JPH0276870A - 新規２―置換クマラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規２−置換クマラン誘導体に関する。

従来の技術 クマラン誘導体については既に幾つかの化合物が合成さ
れている〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）
上立五、５９５０（１９８３）；　　同誌、上■ユ、７
０５３（１９８５））が、その薬理作用についてはいま
だほとんど検討されていない。

発明が解決しようとする課題 本発明者らは、クマラン誘導体を種々合成し、それらに
、ロイコトリエン類、リボキシン類の生合成に関与する
５−リボ牛シゲナーゼの阻害作用°を見出し、鋭意研究
を進めた結果本発明を完成した。

課題を解決するための手段 本発明は、一般式 Ｒ８ 〔式中、Ｒ＋は水素または低級アルキルを、ｎは１ない
し６の整数を、Ｘは酸化されていてもよい硫黄原子、酸
素原子または置換基を有していてもよいイミノを、Ｒ２
はメチルまたはメチレン、メチンもしくは４級炭素を介
する有機残基を、Ｒ３は低級アルキルを、Ｒ４は水素ま
°たはアシルを、Ｒ５およびＲＬｌはそれぞれ低級アル
コキシまたは低級アルキルであるか、Ｒ５とＲ６とでブ
タジェニレンを示す〕で表わされる化合物およびその塩
を提供するものである。

上記一般式（１）で表わされる化合物に関し、Ｒ１で表
わされる低級アルキルとして、メチル、エチル、プロピ
ル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル。

５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどＣ
１−、アルキルが挙げられ、とりわけＣ＋−ｓアルキル
（メチル、エチル、プロピル、１−プロピルなど）が好
ましい。

ＣｎＨｔｎで表わされるノλとしては、メチレンまたは
直鎖状もしくは分枝状のアルキレンが挙げられる。

Ｘで表わされる酸化されていてもよい硫黄原子としては
、スルフィト、スルホキンドおよびスルホンが挙げられ
る。イミノ基の置換基としては、フェニル、ナフチルな
とのアリールおよびメチル。

エチル、プロピル、ｌ−プロピルなどの低級（Ｃ，３）
アルキルなどか挙げられる。

Ｒ’で表わされるメチルまたはメチレン、メチンムしく
は４級炭素を介する有機残基としては、アルキル、アル
ケニル、アルキニルなどの直鎖状もしくは分枝状である
Ｃ　Ｉ−ＩＱの鎖状脂肪族炭化水素ノ、（。

Ｃ３−７の環式炭化水素基（例、シクロプロピル、／ク
ロブチル、／クロペンチル、／クロペンチニル。

シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロヘキセジエ
ニル、ンクロヘプチニルなト）、アリール（例、フェニ
ル、ナフチルなど）、アラフレキル（例えばＣ１−、ア
ルキルフェニル＋Ｃｌ−ｆｆアルキルナフチルなどで、
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、α−もしく
はβ−ナフチルメチルなど）１〜４の窒素原子を含む非
芳香族もしくは芳香族の５〜７員単環式または縮合多環
式の複素環基（例、チエニル、ピリジル、イミタゾリル
、チアゾリル、ピロリル。

ピペリジル、ヘキサメチレンイミジル、キノリル。

キヌクリシル、インドリル、ピリミジルなど）が挙げら
れる。上記メチルまたは有機残基は置換基を有していて
もよく、例えば、水酸基、カルボキシル＋Ｃｌ−ｆｆア
ルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ。

ンアノ、ハロゲン（例、）、ｉ、塩素、臭素、ヨウ素）
。

Ｃ１−３アルコキン＋Ｃｌ−３アルキル、アリール（例
えばフェニル、ナフチルなどでこれらの基は上記した置
換基を有していてもよい）、Ｃ１−。シクロアルキル、
複素環基（上記したものなど）などが挙げられる。上記
有機残基がアルケニルの場合、その二重結合は通常１〜
５でこれらの二重結合は、共役していてもよい。アルキ
ニルの場合、その三重結合は１〜５である。

Ｒ３で表わされる低級アルキルとしては、メチル、エチ
ル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、５
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキ／ルなどＣ２
−。アルキルが挙げられ、とりわけＣ１〜３アルキル（
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルなど）が好ま
しい。

Ｒ４で示されるアシルとして、カルホン酸アシル、スル
ホン酸アンル、リン酸アシルなどが挙げられ、炭素数１
〜６の置換基（メチル、エチル、プロピル、フェニルな
ど）を有するものか好ましい。とりわけホルミル、アセ
チル、プロピオニル、イソブチリル、デカメイル、シク
ロペンチルもしくは／クロヘキシルカルボニルなど鎖状
（ＣＩ−、、）もしくは環状（Ｃ，、ｏ）アルカメイル
、ヘンゾイル、４級化されていてもよいニコチノイル、
コハク酸半ア／ルなどが好ましい。

Ｒ″′およびＲ８で表わされる低級アルキルとして、例
えばそれぞれメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル
、ブチル、ｉ−ブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔ−ブチル。

アミル、ヘキシルなどＣ８−８アルキルが挙げられ、と
りわけＣ３−３アルキル（メチル、エチル、プロピル。

ｉ−プロピルなど）が好ましい。これらの低級アルキル
は置換基を有していてもよく、該置換基として水酸基、
ハロゲン（フッ素、臭素、塩素、ヨウ素なト）、ニトロ
、トリフルオロメチル、カルボキシル。

Ｃ１−。アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル。

エトキシカルボニルなど）、３−ピリジル、ｌ−イミダ
ゾリル、５−チアゾリルなどが挙げられる。

またＲ５およびＲ６で表わされる低級アルコキシとして
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、
ブトキンなどＣ３−４アルコキシが挙げられる。

Ｒ５およびＲ８とてブタジェニレンのときはナフタレン
環を形成し、形成されたベンゼン環上の置換基として、
１〜３の低級（ＣＩ−３）アルキル、低級（ＣＩ−１）
アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、
水酸基、ニトロ、ハロゲンなどが挙げられる。

化合物（Ｉ）は、その有する置換基の種類により塩を形
成していてもよく、例えば有機酸（例、酢酸、プロピオ
ン酸、シニウ酸、マレイン酸など）もしくは無機酸（塩
酸、硫酸、リン酸など）などの酸との塩や、アルカリ金
属（カリウム、ナトリウムなど）。

アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなと）、
アンモニアなどとの塩基との塩などが挙げられ、とりわ
け生理学的に許容される塩が好ましい。

化合物（１）は、Ｘが硫黄原子または酸素原子の場合、
例えば一般式 〔式中、Ｒｌ、　Ｒ３，Ｒ５およびＲｅは前記と同意義
を、Ｙは脱離基を、Ｚは水素または水酸基の保護基を示
す〕で表わされる化合物と一般式 ％式％（） 〔式中、ＸおよびＲ２は前記と同意義を示す〕で表わさ
れる化合物とを置換反応に付し、または、Ｘがイミノの
場合、例えば一般式 〔式中、ＲＩ、　Ｒ３，Ｒ５，ＲａおよびＺは前記と同
意義を示す〕で表わされる化合物と上記化合物（ＩＩＩ
）とを、活性エステル法などで縮合させ、対応するアミ
ド体とした後、水素化リチウムアルミニウムなどで還元
し、所望により脱保護反応、アシル化反応または（およ
び）置換基交換反応に付すことにより製造することがで
きる。

なお、上記Ｚとしては例えばＣｌ−５アルカノイルが、
Ｙとしてはハロゲン、フェニルもしくはアルキルスルホ
ン酸残基などが挙げられる。

置換反応は、水素化ナトリウム、炭酸カリウムナトリウ
ムアルコラード、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩
基の存在下、ジメチルホルムアミド。

テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどの溶
媒中で行い、反応温度は通常−２０’Ｃから８０°Ｃで
、反応時間は約０．５から２４時間である。

アシル基の加水分解は、通常のエステル加水分解条件で
行うことができるが、生成物が塩基性で酸素に対して不
安定な場合には、アルゴン雰囲気下で反応を行うことに
より、良好な収率で目的の加水分解物を得ることができ
る。

また、二重結合を水素添加する場合には、パラジウムカ
ーボンなどの触媒を用い、常法に従って目的化合物を得
ることができる。

アシル化は、所望のアシル化剤（酸無水物、酸ハロゲン
化物など）を、必要により塩基触媒（水素化ナトリウム
、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩
基が好ましい）あるいは酸触媒（硫酸、塩化水素など）
の存在下、有機溶媒（例、ジメチルホルムアミド、アセ
トン、テトラヒドロフラン）中反応させて行う。反応温
度は約−１０から１００　’Ｃ１反応時間は約１０分か
ら１５時間である。

か（して得られる化合物（［）は、通常の分離・精製手
段（抽出、クロマトグラフィー、再結晶など）により単
離することができる。

なお、化合物（Ｉ）がジアステレオマーとして存在する
場合は、所望により上記分離・精製手段によりそれぞれ
を単離することができる。

また、化合物（Ｉ）が光学活性体である場合は、通常の
光学分割手段により、ｄ体、Ｑ体に分離することができ
る。

原料化合物（ＩＩ）は、例えば下記の方法によって合成
することができる。すなわちヒドロキノンのモノアセテ
ート体（ＩＶ）を、塩基の存在下アリールハロゲニドと
反応させアリルエーテル体（Ｖ）に導ＪＨ （Ｖｌ） き、（Ｖ）をクライゼン転位により（Ｖｌ）に導く。さ
らに（Ｖｌ）を塩基の存在下臭素で処理するとブロモメ
チル体として化合物（ｎ）が得られる。

本発明の化合物（１）は、５−リポキシゲナーゼ系代謝
産物（ロイコトリエン類、５−ヒドロベルオキンエイコ
サテトラエン酸（ＨＰ　Ｅ　Ｔ　Ｅ）、　５−ヒドロキ
シエイコサテトラエン酸（ＨＥ　Ｔ　Ｅ　）、リポキノ
ン類、ロイコトキシン類など）の生成抑制作用を有して
おり、従って、中枢性薬剤、循環器系改善剤、抗アレル
ギー剤などとして有利に用いることができる。

化合物（１）は、そのままもしくは自体公知の薬学的に
許容される担体、賦形剤などと混合した医藁組成物（例
、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、坐剤）として経口
的もしくは非経口的に哺乳動物（う。

ト、ウマ、ウシ、サル、ヒトなど）に安全に投与スルこ
とができる。投与量は投与対象、投与ルート、症状など
によっても異なるが、例えば、成人の循環器系疾患の患
者に対して経口投与するときは、通常１回量として約０
　、１　ｍｇ／　ｋｇ〜２０　ｍｇ／　ｋｇ体重程度、
好ましくは０　、２　ｍｇ／　ｋｇ　〜１０　ｍｇ／　
ｋ、ｇ体重程度を１日１〜３回程度投与するのが好都合
である。

ｍ−■ 実験例１５−リポキシゲナーゼ阻害作用ＲＢＬ−１細胞
（ｒａｔ　　ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ　　ｌｅｕｋｅｍｉ
ａｃｅｌｌｓ）　１０　’個をＭＣＭ（ｍａｓｔ　　ｃ
ｅｌｌ　　ｍｅｄｉｕｍ）０．５蔵に懸濁し、これにあ
らかじめ調整した彼検液［ＭＣＭｏ、５旙、アラキドン
酸５０μｇ、カルシウムイオノホアＡ−２３１８７１０
μｇ、被験化合物（最終濃度が１０μＭ、１μＭ、０．
１μＭ。

０．０１μＭからなる）］を加え、３７°Ｃで２０分間
反応を行った。反応後エタノール４蔵を加えよくふりま
ぜたのち、室温で１０分間放置した。ついで遠心機（２
０００回転／分）に１０分間かけ、上澄液を分離した。

この上澄液を減圧下に乾固した。濃縮液に６０％含水メ
タノール溶液０．５−を加えた。この溶液を１００μｇ
とり、高速液体クロマトグラフィーに付し、５−ＨＥＴ
Ｅ（５−ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏ
ｉｃ　　ａｃｉｄ）の定量を行った。

５−ＨＥＴＥは２３７　ｎｍの吸収を紫外線吸収モニタ
ーで測定した。５−１−Ｉ　Ｅ　Ｔ　Ｅの生成抑制率（
ｌＥ）は（＋、　−ｂ／ａ）　ｘ　１ｏｏで表わされる
。式中ａは化合物（１）を含まないときのピーク高また
はピーク面積値を、ｂは化合物（１）を含んでいるとき
のピーク高またはピーク面積値を表わす。結果は第１表
に示すとおり、５−　）Ｉ　Ｅ　Ｔ　Ｅの強い生成抑制
作用を示した。

（以　下　余　白） 第１表　５−リポキシゲナーゼ阻害作用実施例 以下に本発明化合物の参考例、実施例および製剤例によ
り本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。

参考例１ ４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェノール２
０　ｇ（ｌ　Ｏ３ｍｍｏｌ）、塩化メタリルｌＯｇ（１
１０、４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１６〇−溶
液に、炭酸カリウム１５．２ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を加
え、アルゴン雰囲気下８０°Ｃで３時間かき混ぜた。４
後、反応液を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液は水洗乾燥後、溶媒を留去し、残渣をヘキサ
ンから結晶化させると目的とする４−アセトキシ−２，
３，５−トリメチルフェニル２−メチルプロペニルエー
テル１８．５ｇ（収率７２．４％）が得られた。融点４
４−４５°Ｃ０同様にして４−アセトキシ−２，３，５
−１−ＩＪメチルフェニル　アリルエーテルを合成した
。（収率７６．７％、融点４０−４１’Ｃ） 参考例２ ４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル　２
−メチルプロペニルエーテル１６．２ｇ（６、５ｍａ＋
ｏｌ）をＮ、Ｎ−ジエチルアニリンｉｏｏＭｌに溶かし
、２００°Ｃに２時間加熱した。４後、反応液をイソプ
ロピルエーテルで希釈し、２Ｎ−塩酸で洗ってＮ、Ｎ−
ジエチルアニリンを除き、次い、で飽和炭酸水素ナトリ
ウム水で洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて目的とする
４−アセトキシ−２−（２−メチル−２−プロペニル）
−３゜５．６−ドリメチルフエノール１４．９ｇ（収率
９１．７％）が得られた。融点１０９−１１０℃。

同様にして４−アセトキシ−２−アリル−３゜４．６−
トリメチルフェノールを合成した。（収率９４．６％、
融点１１７−１１８°Ｃ）参考例３ ４−アセトキシ−２−アリル−３，５，６−１−リメチ
ルフェノール２．０ｇ（８，５ｍｍｏｌ）のりｏｏホル
ム（１５ｄ）溶液に、かき混ぜながら臭素１．３６　ｇ
（８、５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、トリエチ
ルアミン０．３−を加え２時間加熱還流した。

冷後反応液を水洗し、乾燥後濃縮し、残渣をヘキサンか
ら結晶化させ、５−アセトキシ−２−ブロモメチル−４
，６，７−）ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
２．５ｇ（収率９３．２％）を得た。

同様に４−アセトキシ−３，５，６−ドリメチルー２−
（２−メチル−２−７”ロペニル）フェノールから５−
アセトキシ−２−ブロモメチル−２，４゜６．７−テト
ラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランを得た。

実施例１ チオフェノール４２５　ｍｇ（３、８ｍｍｏｌ）のジメ
チルホルムアミド（１７）溶液に水冷下水素化ナトリウ
ム１６７　ｍｇ（４、２ｍｍｏｌ、含量６０％）を添加
した。２０分間かき混ぜた後、反応液に５−アセトキシ
−２−ブロモメチル−４，６，７−）ジメチル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン１．２ｇ（３，８ｍｆｆ１ｏｌ
）のジメチルホルムアミド（５ｄ）溶液を加え、さらに
３０分間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、生成物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗。

乾燥後濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサン
から結晶化させて、５−アセトキシ−４゜６．７−１−
ツメチル−２−フェニルチオメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン（化合物４Ｎ、２ｇ（収率９１．３％）を
得た。同様にして、化合物２，６゜８．１０，１２．ｌ
　８を対応するチオール体（３−メルカブトブロビオン
酸２１−オクタンチオール、２−メルカプトピリジン、
４−フルオロチオフェノール、２−ナフタレンチオール
、ベンジルメルカプタン）を原料として合成した。尚、
３−メルカプトプロピオン酸を原料として用いた場合に
は水素化ナトリウムを２．２当量使用した。

実施例２ ５−アセトキシ−２−（フェニルチオメチル）−＝４，
６．７−　　トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン１　、２　ｇ（３、５ｍｍｏｌ）のメタノール８Ｔｎ
１溶液に、水酸化ナトリウム０．６ｇの水５威溶液を加
え、アルゴン雰囲気下で１時間加熱還流した。冷液、反
応液を水で希釈し２Ｎ−塩酸で中和後、生成物を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥後溶媒を留去し
、残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化し
て目的とする５−ヒドロキ／−２〜（フェニルチオメチ
ル）−４，６，７−ドリメチルー２，３−ジヒドロベン
ゾフラン（化合物３）０．８５ｇを得た。

同様にして化音物１，５，７，９．１１．　Ｉ　３．１
５゜ｊ７を対応する５−アセト牛シ体（化合物２，６゜
８、ｌ　０．１２．１４，１６．ｌ　８）より合成した
。

実施例３ ５−アセトキ／−２−（フェニルチオメチル）−４，６
，７−４リメ千ルー２．３−ジヒドロベンゾフランｌ　
ｏｇのメタノール１０顎溶液にＩ　Ｍ　過ヨウ素酸ナト
リウム水溶１（１１０鵠を加え、室温で３時１ｊｌかき
混ぜた。反応液を水で希釈した後生成物を酢酸エチルで
抽出し、抽出液は、水洗、乾燥後溶媒を留去した。残渣
を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから結晶化させ、
目的とする５−アセトキシ−２−（フェニルスルフィニ
ルメチル）−４゜６．７−ドリメチルー２．３−ジヒド
ロベンゾフラン（化合物１４）０．７２ｇを得た。

実施例４ ５−アセトキン−２〜（フェニルチオメチル）−４，６
，７−１−ツメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン１
．０ｇのメタ／−ル１０滅溶ｉ＆に２Ｍ過ヨウ素酸水溶
液１０滅を加え、１４時間加熱還流した。冷液、反応液
を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液
は水洗、乾燥後溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエー
テル−酢酸エチルから結晶化させ、目的とする５−アセ
トキシ−２−（フェニルスルホニルメチル）−４，６，
７−４リメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（化合
物１６）１．０ｇを得た。

上記で得た化合物の物性を第２表に示す。

（以　下　余　白） 製剤例 カプセル （１）化合物３　　　　　　　　　　　５０ｍｇ（２）
微粉末セルロース　　　　　　　３０ｍｇ（３）ラクト
ース　　　　　　　　　　３７ｍｇ（４）ステアリン酸
マグネシウム　　　３ｍｇ計１２０ｍｇ （１）、　（２）、　（３）および（４）を混合してゼ
ラチンカプセルに充填した。

発明の効果 本発明の化合物（［）は、強力な５−リポキシゲナーゼ
阻害作用を有し、安全性も高く、循環器系改善剤、抗ア
レルギー剤、中枢系薬剤などとして有用である。

代理人　　弁理士　岩　１）　　弘

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素または低級アルキルを、ｎは１な
   いし６の整数を、Ｘは酸化されていてもよい硫黄原子、
   酸素原子または置換基を有していてもよいイミノを、Ｒ
   ＾２はメチルまたはメチレン、メチンもしくは４級炭素
   を介する有機残基を、Ｒ＾３は低級アルキルを、Ｒ＾４
   は水素またはアシルを、Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれ
   低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、Ｒ＾５と
   Ｒ＾６とでブタジエニレンを示す〕で表わされる化合物
   またはその塩。