HU201538B - Process for producing 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-brackets open 2-(methylamino)-ethyl brackets closed-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-brackets open 2-(methylamino)-ethyl brackets closed-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU201538B
HU201538B HU886205A HU620588A HU201538B HU 201538 B HU201538 B HU 201538B HU 886205 A HU886205 A HU 886205A HU 620588 A HU620588 A HU 620588A HU 201538 B HU201538 B HU 201538B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
brackets
formula
methoxyphenyl
dihydro
Prior art date
Application number
HU886205A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50797A (en
Inventor
Alistair Lochead
Jean-Claude Muller
Christian Hoornaert
Colombe Denys
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT50797A publication Critical patent/HUT50797A/hu
Publication of HU201538B publication Critical patent/HU201538B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-5-[2-(metil-amino)-etil]-2,5-dihidro-5H-l,5-ben-zotiazephin-4-on-származékok előállítására és gyógyászati alkalmazására.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűek, ahol
Rl C2-C4-alkanoilcsoportot és
R2 2 halogénatomot, egy metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi- csoportot vagy 1-3 Ci-C4-alkoxicsoportot hordozó fenilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázisok vagy savaddiciós sók alakjában állítjuk elő. Mivel a 2- és 3-helyzetű szénatom aszimmetrikus, a vegyületek különböző diasztereomer, racém vagy tiszta optikai izomer formában is létezhetnek. E különböző formák előállítása is a találmány részét képezik.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
Egy (VIII) általános képletű benzotiazepinont ahol Rí jelentése a fenti - egy (III) általános képletű halogénezett származékkal - ahol
R2 jelentése a fenti és
X halogén-, mint klór- vagy brómatomot jelent reagáltatunk.
Az amin és a halogénezett származék közötti fenti klasszikus reakció jól ismert körülmények között megy végbe, így például protonmentes oldószerben, mint acetonban vagy 2-butanonban, visszafolyatási hőmérsékleten, savmegkötő bázis, például káliumkarbonát, és adott esetben fázisátvivő katalizátor, mint tetra-n- butil-ammónium-jodid jelenlétében.
A (VIII) általános képletű benzodiazepinonok ismert vegyületek [lásd például Chem, Pharm. Bull. 26, 2889 (1978); J. Pharmacobio. Dyn. 7, 24 (1978) és J. Cardiov. Pharmacol. 7, 152 (1984)].
A (III) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek és nagyrészük kereskedelmi forgalomban van. A kereskedelemben nem kapható (III) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók a HOCH2R2 általános képletű alkoholokból.
A következő példa részletesen ismerteti a találmány szerinti vegyületek előállítását.
A mikroelemzések és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok alátámasztják a kapott vegyületek szerkezetét.
Példa (+)-cisz-3-(Acetil-oxi)-2-(5-metoxi-fenil)-5-[2-{N-[2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-metil]-N-tnetil-amino}15 -etil]-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin-4-on
250 ml-es lombikba bemérünk 4 g (9,15 mmól) (+)-cisz-(2S,3S)-3- (acetil-oxi)-(2-/4-metoxi-fenil)-5[2-metil-amino-etil]-2,3-dihidro-5H- -1,5-benzotiazephin-4-ont, 3 g (36,6 mmól) kálium-karbonátot, 2,3 g (13,7 mmól) alfa-klór-3’,4’-metiléndioxi-metil-benzolt és 100 ml 2-butanont, és a keveréket 24 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a visszamaradt olajat szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk diklór-me25 tán/metanol 97:3 eluenst használva. A tiszta frakciót 60 ml etanolban oldjuk, 0,76 g oxálsavval kezeljük, a kivált sót leszűrjük és etanolból átkristályositjuk. Végül 2,71 g (+)-cisz- 3-(acetil-oxi)-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2-{ N-[2-(3,4-metiléndioxi- fenil)-N-metil-ami30 no}-etil]-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin-4- on-oxalátot izolálunk. Olvadáspont: 71 °C.
A következő táblázat néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságát tünteti fel.
Táblázat (I) általános képlet
N° Rt R2 Só [α]ο2θ f) c, MeOH (%) O.p. (’C)
1 -COCH3 -C6H4-3-OCH3 oxalát +86,5 (0,5) 164
2 -COCH3 -C6H3-3,4-(OCH3)2 oxalát +84,8 (0,5) 152
3 -COCH3 -C6H3-3,4-(OCH2O oxalát +87,5 (0,5) 71
4 -COCH3 -C6H3-3,5-(OCH3)2 oxalát +83,3 (0,5) 184
5 -COCH3 -C6H3-2,5-(OCH3)2 oxalát +89,3 (1) 108
6 -COCH3 -C6H3-2,3-(OCH3)2 fumarát +73,3 (1) 123
7 -COCH3 -C6H3-3,4-Cl2 oxalát +82,4 (0,5) 178
8 -COCH3 -C6H3-3.4-OCH2CH2O oxalát +75,9 (1) 114
9 -COCH3 -C6H3-3,4,5-(OCH3)3 oxalát +87,6 (0,3) 162
HU 201538 Β
Az elvégzett farmakológiai próbák a vegyületek gyógyászati hatékonyságát igazolják.
Az első próba a vegyületek kalcium-antagonista hatását mutatja ki. A használt kísérleti eljárás Godfraind és Kaba eljárásának változata [Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and andrenaline in depolarized artériái smooth muscle. Brit. J. Pharmacol. 36, 549-560 (1969)].
A kísérleteket nyúl mellkasi aorta-darabjain hajtjuk végre. Az 1,5 kg átlagsúlyú állatokat („Fauve de Bourgogne”) a nyakcsigolya diszlokációja útján megöljük és elvéreztetjük. A mellkasi aortát gyorsan kivágjuk és 95 % 02-5 % CO2 gázeleggyel átáramoltatott Krebs-bikarbonátoldatba helyezzük.
Mintegy 1 cm hosszú aortadarabokat készítünk és a fenti gázeleggyel átáramoltatott 37 °C-os Krebsbikarbonát-puffert (pH 7,4) tartalmazó 20 ml-es szervkádba tesszük őket. Az aortadarabok lumenének végeire egy-egy U-alakú fémhorgot erősítünk. Az egyik horgot a kád alján rögzítjük. A másik horog - amelyet izometrikus feszülésmérő eszközzel (Grass FTO3) kapcsoltunk össze - előerősítő (Grass 7P1) útján lehetővé teszi az aortadarabok összehúzódási reakciójának regisztrálását kiíró oszcillográfon (Grass 79B). E módszer előnye - összehasonlítva spirális vagy gyűrűalakú preparátumokkal -, hogy jobban megőrzi az erek szerkezeti épségét és az összehasonlítási válasznak csak a radiális komponensét, a funkcionális szempontból fontos jelenséget (artériás nyomás szabályozása) regisztrálja. A készítményekre 4 g kezdeti feszítőerőt gyakorolunk.
Fenoxi-benzamint (1 μΜ) és propranololt (1 μΜ) adunk a különböző Krebs-oldatokhoz, hogy visszaszorítsuk az erek alfa- és béta- és béta-adrenerg receptorainak aktiválásával kapcsolatos összehúzódási válaszokat.
A Krebs-bikarbonát-oldatban való 1 órás stabilizálódási idő után az aortákra gyakorolt terhelést 2 g-ra csökkentjük. 30 perc várakozási idő után a preparátumokat körülbelül 10 percig inkubáljuk Krebs-bikarbonát-oldatban kalcium hozzáadása nélkül, EDTA (etilén-diamin-tetraecetsav) (200 μΜ) és propranolol (1 μΜ) jelenlétében. Ezt az oldatot azután depolarizáló (káliumdús és nátrium-szegény), kalciummentes és propanololt (1 μΜ) tartalmazó Krebsoldattal helyettesítjük. 5 perc múlva 1 mM kalciumot adunk az oldathoz és 30 perc stabilizálódási időt alkalmazunk, ami lehetővé teszi, hogy a preparátumok kontkrakciója állandó szintet érjen el.
Ezután a vizsgálandó vegyületek kumulatív dózisait alkalmazzuk 30 percenként (vízszintes szakasz eléréséhez szükséges idő) az 1 mM kalciummal előidézett összehúzódás teljes megszűnéséig, vagy a vizsgálandó termék 30 μΜ maximális koncentrációjáig. A kísérlet végén papáverin szupramaximális koncentrációját (300 μΜ) alkalmazzuk, hog meghatározzuk a készítmények okozta lehető legnagyobb dekontrakciót.
A kezdeti kontrakció (1 mM CaCb után) és az értágító vegyületek különböző kumulatív koncentráció utáni kontrakció abszolút értékét (grammokban) minden preparátumnál a 300 μΜ papáverin végső hozzáadása után 30 perc múlva észlelt minimális kontrakció különbségéből kapjuk meg. Az 1 mM kalciummal előidézett kontrakciókra vonatkoztatott %-os kontrakciócsökkenést a vegyületek minden dózisára és minden preparátumra kiszámítjuk, és az egyedi dekontrakciók %-ait átlagoljuk (X+S.D.). A kapott átlagértékeket (súlyozva a közepes standard eltérés inverzével) szigmoid görbe alakú matematikai modell segítségével analizáljuk, és kiszámítjuk azt a mólkoncentrációt, amely a kalciummal indukált kontrakciót 50 %-kal csökkenti (CE50).
A találmány szerinti vegyületek pCEso értékei 5,0-7 közé esnek.
A találmány szerinti vegyületekkel olyan próbát is végzünk, amely a „PAF” (piatelet activating factor) specifikus kötődése gátlását mutatja ki.
A kísérleti állatok 2,5-3 kg tömegű nyulak, amelyek nátrium- pentobarbitállal [0,25 mg/kg, intravénás úton] elaltattunk és a gégébe bevezetett cső segítségével mesterségesen lélegeztettünk. A nyaki verőérből vért veszünk és citrátos véralvadásgátlót tartalmazó csövekben gyűjtjük össze. A csöveket 10 percig lOOxg- vei centrifugáljuk, a vérlemezkedús plazmát 150 mM NaCl-ot és 2 mM EDTA-t tartalmazó 2 térfogat 10 mM Trisz-HCl pufferrel (pH 7,5) hígítjuk (A-puffer). 10 percig 4 ’C-on centrifugáljuk, majd az üledéket 2 térfogat A-pufferrel mossuk, és újra cetrifugáljuk.
A vérlemezkékben gazdag csapadékot jéghideg pufferben (5 mM MgCh-ot és 2 mM EDTA-t tartalmazó 10 mM Trisz-HCl, pH 7,0) szuszpendáljuk, homogenizáljuk és 4 ’C-on 10 percig centrifugáljuk. E műveletet megismételjük, a kapott üledéket a fenti pufferben szuszpendáljuk, homogenizáljuk és a membránszuszpenziót folyékony nitrogénben lefagyasztjuk. A kötődés gátlásának vizsgálata céljából a szuszpenziót felolvasztjuk és pufferrel oly mértékben hígítjuk, hogy fehérjetartalma körülbelül 150 pg/rnl legyen.
A membránok alikvotjait (30 pg fehérje) 10 mM MgCh-ot és 0,25 térfogatszázalék borjúszérum-albumint tartalmazó 10 mM Trisz- HCl-puffer (pH 7,0) jelenlétében 2 óráig 25 ’C-on 1 nM triciált PAF-fal (3H-1 -O-hexadecil-2-acetil-sn-gliceril-3-foszforil- kolin) inkubáljuk 1 ml végtérfogatban. Az inkubálás végén a membránokat összegyűjtjük és Whatmanszűrőkön gyorsan jéghideg pufferrel mossuk, vákuumszivattyúval összekötött „Skatron” sejtkollektort használva. A szűrőket megszárítjuk és radioaktivitásukat folyadékszcintillációs spektrométerben lemérjük. A specifikus kötődést a membránok 1 μΜ PAF jelenlétében és távollétében mért radioaktivitásának különbsége alapján határozzuk meg.
A kötődés gátlását a leírt körülmények között vizsgáljuk, a vizsgálandó vegyületeket különböző koncentrációkban alkalmazva. Ezután minden vegyületnél meghatározzuk a CI50 koncentrációt (a specifikus kötődést 50 %-kal csökkentő koncentráció), a gátlási görbét a legkisebb négyzetek módszere szerint ábrázolva.
E próbában a találmány szerinti vegyületek CI50értéke 3-8 μΜ közé esik.
Végül a találmány szerinti vegyületekkel olyan próbát is végzünk, amely a „PAF-acéter”-rel [l-O(Ci6-Cl8-alkil)-2- acetil-sn-gliceril-3-foszforil-kolin] indukált vérlemezke- agregációra gyakorolt gátló hatásuk kimutatására alkalmas.
A próbát Bőm (J. Physiol. 168, 178-195, 1963) módszerével hajtjuk végre, nyúl-vérlemezkéken. Szívpunkció útján vért veszünk és 3,8 %-os nátrium-cit3
HU 201538 Β rátot tartalmazó csövekben gyűjtjük össze [1 térfogat véralvadásgátlót/9 térfogat vér arányt alkalmazva]. A vért 10 percig 250xg-vel centrifugáljuk, elválasztjuk a vérlemezkedús plazmát és a vérlemezkék számát meghatározzuk.
A csapadék ismételt centrifugálása után (15 perc, 36OOxg) vérlemezkékben szegény plazmát kapunk. A vérlemezkedús plazmát a vérlemezkékben szegény plazmával hígítva 2xl05-3xl05 vérlemezkét tartalmazó szuszpenziót kapunk. In vitro agregációt idézünk elő maximális reverzibilis reakciót adó PAF-acéterkoncentráció alkalmazása útján [általában 1,53,3 mg/ml]. Agregométer segítségével meghatározzuk az optikai sűrűség változását [küvettánként 300 μΐ vérlemezkedús plazma, 1100 t/min, 37 ’C] a maximális agregáció meghaladásáig.
A próbákhoz a találmány szerinti vegyületeket dimetil- szulfoxidban oldjuk és a PAF-acéter hozzáadása előtt 2 percig 37 ’C-on inkubáljuk az oldatokat.
A vegyületek vérlemezke kicsapódást gátló hatását a CI50 koncentráció, azaz a PAF-acéterrel előidézett agregációt 50 %-kal gátló koncentráció fejezi ki.
A találmány szerinti vegyületek CI50 értékei e próbában 1-10 μΜ közé esnek.
A farmakológia próbák eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek kalciumantagonisták és mint ilyenek különböző betegségek kezelésére használhatók, amelyek kalcium-antagonista hatóanyagokaz igényelnek.
Ezért különösen a szív-érrendszer gyógyászatában használhatók, ahol a betegségek kezeléséhez a sejten belüli és a transzmembrán kalcium-áramlás módosítása szükséges, így főként magas vérnyomás és szívritmuszavar esetében.
A találmány szerinti vegyületek ezenfelül érelmeszesedés, vérlemezke-agregáció, szív-, agyi vértelenség, migrén, epilepszia, asztma és fekély elleni szerekként használhatók.
A szív-érrendszer területén egyedül, vagy más ismert hatóanyagokkal, mint vizetlehajtókkal, bétablokkolókkal, az angiotenzint átalakító enzim bénítóival, alfa 1-receptor- antagonistákkal együtt alkalmazhatók.
Hatásukat potencirozó, vagy toxicitásukat csökkentő szerekkel kombinálva daganatok kezelésére, vagy transzplantálásoknál is használhatók.
A találmány szerinti vegyületek orális vagy parenterális adagolásra alkalmas, a hatóanyagot megfelelő segédanyagokkal együtt tartalmazó minden formában, például tabletták, kocsonyaszerű pirulák, kapszulák, iható vagy befecskendezhető oldatok alakjában használhatók.
A napi adag orális úton például 30-300 mg és parenterális úton 25-100 mg lehet.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás tiszta diasztereomerek, vagy ezek keverékei formájában levő (I) általános képletű vegyületek - ahol
    Rl C2-C4-alkanoilcsoportot és
    R2 2 halogénatomot, egy metiléndioxi-, vagy etiléndioxi- csoportot vagy 1-3 Ci-C4-alkaoxicsoportot hordozó fenilcsoportot jelent -, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű benzotiazepiont - ahol Rí jelentése a fenti - egy (III) általános képletű halogénezett származékkal - ahol
    R2 jelentése a fenti és
    X hÜalogénatomot jelent reagáltatunk, majd a kívánt esetben savaddíciós sót képzünk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket - ahol Rí és R2 az 1. igénypont szerinti -, a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket valamely gyógyszerformává alakítjuk át.
HU886205A 1987-12-08 1988-12-07 Process for producing 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-brackets open 2-(methylamino)-ethyl brackets closed-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU201538B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8717044A FR2624117B1 (fr) 1987-12-08 1987-12-08 Derives de hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50797A HUT50797A (en) 1990-03-28
HU201538B true HU201538B (en) 1990-11-28

Family

ID=9357609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886205A HU201538B (en) 1987-12-08 1988-12-07 Process for producing 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-brackets open 2-(methylamino)-ethyl brackets closed-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (13)

Country Link
EP (2) EP0320361A1 (hu)
JP (2) JPH01190632A (hu)
KR (1) KR890009901A (hu)
AU (1) AU609681B2 (hu)
DK (1) DK681088A (hu)
FI (1) FI885670A (hu)
FR (1) FR2624117B1 (hu)
HU (1) HU201538B (hu)
IL (1) IL88608A0 (hu)
NO (1) NO167802C (hu)
NZ (1) NZ227235A (hu)
PT (1) PT89182A (hu)
ZA (1) ZA889169B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2630109B1 (fr) * 1988-04-19 1991-11-29 Synthelabo Derives de ((n-(amino-2 oxo-2 ethyl)methylamino)-2 ethyl)-5 hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique
US4963545A (en) * 1988-05-24 1990-10-16 Marion Laboratories, Inc. Benzothiazepine anti-seizure method
US5134139A (en) * 1989-08-31 1992-07-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and preparation thereof
FR2653122B1 (fr) * 1989-10-17 1994-04-15 Synthelabo Derives de 5-[2-[[2-amino-2-oxoethyl]methylamino]ethyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5(5h)-benzothiazepine-4-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
CA2030160A1 (en) * 1989-11-22 1991-05-23 Nahed K. Ahmed Benzothiazepine metastasis treatment
CA2030159A1 (en) * 1989-11-22 1991-05-23 Nahed K. Ahmed Anti-cancer drug potentiators
FR2670785B1 (fr) * 1990-12-20 1993-07-09 Synthelabo Derives de (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE69411387T2 (de) * 1994-09-16 1999-02-25 Orion Corp Fermion Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Benzothiazepinderivaten.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4585768A (en) * 1984-04-10 1986-04-29 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
US4594342A (en) * 1984-04-10 1986-06-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivative
EP0256888B1 (en) * 1986-08-20 1991-07-03 McNeilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
US4729994A (en) * 1986-08-20 1988-03-08 Mcneilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
FR2630109B1 (fr) * 1988-04-19 1991-11-29 Synthelabo Derives de ((n-(amino-2 oxo-2 ethyl)methylamino)-2 ethyl)-5 hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
DK681088A (da) 1989-06-09
FI885670A (fi) 1989-06-09
FR2624117A1 (fr) 1989-06-09
FI885670A0 (fi) 1988-12-07
NO885435D0 (no) 1988-12-07
HUT50797A (en) 1990-03-28
DK681088D0 (da) 1988-12-07
NO167802B (no) 1991-09-02
AU2659588A (en) 1989-06-08
JPH01190632A (ja) 1989-07-31
NZ227235A (en) 1990-06-26
KR890009901A (ko) 1989-08-04
EP0320362A1 (fr) 1989-06-14
NO885435L (no) 1989-06-09
PT89182A (pt) 1989-12-29
EP0320361A1 (fr) 1989-06-14
AU609681B2 (en) 1991-05-02
IL88608A0 (en) 1989-07-31
ZA889169B (en) 1990-05-30
FR2624117B1 (fr) 1991-02-22
NO167802C (no) 1991-12-11
JPH01190674A (ja) 1989-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2075478C1 (ru) 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль
KR0165131B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀 유도체
EP0482939A1 (en) Isoquinolinone derivative
JP2000500786A (ja) エーテルムスカリン様アンタゴニスト
FI77667B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara n6-(1- och 2-bensocykloalkyl)-adenosiner.
CZ20041084A3 (cs) Způsob přípravy (S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a popis meziproduktu tohoto derivátu
JP3783810B2 (ja) 新規ベンゾフラノン誘導体及びその製造方法
HU201538B (en) Process for producing 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-brackets open 2-(methylamino)-ethyl brackets closed-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU199773B (en) Process for production of derivatives of tetrahydronaphtaline and medical compositions containing them
JP3050844B2 (ja) セロトニン拮抗薬の改良
EP3315505B1 (en) Deuterated thienopiperidine derivatives, manufacturing method, and application thereof
EP0579059B1 (en) Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
US5405848A (en) Substituted thiazolylaminotetrahydropyridopyrimidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
HU201320B (en) Process for producing 5-braces open 2-brackets open n-(2-amino-2-oxoethyl)-n-methylamino brackets closed-ethyl braces closed-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-on derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPS62242674A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬
JPS62174050A (ja) ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸誘導体、その製法および医薬組成物
HU207511B (en) Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them
US6436987B1 (en) Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid
US5059607A (en) Imidazolyl benzisoquinolines useful as 5-ht3 receptor antagonists
WO1998057938A1 (fr) Derives d'alcanesulfonamide inferieur substitue et composition pharmaceutique les contenant
PT89749B (pt) Processo para a preparacao de alcanoil- e aroil-oxazolonas com accao tonicardiaca
JP3987113B2 (ja) 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―４―アミノ―２―（ピペリジン―１―イル―４―置換）誘導体並びにその製造法および医薬用途
JPH05506654A (ja) １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途
JPH0465067B2 (hu)
US4105768A (en) Hypotensive substituted 1,2,4-triazoles

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee