JPS5885818A - 新規なイミダゾールカルボン酸誘導体を含む心不全治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗高血圧症薬、強心剤及び抗血栓剤としてのイ
ミメゾールカル？ン酸誘導体の用途に関するものである
。

本発明は一般式ｌ Ｒ／ＮＹ”Ｒ のイミダゾールカルがン酸鍔導体及びこれらの製薬学的
に受は入れられる４１に４−４ｐｎ塩の抗高血圧剤、強
心剤及び抗血栓剤としての用＊に関する。９〔式中Ｑと
ではそれぞれ独立に酸素原子又Ｆｉ２個の硫黄原子であ
り、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルキルカルブニル
又はベンゾイルであり、Ｒ１は水素又は−〇Ｈ＜Ｒ３）
Ｒ，であり、島は低級アルコキシ、フェノキシ、又はオ
ルソ、メタ又は／ダラ位雪で低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルホン、又は低級アル
キルスルホキシドで看換されたフェノキシであり、馬は
水素又は低級アルキルであ抄、−は水素、ヒドグキシ、
低級アルコキシ、低級アルキルカルがニロキシ、−０Ｎ
Ｏ，又はハロゲン童ある〕本明細書で使われる用語「低
級アルキル」は１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル、例えげメチル、エチル、ヅづμζに、インプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチルを包含する。

本明細書で「低級アルキルカルブニル」とは構造 ４ン）’Ｏｔ：めＩＬ。

チルζ１石７１ヲ１讐ル、イソブチルなど１〜４個の炭
素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルである。

本明細書で「ベンゾイル」とは式＝（Ｃｏ）Ｃ，Ｈ，の
基を意味する。

本明細書で使われる用語「低級アルコキシ」は１〜４個
の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ、すなわちメト
キシ、エトキシ、インプロポキシ、−　　　　−″　ｎ
−ブトキシ、インブトキシ及゛　＝　　　　を包含する
。

本明細書で「低級アルキルチオルがニロキシ」ト１ は構造　　　　−〇−Ｃ−アルキル の基を意味する。ここでアルキル部分はメチル、エチル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びイソブチルなど炭素
原子１〜′４個の直鎖又は分枝鎖アルキルである。

本明細書で使われる用語「ハロダン」は弗素、塙素又は
臭素又はヨウ素を包含する。

本明細書で使われる「ハライド」はフルオライド、クロ
ライド、ブロマイド又はアイオダイドを含む。

本明細書で使われる用語「低級アルキルチオ」は１〜４
個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ、例えばメ
チルチオ、エチルチ゛オ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチ
ルチオ及びインブチルチオを包含する。

本明細書に使われる用語の、 低級アルキルスルホンは、 １ １ という構造の基を意味し、ここでアルキル部分は１〜４
個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アにキルであって、例え
ばメチル、エチル、モー−≠１」と五〜インプロピル、
ｎ−ブチル又はイソブチルである。

本明細書で使われる用語の、 低級アルキルスルホキシドＭ。

１ −８−アルキル という構造の基を意味し、ここでアルキル部分は１〜４
個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであって１例え
ばメチル、エチル、インプロピル、ｎ−ブチル又はイン
ブチルである。

本発明の好ましい化合物類は、ＱとＴがそれぞれ酸素原
子である場合の式１化合物類である。

本発明のより好ましい化合物類は、Ｒが水素、の場合の
式１化合物類である。

またより好ましいと考えられる本発明の化合物に含まれ
るものは曳が低級アルコキシ又は低級アルキルカルがニ
ロキシである式１の化合物である。

本発明の最も好ましい化合物はＲ８がメトキシ、エトキ
シ、又はフェノキシである式ｌの化合物である。本・発
明の最も好ましいと考えられる化合物に含まれるものけ
Ｒ４が水素、メチル、ヒドロキシメトキシ、エトキシ又
はアセチロキシである式１の化合物である。

一般式１の化合物類の例として次の本のが挙げられる。

メチル２−オキソーイ定メゾールー４−カルがキシレー
ト、 フェニル５−メチル−２−チオキンーイきダシ−ルー４
−カルダキシレート、 （３−１チルフエニル）５−ブ四モメチルー２−オキソ
ーイＺダシ−ルー４−カルがキシレート。

（２−ヒドロキシフェニル）５−（１−エトキシエチル
）−２−オキソ−イミダゾール−４−カルボキシレート
、 （４−１’ｆルチオフエニル）５−エチル−２−オキノ
ーイミダゾール−４−カル？キシレート、エチル５−ア
セトキシメチル−２−オキソ−イミダゾール−４−カル
ぎキ′シレート、（３−クロａフェニル）５−ヒドロキ
シメチル−２−オキソ−イミダゾ−２ｐ−４−カル−キ
シレート硝酸エステル、 （４−１−ブチルフェニル）５−（１−ヒドロキシフェ
ル）−２−オキソ−°イ２ダシールー４−チオカルがキ
シレート、 プロピル１．３−ジアセチル−５−イソブチル−２−オ
キソ−イミダゾール−４−カルがキシレート、 フェニル１，３−インプロピル−５−アセトキシメチル
−２−オキソーイオダゾールー４−カル？キシレート。

Ｒが水素の場合の式ｌ化合物類は酸性であシ。

式２の製薬学的に活性である塩を形成できる。

Ｔ　　　　　　　　　　　　Ｔ　　　　　　　　　　　
　’ｆ’　　　　　　　　　　　　Ｔ式中Ｑ、Ｔ、Ｒ，
及び３重は式１で定義されており、Ｍはナトリウムやカ
リウムモ＋÷めような製薬学的に受入れられるアルカリ
金属４−＃−＋ｔ−１カルシウムやマグネシウムも＋弘
のようなアルカリ土類金属＋−ＩＩ−＋／ＳＷ、＃！や
鉄石十テのような遷移金属本ナチ、又は主族金ｌｌＩ４
＋−ｊ−ｙである。

櫃して、本発明の化合物類は、この技術で類似的に知ら
れた標準手法によってつくられる。

もつ°と特定的には、Ｔが酸素原子で、Ｒが水素の場合
の本発明のイミダゾールカルがン酸誘導体類は一先行技
術で良く知られており、式３のＮＨ。

〔式中Ｒ１と鳥は式１で定義されたとおり〕のア電ノケ
トカル？キシレートと、シアン酸塩又はチオシアン酸塩
の適した一方、好ましくはシアン酸又はチオシアン酸ナ
トリウム又はカリウムとの反応によってつくられる。こ
の反応は、遺ｉなアずノケトカル？キシレート約１モル
当量をシアン酸塩咲はチオシアン醗塩約１ないし約５モ
ル当量、好ましくけ約１モル当量と適桶な溶媒中で混合
することＫよって行なわれる。反応は反応体、溶媒及び
温ＦｔＪＣ依存して約５分ないし約１０時間に進められ
るが、温度は約−１０℃ないし約５０”Ｃ１好ましくけ
約θ℃である。この反応に適当な溶媒は合一は水と混ざ
る溶媒のような任意の非反応性溶媒、例えば酢酸のよう
な有機酸、メタノール又はエタノールのようなアルコー
ル、又はテトラヒドロフラン又はｐ−ジオキサンのよう
なエーテルである。

溶媒を水と混ぜるのが好ましい。好ましい溶媒はエタノ
ール水溶液である。

この反応の生成物はこの技術で知られた任意の手順によ
って単離できる。例えば対応するナトリウム塩又はカリ
ウム塩に転化し、炭酸ガス又は希塩酸のような鉱酸での
再沈殿によって単一される。

Ｔを２価の硫黄原子としたい時は、Ｔが酸素原子の場合
の式１の対応するイミダゾールカルダン酸を、この技術
で一般に知られた手順により、五硫化燐Ｐ、８．と反応
させる。この反応は、適当な溶媒と一緒ＫＴが酸素原子
の場合の約１モル当量のイミダゾールカルがン峻を約１
ないし約５モル当量、好ましくは約１モル当量のＰ、８
１Ｓと混合する。

この反応を反応体、溶媒、温度に依存して約１ないし約
１０時間、好ましくは約５時間道めるが、温度は約δ℃
ないし約１２５℃、好ましくは釣部℃である。この反応
に適した溶媒は任意の非反応性溶媒１例えばテトラヒド
ロフラン、ｐ−ジオキサン、ベンゼン、トルエン又はピ
リジンである。好ましい溶媒はピリジンである。

所望により、イミダゾール環の窒素原子の一方又は双方
を、この技術で知られた手１［Ｋよりアルキル基で置換
できる。このような方法は、＋４Ｌ＊−−秦【Ｘ場４１
の適当な本発明のＮ−未置換イミダゾールカルボン酸エ
ステルを塩基及びアルキル化剤と、非反応性溶媒の存在
下に反応させることを含む。

この反応に適した塩基社１例えば水素化ナトリウム又は
水素化カルシウムのような水素化物；ナトリウムエトキ
シドのようなアルコキシドであ抄うる。この反応に適し
たアルキル化剤は１例えば沃化メチルのようなアルキル
ハライド；又は硫酸ジメチルのような硫酸ジアルキルで
ある。適当な非反応性溶媒は、例えげジメチルホルムア
建ド（ＤＶＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭｎｎ　
）である。反応を約１分ないし約１０時間進め、温度は
約部ないし約１００℃、好ましくは約５℃でよい。イン
ダゾール環の窒素原子の一つだけをアルキル基で置換し
たい場合け、適当なイミダゾールカルボン酸エステルを
約１モル当量からの、アルキル化剤と反応させる。仁の
手順を利用して１両方の可能なモノアルキル化窒素異性
体が生ずる。これらの異性体は、分別結晶化１分別蒸留
、又はクロマトグラフィのような慣用のこの技術で知ら
れた手順によって分離できる。インダゾール環の両窒素
原子をアルキル置換基で置換したい場合には、適当なイ
２ダゾ−ルカルボン酸エステルを約２モル当量ないし約
１０モル当量、好ましくは約２モル当量の塩基及び約２
モル当量ないし約１０モル当量、好ましくは約２モル当
量のアルキル化剤と反応させる。最後に任意のヒドロキ
シル置換基がもし存在するなら同時にアルキル化される
。即ち、−がヒドロキシのとき、又はＲ３がヒドロキシ
置換フェノキシのときは、その様な基は同じ反応条件下
でアルキル化される。もし望まれるならこれらの置換基
のアルキル化けこの技術で曳く知られた適当な保護基の
使用によって避けることが出来る。例えばヒト四キシル
基はベンジル化して後で水添分解くより脱封鎖すること
が出来る。

所望により、イミダゾール環の窒素原子は、この技術で
知られた適当な手順によってアル等、１ルにル又はベン
ゾイル基で置換できる。このような方法は、本発明の環
のＮ未置換イ、、＜ダゾールカルポン晶無水物と反応さ
せることを含む。反応を約１時間ないし約９時間、好ま
しくは約５時間進め、温度は約０°ないし約２００℃、
好ましくは１３５℃である。

最後にもし存在するなら任意のヒドロキシ置換基は同時
にアシル化又はベンゾイル化されることとなる。即ち、
Ｒ４がヒドロキシのとき又はＲＳがヒドロキシ置換フェ
ノキシのときその様な基は同一の反応条件下でアシル化
される。もし望まれるならば、これらの置換基のアシル
化は技術で良く知られた適当な保糧基の使用により避け
ることが出来る。例えばヒドロキシ基はベンジル化され
後に水素添加分解で脱對鎖出来る。

本発明のイミダゾールカルボン酸エステルのアルカリ金
属、アルカリ土類金属、遷位金属、主族金属の塩類は、
対応する金属アルコキシドから。

らつくられる。適当な溶媒は低級アルコール例えばメタ
ノール、エタノール、イソグロノヤノール、ｎ−グロノ
母ノール又はｎ−ブタノール；又はジメチルホルムアミ
ド又はジメチルスルホキシドである。イ建ダゾールカル
ボ／ＩＩｌ誘導体と塩基を反応体と温度に依存して約１
分ないし約ス時間反応させるが、温度は約−７８℃ない
し約１５０’Ｃ１好ましくは約Ｏ°ないし約６℃の範囲
にある。

式３のアミノケトカルボキシレートは、式４Ｒおゼ＼　
　　　　　　　式４ Ｃ式中Ｒ工と−は式１で上に定義されたとおり〕の適当
なオキシムの還元によってつくられる。これらのオキシ
ムはこの技術で一般て知られた任意適当な方法によって
還元される。例えばエタノール塩酸のような酸性アルコ
ール媒体中で、木爽上のに還元される。

式４のオキシムは、式５ メ。べ ＲＩ　　　Ｒ１弐６ 〔式中＆と馬は式１で上に定義されたとおり〕の適当な
β−ジケトエステルのニトロン化のような、この技術で
知られ九適当な手順によってつくられる。適当なニトロ
ソ化反応は、オー・ドウスラー（ｎ、Ｔｏｔｘｓｌｅｒ
　）によ抄「有機反応」第■巻、３２７〜３７７真で検
討されている。

一般式１の化合物類は、うつ血性心不全、後部心不全、
前部心不全、左心室心不全、又は右心室心不全を含めた
心不全の処置、又は強心剤で６作用を強化する必要のあ
るその他任意の症状の処置に使用できる。多くの点で、
これらの化合物はジギタリス状の作用をもっている。

一般式１の化合物は、初期又は本態性高血圧、ホルモン
で誘発される高血圧、腎性高血圧及び化学的に＃発され
る高血圧を含めた高血圧の処置にも使用で作る。最後に
、一般式１の化合物類は杭血橙形成剤として使用できる
。これらは、初期段階でも閉塞性段階でも血橙の症状に
有力な役割を果たす血小板集合を常−することによって
血液凝固に影響する。動脈血栓症、特に心筋と脳に血液
を供給する動脈の血ｉ＆症は、死亡と前体障害の主因で
ある。

式１の化合物の抗高血圧剤としての有用性−は自熱的高
血圧のラツ）　（１５０■Ｈｇより大きな収縮期圧を有
するもの）６匹に試験化合物（５０＋ＩＰ１５に？ｐ、
ｏ、）を０．５４メチルセルロースを使用して５０ｖ１
５ｄユーサーによって配置する。およそ２分の３つの読
みを投与後１．２．３．４及びス時間後行う。

この試験中の化合物は血圧の平均低下が薬物処雇１．２
．３．４又はス時間後の期間のうちの少なくとも１つが
対照よりもかなり（Ｐ　＜０．０５　）大きいときに活
性であると考えられる。

式１化合物類の強心剤としての有用性は、試験化合物（
０，１〜１ｏＭｑ／ｋｌ）をモングレル（異変種間の雑
種）犬（雌雄いずれか）へ箭脈内、腹腔内、十二指腸内
、又は胃内へ投与することＫよって決定できる。試験犬
を麻酔Ｋかけ、適当な動脈（例えば大腿部又は総領動脈
）及び静脈＜Ｓえば大腿部又は外側頚静脈）を単離し；
０．１嗟ヘパリンＨａを満たした一すエチレンカテーテ
ルを導入して、それぞれ動脈血圧の配置と化合物投与を
行なうことにより調製する。胸部を中心線で胸骨を切り
離すか、又は左第五肋間隙での切開して開く。そして心
臓周囲の離被架を心臓支持のために形成する。

心筋収縮力を測定するためにウオールトン−プロディー
ひずみ針を右又は左心室に縫合する。心臓排出量から冠
状血流を引いたものを測定するため。

上行大動脈の根元の周囲に電磁式流量計をおく。

大動脈と大静脈を心臓への静脈の戻りを測定するために
接続出来る。別法として、心臓と肺を残りの循環系から
血管的に孤立させることが出来る。

心不全は静脈内にナトリウムインドパルビタール（２Ｏ
−４０Ｗｑ／ｋｇ）注射後０．２５Ｗ／ｋｐ／分一定注
入）又はプロプラナロール塩酸基（４■／ｋｌ！の注射
後０．１８■／に９／分の一定注入）を投与することに
よって又は心臓を潅流する血液中にナトリウムインドパ
ルビタール（０，１５■／ＩＬｌ）を投与するととＫよ
って誘発する。これらの心臓抑制剤のいずれかを投与後
、右動脈゛圧が劇的に高まり、心臓排出量は著しく抑制
される。試験化合物によるこれらの作用の逆転は１強心
作用を示している。

化合物類を種々の方法で投与して所望の効果を達成でき
る。化合物類を単独で、又は製薬調製剤の形で処置患者
に、経口又は非経口的Ｋ、すなわち静脈内又は筋肉内に
投与できる。化合物投与量は、１１−心不全のＳ＊及び
投与方法によって変わる。

経口又は非経口投与で、化合物−の懐石有効量は１日当
り患者の体重ゆ当り約０．０１１１Ｆ／に９ないし約５
００■／ゆまで、好ましくは約０．１ｍＰ／ゆないし約
５０．０！／ゆまでであみ。

経口投与で単位適量は例えば１ないし５００岬の活性成
分を含有する。非経口投与では、単位適量は例えば１な
いし父岬の活性成分を含有する。化合物を１日に繰返し
投与することが望ましく、患者の症状と投与方法によっ
て変わる。

本明細書で使われる用語の患者は温血動物、例えばニワ
）　ＩＪと七面鳥のような鳥類、及び哺乳類例えば霊長
類、人間、羊、馬、雌牛、廟牛、豚。

犬、猫、ねずみ、及びはつかねずみを意味する。

経口投与には、化合物をカプセル、丸薬、錠剤、トロー
チ、散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液のような固体ないし
液体調製剤に処方できる。固体単位適量形式はカプセル
でありうる。これは例えば潤滑剤と不活性充填剤、例え
ば乳糖、庶糖、コーンスターチを含有する普通のゼラチ
ン型でありうる。

別の態様では、一般式１化合物類は慣用の錠剤基剤例え
ば乳糖、庶糖及びコーンスターチに、結合剤例えばアラ
ビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン、崩壊剤例えば
ばれいしょ殿粉又はアルギン酸、及び潤滑剤例えばステ
アリン酸又はステアリン酸マグネシウムを組み合わせて
錠剤化できる。

非経口投与には、化合物は生理学的に受入れられる希釈
剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射できる投与量とし
て、水及び油のような無菌の液体でありうる薬学担体を
伴い、表面活性剤及び他の製薬上受は入れられる助剤を
加えて又は加えずに、化合物を投与できる。これらの調
製剤に使用できる油の例は、石油、動植物又は合成起源
のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である。概
して水１食塩水、デキストロース水溶液、及び関連の糖
溶液、エタノール及びグリコール類例えばプロピレング
リコール又ハ／リエチレングリコールが、特に注射でき
る溶液として好ましい液体担体である。

化合物類をデ４注射又は移植調製剤の形で投与でき、こ
れらは活性成分の持続的放出を許容するような形で処方
できる。活性成分を（レット又は小円筒形に圧縮し、デ
デ注射又は移植片として皮下、又は筋崗内に移植できる
。移植片は生物により分解されうる重合体又は合成シリ
フン類、例えｔｆ／つ・コーニングｅブーｆレー′シ冒
ン製シリコンゴムのシラスチックのような不活性材料を
使用できる。

以下の特定的な実施例は、本発明に使用される化合物類
の調製と使用を例示している。

氷メタタノール浴中で攪拌冷却されている３０ｓｌｊの
酢酸中の３１．６ｊ　（０，２５ｌｊ）　０アセト酢酸
第３ブチルの溶液に７０分かけて５ｏ−の水中の硝酸す
）　ＩＪウム１５．２１！（０，２２ｍｌ”）の溶液を
加える。混合物を２時間θ℃で攪拌し、５００Ｗ１１の
エチルエーテルを加える。エーテル溶液を水で洗い、重
炭酸ナトリウム溶液、塩化す）　リウム痩液で洗い、硫
酸マグネシウム上で乾燥する。溶幽を蒸発させて第３ブ
チル２−（オキシイζ））−３−オキソブタノエートで
ある油３６．４”ｇを残す。

油を３００　ｍのエタノール及び２００　ｍの２Ｎ塩酸
中に溶解する。木炭上のＩＱ　９ｇ　ｉ！ラジウム２．
０　Ｆを加え、混合物を２モル当量の水素が消費される
まで（約２時間）ノ量−ル振とう話中で水素ガス下で振
とりする。触媒をろ過して除き、第３−ブチル−２−ア
ミノ−３−オキソ−ブタノエートの酸性溶液を与え、こ
れを２つの等しい部分に分割する。

上記溶液の半分ｔｉｃ　１ｓ、２ｐ　（０，２ｗＩＩ）
のシアン化カリウムを加え、混合物を１時間蒸気浴上で
加熱する。中性になった溶液を２Ｎ塩酸で酸性にし。

生成物は冷却すると結晶化する。エタノールと水との混
合物から再結晶化すると表題化合物、融点２２５℃（分
解）を与える。

この化合物は実施例１の方法で製造される。融点２１７
〜２２０℃。

この化合物の合成はガブリエルと一スナー担。

２７、１１４４　（１８９４）　Ｋより最初に記載サレ
タ。

この化合物は実施例１に記載の方法で製造された。融点
１８６〜１８９℃ この化合物の合成はダスチンスキー及びトランＪ、Ａｍ
、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、錦、２３５０　（１９４６
）　Ｋよつ□−−曜−−■−―−−−―■−−暉一て最
初に記載された。

一インダゾールー４−カルボキシレー ５４、り　ＩＩ（０，３２ｄ　）のエチル２，３−ジヒ
ドロ−５−メチル−２−オキソ−ＩＨ−イミダゾ―ルー
４−カルボ中７レート及び２４０　ｍの無水酢酸の混合
物を１３時間還流温度で攪′拌する。生じる無水酢酸と
酢酸を留去しく１５０ｄ）新たな無水酢酸で置換える。

更に９時間還流後、混合物を減圧下で蒸発させ油状残漬
をシクロヘキサンですく砕く。生じる結晶物を６００　
、ｄの沸とうシクロヘキサンＫｌｌ解し、少量の不溶物
を傾斜で除き、溶液を木炭処理で脱色しく木炭はろ去す
る）、４００−のヘキサンを加え、溶液を冷却する（−
加℃）。結晶生成物は集めると４８．４９　（５６チ）
であった。融率郭−郭℃（分解）。

４００−の四塩化炭素中の１２．７　Ｎ　（０，０５ｍ
　）のエチル１．３−ジアセチル−２，３−ジヒドロ−
５−メチル−２−オキソ−ＩＨ−インダゾール−４−カ
ルボキシレート（実施例３）、９．３　Ｎ　（０，０５
２ｄ）のＮ−ブロモコハク酸イミド、及び約１００ｑの
過酸化ベンゾイルの混合物を４時間攪拌しながら還流す
る。混合物を水中で冷却し、沈殿したコハク酸イミドを
ろ去し、ろ液を蒸発して２８．８ｇの油を与える。■ス
イクトル（ＣＤＣＪｓ中）はこれが表題化合物であるこ
とを示す。

シレート 粗製エチル５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−イミダゾール
−４−カルがキシレートを酢ｅ中３０ｓ臭化水素酸中に
溶解し、溶液を室温で４時間放置する。沈殿生成物は集
めて真空で（資）℃でＫＱＨ上で乾燥する。融点は１９
３−１９４℃（分解）。

４−カルボキシレート 実施例１　（２，９ＩＩ）の化合物６０ｍの酢酸中の溶
液に１．７ｇの酢酸銀を加え混合物を５℃で６時間攪拌
する。銀塩はろ去し、ろ液を蒸発乾固する。

残漬を２回酢酸エチル／ヘキサン（ｉ：ｉ）で再結晶に
し１表題化合物を与える。融点１３８−１３９℃ １００−の乾燥アセトニトリル中の８．５　ＩＩ（０，
０５ｄ）の硝酸銀の冷（０℃）溶液に滴下により加分か
けて４ｏ−のアセトニトリル中の８．３．９　（約０．
０２５ｄ）の粗製エチル１，３−ジアセチル−５−（７
Ｆロモメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ
殿臭化銀はろ去し、ろ液を蒸発乾固する。残漬を酢酸エ
チルと水に分配し、酢酸エチル溶液を水洗し硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を蒸発すゐ。

残留油を酢酸エチルとヘキサンのｓ合物で結晶化し、酢
酸エチルで再結晶して表題化合物を与える。

融点編−簡℃。

体重１−３ｋｌのモングレル大を３５岬／に＃（静脈内
）のナトリウムインドパルビタールで麻酔させる。これ
らの胸を外科的に開き、心臓支持のなめ心臓周囲Ｏ離被
架を形成した。ブロンディークルトンひずみ計を左心室
に縫合して心筋収縮力をモニターする。６搏度数及び動
脈血圧をモニターする装置も取り付ける。

ナトリウムで満たしたぼりエチレンカテーテルをし九。

各濃度での試験化合物投与に続く心筋収縮力増加を測っ
た。これらの測定から有効投与量即ち少なくとも加分の
時間続く収縮力３０１Ｇ増加を生じる投与量を計算し丸
。

次の結果を得た。

１　　　　　　　　　０．４５ ２　　　　　　　　　０．４４ ３　　　　　　　　　０．５１ 化合物２　エチル５−メチル−２−オキソ−ＩＨ−イ建
ダシールー４−カルボキシ レート 化合物２１．１−ジメチルエチル５−メチル−２−オキ
ソ−ＩＨ−イＺダシールー ４−カルボ中シレート 化合物３　　ｚ　？ル５−エチルー２−オ中ソー１■−
イミダゾール−４−カルボキシ レート

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中ＱとＴけそれぞれ独立に酸素原子又は２価の硫黄
   原子であり、Ｒけ水素、低級アルキル、低級アルキルカ
   ルｌニル又はベンゾイルであり、Ｐｌは水素又は−ｃＨ
   （ＲＩ）八であす、Ｒ２は低級アルコキシ、フェノキシ
   又はオルソ、メタ又はパラ位で低級アルキル、低級アル
   コキシ、ヒドロキシ、ノーロダン、トリフルオロメチル
   、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホン、又は低級
   アルキルスルホキシド°で饋換されたフェノキシであ如
   、Ｒ３は水素又は低級アルキルであや、曳は水素、ヒド
   ロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルカルが二四キシ
   、　−０ＮＯ，、又はハロゲンである〕の化合物又社製
   薬学的に受は入れられるその塩の強心有効量を含有する
   ことからなる、心不全治療剤。 ２、Ｑ、！ｌ−’Ｉ’がそれぞれ酸素原子である、特許
   請求の範囲第１項の治療剤。 ３、Ｒ１がメチル、Ｒ２が低級アルコキシである、特許
   請求の範囲第２項の治療剤。 ４、Ｒ３が船へエチルでＲ，が低級アルコキシである、
   特許請求の範囲第２項の治棲剤。 ５、　　Ｒが水素である特許請求の範囲第２項の治療剤
   。 Ｈｐ 〔式中Ｒ］は水素又は−ＣＨ（Ｆｔｓ）Ｒ，、Ｂ、は低
   級アルコキシ、フェノキシ、又はオルソ、メタ、パラ位
   で低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、低級アル
   キルスルホン、水素又は低級アルキルであり、馬は水素
   、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルカルがニ
   ロキシ、−〇ＮＯ＊又はハロゲノである〕のアきノヶト
   ンをシアン喰又はチオシアン酸道と反応させ、下式ので
   か２価の硫黄原子であることを望むならば、この様和し
   て生成し九Ｔが酸素の生成物を五硫化委んと反応させ、
   王妃式でＲが水素以外であることを望むならば、この様
   にして生成し九Ｒが水素の生成物をハロダン化アシル又
   はアルキル化剤と反応させ、薬理学的に受は入れられる
   塩を望むときはこのよう圧して生成した生成物を金属塩
   らなる 〔式中ＱとＴは各々独立に酸素原子又は二価の硫黄であ
   り、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルキルカルブニル
   又はベンゾイルであり、Ｒ１と馬は上式に定義の通りで
   ある〕のイミダダールカルビン酸銹導体及び製薬学的に
   受は入れられるその塩の製造方法。 ７、　０とＴが各々酸素原子である特許請求の範囲ｔ４
   ４項の方法。 Ｒ，ＱとＴが各々酸素原子であり、Ｒ１がメチルでＲ１
   １が低級アルコキシである特許請求の範囲第６項の方法
   。 ９、　０とＴが各々酸素原子であり、Ｒ１がエチルで６
   が低級アルコキシである特許請求の範囲第６項の方法。 １０Ｆ、力９）Ｋ“覧で゛　Ｑ−ヒＴ力＼’ＡＩＺ酪楚
   東原七て′あ益特官γ籏叡のに１才も頌の方シλ。