PT89749B

PT89749B - Processo para a preparacao de alcanoil- e aroil-oxazolonas com accao tonicardiaca

Info

Publication number: PT89749B
Application number: PT89749A
Authority: PT
Inventors: Richard Cyrus Dage; Winton Dennis Jones; Richard A Schnettler
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1989-02-17
Publication date: 1994-03-31
Also published as: IL89302A0; FI890694A; US4866182A; NO890681D0; IL89302A; KR960014794B1; CN1036761A; PT89749A; JPH02149571A; EP0329070A1; AU614029B2; CN1022035C; FI890694A0; HUT54148A; DK74889D0; ES2061748T3; ZA891111B; AU2990689A; CA1334201C; JP2811577B2

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ALCANOIL- E AROÍL-OXAZOLONAS COM ACÇÃO TONICARDÍACA

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito à utilização de certas alcanoil- e aroí1-oxazolonas que reforçam a força contráctil do miocárdio. Estes compostos são úteis como tonicardíacos no tratamento da insuficiência cardíaca e são também úteis como vasodilatadores.

A insuficiência cardíaca é a situação fisiológica que resulta da incapacidade do coração para manter uma circulação sanguínea adequada nos tecidos periféricos do corpo e inclui insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca retrógrada (backward-failuse) e insuficiência cardíaca anti-retrógrada (forward-failure), insuficiência cardíaca ventricular esquerda e vertricular direita e insuficiência cardíaca devido a débito cardíaco baixo. A insuficiência crdíaca' pode ser provocada por isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio, ingestão excessiva de álcool, embolia pulmonar, infecção, anemia, arritmias e hipertensão sistémica. Estes sintomas incluem taquicárdia, fadiga devida a esforço, dispneia, ortopneia e edema pulmonar.

O tratamento envolve a eliminação ou correcção f

das causas subjacentes ou o controlo da insuficiência cardíaca.

Este controlo pode ser conseguido aumentando o débito cardíaco ou diminuindo o excesso de carga do coração. Enquanto a redução do excesso de carga se pode conseguir reduzindo as actividades físicas e mediante repouso emocional ou físico, o aumento do débito cardíaco consegue-se, tradicionalmente, mediante terapêutica digitálica. Os compostos digitálicos estimulam a força contráctil do coração que aumenta assim o seu débito e melhora o esvaziamento ventricular. Deste modo, a terapêutica digitálica normaliza a pressão venosa e diminui a vascconstricção periférica, a congestão circulatória e a hipoperfusão do o*r gão .

Infelizmente, as doses óptimas dos compostos digitálicos dependem da idade, da ' estatura e da situação do doente, pelo que a relação entre a dose tóxica e a dose terapêutica é muito reduzida. Na maioria dos doentes a dose letal é apenas cerca de cinco a cerca de dez vezes a dose eficaz mínima, observando-se o início dos efeitos tóxicos com uma dose de apenas 1,5 a 2,0 vezes a dose eficaz. Por estas razões, a dose deve ser cuidadosamente calculada para cada indivíduo sendo necessário realizar exames clínicos e electrocardiogramas para detectar os primeiros sinais de intoxicação pelos digitálicos. Apesar destes cuidados existem relatos de intoxicações pelos digitálicos em até 1/5 dos doentes hospitalizados submetidos a esta terapêutica.

Facilmente se compreende a necessidade de conseguir agentes tonicardíacos menos tóxicos e mais eficazes.

Os autores da presente invenção descobriram certas alcanoile aroil-oxazolonas que possuem acção vasodilatadora e cardio-

tónica intensa e que em comparação com os compostos digitálicos exibem poucos efeitos tóxicos.

SUMÁRIO_DA_INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a certas oxazolonas de fórmula geral

na qual

Q e T representam, cada um, independentemente, um átomo de oxigénio ou de enxofre divalentes;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C 4 ; e

R representa um grupo alquilo C. ·, fenilo ou benziz 1 — b lo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^^alcoxi ^Cl-4 ' alquil( )-tio, alquil(C₁_₄)-sulfinilo, alquil(C^_^)-sulfonilo, hidroxi, ciano, amino, mono e di-alquilfc^ ^l-amino substituído, alcanoil(C ^J-amino, carboxilo, carbalcoxi , carbamido, trifluorometilo ou imidazolilo; piridilo eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ^cq_4, alcoxi C_1-4, alquil()-tio, alquil(C ₄)4

-sulfinilo, a1qui1(Cg_₄)-sulfonilo, hidroxi, ciano carboxilo, carbalcoxi , carbamido, trifluorome tilo ou imidazolilo; ou indol-2-ona de fórmula ge-

na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou furanilo, tienilo ou pirrilo , e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, bem como à utilização destes compostos como vasodilatadores , como compostos capazes de reforçar a força contráctil do miocárdio e de tratar a insuficiência cardíaca, às composições farmacêuticas que os contêm e ao processo para a sua preparação .

DESCRIÇÃO PORMENORIZADAPA INVENÇÃO núcleo oxazólico dos compostos de fórmula geral 1 existe sob diversas formas tautoméricas. Na presente des crição quando se fazem referências a alcanoil- e aroil-oxazolonas de fórmula geral 1 essas referências incluem também estes tautómeros.

Nos compostos de fórmula geral 1 pode substituir -se o átomo de azoto do núcleo oxazólico por um grupo alquilo ou alcanoilo tal como um grupo acetilo ou benzoílo. Estes compostos substituídos no átomo de azoto são equivalentes aos insubstituídos e exibem importante capacidade para reforçar a força contráctil do miocárdio. Tal como acontece na maior parte das classes de compostos eficazes sob o ponto de vista terapêutico, certas sub-classes e certas espécies são mais eficazes do que outras. Nestas circunstâncias, preferem-se os com postos de fórmula geral 1 na qual Q e T representam, cada um, um átomo de oxigénio divalente. Destes compostos preferem-se também aqueles em que R^ representa um grupo metilo ou etilo e aqueles em que representa um grupo fenilo eventualmente substituído, piridilo ou alquilo C. .. Ainda mais preferidos ± ~ b são os compostos de fórmula geral 1 na qual R^ representa um grupo fenilo substituído na posição 4, especialmente fenilo comportando como substituinte na posição 4 um grupo imidazoílo. O composto preferido é a 5-[4-(1H-imidazol-1-i1)-benzoí1 ] -4-metil-2(3H)-oxazolona.

Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis quer sob a forma de base livre, quer sob a forma de sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido são, simplesmente, uma forma que permite uma mais fácil utilização e na prática a utilização do sal equivale à utilização da base livre. A expressão sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico significa quaisquer sais de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos e de compostos alcalinos de fórmula geral 1. Exemplos de ácidos inorgânicos capazes de formar sais apropriados são os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico e sais metálicos ácidos tais como o ortofosfato de mono-hidrogénio e sódio e o sulfato de hidrogénio e potássio. Exemplos destes ácidos são, por exemplo, os ácidos sulfónicos tais como o ácido metano-sulfónico e o ácido 2-hidroxi-etano-sulfónico. Podem formar-se quer sais monoácidos, quer sais diácidos, existindo estes sais quer sob a forma hidratada, quer sob uma forma quase anidra. Os sais de ácido preparam-se por técnicas convencionais tais como dissolvendo a base livre em uma solução aquosa ou hidro-alcoólica ou noutros dissolventes apropriados contendo o ácido apropriado e isolando-os por evaporação da solução ou fazen do reagir a base livre no seio de um dissolvente orgânico, caso em que o sal se separa directamente ou se pode obter por concentração da solução.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem preparar-se mediante uma acilação de Friedel-Crafts de uma oxazolona de formula geral

na qual R^ tem o significado definido antes na fórmula geral 1. 0 agente de acilação pode ser um halogeneto de furanoílo, de preferência o cloreto de furanoílo, um halogeneto de tienoí lo, de preferência o cloreto de tienoílo, um halogeneto de pir rolo, de preferência o cloreto de pirrolo, um halogeneto de alcanoílo C -C , de preferência um cloreto de alcanoílo C , halogeneto de indol-2-onoílo ou um halogeneto de benzoil- ou

Ί benzi1-carbonilo, de preferência um cloreto de ben2oíl- ou benzi1-carboni1o . Além disso, a reacção de Friedel-Crafts pode realizar-se utilizando um ácido livre ou o seu anidrido de áci do correspondente em vez dos halogenetos de ácido citados antes em condições reaccionais essencialmente similares. Estas reacções alternativas encontram-se descritas por Olah em

Frde^^Çr a f_t_s__and_Re I^a t ed_Reac t i^o ns , parte 1,

Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York,

1964 .

De acordo com a presente invenção, as reacções de Fridel-Crafts realizam-se misturando, inicialmente, cerca de 1 equivalente molar da oxazolona apropriada com entre cerca de 1 equivalente molar e cerca de 10 equivalentes molares, de preferência cerca de 2 equivalentes molares de um ácido de Lewis como catalisador, no seio de um dissolvente apropriado como por exemplo, éteres de petróleo; um hidrocarboneto clorado, por exemplo, tetracloreto de carbono, cloreto de etileno, cloreto de metileno ou clorofórmio; um composto aromático clorado tal como 1,2,4-triclorobenzeno ou o-diclorobenzeno;

dissulfureto de carbono; ou nitrobenzeno. Prefere-se o cloreto de metileno. Adiciona-se entre cerca de 1 equivalente molar e cerca de 10 equivalentes molares, de preferência cerca de 1,1 equivalentes molares do halogeneto de ácido apropriado, de preferência gota a gota, à mistura de oxazolonas, ácido de Lewis e dissolvente e a reacção prossegue durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 100 horas, de preferência entre cerca de 1 hora e cerca de 10 horas, o que depende dos reagentes , do dissolvente e da temperatura que pode estar compreendida entre cerca de -78°C e cerca de ι

150°C, de preferência entre cerca de 0°C e cerca de 100°C, pre ferivelmente próxima de 60°C. Utilizando qualquer técnica convencional pode separar-se a alcanoíl- ou aroí1-oxazolona resul tante da mistura reaccional, de preferência interrompendo a reacção com água gelada e separando depois o produto por filtração ou extracção e eliminação do dissolvente.

Ácidos de Lewis apropriados que se utilizam como catalisador nas reacções de Fridel-Crafts citadas antes são, por exemplo, um sal metálico ou um ácido forte tal como o brometo ou o cloreto de alumínio ou um ácido tal como o ácido polifosfórico.

Os compostos de fórmula geral 1 na qual representa um grupo benzilo ou fenilo comportando como substituinte um grupo hidroxi podem preparar-se a partir de um composto benziloxi ou metoxi substituído correspondente. Cinde-se o composto metoxi para se obter a hidroxibenzoi1imidazol-2-ona correspondente utilizando uma técnica convencional como a descrita por R.L. Burwell, The Cleavage of Ethers,

Çhem^ ΚθΧ · 54 , 615 - 85 ( 1 954 ). 0 grupo benzilo pode eliminar-se do modo habitual por hidrogenólise utilizando, por exemplo, hidrogénio à pressão atmosférica e como catalisador paládio sobre carvão.

Eventualmente pode substituir-se o átomo de azoto do núcleo oxazolónico por um grupo alquilo utilizando uma técnica convencional. Estes métodos consistem em fazer reagir uma oxazolona N-insubstituída apropriada, de acordo com a presente invenção, com uma base e um agente de alquilação na presença de um dissolvente inerte. Bases apropriadas para utilizar nesta reacção são, por exemplo, um hidreto tal como o hidreto de sódio ou o hidreto de cálcio; um carbonato ou um carbonato de hidrogénio tal como o carbonato de sódio ou o carbonato de hidrogénio e sódio; um fenóxido tal como o fenóxido de sódio; um alcóxido tal como o etóxido de sódio ou, de preferência, um hidróxido tal como o hidróxido de sódio.

Agentes de alquilação apropriados para esta reacção são, por exemplo, um halogeneto de alquilo tal como cloreto de metilo, brometo de metilo ou iodeto de metilo; ou um di-alqui1-sulfato tal como o dimetilsulfato. Dissolventes inertes apropriados são, por exemplo, éteres de petróleo; hidrocarbonetos clorados tais como tetracloreto de carbono, clorofórmio ou cloreto de metileno; compostos aromáticos clorados tais como 1,2,4-triclorobenzeno, o-diclorobenzeno ou clorobenzeno; dissulfureto de carbono; nitrobenzeno; dissolventes etéreos tais como o éter etílico, tetrahidrofurano ou o £-dioxano; dissolventes aromáticos tais como benzeno, tolueno ou xileno; ou preferível mente dissolventes apróticos polares tais como dimeti1formamida (DMF) ou dimeti 1sulfóxido (DMSO). A reacção decorre durante um período compreendido entre cerca de 1 minuto e cerca de 1 hora e a uma temperatura compreendida entre cerca 0° e cerca de 100°C, de preferência- a cerca de 25°C. Faz-se reagir a oxazolona apropriada com entre cerca de 2 equivalentes molares e cerca de 10 equivalentes molares de uma base, de preferência cerca de 2 equivalentes molares, e com entre cerca de 2 equivalentes molares e cerca de 10 equivalentes molares de um agente de alquilação, de preferência cerca de 2 equivalentes molares. Finalmente,qua1 quer substituinte reactivo nos núcleos aroílicos, por exemplo, um grupo hidroxi, pode alquilar-se em simultâneo. A alquilação do núcleo aroílico pode, eventualmente, evitar-se utilizando grupos protectores apropriados bem conhecidos em química.

Eventualmente, o átomo de azoto do núcleo oxazolónico pode substituir-se por um grupo benzoilo ou alquilcarbonilo utilizando uma técnica convencional apropriada. Estes métodos consistem em fazer reagir uma 2-oxazolona N-substituída de acordo com a presente invenção com um halogeneto de ácido, de preferência um cloreto de acilo tal como cloreto de acetilo, cloreto de n-propanoílo, cloreto de isopropanoílo ou cloreto de butanoílo. Na generalidade, nas reacções de acilação com halogenetos de acilo utilizam-se esponjas de ácidos tais como a trietilamina ou a piridina para eliminar qualquer halogenidrato formado. Além disso, pode utilizar-se o anidrido de ácido ou o ácido livre correspondente em vez dos halogenetos de arilo. As reacções de acilação realizam-se, na generalidade, na ausência de dissolventes mas podem realizar-se utilizando qualquer dissolvente inerte como, por exemplo, éteres de petróleo; hidrocarbonetos clorados tais como clorofórmio , cloreto de metileno ou tetracloreto de carbono; dissulfureto de carbono; ou dissolventes etéreos tais como éter etílico, tetrahidrofurano ou p-dioxano. A reacção decorre durante um período compreendido entre 1 minuto e cerca de 100 horas, de preferência entre cerca de 1 hora e cerca de 10 horas, a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°C e cerca de 150°C, de preferência entre cerca de 0° e cerca de 100°C. Finalmente, qualquer substituinte reactivo nos núcleos aroílicos, tal como um grupo hidroxi, será acilado em simultâneo. Eventualmente, a acilação dos substituintes no núcleo benzoilo

II ?

pode ser evitada utilizando grupos protectores apropriados bem conhecidos em química.

Os compostos de fórmula geral 1 são agentes vasodilatadores e tonicardíacos utilizáveis no tratamento da insuficiência cardíaca e pensa-se que actuam reforçando o músculo cardíaco devido à sua capacidade para aumentar a força contráctil do miocárdio e reduzir o esforço devido à sua acção vasodilatadora. A utilidade dos compostos de fórmula geral 1 como agentes tonicardíacos pode avaliar-se mediante a administração de 0,1 a 100 mg/kg de um composto em ensaio por via endovenosa, intraperitoneal, intraduodena1 ou intragástrica num veículo apropriado a cães híbridos de ambos os sexos. Anestesiaram-se os cães utilizados no ensaio e prepararam-se isolando uma artéria apropriada como, por exemplo, a femoral ou uma carótida comum e uma veia como, por exemplo, a femoral ou a julgar externa e introduziram-se cateteres de polietilenoglicol cheios de Heparina sódica a 0,1% para registar a pressão sanguínea arterial e os compostos a administrar, respectivamente. Abriu-se o tórax mediante divisão do externo na linha média ou mediante uma incisão no quinto espaço intercostal esquerdo, formando-se um suporte pericárdico para suster o coração. Para controlar a força contráctil do miocárdio suturou-se ao ventrículo esquerdo ou direito um manómetro de Walton-Brodie. Circundando a base da aorta ascendente pode colocar-se uma Sonda de fluxo electromagnético para determinar o débito cardíaco menos o débito sanguíneo coronário. Também se pode colocar um catéter na aurícula esquerda ou no ventrículo esquerdo para registar a pressão auricular esquerda ou a pressão ven^cular esquerda. A insuficiência cardíaca é in12 /

duzida mediante a administração de pentobarbital sódico (20 a 40 mg/kg) seguida por uma perfusão contínua de 0,25 a 2 mg/kg/ /minuto ou de cloridrato de propanolol (4 mg/kg) seguida por uma perfusão contínua de 0^18 mg/kg/minuto do sangue que irriga o coração. Depois da administração de ambos os agentes depressivos cardíacos, a pressão auricular direita aumenta de um modo impressionante e o débito cardíaco diminui gravemente.

A inversão destes efeitos pelo composto em ensaio indica acção cardiotónica.

A quantidade do ingrediente activo a administrar pode variar entre valores muito afastados de acordo com a forma galénica utilizada, o período de tratamento, a idade e o sexo do doente a tratar e a natureza e a gravidade da perturbação a tratar. Na generalidade, a quantidade de ingrediente activo a administrar estará compreendida entre cerca de 0,1 mg/kg e 100 mg/kg e, de preferência, entre 0,3 mg/kg e 10 mg/kg. Uma dose unitária pode conter entre 15 e 500 mg do ingrediente activo e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia. Pode administrar-se um composto activo de fórmula geral 1 com um veículo aceitável em farmácia mediante a preparação de formas galénicas convencionais para administrar por via oral, parentérica ou tópica.

Quando utilizado na presente descrição o termo doente significa animais de sanegue quente como, por exemplo, aves tais como galinhas e perús e mamíferos como, por exemplo, gado ovino, gado cavalar, gado bovino, gado suíno, cães, gatos, ratos, ratinhos e primatas incluindo o homem.

A via de administração preferida é a via oral.

Para administrar por via oral os compostos podem incluir-se em composições farmacêuticas sólidas ou líquidas como, por exemplo, cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, pós, soluções, suspensões ou emulsões. São exemplos de formas de dosagem unitárias sólidas ou cápsulas quer de gelatina dura, quer de gelatina mole contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, agentes lubrificantes e excipientes inertes como, por exemplo, lactose, sacarose, fosfato de cálcio e o amido de milho. Num outro aspecto, os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser comprimidos com bases convencionais para comprimidos tais como lactose, sacarose e amido de milho em associação com agentes aglutinantes tais como acácia, amido de milho ou gelatina; agentes de desagregação que se destinam a desagregar e dissolver o comprimido depois de ingerido como, por exemplo,amido de batata, ácido algínico, amido de milho e goma guar; agentes lubrificantes que se destinam a melhorar o deslizamento dos granulados comprimidos e a impedir a adesão do material comprimido à superfície dos punções como, por exemplo, talco, ácido esteárico ou estearato de zinco, de cálcio ou de magnésio; agentes corantes e agentes aromatizantes que melhoram o aspecto dos comprimidos e os tornam mais aceitáveis para o doente. Excipientes apropriados para utilizar em formas galénicas líquidas para administrar por via oral incluem diluentes tais como a água e álcoois como, por exemplo, o etanol, o álcool benzílico e álcoois polietilénicos aos quais se adiciona, eventualmente, agentes tensioactivos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, agentes suspensores ou agentes emulsionantes.

Os compostos de acordo com a presente invenção também se podem administrar por via parentérica, isto é, por

-Ύ (

via sub-cutânea, endovenosa, intramuscular ou intraperitoneal sob a forma de composições injectáveis que incluem uma dose de um composto em um diluente aceitável sob o ponto de vista fisiológico com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril ou uma mistura de líquidos tais como a água, uma solução de cloreto de sódio, soluções aquosas de dextrose ou de açúcares relacionados, um álcool tal como etanol, isopropanol ou álcool hexadecílico , glicóis tais como propilenoglicol ou polietilenoglicol, glicerol-cetais tais como 2,2-dimetil-1 , 3-dioxolano-4-metanol, éteres tais como polietilenoglicol 400, um óleo, um ácido gordo, um glicérido ou um éster de um ácido gordo ou um glicérido de um ácido gordo acetilado com a adição, eventual, de um agente tensioactivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo, um sabão ou um detergente, um agente suspensor tal como a pectina, carbómeros , netilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose ou agentes emulsionantes e outros adjuvantes aceitávis em farmácia. Exemplos de óleos que se podem utilizar em composições parentéricas, de acordo com a presente invenção, são os de origem vegetal ou animal, provenientes do petróleo ou preparados por síntese como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, azeite, vaselina e a parafina. Ácidos gordos apropriados incluem o ácido oleico, ácido esteárico e ácido isoesteár ico .

Ésteres de ácidos gordos apropriados são, por exemplo, o oleato de etilo e o miristato de isopropilo. Sabões apropriados incluem sais gordos de amónio, de trietanolamina , e metais alcalinos e detergentes apropriados incluem detergen15 tes catiónicos como, por exemplo, halogenetos de dimetil-dialquil-amónio, halogenetos de alquil-piridínio e acetatos de a 1qui1aminas; detergentes aniónicos como, por exemplo, sulfonatos de alquilo, de arilo e de olefinas, sulfatos e sulfuccinatos de alquilo, de olefinas, etéreos e monoglicéricos; detergentes não iónicos como, por exemplo, óxidos de aminas gordas, alcanolamidas de ácidos gordos e copolímeros de polioxietilenopolipropileno; e detergentes anfotéricos como, por exemplo, alquil-beta-aminopropionatos e sais de 2-alqui1imadazolina e de amónio quaternário, bem como as suas misturas. As composições de acordo com a presente invenção para administrar por via parentérica incluirão,na generalidade, entre cerca de 0,5 e cerca de 25% em peso do ingrediente activo em solução. É vantajoso adicionar também agentes conservantes e tampões. Para minimizar ou eliminar a irritação no local injectado estas com posições podem conter um agente tensioactivo não iónico exibin do um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) compreendido entre cerca de 12 e cerca de 17. A quantidade de agente tensioactivo presente nestas composições varia entre cerca de 5 e cerca de 15% em peso. Como agente tensioactivo pode utilizar-se um único componente com o HLB citado antes ou pode utilizar-se uma mistura de dois ou mais componentes com o HLB pretendido.

Exemplos de agentes tensioactivos utilizados nas composições para administrar por via parentérica são a classe dos ésteres de ácidos gordos e do polieti1eno-sorbitano como, por exemplo, o monooleato de sorbitano e os aductos de elevado peso molecular derivados do óxido de etileno com uma base hidrofóbica formada por condensação do óxido de propileno com o propilenoglicol.

ingrediente activo também se pode administrar por meio de um sistema de libertação controlada que permita lbertar gradualmente um composto de fórmula geral 1 a uma velocidade controlada e uniforme a partir de um veículo inerte ou biodesagregável por difusão, osmose ou desagregação do veículo durante o período de tratamento. Os sistemas que cedem um medicamento mediante libertação controlada podem apresentar-se sob a forma de adesivo que se aplica na pele ou membranas que se aplicam na boca, debaixo da língua ou no interior das narinas ou sob a forma de um comprimido ou cápsula que se desagrega lentamente ou sob a forma de um reservatório gastrointestinal que se administra por via oral.

A administração por meio destes sistemas de libertação controlada permite o contacto constante dos tecidos do corpo, durante um período prolongado, com uma dose eficaz sob o ponto de vista profiláctico ou terapêutico de um composto de fórmula geral 1. A dose unitária de um composto administrada através de um sistema de libertação controlada corresponderá aproximadamente à quantidade de uma dose diária eficaz multiplicada pelo número máximo de dias durante os quais o veículo permanece sobre ou no interior do corpo do hospedeiro.

O veículo que permite a libertação controlada pode apresentar-se sob a forma de uma matriz ou de um reservatório poroso ou sólido e pode incluir um ou mais polímeros naturais ou sintéticos incluindo celulose eventualmente modificada, amido, gelatina , colagénio , borracha, poliolefinas, poliamidas, poliacrilatos, polialcóois, poliéteres , poliésteres, poliuretanos, poli-sulfonas, poli-si1oxanos e poliimidas, bem como as misturas e copolímeros destes polímeros. Os compostos de fór17 mula geral 1 podem incorporar-se isoladamente no veículo que permite a libertação controlada ou podem dissolver-se em qualquer veículo sólido ou líquido apropriado, incluindo o polímero que constitui o veículo que permite a libertação controlada .

EXEMPLOS

Os exemplos específicos que se seguem ilustram a preparação de compostos de acordo com a presente invenção, bem como das composições farmacêuticas que os contêm, mas não limitam o âmbito da invenção.

EXEMPLO_1

Preparação . de 5-[4-(1H-imidazol-1-i1)-benzoi1]-4-meti1-2(3H )-oxa zolona

A 50 ml de cloreto de metileno adicionaram-se

1,30 g (0,0132 mole) de 4-metil-2(3H)-oxazolona e 5,22 g (0,039 mole) de cloreto de alumínio. Agitou-se a mistura duran te 30 minutos e adicionaram-se 2,72 g (0,0132 mole) de cloreto de 4-(1H-imidazol-1-i1)-benzoí1o. Aqueceu-se a mistura em um banho de vapor, o que permitiu a evaporação do cloreto de metileno. Aqueceu-se depois o resíduo durante mais 30 minutos. Interrompeu-se a reacção com água e neutralizou-se a solução aquosa com carbonato de hidrogénio e sódio. Evaporou-se a solução até à secura e lexiviou-se o resíduo com metanol quente. A evaporação do metanol forneceu o produto bruto que se purificou por cromatografia. P.F. 320°C.

Análise elementar calculada para ^Cj4^Hj2^N3°3^: 62,44; H 4,11;

Ν, 15,60;

Encontrado: C, 62,17; H, 4,11; N, 15,61.

EXEMPL0_2

ElÊJ2ã.Lâ.2ão_âa_.5-n3£ent anoi.1-£-me ti.i-2.j_3 Hj^oxa zo iona

Em 250 ml de cloreto de metileno suspenderam-se 6 g (0,06 mole) de 4-metil-2(3H)-oxazolona e 24,2 g (0,182 mole) de cloreto de alumínio. A esta mistura adicionaram-se, gota a gota, 8,3 g (0,069 mole) de cloreto de n-pentanoilo. Agitou-se a mistura e aqueceu-se a refluxo durante 15 horas, arrefeceu-se e verteu-se sobre água gelada. Isolou-se a fase de cloreto de metileno e lavou-se com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio e com água. Secou-se a solução de cloreto de metileno e evaporou-se o dissolvente obtendo-se um resíduo que se recrista1izou duas vezes em uma mistura de éter etílico/pentano, obtendo-se 4,3 g (Rendimento 39%) do composto do título. P.F. 92° - 94°C.

Análise elementar calculada para ^Cg^Hi3^N°3^: C' 59,00; H, 7,15 N, 7,65

Encontrado; C, 59,00; H, 7,03; N, 7,22.

EXEMPLO 3

Preparação de 4-meti1-5-(4-piridini1)-carboni1-2(3H^pQxazo1ona

A 250 ml de cloreto de metileno adicionaram-se

10,0 g (0,1 mole) de 4-meti1-2(3H)-oxazolona e 32,4 g (0,24 mole) de cloreto de alumínio. Agitou-se a mistura durante 30 minutos e adicionaram-se 16,2 g (0,115 mole) de cloreto de isonicotinoílo em cloreto de metileno. Evaporou-se o dissolvente por eluição e aqueceu-se a mistura até à temperatura de 120°C durante 1 hora, depois do que se arrefeceu a mistura e se interrompeu a reacção com água. Neutralizou-se a solução aquosa com carbonato de hidrogénio e sódio até pH 4. Evaporou19

-se a solução e lexiviou-se o resíduo com etanol até à dissolução de toda a matéria orgânica. Separou-se o etanol por filtração e concentrou-se até ao volume de 80 ml. Durante o arrefecimento observou-se a cristalização. Recristalizou-se em etanol obtendo-se o composto do título. P.F. 243° - 245°C.

Análise elementar calculada para C--H N O : C, 58,82; H, 3,95 10 8 2 3

Ν, 13,72

Encontrado; C, 58,74; H, 3,92; N, 13,45.

EXEMPLO_4

4-Metil-5-(4-piridinil)-tiocarbonil)-3H-oxazol-2-ona

Durante 5 horas aqueceram-se 10 g de 4-metil-5-(4-piridini1)-carboni1-3H-oxazo1-2-ona com pentassulfureto de fósforo no seio de 100 ml de tolueno. A evaporação do dissolvente forneceu o composto do título.

EXEMPLO 5

Ζ£θΕ2.£®£°ί°_^θ._ΔζΗ1θϊ.ϊ.λζ^ζ£Αζ£Ϊ£.ΐ.^ϊ.Πϋ2ζ£θ£^°£ϋ.ζ2.ίίζ22ί£Ξ2Αζ2ζ z2i222 a . Az®L°IB°z2.zl.AzEÍ£.iÊiÀlzi.r.2.zkH2â.Éi2nâ

A uma solução de 16,3 g (0,1 mole) de l-(4-piridi1)-1,3-butadiona em 100 ml de ácido bromídrico a 48% adicionaram-se, lentamente, 15,98 g (0,1 mole) de bromo. Agitou-se a solução até ao desaparecimento da cor do bromo. Evaporou-se a solução até à secura, obtendo-se o composto do título.

B. 2-cetoxi-l-(4-piridil)-1,3-butadiona

Em 2 50 ml de acetonitrilo dissolveram-se 2 4 , 2g (0,1 irole) de 2-bromo-l-(4-piridil)-1,3-butadiona e 1,2 g (0,020 mole) de dibenzo-18-coroa e 19,6 g (0,2 mole) de acetato de potássio.

Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 5 horas, arrefeceu-se e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e colocou-se numa coluna de gel de sílica para purificar o composto.

C. 2zíÍÍ.Ê£°2íizizXAzEÀ£ÍÈÍÀAzÀjL2.ZÈIí.S.âÈi2.2.â.

Durante 2 horas aqueceu-se a refluxo uma solução de 22,1 g (0,1 mole) de 2-acetoxi-l-(4-piridil)-1,3-butadiona e 100 ml de ácido clorídrico 6 N, depois do que se evaporou o dissolvente, obtendo-se o composto do título.

d . £-Me ^£^2ΑζΑΑζ£ϊ£ίΑΑ£ϋΑζ£Α£^°ϊΐϊΑζΑίίζ°2£^Ζ.° AzAz£.i°£â.

Em 100 ml de água dissolveram-se 17,9 g (0,1 mole) de 2-hidroxi-1-(4-piridi1)-1,3-butadiona e 19,4 g (0,2 mole) de tiocianato de potássio. Aqueceu-se a mistura num banho de vapor durante 1 hora e arrefeceu-se. A evaporação da água deu origem a um produto que se cristalizou em álcool.

EXEMPLO_6

Preparam-se comprimidos com a seguinte composição:

	2 5 0 mg
amido	4 0 mg
talco	1 0 mg
estearato de magnésio	1 0 mg

amido

EXEMPLO 7

Preparam-se cápsulas com a seguinte composição:

0 0 mg talco 4 0 mg carboximetilcelulose sódica 40 mg

0 mg

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

Q na qual

Q e T representam, cada um, independentemente, um ãtomo de oxigénio ou de enxofre divalente; representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ; e

R_n representa um grupo alquilo C. fenilo ou benzilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre ãtomos de halogéneo ou grupos alquilo

0_1-4, alcoxi C_1-4, alquil (C^^-tio, alquil ((3^^)sulfinilo, alquil (C^, _₄)-sulfonilo, hidroxi, ciano, amino, mono- e di-alquil(C^_₄)-amino substituído, alcanoil (C₂_^)-amino, carboxilo, carbalcoxi ₄, carbamido, trifluorometilo ou imidazolilo; piridilo eventualmente substituído com um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo

C₁_₄, alcoxi alquil (C_1-4)-tio, alquil )-sulf inilo, alquil(C₁_₄~sulfonilo, hidroxi, ciano,carboxilo, carbalcoxi £3..4/ carbamido, trif luorometilo ou imidazolilo; ou indol-2-ona de fórmula geral

R' na qual R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C^_₄; ou furanilo, tienilo ou pirrilo, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

R_x H

Η—N 0

Q na qual

R^ e Q têm o significado definido antes, com um agente de acilação escolhido entre um halogeneto de furanoílo; um halogeneto de tienoílo; um halogeneto de pirroílo; um halogeneto de piridooílo comportando eventualmerite substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo ^C2.-4' alcoxi-C^_₄, alquil )-tio, alquil(C^_₄)-sulfinilo, alquil (C₁_₄)-sulfonilo, hidroxi, ciano, carboxilo, carbalcoxi C^_₄, carbamido, trifluorometilo ou imidazolilo; um halogeneto de alcanoilo ; um halogeneto de indol-2-onoíÍo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo C^_₄; ^{ou um} ^^a^^o“ geneto de benzoil- ou benzil-carbonilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo-(C^_₄) , alcoxi alquil(C^_₄)-tio, alquil (C^_₄)-sulfinilo, alquil(C^_₄)-sulfonilo, hidroxi, ciano, amino, mono- e di-alquil(C^_₄)-amino substituído, alcanoíl(C2_çJ-amino, carboxilo, carbalcoxi C^_₄, carbamido, trifluorometilo ou imidazolilo.
2.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄; e

R₂ representa um grupo alquilo fenilo ou benzilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo

Cj_₄, alcoxi alquil (C^^-tiO, alquil (C₁_₄)-sulfinilo, alquil(C^_₄)-sulfonilo, hidroxi, ciano, amino, mono- e di—alquil(C^_₄)-amino substituído, alcanoíl (C₂_₅)-amino, carboxilo, carbalcoxi(C^_₄), carbamido, trifluorometilo ou imidazolilo; piridilo eventualmente substituído com um grupo alquilo C^_₄, alcoxi ₄, alquil(^c1_₄)-tio, alquil(C^_₄)-sulfinilo, alquil(C^_₄)-sulfonilo, hidroxi, carbamido, trifluorometilo ou imidazolilo; um grupo indol-2-ona de fórmula geral na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo furanilo, tienilo ou pirrilo, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir uma 1,3-dicetona de fórmula geral

R

III na qual

R^ e R₂ têm o significado definido antes, com ácido bromídrico para se obter uma 2-bromo-l,3-dicetona de fórmula geral na qual

Rj, e R₂ têm o significado definido antes;

(b) de se fazer reagir uma 2-bromo-l,3-dicetona de fórmula geral

IV, citada antes, com acetato de potássio para se obter uma 2-acetoxi-1,3-dicetona de fórmula geral na qual

R^ e R₂ têm o significado definido antes;

(c) de se fazer reagir uma 2-acetoxi-l,3-dicetona de fórmula geral V, citada antes, com ácido clorídrico para se obter uma 2-hidroxi-1,3-dicetona de fórmula geral

R^ e R₂ têm o significado definido antes, (d) de se fazer reagir uma 2-hidroxi-l,3-dicetona de fórmula geral VI, citada antes, com tiocianato de potássio para se obter um composto pretendido de fórmula geral II.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q e T representam, cada um, um átomo de oxigénio divalente, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
4. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual T representa um átomo de enxofre divalente e

Q, e R₂ têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral I na qual T representa um átomo de oxigénio divalente, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação I, com pentassulfureto de fósforo.
5. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual T representa um átomo de enxofre divalente e

Q, R^ e R₂ têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral II, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 2, com pentassulfureto de fósforo.
6.- Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R₂ representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo , alcoxi alquil (C^_^)-tio, alquil (C^_₄)-sulfinilo, alquil (Cg_₄)-sulfonilo, hidroxi, ciano, carboxilo, carbalcoxi C^_^, carbamido, trifluorometilo ou imidazolilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo metilo ou etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8, - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R₂ representa um grupo piridilo comportando, eventualmente, como subst^L tuinte um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo Cg_^, alcoxi C.g_₄, alquil (Cg_₄)-tio, alquil (Cg_₄)-sulfinilo, alquil (Cg_₄)-sulfonilo, hidroxi, ciano, carboxilo, carbalcoxi Cg_^, carbamido, trifluorometilo ou imidazolilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo metilo ou etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-2810. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R₂ representa um grupo fenilo eventualmente substituído na posição 4 com um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo , alcoxi alquil(C^_^)-tio, alquil(C^_^)-sulfinilo, alquil(C^_₄)-sulfonilo, hidroxi, ciano, carboxilo, carbalcoxi C^_^, carbamido, trifluorometilo ou imidazolilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R₂ representa um grupo fenilo substituído com um grupo imidazoílo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo metilo ou etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo fenilo substituído na posição 4 com um grupo imidazoílo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo metilo ou etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. -Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, para a preparação da 5-/ 4-(lH-imidazol-l-il)-benzoíl_/-4-metil-2(3H)oxazolona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo alquilo C^_g, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17.- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo metilo ou etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,