃前後に冷却、次いでＮ−メチルホルム
アニリド８６１１１を加え、−１θ℃〜−５℃で１時間
撹拌した。この混合物にさらに４−メトキシ−１，３−
ベンゾジオキソールのクロロベンゼン溶液（４−メトキ
シ−１，３−ベンゾジオキソール８０９、クロロベンゼ
ン１２２ｄｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。さらに
反応温度を７０℃にし、２４時間撹拌した。この反応混
合物を氷水に注ぎ、−夜装置し、析出した結晶を濾取し
、エタノールから再結晶し、５−ホルミル−４−メトキ
シ−１，３−ペンゾジオキソール１９．９９を得た。

製造例３ 製造例２において、２回再結晶したクロロベンゼン溶液
の濾液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、エーテルで
抽出、水洗、溶媒留去し、得られた残渣をエタノール−
水の混合溶媒から再結晶し、７−ホルミル−４−メトキ
シ−１，３−ベンゾジオキソール２８．６ｇを得た。

以上のようにして得られたベンゾジオキソール類をウイ
テイヒ反応によるアルケンの生成を行うか、更に還元す
ることにより式Ｉの化合物を得る。

還元に際しては接触還元を用いることができる。

接触還元の場合使用する溶媒としては水、またはメタノ
ール、エタノール、プロパツール、酢酸エチル、ジエチ
ルエーテルまたはジオキサン等の有機溶媒が挙げられ、
触媒としては酸化白金、白金、ニッケル、ロジウム、ル
テニウム、パラジウム、パラジウム炭素等が挙げられる
。反応温度は一１０〜６０℃程度が適当であり、常圧で
十分反応を達成し得るか、場合に応じて加圧下で行って
も良い。反応後は通常用いられる一般的な精製方法を用
いることができる。

ウイテイヒ反応によるアルケンの生成はエチルトリフェ
ニルホスホニウムヨーシトを用い、エーテル、テトラヒ
ドロフラン等を溶媒として、室温から使用する溶媒の沸
点までの温度範囲内で行われる。

特に、エチルトリフェニルホスホニウムヨーシトはトリ
フェニルホスフィンとヨウ化エチルより導くことができ
、その製造例を示すと以下の如くである。

製造例４ トリフェニルホスフィン３０．８９およびヨウ化エチル
２１−をベンゼン１００ｄに溶解し、−夜還流した。析
出した沈澱物を濾取し、ベンゼンで洗浄した後、６０℃
で減圧乾燥し、エチルトリフェニルホスホニウムヨーシ
ト４Ｓｌを得た。（文献ＡＪ、Ｉ［ｙｕｂｉｎｅｒ　ａ
ｎｄ　Ｅ、Ｐ、０１ｉｂｅｔｏ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ
、、３１゜２４［１９６６］） 次に、式Ｉの化合物が肝障害改善作用を有することにつ
いて実験例を挙げて説明する。

実験例 ■活性化マクロファージ培養上清の調製体重４０１ｆｍ
後のハートレイ（Ｈａｒｔ　Ｉｅｙ）系雄性モルモット
に滅菌した。マコール５２（Ｍａｒｃｏｌ　５２、エッ
ソ株式会社製）５ｄを腹腔内注射し、４日後、ハンクス
液２００ｄで腹腔を潅流して腹腔滲出細胞を含む潅流液
を採取した。該潅流液より油層を除去後、８００２．１
０分間遠心分離した。この細胞を洗浄後、ｌＯ％ＦＣ３
を含むウィリアムズＥ（Ｗｉｌｌｉａａｓ　Ｅ）培養液
にて５　Ｘ　ｌ　Ｏ”ｃｅｌｌｓ／ｄに調製し、リポポ
リサッカライド （Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）　５０　膚
／ｄを添加して４８時間培養した。培養後、上清を分離
し、活性化マクロファージ培養上清とした。

■体重１２０９前後のウィスター（ｌｌｉｓｔａｒ）系
雄性ラットの肝臓を摘出後、ベルマン（Ｂｅｌｌｍａｎ
ｎ）らの方法に準じて肝細胞を分離し、ｌＯ％ＦＣ３を
含むウィリアムズＥ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ　Ｅ）培養液に
て５×１０　’ｃｅｌｌｓ／１１Ｉ！に調製した。コノ
細胞を１８時間培養し、後記実施例１〜３で得た化合物
を終濃度２Ｘ１（Ｉ’〜２　Ｘ　１０−＠９／ｌｄとな
るように添加し、６時間培養した。それに、■で得た活
性化マクロファージ培養上清を添加して２４時間培養し
、３Ｈ−Ｌ−ロイシン１．０μＣｉを添加してさらに２
４時間培養した。肝細胞障害性はコントロール群と実験
群における酸不溶性画分への”Ｈ−Ｌ−ロイシンの取り
込み量をもって肝細胞の機能の指標とした。

その結果、後記実施例１〜３で得た化合物の活性化マク
ロファージによる肝細胞機能低下抑制率はそれぞれ１２
．５％、３１．５％、４８．５％であった。

これらの結果から、式Ｉの化合物に肝障害改善作用が認
められた。

次に、式Ｉの化合物をｄｄＹ系マウスに経口投与したと
ころ（各用量１群１０匹）、２ｖ／ｋｖまで投与しても
死亡例は認められなかった。

式Ｉの化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共
に動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式Ｉ
の化合物の重量として３０〜４００　ｆｆ９を、１日数
回に分けての服用が適当と思われる。

本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキ
シメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用
いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤コ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の薬剤は、懸濁液、エマルジョン剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、こ
れらの各種網形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有しても
よい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
■の化合物の重量として１日５〜４５Ｑまでの静注、点
滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を示して本発明を更に詳しく説明するが、本
発明はこれにより何隻制限されるものではない。

実施例１ エチルトリフェニルホスホニウムヨーシト５．３４５９
をエーテル６４１１１に懸濁後、室温でｎ−ブチルリチ
ウムを少しずつ滴下する。懸濁液は徐々に黄色を呈し始
め、ｎ−ブチルリチウムを滴下終了後しばらく還流する
と黄色の澄明な溶液となった。本溶液にエーテル３２１
１ｆ！に懸濁させた７−ホルミル−４−メトキシ−１，
３−ベンゾジオキソール２．３９を加えると反応溶液は
新たな無色の沈澱物を析出し始め、徐々に黄色が薄まり
、最終的に無色の懸濁溶液となった。反応溶液を一夜室
温で撹拌後、沈澱物を除去し、濾液を水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得られた淡黄
色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝５：１）に付し、４−メトキシ
−７−（ｌ−プロペニル）−１，３−ベンゾジオキソー
ル１．２９９（収率５３％）を得た。

マススペクトル　ａ／ｚ（％）： １９２（１００，Ｍ”）、　　１９１（６）。

１７７（１０）、　　１６２（６）。

１６１（１１）、　　１４９（２３）。

１４７（２３）、　　１３５（１０）。

１３３（２０）、　　１３２（９）。

１３１（２３）、　　１２１（３９）。

１２０（７）、　　１１９（３４）、　　１１８（８）
。

１０７（ＩＴ）、　　１０６（１０）。

１０５（１７）、　　１０４（９）。

１０３（２ａ）、　　１０２（７）、　　９３（４８）
。

９２（１４）、　　９１（９５）、　　９０（１４）。

８９（２５）、　　７９（２３）、　　７ｇ（２５）。

赤外線吸収スペクトＡ／　ｌｊ　ｇ２’ｘ””、−１゜
３００４．　２９３６．　２８８４゜ ２８４０、　１６４４．　１５９６゜ １５０２、　１４３８．　１３７８゜ １３５２、　１２８４．　１−１９０゜１１７２、　１
１００．　１０８６゜ １０４８、　９６４．　９３０．　７３４プロトン核磁
気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）： １．５９〜１．８８　（３Ｈ，ｍ）。

３．８９（３Ｈ，ｓ）、　　５．９８（２Ｈ，ｓ）。

５．７５〜６．８２（４Ｈ，ｍ） 次いで、４−メトキシ−７−（１−プロペニル）−１゜
３−ベンゾジオキソール６００　ｊ１９をエタノール１
０７に溶解させ、触媒として５％パラジウム−炭素６０
Ｒ９を用いて接触還元に付した。パラジウム−炭素を除
去後、エタノールを留去して得られた粗油状物を減圧蒸
留し、４−メトキシ−７−ブロピルー１．３−ベンゾジ
オキソール０．５０９ｍｇを得た。

沸点：１４８℃（１７朋ｎｇ） マススペクトル　ｏ＋／ｚ（％）： １９４　（２９、Ｍつ、　　１６６（１１）。

１６５（１００）、　　１５Ｇ（８）、　　１３５（３
）。

１２０（９）、　　９２（６）、　　９１（４）。

７９（４，）、　　７８（４）、　　７７（１０）赤外
線吸収スペクトルν：：ｘ’　（’ｉＪ−’：２９５６
、　２９３２．　２８６８゜ １（ｉ４８．　１６０６．　１５０６゜１４４２、　１
３７８．　１３４８゜ １２８Ｂ、　　１２６４．　１１８８゜１１６６、　１
１１４．　１０７６゜ １０４８、　９６４．　９２４．　７８０゜７５４、　
　６６４ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　Ｐｐｍ　　ｉｎ　　ＣＤＣｌり：０．９３　（３
Ｈ，ｔ　、Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）。

１．６１ （２Ｈ，ｔｑ、Ｊ　＝　７．３．８．０　Ｈｚ　）。

２．５０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

３．８７（３Ｈ，ｓ）。

５．９３（２Ｈ，ｓ）。

６．４４　（Ｉ　Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ）。

６．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）実施例２ エチルトリフェニルホスホニウムヨーシト４．１６ｙを
エーテル５０ｄに懸濁後、室温でｎ−ブチルリチウムを
少しずつ滴下する。懸濁液は徐々に黄色を呈し始め、ｎ
−ブチルリチウムを滴下終了後しばらく還流すると黄色
の澄明な溶液となった。

本溶液にエーテル２５−に懸濁させた５−ホルミル−４
−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール１．７９ｖを
加えると反応溶液は新たな無色の沈澱物を析出し始め、
徐々に黄色が薄まり、最終的に無色の懸濁溶液となった
。反応溶液を一夜室温で撹拌後、沈澱物を除去し、濾液
を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
留去後得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：Ｉ）に
付し、４−メトキシ−５−（１−プロペニル）−１，３
−ベンゾジオキソール１．１６９を得た。

マススペクトル　ｉ／ｚ（％）： １９２（１００，Ｍ”）、　　１９１（８）。

１７７（５）、　　１６５（９）、　　１６３（７）。

１６２（６）、　　１６１（１３）、　　１４９（６）
。

１４　Ｂ（４）、　　１４７（２９）、　　ｌ　３５（
４）。

１３４（８）、　　１３３（３２）、　　１３２（４）
。

１３１（１２）、　　１２０（５）、　　１１９（３７
）。

１１８（４）、　　１１６（４）、　　ｌ　０７（４）
。

１０５（８）、　　１０４（５）、　　１０３（１２）
。

１０２（１０）、　　９２（６）、　　９１（４Ｂ）。

９０（６）、　　８９（１２）、　　７９（１２）。

７８（ｌｊ）、　　７７（２０） 赤、外線吸収スペクトルｕ　：：：’　ｔｉｌｌ　−”
３００４、　２９３８．　２８８４゜ 夏　６２２．　　　１６０６．　　　１５００゜１４６
８、　１４３４．　１４０２゜ １３６６、　１３４８．　１２９２゜ １２６２、　１２１６．　１１２８゜ １０６ｇ、　　１０４４．　９７２゜ ９３４、　　９０６．　　８１２．　　７８２゜７２４
．　　６１６ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ＋　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： １．７７〜１．８７　（３Ｈ，ｍ）。

３．９８（３Ｈ，ｓ）、　　５．８８（２Ｈ，ｓ）。

５．７０〜６．９０（４Ｈ，ｍ） 実施例３ 実施例２で得た４−メトキシ−５−（ｌ−プロペニル）
−１，３−ベンゾジオキソール６００ｑをエタノール１
ｏＩ１１に溶解させ、触媒として５％パラジウム−炭素
６０Ｒ９−を用いて接触還元に付した。パラジウム−炭
素を除去後、エタノールを留去して得られた粗油状物を
減圧蒸留し、４−メトキシ−５−ブロビル−１，３−ベ
ンゾジオキソール０．５２６Ｒ９（収率８７％）を得た
。

沸点＝１４０℃（１７ｕＨｇ） マススペクトル　層／ｚ（％）： １９４（２７，Ｍ”）、　　１６６（１０）。

１６５（１００）、　　１５０（９）。

１３５（１１）、　　　１２０（５）、　　　１０７（
１１）。

１　０５（５）、　　　９２（１２）、　　　９　１（
８）。

８０（４）、　　７９（４２）、　　７８（８）。

赤外線吸収スペクトルν：：：ｔｃ１１−’：２９５６
、　２９３２．　２８７２゜ ２７７６、　１６３０．　１６０８゜ １４９８、　１４８４．　１４８＆。

１４３６、　１３９８．　１３７８゜ １３５８、　１２５６．　１２２４゜ １２１２、　１１２８．　１０６８゜ １０４４、　９７８．　９３０．　７８８プロトン核磁
気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ０．９２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

１．５３ （２０，ｔｑ、Ｊ　＝　７．３．７．８　Ｈｚ）。

２．５０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

３．９６（３Ｈ，ｓ）、　　５．８９（２Ｈ，ｓ）。

６．４５　（Ｉ　Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ）。

６．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）実施例４ ■コーンスターチ　　　　　２３．５９０結晶セルロー
ス　　　　　　１５９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■ステアリン酸
マグネシウム　　１９ ■実施例１で得た化合物　　　　５ 計　　　　　　　５０ｙ 上記の処方に従って■〜■を均一に一混合し、打鍵機に
て圧縮成型して一部２００１９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例１で得た化合物２０句が含有
されており、成人１日２〜２０錠を数回にわけて服用す
る。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　３９．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　ｏ５５９■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■実施例３で′憂た化合物　　　　５９計　　　　　　
　５０９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一１ど混
合し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加
えて混合し、打鍵機にて圧縮成型して一部２００１９の
錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例３で得た化合物２０即が含有
されており、成人１日２〜２０錠を数回にわけて服用す
る。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　３７．３９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　２９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．２９■実施例２で得
た化合物　　　１０ｇ 計　　　　　　５０９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤Ｉｆには、実施例２で得た化合物２００１！
９が含有されており、成人１日０．２〜２ｇを数回にわ
けて服用する。

実施例７ ■結晶セルロース　　　　　　２０９ ■１０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液　２０ｇ 施　１で′たヒム　　　　１０ 計　　　　　　５０゜を 前記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１ｇには、実施例１で得た化合物２００　ｍ
ｙが含有されており、成人１日０．２〜２ｇを数回にわ
けて服用する。

実施例８ ■コーンスターチ　　　　　４４．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５９■実施例３で得た化合物　　　
　５９ 計　　　　　　　５０ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　ｍ
ｙを２号カプセルに充填した。

このカプセル剤ｌカプセルには、実施例３で得た化合物
２０３！９が含有されており、成人１日２〜２０カプセ
ルを数回にわけて服用する。

実施例９ ■注射用蒸留水　　　　　　　　適量 ■ブドウ糖　　　　　　　　　２００１９■実施例１で
得た化合物　　　２０１１＋９全量　　　　　　　　　
５１１１ 注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５Ｉ１１の
アンプルに注入し、１２１’Ｃで１５分間加圧滅菌を行
って注射剤を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１は水素原子、プロピル基または１−プロ
   ペニル基を示し、Ｒ＿２は水素原子またはプロピル基を
   示す。）で表されるベンゾジオキソール誘導体。
2. （２）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１は水素原子、プロピル基または１−プロ
   ペニル基を示し、Ｒ＿２は水素原子またはプロピル基を
   示す。）で表されるベンゾジオキソール誘導体を有効成
   分とする肝障害改善剤。