JPH01190674A - ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 - Google Patents

ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用

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JPH01190674A
JPH01190674A JP63309754A JP30975488A JPH01190674A JP H01190674 A JPH01190674 A JP H01190674A JP 63309754 A JP63309754 A JP 63309754A JP 30975488 A JP30975488 A JP 30975488A JP H01190674 A JPH01190674 A JP H01190674A
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Alistair Lochead
アリステール・ロシャッド
Jean-Claude Muller
ジャン−クロード・ミュレール
Christian Hoornaert
クリスチャン・ホーナート
Colombe Denys
コロンブ・デニス
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Synthelabo SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−５−（２−メチルアミノエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−５８−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン誘導
体、その製造方法およびその医薬への応用に関するもの
である。
本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１は水素原子またはＣ，−Ｃ，アルカノイル
基を表わし、Ｒ１はハロゲン原子およびメチレンジオキ
シ、エチレンジオキシおよびＣ，−Ｃ。
アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換分を有するこ
ともあるフェニル基を表わす］ で示される。
式（りで示される化合物は、遊離塩基または酸付加塩の
状態で存在することができる。２−および３−位の炭素
原子は不斉なので、これらは種々のジアステレオマー、
ラセミ体または光学的に純粋な形態で存在することもで
きる。これらの種々の形態も本発明の一部を構成する。
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の
反応式に従って製造することができる。
！１０ゝＣ１冒、／Ｒ′ Ｘ＼Ｃ１１／’セ′ １ｆｓＣ／”””ＣＩＩｔ　／Ｋ” 第１の方法は、式（Ｖｌ）で示されるベンゾチアゼピノ
ン（ただし、ｌ’（ｌは上の定義に従う）と式（Ｖ）で
示されるハロゲン化アミン（ただし、Ｒ”は上の定義に
従い、Ｘは塩素または臭素の様な）＼ロゲン原子を表わ
す）を反応させることからなる。
第２の方法は、式（■）で示されるベンゾチアゼピノン
（ただし、Ｒ１は上の定義に従う）と式（Ｉ）で示され
るハロゲン化誘導体（ただし、Ｒ１は上の定義に従い、
Ｘは塩素または臭素の様なハロゲン原子を表わす）を反
応させることからなる。
アミンとハロゲン化誘導体のこれらの２反応は一般的で
あり、当業者既知の条件下、即ち、例えばアセトンまた
は２−ブタノンの様な非プロトン性溶媒中、還流温度に
て、例えば炭酸カリウムの如きｙ１１１！ｉｌした酸を
結合するようデザインされた塩基の存在下、および要す
ればテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨーダイトの様な
相間移動触媒の存在下で進行する。既知のアシル化法に
よってＲ１が水素原子である式（Ｉ）の化合物をＲ’が
アルカノイル基である式（Ｉ）の化合物に変換し得るこ
とおよび加水分解によってその逆変換が可能であること
は自明である。
式（Ｖｌ）で示されるベンゾチアゼピノンは、例えばＣ
ｈｅｔ　Ｐｈａｒｓ、　［３ｕ１１．、１８．２２８１
（Ｉ９７０）、　Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ
、、　１９．５９５（Ｉ９７１）およびＨＯＩＶ、　Ｃ
ｈｉｍ、Ａ　ｅｔａ、　５どγ−，９１６（Ｉ９８４）
に記載されている。式（■）で示されるベンゾチアゼピ
ノンは、例えばＣｈｅｍ、　Ｐ　ｈａｒａ＋、　Ｂ　ｕ
ｌｌ、　。
２６、　２８８９（Ｉ９７８）、　　Ｊ、　Ｐｈａｒｗ
、ａｃｏｂｉｏ。
Ｄｙｎ、、７．２４（Ｉ９７８）およびＪ　、　Ｃａｒ
ｄｉｏｖ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、＋ヱ、１５２（Ｉ
９８４）に記載されている。
式（Ｖ）で示されるハロゲン化アミンは、例えば、塩化
チオニルの様なハロゲン化剤の作用によって、式（ｒＶ
）で示される対応するアルコールから製造することがで
きる。式（ＩＶ）で示されるアミノアルコールそれ自体
は、例えば、２−クロロエタノール処理により式（■）
のアミンから得るか、または２−メチルアミノエタノー
ル処理により式（■）のハロゲン化誘導体から得る如き
、既知の方法によって製造することができる。
式（ＩＩＩ）および式（■）の化合物は文献に記載され
ており、たいてい市販品として入手することができる。
式（ＩＩＩ）で示される市販されていない化合物は、式
（Ｉ１）で示されるアルコールから容易に入手すること
ができる。
以下に実施例を挙げ、本発明による化合物の製造を詳細
に説明する。
元素分析およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって、
得られた生成物の構造を確認する。
Ｘｉ（Ｍ　　（＋）−シス−３−アセチルオキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−５−［２−（Ｎ−［２−（
３，４−メチレンジオキシフェニル）メチルコメチルア
ミ刈エチル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４−オン （＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メチルアミ
ノエチル）−２，３−ジヒドロ−５１１−１゜５−ベン
ゾチアゼピン−４−オン４ｙ（０，００９１５モル）、
炭酸カリウム３ｙ（０，０３６６モル）、α−クロロ−
３，４−（メチレンジオキシ）メチルベンゼン２．３ｙ
（０，０１３７モル）および２−ブタノン１００１１Ｑ
を２５０１７２容量の丸底フラスコに入れ、この混合物
を２４時間加熱還流する。混合物を濾過し、濾液を蒸発
させ、残留油状物をシリカカラムクロマトグラフィー（
溶離剤、９７／３塩化メチレン／メタノール混液）によ
って精製する。精製フラクションをエタノール６０ＲＱ
に溶解し、シニウ酸０．７６ｙで処理し、沈澱した塩を
濾取し、エタノール中で再結晶させる。最終的に、（＋
）−シス−３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−５−［２−（Ｎ−［２−（３，４−・メチレ
ンジオキシフェニル）メチルコメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−５Ｈｌ　＊　５−ベンゾチアゼピ
ン−４−オン・シ１つ酸塩を単離する。
融点ニア１’Ｃ０ 以下の表は、本発明による幾つかの化合物の化学構造お
よび物理的特性を示す。
表 ※：ＯＸ、　　　シュウ酸塩 ｆｕｍ、　　フマル酸塩 本発明の化合物を、治療薬としてのその活性を証明する
薬理試験にかけた。
第１の試験によって、これらがカルシウムアンタゴニス
ト（カルシウム拮抗性物質）であることが示された。使
用した実験プロトコールは、ゴツトフレンド（Ｇｏｄｒ
ｒａｉｎｄ）およびカーバ（Ｋ　ａｂａ）（Ｉ９６９）
［脱分極した動脈平滑筋におけるカルシウムおよびアド
レナリン誘発性収縮の遮断または逆転（Ｂ　Ｉｏｃｋａ
ｄｃ　ｏｒ　ｒｅｖｅｒｓａｌ　ｏｒ　Ｌｈｅ　ｃｏｎ
ｔｒａｃｔｉｏｎ　１ｎｄｕｃｃｄ　　ｂｙ　　ｃａｌ
ｃｉｕｍ　　ａｎｄ　　ａｄｒｅｎａｌｉｎｅ　　ｉｎ
　　ｄｅｐｏｌａｒｉｚｃｄ　ａｒｔｅｒｉａｌ　ｓａ
＋ｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ）、　　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃ、。
３６．５４９〜５６０１の用いた方法の変法である。
ウサギ胸部大動脈の切片を用いて実験を行なった。平均
体ｆＨ１，５ｋｇの“フォーブス・ドウ・プルゴー二ｘ
　（Ｆ　ａｕｖｅｓ　ｄｅ　Ｂｏｕｒｇｏｇｎｅ）”種
の動物を頚部脱臼および瀉血によって殺す。胸部大動脈
を素早く切除し、酸素を含有させたクレブス（Ｋ　ｒｅ
ｂｓ）の重炭酸塩媒質（９５％ｏ、＋５％ＣＯりに入れ
る。
長さ約ＩＣＩの大動脈切片を調製し、酸素を含有させた
クレブスの重炭酸塩溶液（ｐＨ７，４）を含有する２０
ＭＱの器官セル（３７℃）中にとりつける。
２個の金属製Ｕ型鈎（フック）−これは切片と同じ長さ
−を後者の管腔内に入れる。一方の鈎をセルの基部に取
り付ける。他方の鈎を開帳性張力ゲージ（グラスＦＴＯ
３）に連結し、連続的なプレアンブリファイヤー［プレ
増幅器、（グラス７Ｐｌ）］を介してペン字式オシログ
ラフ（グラス７９Ｂ）にて大動脈切片の収縮性応答が記
録され得るようにする。この方法は、螺旋形または輪状
の標本に比べて、血管の構造上の統合性をより忠実に保
存すると共に、機能的観点から興味深い状況（動脈血圧
の制御）である、収縮性応答の放射成分のみを記録する
という利点を有している。標本に対し、初期張力４ｇを
適用する。
血管のα−アドレナリン性およびβ−アドレナリン性受
容体の活性化に結びついた収縮性応答を消去するために
、別のタレブス媒質にフェノキシベンズアミン（Ｉ８Ｍ
）とプロプラノロール（Ｉ８Ｍ）を加える。
クレブスの重炭酸塩媒質中で１時間安定化させた後、動
脈切片にかける張力を２ｇに減じる。３０分の待機時間
の後、カルシウム不含のタレブス重炭酸塩溶液中、ＥＤ
ＴＡ（２００μＭ）とプロプラノロール（ＩｇＭ）の存
在下で標本を約１０分間インキエベートする。次いで、
この溶液をプロプラノロール（Ｉ８Ｍ）を含有するカル
シウム不含の脱分極用クレブス媒質（カリウムに富み、
ナトリウムを減じた）で置換する。５分後、この溶液に
、１１Ｍ濃度のカルシウムを１回で加え、３０分の安定
化期間をおき、標本が安定した収縮を行い得るようにす
る。
次いで、１１１Ｍカルシウムによって誘発された収縮が
完全に消失するか、あるいは、化合物の最高濃度３０μ
Ｍが達成されるまで、２つの濃度間を観察すべき３０分
間（安定な状態に達するまでに通常必要な時間）おきな
がら被験化合物を累積投与ｍで浴に加える。実験の終わ
りに過剰濃度のパパベリン（３００μＭ）を加え、各標
本のあり得る最大弛緩性を求める。
各標本について、３００μＭのパパベｌｃ’のｉ終添加
３０分後に認められた最小収縮との差に基づき、初期収
縮（ｌｚＭｃａｃ＆ｔを加えた後）および血管拡張性化
合物が様々な累積濃度に達した後の収縮の絶対値（９）
を求める。ｌｘＭカルシウムによって誘発された収縮に
対する、収縮の減少率（％）を各化合物の濃度毎に、各
標本について計算し、得られた個々の弛緩率（％）の平
均値Ｘ±ＳＥＭをとる。得られた平均値（平均の標準誤
差の逆数で加ｆｆ１）を、数学的Ｓ字曲線モデルを用い
て解析する。
カルシウムに対する応答の５０％弛緩を誘発するモル濃
度（ＥＣ，。）、あるいはその真数（ｐ　Ｅ　Ｃ＠。）
を算出する。
本発明化合物のｐ　Ｅ　Ｃ５゜値は５．０〜７．０のオ
ーダーである。
本発明の化合物を更に、“ＰＡＦ”、即ち血小板活性化
因子の特異的結合の阻害試験に付した。
動物は、ベントパルビタールナトリウム（０，２５ｍ９
／　ｋｙ静注）で麻酔し、管挿入により人工換気下に維
持した、体重２．５〜３ｋｖのウサギである。
頚動脈から血液を採取し、クエン酸塩を基礎とする抗凝
集剤を含有するチューブに集める。チューブを１００Ｘ
ｓＩで１５分間遠心し、血小板に富む血漿を、１５０ｊ
１Ｍ塩化ナトリウムおよび２ｎＭＥＤＴＡを含有するｐ
ｌ−１７，５の１０℃Ｍ）リス／１１ＣＱバツフアー（
バッファーΔ）　２　倍容ｆｆｌで希釈する。４℃、１
０００　ｘ９で１０分間遠心した後、得られたペレット
を２倍容量のバッファー八で洗浄し、更に遠心する。
この血小板に富むベレットを水冷バ・１フアー（５゜ｍ
Ｍ塩化マグネシウムおよび２ｇＭＥＤＴＡを含有するｌ
□ｒＭ）リス−ＨＣρ、ｐｉ−１７，０）に懸濁し、ホ
モジナイズし、４℃、３０．０００　Ｘ９で１０分間遠
心する。この操作を繰り返し、得られたペレットを同一
のバ・ンファーに集め、ホモジナイズし、このメンプラ
ン懸濁液を液体窒素中で凍結させる。結合阻害試験のた
めに、懸濁液を解凍し、バッファーで希釈して、１ミリ
リフト“ル当たり約１５０μ９タンパクの含量を得る。
少量（タンパク３０μ７）のメンプランを、１０７１Ｍ
塩化マグネシウムと０．２５％＜ｍｍ／容量）のウシ血
清アルブミンを含有するｌＱｘＭトリス−ＨＣ（２バツ
フアー、ｐＨ７，０の存在下、終容量１ｉ＋ＱでｌｎＭ
）リチウム標識化Ｐ　Ａ　Ｆ　（［’Ｈ］−１−０−ヘ
キサデシル−２−アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホ
スホリルコリン）と−緒に２５℃で２時間インキュベー
トする。真空ポンプに接続したスカトロン（Ｓ　ｋａｔ
ｒｏｎ）セルコレクターを使用し、メンプランを集め、
ワットマンフィルター上、水冷バッファーで素早く洗浄
することによってインキ一ベートを終止する。フィルタ
ーを乾燥させ、シンチグラムスペクトル法で分析する。
１μＭトリチウム標識Ｐ八Ｆの非存在下および存在下で
認められるメンプランの放射活性の差によって特異結合
を調べる。
種々の濃度の被験化合物の存在下、記載された条件にて
、結合阻害試験を行う。次いで、最小２乗法により阻害
曲線を描くことによって、各化合物のＩＣ６゜濃度（特
異結合を５０％阻害する濃度）を求める。
この試験における本発明化合物のＩ　Ｃｓ。値は３〜８
μりの範囲である。
最後に、本発明化合物を、“ＰＡＦ　−ａｃｅＬｈｃｒ
（アセ−チル）”、即ち［１−０−（Ｃ，、−Ｃ，、ア
ルキル）−２−アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホス
ホリルコリン］誘発性血小板凝集の阻害試験に付した。
ボーン（Ｂ　ｏｒｎ）の方法［Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、、
（Ｉ９６３）、１６８，１７８−１９５］に従い、ウサ
ギ血小板を用いて試験する。
心臓穿刺によって血液を採取し、ｌ容量の抗凝集剤溶液
に対し９容量の血液の割合で３．８％強度クエン酸三ナ
トリウム上に集める。次いで、２５０Ｘ９で１０分間遠
心し、血小板に富む血漿を取り出し、血小板を数える。
血小板の少ない血漿を得るために、ベレットを３、６０
０　Ｘｙで１５分間更に遠心し、血小板に富む血漿を血
小板の少ない血漿で希釈して、１マイクロリツトル当た
り２００．０００〜３００，０００個の血小板を含有す
る懸濁液を得る。
最大の逆応答を得るのに必要な最大濃度（通常、１．５
〜３．３ｎｇ／ｘ１２）のＰ　Ａ　Ｆ　−ａｃｅｔｈｅ
ｒによってイン・ビトロで凝集を誘発する。最大凝集の
点が過ぎるまで、凝集反応観察器（Ｉセル当たり、血小
板に富む血漿３００ｕ１２，１ｌ１００ｒｐ、３７℃）
によって、光学密度の変化を記録する。
試験にあたり、本発明化合物をジメチルスルホキシドに
溶解し、Ｐ　Ａ　Ｆ−ａｃｅｔｈｅｒ添加前に３７００
にて２分間インキコベートする。
化合物の凝集阻害作用を、ＩＣ，。濃度、即ち、Ｐ　Ａ
　Ｆ　−ａｃｅＬｈａｒ＆こよって誘発される凝集を５
０％阻害する濃度で表わす。
この試験における本発明化合物のＩ　Ｃｓ。値は１〜ｌ
ＯμＭの範囲である。
これらの薬理試験の結果から、本発明化合物はカルシウ
ム拮抗性物質であり、これらの理由から、この種の物質
を必要とする種々の症状の治療に使用し得ることがわか
った。
即ち、具体的にはこれらを、カルシウムの膜透過（トラ
ンスメンブラン）および細胞内移動の調節剤を必要とす
る症状、とりわけ、高血圧症、アンギナおよび心臓不整
脈の治療のための心臓血管薬として使用することができ
る。
これらは更に、抗動脈硬化、血小板凝集阻害、抗心臓虚
血、抗脳虚血、抗片頭痛、抗てんかん、抗喘息および抗
潰瘍効果を示す。
心臓血管分野において、これらを単独で、または例えば
利尿剤、β−遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤
およびα、−受容体アンタゴニストの様な他の既知の活
性物質と組み合わせて使用することができる。
その効果を高めるかまたはその毒性を低下するようデザ
インされた薬剤と組み合わせると、これらはまた、癌の
治療または移植においても必要とされ得る。
本発明の化合物は、既知の賦形剤と一緒に、例えば錠剤
、ゼラチン硬カプセル剤、糖剤、カプセル剤、経口投与
用または注射用液剤または懸濁剤の形の、経口または非
経口投与に適した全ゆる剤形で提供することができる。
１日当たり投与量は、例えば経口投与の場合、３０〜３
００ｍｙ、非経口投与の場合、２５〜１００ｎとするこ
とができる。
Ｃ０７Ｄ　４１７／１２　　　３１７　　　　６７６１
−４Ｃ＠発明者　コロンブ・デニス　フランス国９２３
４０二テユリエ７番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはＣ＿２−Ｃ＿４アルカ
    ノイル基を表わし、Ｒ＾２はハロゲン原子およびメチレ
    ンジオキシ、エチレンジオキシおよびＣ＿１−Ｃ＿４ア
    ルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換分を有すること
    もあるフェニル基を表わす］ で示される、純粋なジアステレオマーまたはその混合物
    の形態の化合物、およびその薬理学的に許容し得る酸付
    加塩。 ２、式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ＾１は請求項１の定義に従う］ で示されるベンゾチアゼピノンと式（Ｖ）：▲数式、化
    学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒ＾２は請求項１の定義に従い、Ｘはハロゲン
    原子を表わす］ で示されるハロゲン化アミンを反応させることを特徴と
    する、請求項１に記載の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１の定義に従う］
    で示される化合物の製造方法。 ３、請求項１に記載の化合物および薬学的賦形剤を含有
    してなる医薬組成物。
JP63309754A 1987-12-08 1988-12-07 ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 Pending JPH01190674A (ja)

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JP63309754A Pending JPH01190674A (ja) 1987-12-08 1988-12-07 ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用

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