JPS58167598A - アデノシン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規アデノシン誘導体及びその製法に関し、更
に詳しくは一般式 （但しｌ　Ｒ’は水素原子又は低級アルカノイル基を表
わし、Ｒ′は低級アルキル基、低級アルカノイル基、　
低級アルキルカルバモイル基又はフェニルカルバモイル
基を表わしＩ　Ｒ”及びＲ４は同−又は異なって水素原
子もしくは低級アルカノイル基、或いは両者が一緒にな
って低級アルコキシ低級アルキリデン基を形成している
ことを表わしｔ　Ｒ’は低級アルキル基を表わす。） で示されるアデノシン−５′−カルボン酸誘導体〔即ち
、β−Ｄ−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル
）−１−デオキシーリボフラスロン階誘導体〕及びその
製法に関する。

本発明のアデノシン誘導体（１）は新規化合物であり、
優れた線溶促進作用を有する有用な医薬化合物である。

本発明のアデノシン誘導体としては、一般式０）番こお
いてｈ　Ｒ’が水素原子又は炭素数２〜５のアルカノイ
ル基であり　Ｆ？ｔが炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数２〜５のアルカノイル基、炭素数１〜４のアルキル置
換カルバモイル基又はフェニルカルバモイル基であり、
Ｒ１及びＷが同−又は異なって水素原子もしくは炭素数
２〜５のアルカノイル基であるか、或いは両者が一緒に
なって炭素数１〜４のアルコキシ置換炭素数１〜４のア
ルキリデン基を形成しており、Ｒ′が炭素数１〜４のア
ルキル基である化合物が挙げられる。これらのうち好ま
しい化合物としては、一般式（１）において　Ｒ１が水
素原子又はアセチル基でありｌ　Ｒ’がメチル基。

アセチル基、メチルカルバモイル基又はフェニルカルバ
モイル基であり　Ｒ１及びｒが同−又は１４　ｆｘって
水Ｘ原子、アセチル基もしくはプロピオニル基であるか
、或いは両者が一緒になってメトキシＬチリデン基を形
成しており、Ｒ’がメチル基である化合物が挙げられる
うさらに好ましい化合物としては、一般式（１）におい
てＩ　　Ｒ’が水素原子であり、Ｒ１がメチル基、アセ
チル基、メチルカルバモイル基又はフェニルカルバモイ
ル基でありＩ　Ｒ’が水１原子、アセチル基又はプロピ
オニル基であり。

Ｒ４が水素原子又はアセチル基であり　Ｒ１がメチル基
である化合物が挙げられる。より好ましい化合物として
は、３’−Ｑ−アセチル−Ｎ６−アセチルアデノシン−
５′−カルボン酸メチルエステル（即ち。

β−Ｄ−］〜（６−アセチルアミノ−９Ｈ−プリン−９
−イル）−１−デオキシ−３−０−アセチル−リポフラ
ヌロン酸メチルエステル）が挙ケられる。

本発明によれば、アデノシン誘導体（１）は下記（Ａ）
〜（）（）で示される反応式に従って製造することがで
赤る。

（璽１）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（夏−ａ）（但し＋　　Ｒ＠は低級アルキル基を表わし
ｔ　　Ｒ’及びＲ１は水素原子、或いは両者が一緒にな
って低級アルキリデン基を形成していることを表わし、
Ｖは前記と同一意味を有する。） （但し、Ｒ”は低級アルキル基又は低級アルキルカルバ
モイル基ヲ表わし、Ｒ１０は低級アルカノイル基を表わ
しｌ　　Ｒ”は水素原子又は低級アルカノイル基を表わ
し　ａ６は前記と同一意味を有する。）”）　　　　　
　　　　　　　（ｆ−ｃ）（世し　ｐｉ！及びＲｌｍは
低級アルキル基を表わし、Ｒ１４は低級アルカノイル基
を表わしｌ　　Ｒ’は前記と同−蒙昧を有する。） （１−ｃ）　　　　　　　　　　（Ｉ−ｄ）（但し、Ｒ
１１，ＲＩｆ、　Ｒ１′ａびＲは前記と同一意味を有す
る。） （Ｅ） （但しｌ　　Ｒ’ｌ　　Ｒ”ｌ　Ｒ’″及びＲ１４は前
記と同一意味を有する。） （■）　　　　　　　　　　　（１−ｆ）（但し、Ｒ“
は低級アルカノイル基を表わし、Ｒ６は前記と同一意味
を有する。） （Ｇ） （ｖ）　　　　　　　　　　　　　（１−ｇ）（但し、
Ｒ１＠及びＲ”は低級アルカ／イル基を表わし。

ＲＩｌｌは低級Ｔルキル基又はフェニル基を表わし＋　
　Ｒ’は前記と同一意味を有する。） （）１） 以下、（Ａ）〜（Ｈ）法を詳細に説明する。

（Ａ）法 （Ａ）法によれば、化合物（！Ｉ）をエステル化するこ
とにより化合物（１−ａ）が得られる。化合物（１）の
エステル化は該化合物をチオニルクロリド（例えば、チ
オニルクロリド）の存在下に低級アルカノール（Ｒ’０
）１．但しＲ′は前記と同一意味を有する）と反応させ
ることにより容易に実施することができる。本反応に用
いられる低級アルカノールとしては１例えばメタノール
、エタノール、ｎ−プロパツールなどが好適に挙げられ
る。反応溶媒は上実施するのが好表しい。

（Ｂ）法 （Ｂ）法によれば、化合物（１−８’）を低級アルカノ
イル化剤と縮合反応させることにより化合物（１−ｂ）
が得られる。化合物（ｒ−ａ’）と低級アルカノイル化
剤との縮合反応は適当な溶媒中容易に実施することがで
きる。本反応に用いられる低級アルカノイル化剤として
は１例えば酢階、プロピオン階、酪酸などの無水物が好
適に挙げられる。

溶媒としては１例えばピリジン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセタミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどを用いるのが好ましい。本反応は２０〜５０℃で
実施するのが好ましい。尚、酸無水物を化合物（１−ａ
’）に対し過剰に用いる場合は＃酸無水物が溶媒として
も作用するため他の溶媒は必ずしも必要でない。

（Ｃ）法 （Ｃ）法によれば、化合物（厘）を低級アルカノイル化
剤と縮合反応させることにより化合物（１−ｃ）が得ら
れる。化合物（１）と低級アルカノイル化剤との縮合反
応は適当な溶媒中容易ζζ実施することができる。不反
応に用いられる低級アルカノイル化剤としては１例えば
酢酸、プロピオン酸、酪酸などの酸無水物が好適に挙げ
られる。溶媒としては１例えばピリジン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセタミドなどを用いるのが好まし
い。本反応は塩基の存在下に実施するのが好ましく、か
かる塩基としては１例えばＮ−ジメチルアミノピリジン
、ピリジン、トリエチルアミンなどを用いるのが好まし
い。また本反応は３０〜８０℃で実施するのが好ましい
。

（Ｄ）法 ■）法によれば、化合物（１−ｃ）を塩基で処理するこ
とにより化合物（１−ｄ）が得られる。

化合物（１−ｃ）を塩基で処理する番こは、化合物（１
−ｃ）をアンモ−Ｔ水、ジメチルアミン水溶液、ジエチ
ルアミン、アーリンなどと接触させることにより容易１
こ実施することができる。本反応はＯ−（資）℃で実施
するのが好ましい、（Ｅ）法 （Ｅ）法によれば、化合物（１−ｄ）を酸加水分解する
ことにより化合物（１−ｅ）及び／又は化合物（■−ｅ
′）が得られる。該反応は化１合物（ｆ−ｄ）を酸と接
触させることにより容易に実施することができる。本反
応に用いられる酸としては。

例えばギ酸と水との混合物、酢酸と水との混合物。

プロピオン酸と水との混合物、希塩酸などが挙げられる
。本反応は３０〜８０℃で実施するのが好ましい。

（Ｆ）法 （Ｆ）法によれば、化合物（ｆｆ）を低級アルカノイル
化剤と縮合反応させることにより化合物（］　−ｆｆが
得られるう化合物（ｆｆ）と低級アルカノイル化剤との
縮合反応は適当な溶媒中容易に実施することができる。

本反応に用いられる低級アルカノイル化剤としては１例
えば酢酸、プロピオン酸、酪酸などの陵無水物が好適に
挙げられる。溶媒としては１例えばピリジン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセタミドなどを用いるのが好
ましい。本反応は３０〜８０℃で実施するのが好ましい
。

（Ｇ’ｌ法 （Ｇ）法によれば、化合物（Ｖ）を化合物（ｖｌ）と反
応させることにより化合物（１−ｇ）が得られるう化合
物（Ｖ）と化合物（Ｖｌ）との反応は適当な溶媒中容易
に実施することができる。溶媒としては１例えばピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジオ
キサンなどを用いるのが好ましい。

本反応は３０〜１００℃で実施するのが好ましい。

（Ｈ）法 卸法によれば、化合物Ｎ−ｇ）を酸処理することにより
化合物（夏−ｈ）が得られる。化合物（１−ｇ）の酸処
理は該化合物を適当な溶媒巾着と接触させること１こよ
り容易に実施することができる。

本反応に用いられる酸としては１例えば、塩化水素、臭
化水素などが好適に挙げられる。溶媒としては１例えば
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水など
が好ましい。本反応は１０〜５０℃で実施するのが好ま
しい。

上記の如くして得られる本発明の化合物（１）は優れた
線溶促進作用を有するため１例えば末梢動静脈血栓症、
肺塞栓症、冠動脈閉塞症、心筋梗塞症、脳血管閉塞症、
網膜静脈血栓症などの血栓症或いは塞栓症の治療に有効
に用いることができる。

また１本発明のアデノシン誘導体（１）は、一般ニアデ
ノシン骨格を有している化合物が有する副作用１例えば
血圧低下、心拍数減少、冠血管拡張等の循環器系の副作
用＋尿排泄量抑制作用Ｓ血糖増加、血中ＦＦＡ減少減少
中血中乳酸量増加代謝機能の副作用が主作用（すなわち
、線溶促進作用）に比べ弱く、この点でも医薬として有
用な化合物である。さらに１本発明の化合物（１）は低
毒性であり、安全性の高い化合物である。さらにまた。

既存の血栓溶解剤たるウロキナーゼは経口投与テは線溶
促進作用を発揮しないが１本発明化合物（１）は経口投
与でも優れた線溶促進作用を発揮するという利点も有す
る。

本発明のアデノシン誘導体（１）を医薬として用いる場
合、遊離塩基のままでも又その薬理的に許容しうる酸付
加塩としても用いることができる。酸付加塩としては９
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き無機階塩或いは修酸
塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩の如き有機酸塩などが好ま
しい。

本発明のアデノシン誘導体（１）を医薬として投与する
場合、経口的にも非経口的にも投与することができ、ま
た適当な医薬担体と混合して用いる仁ともできる。医薬
担体としては１例えば結合剤（例えば、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリ
ドンなど）　、　賦形剤（例えば、乳糖、砂糖、コーン
スターチ、リン階カリウム、ソルビット、グリシンなど
）　、　ｌｌ？ｌＩ（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコールなど）、崩壊剤（例えば、
馬鈴薯でんぷんなど）、湿潤剤（ラウリル硫ＷＩｔトリ
ウムなど）を用いることができる。投与剤型としては１
例えば錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤１％ｌＩ粒剤の如
き固型製剤或いは溶液、けん濁液の如き滴状製剤として
用いることができ、また非経口的ζこ投与する場合は注
射剤或いは点滴注射剤などとして用いることができる。

尚１本発明の原料化合物（Ｉｔ）　、　（１）及び（Ｖ
）は下記反応式で示される方法により製造することがで
きる。

（上記式中、Ｒ１１及びＲ２°は低級γルーキル基を表
わし、Ｘｌｔ”　ロゲ７原子を表ｔ）　Ｌ　、　Ｒ’、
　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’Ｒ１ｔ、Ｒ”、　Ｒ”及びＲＩ
７は前記と同一意味を有する。）実験例 〔ラット静脈注射による線溶促進作用〕検体化合物を生
理食塩水に溶解し、この溶液をＳＤ系雄性ラット（１群
−４匹、６週令）の尾静脈に０．１．ｄ／１ｏ０９　体
重の割合で注射番こより投与した。投与５分後、エーテ
ル麻酔下唇こ腹部大動脈よＨＥ血し、アンプラス（Ａｍ
ｂｒｕｓ　）らの方法〔カレント、セラビューティ１．
り・リサーチ１１２１１゜第７号、第４５１〜４７３頁
（１９７０年）〕薔こより線溶活性を測定した。線溶促
進作用（′１オイグロブＩ）ン凝塊（ｅｕｇｌｏｂｕｌ
ｉｎ　ｃｌｏｔ　）の熔解時間（ＥＬＴと略称する）を
指標とし、下式より％活性を求め、その活性が１０％以
上である場合を有効と！Ｆ＋定した。

線溶促進作用（％活性）＝ 尚、検討最高投与量は３η／にｌとし、この投与量で有
効と判定された場合には公比３で投与量を丁げて行き、
それぞれの化合物について最低有効投与量を求めた。

〔ラット経口投与による線溶促進作用〕検体化合物を水
に溶解し、該溶液をＳＤ系雄性ラう）（１群：３匹、７
週令）にゾンデを用いて５ｍｌ／Ｑの割合で経口投与し
た。投与３０分後。

エーテル麻降下に腹部大動脈より採血した。以後。

Ｌ記静脈内投与の場合と同様にして線溶活性を測定し最
低有効投与量を求めた。尚、検討最高投与歌は１００ｗ
ｌ９／−とし、この投与量で有効と判定された場合には
３０．１０．５”！／Ｋｆと投与量を下げて行き、それ
ぞれの化合物について最低有効投与量を求めた。

「最大耐量〕 検体化合物をｄｄＹ系雄性マウス（１群：４匹。

４週令）に腹腔注射し、４８時間後のマウスの死亡の有
無により最大耐量（死亡例の認められない最大投与ｌ）
を求めた。

を結果〕 結果は下記表の通りである、 表 （検体化合物） ■、Ｎ“−メチルＴデ／シンー５゛−カルボン酸メチル
エステル・塩酸塩 ２、　２’−０−プロピオニル−Ｎ’−メチフレアデノ
シン−５′−カルボン酸メラルエステル・塩酸塩３、　
３’−０−アセ千ルーＮ＠　　１−セチルアデノシン−
５′−カルボン酸メチルエステル ４、　　Ｎ’＝、フェールカルバモイルアデノシン−５
′−カルボン酸メチルエステル 実施例１ 中　２’、　３’−０−イソプロピリデンアデノシン−
５′−カルボン酸３０ｖをＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド３００ｒｒ＋／に溶解し、該溶液にヨウ化メチル５０
ｒｎｌを水冷下に加え室温で１夜か（拌する。混合物に
１−チル５００−を加える。析出晶をろ取し、エーテル
で洗浄後乾燥することにより、２’、３”０−イソプロ
ピリデン−Ｎ１−メチルアデノシン−５′−ｈルドン階
・１つ化水素酸塩４２９を粗製物として得る。該粗製物
４２ｆを水酸化尤トリウム７．６ｇ含ｆ１水１５０ｍ／
に加え８０〜９０℃で３０分間加熱する。

冷後、混合物の液性を濃塩酸でｐＨ３〜４とし。

クロロホルム・で抽出する。抽出液を乾燥後減圧下に溶
媒をＩＨ失する。残査をアセトンから再結晶することに
より、　　２’、　３’　−０−イソプロピリデン−Ｎ
＠−メチルアデノシンー５′−カルボン酸２１．５９を
得る。収率：６８．７％ Ｍ、ｐ、２２９−２：（１℃（分解） ［２１２’、３’−０−イソプロピリデン−Ｎ６−メチ
ルアデノシン−５′−カルボン酸１５．５１’をメタノ
ール３００　ｄ　ｌこ加え、該混合物にチオニルクロリ
ド４．３−を滴下後室温で１夜かく拌する。混合物にエ
ーテルを加え、析出晶をろ取する。結晶をエーテルで洗
浄し、乾燥することにより、Ｎ６−メチルアデノシン−
５′−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩２１．５Ｆを
得る。収率：定量的 Ｍ、ｐ、　　１６８−１７０℃ Ｎ’−メチルアデノシンー５′−力ｌレボン酸メチルエ
ステル・塩酸塩３４９を水２０−に溶解し、該溶液の液
性を５９６炭酸水素大トリウム水溶液でアルカリ性とす
る。析出晶を水で洗浄し、乾燥する。

結晶をアセトン・メタノ−７し混液から再結晶すること
により、Ｎ＠−メチルアデノシン−５′−カルボン酸メ
チルエステル（遊離塩基）２．８Ｆを無色針状晶として
得る。収率：９０％ Ｍ、ｐ、２２０−２２２℃ ＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）８゜ ３．０５（ｄ、　３Ｈ３Ｊ＝　５Ｈｚ、Ｎ’−ＣＲ２）
　・３．７０　（ｓ、３Ｂ　Ｃ’ａ　　Ｃ００Ｃけ、）
。

４．５０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ、　Ｃ’、−Ｈ
）。

６１０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｃ’、−Ｈ）。

８．２０　（Ｓ、ＩＨｌＣｔ　　Ｈ）、８．３５　（ｓ
、ＩＨ１Ｃ８Ｈ）実施例２ 中　２’、　３′−０−イソプロピリデンアデノシン６
２９をＮ、　Ｎ−ジメチルアセタミド１５０−に溶解し
。

該溶液に１つ化メチル４０りを加え室温で１夜かく拌す
る。屏合物にエーテルを加える。沈殿物をろ取し、アセ
トンで洗浄する。沈殿物を水酸化ナトリウ１．．　）（
９含有水２１に溶解し、該溶液を８０〜００℃で）ｔｏ
分間加熱する。冷後、前記溶液をクロロホルムで抽出す
る。抽出液を乾燥後減圧下に溶媒を留去することにより
、　２’、　３’−０−、インプロピリデン、−Ｎ＠−
メチルアデノシンを無色油状物トして得る。該油状物を
水２００　ｍｌとＮ、Ｎ−ジメチルアセタミド１００　
ｍｌの混液に溶解し、該溶液に過マンガン階カリウム１
００９を加える。混合物に１０％水酸化／−）　リウム
水溶液１２０ｒｎｌを激しくか（拌しながら少量ずつ滴
下する。この場合１反応混合物の温度は４０℃以下に保
持する。滴下終了後・混合物を室温で２時間かく拌する
。混合物にアセト７２０ｄを加え過剰の過７ンガン酸カ
リウムヲ分解する。不溶物をろ去し、ろ液に濃塩酸１０
０−を加える。混合物を６０〜７０℃で２時間加熱する
。冷後、混合物の液性を１０％水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ４〜５とする。沈殿物をろ取し、アセトンで洗浄
後乾燥することにより、Ｎ６−メチルアデノシン−５′
−カルボン酸３１．６９を白色粉末として得る。収率：
５３９６ ＋２１　　Ｎ’−メチルアデノシン−５′−カルボン酸
の白色粉末３．ＯＦをメタノール２００−にけん濁し、
該けん濁液にチオニルクロリド１．ｎｌを加え室温で１
２時間かく拌する。混合物にエーテルｔｏｏ　ｍ／を加
え。

析出晶をろ取する。結晶をエーテルで洗浄し、乾燥する
こと１こより、Ｎ＠−メチルアデノシン−５′−カルボ
ン酸メチルエステル・塩酸塩３．０ｇを無色針状晶とし
て得る。収率：８３９６ Ｍ、ｐ、　　１６８−１７０℃ 実施例３ Ｎ”−−メチルアデノシン−５′−カルボン酸メチルエ
ステル・塩酸塩２．ＯＦをピリジン２０．ｎｌに溶解し
。

該溶液に無水酢酸２．！／を加え室温で１時間かく拌す
る。混合物にメタノール１０ｍ１を加え更に同温度で５
分間かく拌する。混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去
する。残香をクロロホルムに溶解し。

該溶液を５％炭階水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し
、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香を７リカゲルク
ロマトグラフイー（溶媒：クロロホルム）で精製するこ
とにより、２’、３′−〇−ジアセチルーＮ＠−メチル
アデノシン−５′−カルボン酸メチルエステル２，１０
２を白色粉末として得る。

収率、９３％ ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ： ２．０４　（ｓ、　３８．　Ｃ；　−ＣＯＣ小）。

２．１５　　＜ｓ、　　３Ｈ，ｃ−−ｃｏｃｕ、　　）
。

３．２０　（ｂｒｏａｄ　ｄ、　３）（、Ｎ’−ＣＨａ
　）。

３、７１　（ｓ　、　３　Ｈ１Ｃ４Ｃ００Ｃ山）・４．
４７　　（ａ、　　ＩＨ，Ｊ＝：（Ｈ２，ｃ’、−Ｈ＞
　。

６．４３　（ｄ　、　ＩＨ，、（−６，０Ｔ（ｚ、　Ｃ
，’　−Ｈ）　−８，５５（Ｓ、ＩＨｌＣ，−Ｈ）、８
．７５　（Ｓ、Ｈ（、Ｃｓ−４１）実施例４ Ｎ’−メチルア７′／ンンー５′−カルボン酸ゾチルエ
ステル・塩酸塩２．５９をピリジン５ｆｆ＋／に溶解し
。

該溶液にプロピオン酸無水物２ｄを加、え室温で１時間
かく拌する。混合物にメタノール］　Ｏｍｌを加え更に
５分間かく拌する。混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留
去する。残香をクロロホルムにＩ解し。

該溶液を５９６炭酸水素ｆ　）　１７ウム水溶液及び水
で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶媒１クロロホルム）で精
製する。得られる油状物をアセトンに溶解し、該溶液に
１０％塩化水素含有エーテル溶液を加える。析出晶をろ
取し、エーテルで洗浄後乾燥することにより、２′−０
−プロピオ−ルーＮ＠−メチルアデノシン−５′−カル
ボン酸メチルエステル・塩酸塩１．６８９を白色粉末と
して得る。収率：５７％ ＮＭＲ（ｄ藝−ＤＭＳＯ）δ。

１、０　（ｔ　、３Ｈ９Ｊ　＝　８Ｈｚ、Ｃｔ　　ＣＯ
ＣＨｔＣＨｍ　）　。

２．３５（Ｑ、２Ｈ１Ｊ＝８Ｈ２，Ｃ，’　　Ｃ０ＣＨ
ＩＣＨＩ）。

３．００　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｎ”−ＣＨ，
）　。

３．７０　（Ｓ　、　３Ｈ，ｃ：　−ｃｏｏｃ几）。

４．５３　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　４Ｈｚ、　Ｃ，’　
−Ｈ）　。

６．３０　（ｄ、　ＩＨ１Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ；−Ｈ）。

８．２０　（Ｓ、　ＩＨ，Ｃ，−Ｈ）、　　８．３５　
（Ｓ、　ＩＨ，Ｃ，−Ｈ）実施例５ 中　アデノシン−５′−カルボン酸メチルエステル５９
Ｆ、１ルト酢酸メチル７．２Ｆ、）リクロロ酢酸７．）
＜４９及びジオキサン１２０−の混合物を１夜室温でか
く拌する。反応混合物に５９６炭酸水素ｔトリウム水溶
ｍ１２０ｒｎｌを加え、該混合物をクロロホルムで抽出
する。抽出液を水で洗浄し、乾燥後減圧下丁に溶媒を留
去する。残香をメタノールから再結晶することにより、
２’、３’−Ｑ−メトキシエチリデンアデノシン−５′
−カルボン酸メチルエステル６．３３１１を無色プリズ
ム晶として得る。収率：９０．２％ Ｍ、ｐ、　　１９８−２００℃ ＋２＋　　２’、３’−０−メトキシエチリデンアデノ
シン５．３ｇをピリジン５０−に溶解し９該溶液に無水
Ｅ酸７＃ｌ／及び４−ジメチルアミ７ビリジン１００〜
を加え６０℃で７時間かく拌する。混合物を減圧下に濃
縮して溶媒を留去する。残香をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶媒；クロロホルム゛メタノール＝９５；５）
で精製することにより、２’、３’〜Ｏ−メトキシエチ
リデン−げ−ジアセチルアデノシン−５′−カルボフ階
メチルエステル５．９１９　ヲ白色粉末として得る。収
率°９０％ ＮＭＲ（ＣＤＣ／、）δ： １．６６、１．７３　（ｓ、Ｓ、　３）（、−Ｃ￥む）
。

２．３５　Ｃ８，６Ｔ（、Ｎ６−（ＣＯＣ小）、）。

３．３４　（ｓ　、　３Ｈ，Ｃ’、−Ｃ００ＣＲ，）　
。

３．４４．３．３Ｆｌ　（ｓ、　ｓ　、　３Ｈ，−０Ｃ
ＩＦ（、）　。

４．８７．４．９７　（ｓ、ｓ、　ＩＨ，Ｃ，’−Ｈ）
。

６．２６．６．３５　（ｄ、ｄ、　Ｊ　＝　４．５Ｈ１
，Ｊ　＝　６．５Ｔ（ｚ、　Ｃ，’−Ｈ）　。

８．３０．８．３４　（ｓ、ｓ、　ＩＨ，Ｃ，−Ｈ）。

８．７６、８．８７　（Ｓ、Ｓ、　ｊＨ，Ｃ４−Ｈ）実
施例６ ２’、　３’−Ｑ−メトキシエチリデンアデノシン−５
′−カルボン酸メチルエステル１．４３９．　　無水酢
酸４−１４−ジメチルアミノピリジン５０ｒｒＬ！及び
ピリジン１５−の混合物を５０℃で６時間かく拌する。

混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残香（２′
。

３’−０−メトキシエチリデン−Ｎ６−ジアセチルアデ
ノシン−５′−カルボン酸メチルエステル）にメタノー
ル４Ｍ／及び３．６９６アンモ２ア水４−を加え室温に
３０分間放置する。混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留
去する。残香をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；
クロロホルム：メタノール＝９５５）で精製することに
より、　２’、３’−０−メトキシ１チリデンーＮ８−
アセチルアデノシン−５′−カルボン酸メチルエステル
１．２６９を白色粉末としそ得る。収率：８０．６９６ ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ／、）　８　： １、ｈ５．１．７２　（ｓ　、　ｓ　、　３Ｈ，−ＣＨ
ｌ　）　、２．６２　（Ｓ、　３Ｈ，Ｎ’−Ｃｏａ３ｓ
）３．３３．　３：う９　　（ｓ、ｓ、　　３Ｈ３Ｃ，
’　　−Ｃ００ＣＨ＊　）　　・３．４３．３．４７（
ｓ、ｓ、　３Ｈ，ＱＣ山）。

４、Ｒ５，４ｑＦｌ　　（ｄ、ｄ、　　１）Ｔ、　　Ｊ
　　＝　２）ＴＺ、Ｊ　　＝　　２Ｈｚ、ｃ−−Ｈ＞６
．２６　（ｄ、　Ｈｌｌ、１　＝　６ＮＺ、　Ｃ；−７
４）。

８．２７　（Ｓ、　ｒＨ，Ｃ，−１（）、　　８．５７
　（ｓ、　ＩＨ，Ｃ，−Ｈ）実施例７ ２’、　３’　−０−メトキシエチリデン−５′−カル
ボン酸メチルエステル８．５７９を用い、実施例６と間
様に処理する。得られる残香（２’、３’−０−メトキ
シエチリデン−Ｎ’−アセチルアデノシン−５′−カル
ボン酸メチルエステル）を７０％酢酸水溶液２０１１に
溶解し、該溶液を室温で２０分間放置する。混合物を減
圧下に濃縮して溶媒を留去する。残香をメタノールから
再結晶することにより、３’−Ｑ−７セチルーＮ６−ア
セチｌレアテ゛ノノンー５′−カルボン酸メチルエステ
ル６０りを無色針状晶として得る。

収率：６４．８９５ Ｍ、ｐ、　２１５−２１８°Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣ
／＠）δ ２．２３　（ｓ＝　３Ｂ　Ｃｍ−Ｃ０Ｃ山）　、　２．
４５　（Ｓ　、　３Ｈ，Ｎ’−Ｃ０ＣＨ，）３．８１　
（Ｓ、　３Ｈ，ｃニーＣ００ＣＨＩ　）。

４．７５（ｄ、ＩＨ，、Ｉ＝２Ｈｚ、Ｃン■す。

６、１９　（ｄ、ＩＴ−Ｔ、　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ、
　Ｃ’、　−Ｈ）、　８．４６　（ｓ、　ＩＨ，Ｃ４−
Ｈ）−８，６０（Ｓ、　ＩＨ，Ｃｍ−Ｈ） 実施例８ アデノシン−５′−カルボン酸メチルエステル１，５ｆ
をピリジン５０−に溶解し、該溶液に無水酢酸５、、／
を加え７０℃で４時間かく拌する。混合物を減圧ｒに濃
縮して溶媒を留去する。残香をシリカゲルクロ７トグラ
フイー＜ｍｔｘ　＝クロロホルム）で精製することによ
り、　２’、　３’−Ｑ−ジアセチル−Ｎ＠−アセチル
７ｆ’ノシン−５′−カルボン酸メチルエステル１．Ｉ
Ｐを白色粉末として得る。収率：６８％ＮＭＲ（ＣＤＣ
／、）　ｇ　： ２．０７　（Ｓ、　３Ｈ，Ｃ；−Ｃ：ＯＣＨ，）、　２
．２２　（ｓ、　３Ｈ，ｃ；−ｃｏｃ旦８）２．６３（
ｓ、３Ｈ，Ｎ＠−ＣＯＣＨ，）、３．８８（ｓ、３Ｈ，
Ｃ４’　Ｃ００Ｃ山）４．８２　（ｓ、川、　Ｃ’、−
Ｈ）　、　６．５６　（ａ、　］Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｃ
＋−Ｈ）８．７７　（ｓ、　ＩＨ，Ｃ，−Ｈ）、　８．
７７　（ｓ、　ＩＨ，Ｃ，−Ｈ）実施例９ ＋１１　　アデノシン−５′−カルボン酸メチルエステ
ル２．０２をピリジン３０ｒｎｌに溶解し、該溶液に無
水酢酸３ｒｎｌを加え室温で３０分間かく拌する。混合
物にエーテル・ｎ−ヘキサン混液を加え、析出晶をろ取
する。結晶をメタノールから再結晶することにより、２
′、３’−０−ジアセチルアデノシン−５゛−カルボン
酸メチルエステル２３２を無色プリズム晶として得る。

収率　９０％ Ｍ、ｐ、　２１２℃ ＋２１　２’、３’−〇−ジアセチルアｉ′ノシンー５
′−カルボン酸メチルエステル１５りをピリジン２５．
ｌに溶解し、該あ液にメチルイソシアネート３Ｆを加え
５０℃で１夜かく拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し
て溶媒を留去する。残香（２’、　３’−０−ジアセチ
ル−Ｎ＠−メチルカルバモイルアデノシン−５′−カル
ボン酸メチルエステル）を２９６塩化７［１有メタノー
ル溶液２０−に溶解し、該溶液を室温で２日間放置する
。この溶液にエーテルを加え、析出晶をろ取する。結晶
をメタノールから再結晶することにより、Ｎ＠−メチル
カルバモイルアデノシン−５′−カルボン酸メチルエス
テル１．４９を得る゛。

収率：定量的 Ｍ、ｐ、　１８１−１８３℃ ＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）δ： ２．９０（！！、　３）Ｔ、−Ｃ小）、　３．Ｆｔ２（
ｓ、３Ｈ，Ｃ，’−ＣＯＯＣＨ，）４、ｆｉ８（ｄ、　
ＩＨ１Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｃ’、−）Ｔ）　　８．８０（ｓ
、　ＩＨｌＣ，−Ｈ）９．０１　（ｓ、　ＩＨ，Ｃ，−
Ｈ） 実施例１Ｏ Ｎ６−メチルカルバモイルアデノシン−５１−カルボン
酸メチルエステル６８０”Ｆをピリジン５ｍｌに溶解し
、該溶液に無水酢酸１−を加え室温で１夜かく拌する。

混合物にｎ−ヘキサンを加えることにより、油状物を得
る。該油状物をエーテルで処理することにより、２’、
３’−０−ジアセチル−Ｎ６−メチルカルバモイルアデ
ノシン−５′−カルボン酸メチルエステルｆｓ００ｍｌ
Ｐを粉末として得る。収率ニア６．９％ＮＭＲ（ＣＤＣ
／ｓ　）　８： ２０５　（Ｓ、　３Ｈ，ｃ’、−ｃｏｃｕ、＞、　２．
１９（Ｓ、　３Ｈ，ｃ；−Ｃ０ＣＨＲ）２．９５　（ｄ
、　３Ｈ１，Ｉ＝　４．６Ｈｚ−−ＣＨｓ）３．８４　
（ｓ　、　３Ｈ，ＣニーＣ００Ｃ小）４．５７（ａ、　
ＩＨ，Ｊ＝２．ＯＨ２，Ｃ：、−Ｈ）６．４８　（ｄ　
、ＩＨ７Ｊ＝−５，０Ｈｚ、　ｃ、　Ｈ）８．７３（Ｒ
，ＩＴ（、Ｃ，−Ｈ）、　８．７９（Ｓ、　ＩＨ，Ｃ，
−Ｈ）実施例１１ ２′、３′−〇−ジアセチルアデノシンー５′−力ルボ
ン酸メチルエステル１．１：ｌ、　　フェニルイソシア
ネー）５９５”Ｖ及びピリジン１５ｍ／を用い実施例９
の（２）と同様に処理することにより、Ｎ６−フェニル
カルバモイルアデノシンｌ−５′−カルボン酸メチルエ
ステル０７８９を無色針状晶として得る。収率：６２．
７９６ Ｍ、ｐ、１９７−１９９℃ ＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）δ゛ ３．７８　（８，３）（、ｃニーｃｏｏｃ比）４．６６
　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　２．０１（ｚ、　ｃ４’−Ｈ
）６．２４　（ｄ、　ＩＨ＝　、Ｉ　＝６．０５１ｚ、
　Ｃ’、−１（）７．０−７．ｆｉ　（１’ｎ、　５Ｈ
，−、Ｑ　）８．７４（Ｓ、ＩＨ，Ｃ，−Ｈ）、　　８
．９５（Ｓ、１）Ｔ、Ｃ３−）１）７・− 代理人　　弁理士　中　嶋　正　二　１（１−１ 自発手続補正書 昭和５７年７）１７日 特許庁長官殿 １、・＃１件の表示 昭和よ７年持許願第　ｋ／’１０９　号２、発明の名称 了１゛ノンン　を１遁イネＡ　’ＬＡ”　’ｆ　ｎ勺モ
法３、補１１：をする者 事件との関係　特許出願人 大阪府大阪市東Ｂ心修町３１０２１番地（〒５４１）（
２９５）ｌｌ１辺製桑株式会社 代表と松原一部 ４、代理　人 入阪府大阪市淀用区和島３ｒ１．Ｎ６番８９号（〒５３
２）５、補１１．により増加する発明の数 ６、補＋１：、の対象 補　　正　　の　　内　　容 １、明細Ｗ第３８頁１１〜ｌｓＨ目の記載を下記の通り
１訂正する。

ｒ　１．６６（ｕ　、ｒ、ｉｌｓ　）　、１．７３（＊
、ＣＨｓ　）。

２．３５（＝＋　、６Ｉ１．Ｎ’−（ＣＯＣ１４ｓ）ｔ
）。

３．３４（ｓ＋、３［１，Ｃ’１−ＣＯ０Ｃ！！Ｊ）。

３．４４（ｍ、−ＩＪＣＭｓ　）、３．３ｄ（ｓ、−Ｉ
ＪｃＦＩｓ　ｌ。

４．８７（８，４４−Ｈ）、４．９７　（ＩＩ　、Ｃ：
’４４）。

６．２６　（ｄ　、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｃ’ｔ−８）、
（ｉ、３５（ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ、Ｃ’１−Ｈ）、８．
ＪＯ（ｓ、Ｃｘ−Ｈ）。

８．３４（ｓ、ｃｘ−Ｈ）、８．７（３（ｓ、ｃＡ−［
１）。

８．８　７　　（Ｃ自　−〇）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４λ　明細
書第３９［２行目の ｒ５０ｊＪ　　を ｒ５０４４に訂正する。

１　明細書第３９Ｉ［下から５〜２行目の記載を下記の
通り訂正する。

ｒ　１．６５（ｓ　、−ｃａｓ　）、１，７２（ｓ、−
ｃａｓ　）。

２．６２（ｓ、３８．Ｎ’−ＣＩＪＣＢｓ　）ｔ３．３
３（ａ　、ｃｆ（−ｃｏｏｃｕｓ　１，３．３ｇ（ａ、
ｃ＆　　−ｃｏｏ：ｕａ　）、３．４３（５，−０Ｃ１
１３）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （但しｔ　　Ｒ’は水素原子又は低級アルカノイル基を
   表わしｌ　Ｒ’は低級アルキル基、低級アルカノイル基
   、低級アルキルカルバモイル基又はフェニルカルバモイ
   ル基を表わしｌ　　Ｒ”及びＲ’ハ同−又は異なって水
   素原子もしくは低級アルカノイル基、或いは両者が一緒
   になって低級アルコキシ低級アルキリデン基を形成して
   いることを表わしｌ　Ｒ’は低級アルキル基を表わす。 ） で示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許容
   しうる酸付加塩。 ２、一般式（１）においてＩ　Ｒ’が水素原子又は炭素
   数２〜５のアルカノイル基である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３、一般式（１）において、Ｒ２が炭素数１〜４のアル
   キル基、炭素数２〜５のアルカノイル基、炭素数１〜４
   のアルキル置換カルバモイル基又はフェニルカルバモイ
   ル基である特許請求の範囲第１ＩＪｊ記載の化合物。 ４、一般式（１）において、Ｒａ及びＶが同−又は興な
   って水素原子もしくは炭素数２〜５のアルカノイル基で
   あるか、或いは両者が一緒になって炭素数１〜４のアル
   コキシｆｌ換ｆｆｌ素！　１〜４（７）フル＋リデン基
   を形成している特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、一般式（１）において＋　Ｒ’が炭素数１〜４のア
   ルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、一般式（１）においてＩ　Ｒ’が水素原子又はアセ
   チル基であり、Ｆｅ−がメチル基、アセチル基、メチル
   カルハモイル基又ハフェニルカルバモイル基テあり、Ｒ
   １及びＶが同−又は異なって水素原子、アセ千ル基もし
   くはプロピオニル基であるか、或いは両者が一緒になっ
   てメトキシエチリデン基を形成しており、Ｖがメチル基
   である特許請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項
   又は第５項記載の化合物。 ’ｒ　　化合物が３′−〇−アセチルーＮ６−アセチル
   アデノシン−に−カルボン酸メチルエステルもしくはそ
   の薬理的に許容しうる酸付加塩である特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物。 （但し、Ｒ“は低級アルキル基を表わしＩ　Ｒ’及びＲ
   ８は水素原子、或いは両者が一緒６ζなって低級アルキ
   リデン基を形成していることを表わす。）で示されるア
   デノシン−５′−カルボン酸誘導体をエステル化し、要
   すれば生成物をその薬理的に許容しうる酸付加塩に変換
   することを特徴とする−（但し　Ｒ６は低級アルキル基
   を表わし、Ｒ′は前記と同一意味を有する。） で示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許容
   しうる酸付加塩の製法。 （但しｌ　　Ｒ’は低級アルキル基を表わし、Ｒ”は低
   級アルキル基又は低級アルキルカルバモイル基を表わす
   。） 薬理的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とす
   る一般式 ％式％ （但し、Ｒ１０は低級アルカノイル基を表わし、Ｒは水
   素原子又は低級アルカノイル基を表わし＋　Ｒ’及びＲ
   ｏは前記と同一意味を有する。） で示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許容
   しうる酸付加塩の製法。 １（）一般式 （但し、Ｒｏ、Ｒ１２及びＲＩ　８は低級アルキル基を
   表わす。） で示される２’、３−０−アルコキシアルキリデンアデ
   ノシン誘導体を低級アルカノイル化剤と縮合反応させ、
   要すれば生成物をその薬理的に許容しく但し、Ｒｏは低
   級アルカノイル基を表わし、Ｒ６゜Ｒ及びＲは前記と同
   一意味を有する。）で示されるアデノシン誘導体もしく
   はその薬理的に許容しうる酸付加塩の製法。 （但し＋　　Ｒ’＋　Ｒ１！及びＲ１ゞは低級アルキル
   基を表わし、Ｒ１４は低級アルカノイル基を表わす。）
   で示されるＮ’−ジアシルアデノシン誘導体を塩基で処
   理し、要すれば生成物をその薬理的に許容しうる酸付加
   塩に変換することを特徴とする一般式（但し、Ｒ，Ｒ，
   Ｒ及びＲ′は前記と同一意味を有する。） で示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許容
   しうる酸付加塩の製法。 １２　一般式 （但し、　Ｒ’、Ｒ′２及びＲ”は低級ｒルキル基を表
   わし。 Ｒ１４ハｉ　級アルカノイル基を表わすっ）で示される
   Ｎ６−アシルアデノシン誘導体を噴加水分解し、要すれ
   ば生成物をその薬理的に許容しつる酸付加塩に変換する
   ことを特徴とする一般式％式％） （但し、Ｒ＠、　Ｒ１１及びＲｌｏは前記と同一意味を
   有する。） で示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許容
   しうる酸付加塩の製法。 １３　一般式 （但し、Ｒ６は低級アルキル基を表わす。）で示される
   アデノシン−５′−カルボン酸エステル誘導体を低級ア
   ルカノイル化剤と縮合反応−させ。 要すれば生成物をその薬理的に許容しうる酸付加塩に変
   換することを特徴とする一般式 （但し、Ｒ１６は低級アルカノイル基を表わし　Ｒ１は
   前記と同一意味を有するっ） で示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許容
   しうる酸付加塩の製法。 １４、一般式 （世し＋　Ｒ’は低級アルキル基を表わし＋　Ｒ”及び
   Ｗ７は低級アルカノイル基を表わす。） テ示すれる２’、　　３’−０−ジアシルアデノシン誘
   導体を一般式 ％式％） （但し、Ｒ１８は低級アルキル基又はフヱニル基を表わ
   す。） で示されるイソシアネート化合物と反応させ、要すれば
   生成物をその薬理的に許容しうる酸付加塩に変換するこ
   とを特徴とする一般式 （但し　Ｒ’　、　Ｒ１１１、Ｒ１？及びＲ”は前記と
   同一意味を有する。） で示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許容
   しうる酸付加塩の製法。 １５、一般式 （但し、Ｒ６は低級アルキル基を表わし、Ｒ１１及びＲ
   １ｆｆは低級アルカノイル基を表わし、Ｒは低級アルキ
   ル基又はフェール基を表わす。） テ示すれるＮ＠−力ルバ七イルアデノシン誘導体を酸処
   理し、要すれば生成物をその薬理的に許容しうる酸付加
   塩に変換することを特徴とする一般式（但しｌ　Ｒ’及
   びＰＩｓは前記と同一意味を有する。、）で示されるア
   デノシン誘導体もしくはその薬理的１こ許容しうる酸付
   加塩の製法、