JPH01175933A - 肝障害改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は式■で表される化合物を有効成分とする急性・
慢性肝炎等の治療に有効な肝障害改善剤に関するもので
ある。

［従来の技術および問題点］ 肝臓は生体内代謝をつかさどる重要な臓器であることは
よく知られており、肝疾患は我が国の死亡原因の順位の
第５位を占め、年間約４万人が死亡している。肝障害と
しては、中毒性肝障害、薬物性肝障害、ウィルス性肝障
害が挙げられ、これらの肝障害に対して、種々の治療薬
の開発が続けられている。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は、上述の肝疾患の治療に効果のある物質を
見いだすべく、鋭意研究を重ねた結果、式Ｉで表される
化合物に肝障害改善作用のあることを見い出すに至った
。

すなわち本発明は下記式Ｉ （式中、Ｒ１およびＲ，は水素原子またはメトキン基を
示し、Ｒ３は水素原子、プロピル基、アリル基またはＩ
−プロペニル基を示し、Ｒ４は水素原子、プロピル基ま
たはｌ−プロペニル基を示す。

ただしＲ，、Ｒ，およびＲ４が水素原子、Ｒ５がプロピ
ル基である化合物を除く）で表される化合物（以下、式
１の化合物と称する。）を有効成分とする肝障害改善剤
である。

以下に本発明の詳細な説明する。

式Ｉの化合物としては、例えば、目的物質に従ってアリ
ル基、ホルミル基、低級アルコキシ基で置換したベンゾ
ンオキソール類（以下、単にベンゾジオキソール類と称
する。）が挙げられる。

さらに、上記のベンゾジオキソール類のアリル基の二重
結合を転位するか、またはウイテイツヒ反応によりアル
ケンの生成を行うことにより、さらにまた、これらを還
元することにより式Ｉの化合物を得ることができる。

ベンゾジオキソール類としては天然物、市販品を用いる
ことができるが、これらのものより誘導したものも用い
ることができる。

例えば、天然物としては、下記式■ ■ で表されるミリステイシンが挙げられ、このミリステイ
シンの製造の具体例を示すと以下の如くである。

製造例１ 唐藁本（乾燥品）Ｂ（ロウメディカルトレーディング社
製）の根１００９をミキサーにて切砕し、メタノールＯ
，Ｓ１２を用いて、−夜冷浸した。約５時間撹拌した後
、濾過し、得られたａ液に水を加え、９０％メタノール
溶液とした。該溶液をヘキサンで２５０ｄずつ３回抽出
した。得られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒留去し、精油４．５２９を得た。該精油をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エ
チル（２０：１）で溶出し、ミリステイシン１．５４９
を得た。

また、ベンゾジオキソール類の具体例として、以下の合
成経路において各段階で得られる化合物を用いることも
できる。

３−メトキシカテコールをメチレンジオキシ化し、ホル
ミル化することにより５−ホルミル−４−メトキシ−１
，３−ベンゾジオキソールおよび７−ホルミル−４−メ
トキシ−１，３−ベンゾジオキソールを得る。このうち
５−ホルミル−４−メトキン−■。

３−ベンゾジオキソールを酸化し、加水分解して、５位
に水酸基を導入し、この水酸基をアリル化して、５−ア
リルオキシ−４−メトキン−１，３−ベンゾジオキソー
ルを得る。

この５−アリルオキシ−４−メトキシ−１，３−ベンゾ
ジオキソールを加熱して６位にアリル基を転位させ、５
位の水酸基をメチル化し、更に６位のアリル基の二重結
合を転位させた後、酸化することにより、４．５−ジメ
トキシ−６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソールを
得る。

以上の合成経路に従って製造例を以下に示す。

製造例２ ３−メトキシカテコール０．７９、無水炭酸カリウム１
．３８９、ブロモクロロメタン０．３４ｄ。

ジメチルスルホキシド５ｄの混合物を窒素気流下４０℃
に加温し、１６時間撹拌した。得られた反応混合物を室
温下にて水に注ぎ、エーテルで３回抽出した。該エーテ
ル抽出液を５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗
し、飽和食塩水と振盪、乾燥、濾過、溶媒留去して残渣
を得た。該残渣を減圧蒸留（６７〜８０℃、０．５ｉｘ
Ｈｇ）Ｌ、４−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール
５８８７１９を得た。

製造例３ オキシ塩化リン５８−にクロロベンゼン１０５−を加え
、−１０℃前後に冷却、次いでＮ−メチルホルムアニリ
ド８６１１！ｆｌを加え、−１０℃〜−５℃で１時間撹
拌した。得られた混合物にさらに４−メトキシ−１，３
−ベンゾジオキソールのクロロベンゼン溶液（４−メト
キシ−１，３−ベンゾジオキソール８０９、クロロベン
ゼン１２２７ｄ）を加え、室温で８時間撹拌した。さら
に反応温度を７０　℃にし、２４時間撹拌した。得られ
た反応混合物を氷水に注ぎ、−夜装置し、析出した結晶
を濾取し、エタノールから再結晶して５−ホルミル−４
−メトキシ１．３−ベンゾジオキソール１９．９９を得
た。

製造例４ 製造例３において、結晶を濾取した後のクロロベンゼン
溶液の濾液を濃縮して得られた残渣に水を加え、エーテ
ルで抽出、水洗、溶媒留去し、得られた残渣をエタノー
ル−水の混合溶媒から再結晶し、７−ホルミル−４−メ
トキシ−１，３−ベンゾジオキソール２８．６９を得た
。

製造例５ 製造例３で得た５−ホルミル−４−メトキシ−１゜３−
ベンゾジオキソール２６８　Ｒ９をメチレンクロリド７
１ｔ１に溶解し、室温下で撹拌しながら徐々にメタクロ
ロパーベンゾイックアシッド３７７１１９を加え、さら
に室温下で２日間撹拌し、反応混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出、水洗、飽和
亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、振盪、水洗した。次い
で飽和食塩水と振盪し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒留去し、得られた残渣をメタノール２ｄに溶解し
、１０％水酸化ナトリウム水溶液２ｄを加え、室温下で
１時間撹拌した。得られた反応混合物を２規定塩酸で酸
性とした後、溶媒留去し、得られた残渣をエーテルで抽
出、水洗、飽和食塩水と振盪、次いで無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒留去し、５−ヒドロキシ−４−メト
キシ−１，３−ベンゾジオキソール２３３１ｔ９を得た
。

製造例６ 製造例５で得た５−ヒドロキシ−４−メトキシ−１３−
ベンゾジオキソール２０７Ｊ１９、無水炭酸カリウム２
５５〜、アリルプロミド１２８ｕｉ、アセトン２Ｍ１の
混合物を室温下で２日間撹拌し、溶媒留去、得られた残
渣に水を加え、エーテルで３回抽出し、抽出液を合併し
、水洗、飽和食塩水と振盪、次いで無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒留去し、得られた残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製した。（２３０〜４
００メツシユシリカゲル、メルク社製、圧力０．５に９
／ｃｙｎ”。

展開溶媒：ｎ−ヘキサン−アセトン＝１５：１）展開溶
媒１．７５（！から２．２（Ｎ！までのフラクションを
合併し、油状物質の５−アリルオキシ−４−メトキシ−
１，３−ベンゾジオキソール２２１ＪＩ９を得た。

製造例７ 製造例６で得た５−アリルオキシ−４−メトキシ〜１．
３−ベンゾジオキソール１１．４　ｇを温度２１０℃、
４時間加熱し、得られた反応物を室温に戻し、これにア
セトン２０ｚｊ）、無水炭酸ナトリウム１　ｔ、ｓ９、
ジメチル硫酸６．３Ｒ１Ｑを加え、室温下で１６時間撹
拌した。得られた反応物を水に注ぎエーテルで抽出、水
洗、飽和食塩水と振盪、次いで無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒留去し、得られた残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィーで分離精製した。（２３０〜４００
メツシユシリカゲル、メルク社製、圧力０．５＆９／ｃ
ｍ”、展開溶媒：ｎ−ヘキサン−アセトン＝１５：１）
展開溶媒１．２１２から２．２Ｑまでのフラクションを
合併し、油状物質のジラビオールＩ１．２ｆを得た。

製造例８ 水酸化カリウム４５．９９をエタノール７０ＲＱに溶解
し、ジラピオールのエタノール溶液（ジラピオール２４
．３９、エタノール３０−）を加え、７９℃、１６時間
撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、ｎ−ヘキ゛
サンで抽出、水洗、飽和食塩水と振盪、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、溶媒留去し、得られた残渣２３．７ｇを
石油エーテルから再結晶し、無色針状晶のイソジラピオ
ールを得た。

製造例９ 製造例８で得たイソジラピオール４４０１９を酢酸３−
１水０．２−の混合溶媒に溶かし、３℃、１０分間オゾ
ン（酸素流量率：８００ｉ／時間、−次電圧：５０Ｖ）
を吹き込んだ。得られた反応混合物をエーテル１５０７
ｄで抽出、水洗、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、水
洗、飽和食塩水と振盪、無水硫酸マグネシウムで乾燥、
溶媒留去し、残渣３３６１９を得た。該残渣をエタノー
ル−水から再結晶し、無色針状晶の４．５−ジメトキシ
−６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソールを得た。

以上のようにして得られたベンゾジオキソール類のアリ
ル基の二重結合を転位するか、またはウイテイヒ反応に
よりアルケンを生成することにより、さらにまたこれら
を還元することにより式Ｉの化合物を得る。

アリル基の二重結合の転位は水酸化ナトリウム等のアル
カリ条件下でエタノール、ジオキサン等の溶媒を用い、
室温〜５０℃で２０〜３０時間で行われる。

還元に際しては接触還元を用いることができる。

接触還元の場合使用する溶媒としては水、またはメタノ
ール、エタノール、プロパツール、酢酸エチル、ジエチ
ルエーテルまたはジオキサン等の有機溶媒が挙げられ、
触媒としては酸化白金、白金、ニッケル、ロジウム、ル
テニウム、パラジウム、パラジウム炭素等が挙げられる
。反応温度は一１０〜６０℃程度が適当であり、常圧で
十分反応を達成し得るが、場合に応じて加圧下で行って
も良い。反応後は通常用いられる一般的な精製方法を用
いることができる。

ウイテイヒ反応によるアルケンの生成はエチルトリフェ
ニルホスホニウム−ヨーシトを用い、エーテル、テトラ
ヒドロフラン等を溶媒として、室温から使用する溶媒の
沸点までの温度範囲内で行われる。

特に、エチルトリフェニルホスホニウム−ヨーシトはト
リフェニルホスフィンより導くことができ、その製造例
を示すと以下の如くである。

製造例１Ｏ トリフェニルホスフィン３０．８９およびヨウ化エチル
２１）ｄをベンゼン１００−に溶解し、−夜還流した。

析出した沈澱物を濾取し、ベンゼンで洗浄した後、６０
℃で減圧乾燥し、エチルトリフェニルホスホニウムヨー
シトを４９９を得た。（文献Ａ、Ｍ、Ｋｙｕｂｉｎｅｒ
　ａｎｄ　Ｅ、Ｐ、０１ｉｂｅｔｏ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ。

３１．２４［１９６６コ） 製造例１１ 市販のサフロール１０９を５％水酸化ナトリウム〜エタ
ノール溶液に溶解させ、−夜還流した。

反応終了後、酢酸エチル２５０７ｄを用いて抽出した後
、飽和食塩水（５０，ｄｘ２）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた粗油状物を
減圧蒸留し、６−（ｌ−プロペニル）−１，３−ベンゾ
ジオキソール７．９ｇを得た。

沸点：１４３℃（１７ｘｉＨｇ） マススペクトル　ｍ／ｚ（％）： １６２（１００，Ｍａ、　　１６１（２２）。

１３５（１６）、　　１３２（１５）。

１　３　１（４０）、　　　１　０　５（１６）。

１０４（７８）、　　　１０３（６４）。

１０２（１３）、　　　９１（１６）、　　　８９（８
）。

７９（１１）、　　　７　Ｂ（４２）、　　　７７（４
８）赤外線吸収スペクトルνｇ２’ｘ”　ｃ７Ｉ！−’
　：３０２０、　２９９２．　２９５６゜ ２８８４、　２７７６、　１６０６゜ １５０２、　１４９０．　１４４６゜ １３７８、　１３５４．　１３１０゜ １２９４、　１２４６．　１１９２゜ １１２４、　１１０４．　１０４０゜ ９６４、　９３８．　８６２．　８１８゜７８０、　６
０２．　５５８ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）　： １．８３７（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１．５４，６．３５）。

５．９１２（２Ｈ，ｓ）。

６．０５６ （Ｉ　Ｈ，ｄｑ、Ｊ＝６．３５，１５．８７）。

６．３０４ （１！（、ｄｑ、Ｊ　＝　１．７　１．１　５．８７　
）。

６．７２４（ＩＨ，ｃｌ、Ｊ＝０．７３）。

６．７３９ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝０．７３，１　０．９８）。

６．８４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．９８）製造例１２ 製造例１で得たミリステイシン１Ｍを５％水酸化ナトリ
ウム−エタノール溶液に溶解させ一夜還流した。酢酸エ
チル２５０戴を用いて抽出した後、飽和食塩水（５０ｄ
ｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
留去後、得られた粗油状物を減圧蒸留し、４−メトキシ
−６−（１−プロペニル）−１，３−ベンゾジオキソー
ル８．３９を得た。

沸点：１６０℃（１７ｘｉＨｇ） マススペクトル　ｍ／ｚ（％）： １９２（１００，Ｍ”）、　　１９ｔ（８）。

１７７（５）、　　１６５（９）、　　１６１（１５）
。

１４９（８）、　　ｌ　４７（１４）、　　ｌ　３５（
４）。

１３４（８）、　　ｌ　３３（１７）、　　ｌ　３２（
６）。

１３１（１７）、　　　１１９（４０）。

１０５（９）、　　　１０４（７５）。

１０３（１６）、　　９１（６４）、　　９０（９）。

８９（１５）、　　７９（２７）、　　７８（１０）。

赤外線吸収スペクトルν：ＨＣｌ３α−１：３００４、
　２９６０．　２９３６゜ ２９１６、　２８８４．　２８５２゜ １６３０、　１５０６．　１４６４゜ １４５０、　１４２８．　１４００゜ １３６８、　１３５６．　１３２２゜ １２８８、　１１９４．　１１３６゜ １０９０、　１０４４．　９６２゜ ９３４、　８４４．　７５６．　７３２プロトン核磁気
共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）　： １．８４０（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１．４６，６．３４）。

３．８８３（３Ｈ，ｓ）。

５．９２３（２Ｈ，ｓ）。

６．０６０ （ＩＨ，ｄＱ、Ｊ＝６．３４，１　５．６２）。

６　．２７３ （Ｉ　　Ｈ，ｄｑ、Ｊ　＝　１　．４　６　７，１　５
．６　２）。

６．４５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．４７）。

６．５　５　５（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　１．４　７）製
造例１３ 製造例１で得たミリステイシン１０９をエタノール１０
０ｄに溶解させ、触媒として５％パラジウム−炭素を用
いて接触還元に付した。パラジウム−炭素を除去後、エ
タノールを留去して得られた粗油状物を減圧蒸留し、４
−メトキシ−６−ブロビルー１．３−ベンゾジオキソー
ル８．６９を得た。

沸点：１４７℃（１７ｚｉＨｇ） マススペクトル　ｍ／ｚ（％）： １９４（３２，Ｍ”）、　　１６６（１６）。

１６５（１００）、　　１３５（３）。

１２２（４）、　　１２１（４）、　　１２０（７）。

９２（９）、　　９１（６）、　　７．９（１０）。

７８（６）、　　７７（２３） 赤外線吸収スペクトルν：ａｘ”　Ｃ７１！　−’　：
２９５６、　２９３２．　２８６８゜ １６３４、　１６１４．　１５１０゜ １４６２、　１４５２．　１４３２゜ １４００、　１３５８．　１３１４゜ １２８２、　１２３８．　１１９４゜ １１３４、　１０９４．　１０４６゜ ９７２、　９５０．　９３０．　８２６゜８０６、　７
７４ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）　： ０．９１８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３２）。

１．５８８（２Ｈ，ｔｑ、Ｊ＝７．８１）。

２．４７９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．８１）。

３．８６８（３Ｈ，ｓ）。

５．８８９（２Ｈ，ｓ）。

６．３２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．４７）。

６．３５５（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝　１．４７）製造例１４ 製造例８で得たイソジラピオール（４，５−ジメトキシ
−６−ブロペニルー１．３−ベンゾジオキソール）１９
をエタノールｌＯ−に溶解させ、触媒として５％パラジ
ウム−炭素１００１９を用いて接触還元に付した。パラ
ジウム−炭素を除去後、エタノールを留去して得られた
粗油状物を減圧蒸留し、４．５−ジメトキシ−６−ブロ
ビルー１．３−ベンゾジオキソール８１９即を得た。

沸点＝１６２°Ｃ（１７朋Ｈｇ） マススペクトル　ｍ／ｚ（％）： ２２４（７４，Ｍ”）、　　２０９（２１）。

１９６（ｌ　ｌ）、　　１９５（１００）。

１８１（２０）、　　１８０（３３）。

１７９（７）、　　１５１（１２）、　　１５０（７）
。

１４７（１８）、　　１３７（１４）。

１３５（１６）、　、１２１　（８）。

１１９（１０）、　　１０９（１２）。

１０８（８）、　　１０７（２５）、　　１０５（８）
。

９５（８）、　　９４（１１）、　　９３（８）。

９２（８）、　　　９１（１８）、　　　８３（１２）
。

８１（１１）、　　　８０（１３）、　　　７９（７３
）。

７　８（ｌ　　６）、　　　７　７（４４）赤外線吸収
スペクトルν：：：ｔα−１：２９５６、　２９３２．
　２８７２゜ １６２８、　１５００．　１４８０゜ １４６４、　１４１６．　１３７８゜ １２７６、　１２４０．　１１９６゜ １１０２、　１０５２．　９９６．　９７２゜９３４、
　９０６．　８３２ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）　： ０．９４０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５７）。

１．５５３（２Ｈ，ｔｑ、Ｊ＝７．５７，８．０５）。

２．４９５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．０５）。

３．７５３（３Ｈ，ｓ）。

４．００９（３Ｈ，ｓ）。

５．８７２（２Ｈ，ｓ）。

６．３３４（ｌ　Ｈ，ｓ） 製造例１５ トリフェニルエチルホスホニウムヨーシト５．３４！ｌ
をエーテル６４７に懸濁後、室温でｎ−ブチルリチウム
を少しずつ滴下する。懸濁液は徐々に黄色を呈し始め、
ｎ−ブチルリチウムを滴下終了後しばらく還流すると黄
色の透明な溶液となった。本溶液にエーテル３２−に懸
濁させた７−ホルミル−４−メトキシ−１，３−ベンゾ
ジオキソール２．３９を加えると反応溶液は新たな無色
の沈澱物を析出しはじめ、徐々に黄色が薄まり、最終的
に無色の溶液となった。反応溶液を一夜室温で撹拌後、
沈澱物を除去し、濾液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒留去後得られた淡黄色油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル；ｎ−
ヘキサン＝５：１）に付し、純粋な４−メトキシ−７−
（ｌ−プロペニル）−１，３−ベンゾジオキソール１２
９９を得た。

マススペクトル　ｍ／ｚ（％）： １９２（１００，Ｍ”）、　　ｌ　９１（６）。

１７７（１０）、　　１６２（６）。

１６１（ｌ　ｌ）、　　１４９（２３）。

１４７（２３）、　　　１３５（１０）。

１３３（２０）、　　　１３２（９）。

１３１（２３）、　　　１２１（３９）。

１２０（７）、　　　１１９（３４）、　　　１１８（
８）。

１　０　７（１７）、　　　１　０　Ｂ（１０）。

１０５（１７）、　　　１０４（９）。

１０３（２６）、　　　１０２（７）、　　　９３（４
８）。

９　２（１４）、　　　９　　ｔ（９５）、　　　９　
Ｑ（１４）。

８　９（２５）、　　　７　９（２３）、　　　７　８
（２５）。

赤外線吸収スペクトルシ：暫１゛α−１：３００４、　
２９３６．　２８８４゜ ２８４０、　１６４４．　１５９６゜ １ｓｏ２．　１４３８．　１３７８゜ １３５２、　１２８４．　１１９０゜ １１７２、　１１００．　１０８６゜ １０４８、　９６４．　９３０．　７３４プロトン核磁
気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）　： １．５９〜１．８８　（３Ｈ，ｍ）。

３．８９（３Ｈ，ｓ）、　　５．９８（２Ｈ，ｓ）。

５．７５〜６．８２（４Ｈ，ｍ） 次に、式Ｉの化合物が肝障害改善作用を有することにつ
いて実験例を挙げて説明する。

実験例１ ７週齢のＳＤ系雌雄性ラットＩＩＩ　０匹とし、２４時
間絶食させた後、製造例１１−１３で得た化合物３０′
Ｒ９７に９をそれぞれ１％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０
に懸濁して経口投与し、３０分後、２５％四塩化炭素−
オリーブ油を２ｄ１ｋｇ腹腔内投与し、この後２４時間
後に採血および肝摘出を行った。製造例１１１−１３で
得た化合物を投与しない以外は上記と同様に処理した群
をコントロール群とした。

その結果を第１表に示す。

第１表 ５ＧＰＴ　：血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミ
ナーゼ５ＧＯＴ　：血清グルタミン酸オキザロ酢酸トラ
ンスアミナーゼ実験例２ ７週齢のＳＤ系雌雄性ラット１群１０匹とし、２４時間
絶食させた後、製造例８で得た化合物１００　Ｍ９７に
９を１％ツイーン（Ｔｖｅｅｎ）８０に＠濁して経口投
与し、３０分後、２５％四塩化炭素−オリーブ油を２ｔ
ｒｔｌ／に９腹腔内投与し、この２４時間後に採血およ
び肝摘出を行った。製造例８で得た化合物を投与しない
以外は上記と同様に処理した群をコントロール群とした
。

その結果を第２表に示す。

第２表 これらの結果から、式Ｉの化合物に肝障害改善作用が認
められた。

次に、式Ｉの化合物をｄｄＹ系マウスに経口投与したと
ころ（冬用ｌＩ群ｌＯ匹）、２ｙ／ｋｑまで投与しても
死亡例は認められなかった。

式Ｉの化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共
に動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式Ｉ
の化合物の重量として３０〜４００１９を、１日数回に
分けての服用が適当と思われる。

本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキ
シメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用
いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の薬剤は、懸濁液、エマルジョン剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、こ
れらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有しても
よい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
Ｉの化合物の重量として１日５〜４５肩９までの静注、
点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ曲、ダイズ油、′トウモ
ロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺
菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経
口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通
常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結
乾燥物から液剤を再調製することもできろ。更に、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を示して本発明を更に詳しく説明するが、本
発明はこれにより同等制限されるものではない。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　２３．５９■結晶セルロー
ス　　　　　　ｉｓｙ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　　１９ ６　　造　　１１で′　た　　ム　　　　　　　　５計
　　　　　　　５０９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打鍵機にて
圧縮成型して一錠２００　ｍ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、製造例１１で得た化合物２０１９が
含有されており、成人１日２〜２０錠を数回にわけて服
用する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　３９．！Ｍ■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ 造　　１２で′−た　　ム　　　　　　　　５計　　　
　　　　５０９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打鍵機にて圧縮成型して一錠２００　ｍ９の
錠剤を得た。

この錠剤−錠には、製造例１２で得た化合物２０１９が
含有されており、成人１日２〜２０錠を数回にわけて服
用する。

実施例３ ■コーンスターチ　　　　　　　４３９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　ｏ、５ｇ造伊１３で′　
たヒＡ　　　　　　　１計　　　　　　　５０ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１９には、製造例１３で得た化合物２０１１
９が含有されており、成人１日２〜２０９を数回にわけ
て服用する。

実施例４ ■結晶セルロース　　　　　　２９９ ■ｌＯ％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液　２０Ｌｊ ３　造　１４で′　た　Ａ　　　　　　　１計　　　　
　　　５０９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１９には、製造例１４で得た化合物２０１９
が含有されており、成人１日２〜２０ｇを数回にわけて
服用する。

実施例５ ■コーンスターチ　　　　　４４．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５９３６８で′た　ム　　　　　５ 計　　　　　　　５０９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００句を
２号カプセルに充填した。

このカプセル剤ｌカプセルには、製造例８で得た化合物
２０履９が含有されており、成人１日２〜２０カプセル
を数回にわけて服用する。

実施例６ ■注射用蒸留水　　　　　　　　適暑 ■ブドウ糖　　　　　　　　　２００肩？■製造例１５
で得た化合物　　２０Ｒ９全量　　　　　　　　　５Ｉ
ｄ 注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５滅のアン
プルに注入し、ｌ　２１　’Ｃで１５分間加圧滅菌を行
って注射剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子またはメトキシ
   基を示し、Ｒ＿３は水素原子、プロピル基、アリル基ま
   たは１−プロペニル基を示し、Ｒ＿４は水素原子、プロ
   ピル基または１−プロペニル基を示す。 ただしＲ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿４が水素原子、Ｒ＿３
   がプロピル基である化合物を除く。）で表される化合物
   を有効成分とする肝障害改善剤。