JPH0465810B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗高血圧症薬、強心剤及び抗血栓剤と
してのイミダゾールカルボン酸誘導体の用途に関
するものである。 本発明は一般式１ のイミダゾールカルボン酸誘導体及びこれらの製
薬学的に受け入れられる塩の抗高血圧剤、強心剤
及び抗血栓剤としての用途に関する。 〔式中Ｔは酸素原子、Ｑは酸素原子又は２価の硫
黄原子であり、Ｒは水素、低級アルキル、低級ア
ルキルカルボニル又はベンゾイルであり、R₁は
−CH（R₃）R₄であり、R₂は低級アルコキシであ
るが、R₂がメトキシ又はエトキシであるときは
R₁はメチル又はエチルではありえないことを条
件とし、R₃は水素又は低級アルキルであり、R₄
は水素、ヒドロキシ、低級アルキルカルボニロキ
シ又はハロゲンである〕 本明細書で使われる用語「低級アルキル」は１
〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル、例
えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチルを包含する。 本明細書で「低級アルキルカルボニル」とは構
造 の基を意味し、ここでアルキル部分はメチル、エ
チル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルな
ど１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル
である。 本明細書で「ベンゾイル」とは式−（CO）
C₆H₅の基を意味する。 本明細書で使われる用語「低級アルコキシ」は
１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキ
シ、すなわちメトキシ、エトキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシを包含する。 本明細書で「低級アルキルカルボニロキシ」と
は構造

【式】 の基を意味する。ここでアルキル部分はメチル、
エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びイソブ
チルなど炭素原子１〜４個の直鎖又は分枝鎖アル
キルである。 本明細書で使われる用語「ハロゲン」は弗素、
塩素又は臭素又はヨウ素を包含する。 本明細書で使われる「ハライド」はフルオライ
ド、クロライド、ブロマイド又はアイオダイドを
含む。 本発明の好ましい化合物類は、Ｑが酸素原子で
ある場合の式１化合物類である。 本発明のより好ましい化合物類は、Ｒは水素、
の場合の式１化合物類である。 またより好ましいと考えられる本発明の化合物
に含まれるものはR₄が低級アルキルカルボニロ
キシである式１と化合物である。 本発明の最も好ましい化合物はR₂がメトキシ、
又はエトキシである式１の化合物である。本発明
の最も好ましいと考えられる化合物に含まれるの
はR₄が水素、メチル、ヒドロキシ又はアセチロ
キシである式１の化合物である。 一般式１の化合物類の例として次のものが挙げ
られる。 メチル２−オキソ−イミダゾール−４−カルボ
キシレート、 プロピル１，３−ジアセチル−５−イソブチル
−２−オキソ−イミダゾール−４−カルボキシレ
ート、 Ｒが水素の場合の式１化合物類は酸性であり、
式２の製薬学的に活性である塩を形成できる。 式中Ｑ、Ｔ、R₁及びR₂は式１で定義されてお
り、Ｍはナトリウムやカリウムのような製薬学的
に受入れられるアルカリ金属；カルシウムやマグ
ネシウムのようなアルカリ土類金属；亜鉛や鉄の
ような遷移金属、又は主族金属である。 概して、本発明の化合物類は、この技術で類似
的に知られた標準手法によつてつくられる。 もつと特定的には、Ｔが酸素原子で、Ｒは水素
の場合の本発明イミダゾールカルボン酸誘導体類
は、先行技術で良く知られており、式３の 式 〔式中R₁とR₂は式１で定義されたとおり〕のア
ミノケトカルボキシレートと、シアン酸塩又はチ
オシアン酸塩の適した一方、好ましくはシアン酸
又はチオシアン酸ナトリウム又カリウムとの反応
によつてつくられる。この反応は、適当なアミノ
ケトカルボキシレート約１モル当量をシアン酸塩
又はチオシアン酸塩約１ないし約５モル当量、好
ましくは約１モル当量と適当な溶媒中で混合する
ことによつて行なわれる。反応は反応体、溶媒及
び温度に依存して約５分ないし約10時間に進めら
れるが、温度は約10℃ないし約50℃、好ましくは
約０℃である。この反応に適当な溶媒は好ましく
は水と混ざる溶媒のような任意の非反応性溶媒、
例えば酢酸のような有機酸、メタノール又はエタ
ノールのようなアルコール、又はテトラヒドロフ
ラン又はｐ−ジオキサンのようなエーテルであ
る。溶媒を水と混ぜるのに好ましい。好ましい溶
媒はエタノール水溶液である。 この反応の生成物はこの技術で知られた任意の
手順によつて単離できる。例えば対応するナトリ
ウム塩又はカリウム塩に転化し、炭酸ガス又は希
塩酸のような鉱酸での再沈澱によつて単離され
る。 所望により、イミダゾール環の窒素原子の一方
又は双方を、この技術で知られた手順によりアル
キル基て置換できる。このような方法では、適当
な本発明のＮ−未置換イミダゾールカルボン酸エ
ステルを塩基及びアルキル化剤と、非反応性溶媒
の存在下に反応させることを含む。この反応に適
した塩基は、例えば水素化ナトリウム又は水素化
カルシウムのような水素化物；ナトリウムエトキ
シドのようなアルコキシドでありうる。この反応
に適したアルキル化剤は、例えば沃化メチルのよ
うなアルキルハライド；又は硫酸ジメチルのよう
な硫酸ジアルキルである。適当な非反応性溶媒
は、例えばジメチルホルムアミド（DMF）又は
ジメチルスルホキシド（DMSO）である。反応
を約１分なしい約10時間進め、温度は約0°ないし
約100℃、好ましくは約25℃でよい。イミダゾー
ル環を窒素原子の一つだけをアルキル基で置換し
たい場合は、適当なイミダゾールカルボン酸エス
テルを約１モル当量からのアルキル化剤と反応さ
せる。この手順を利用して、両方の可能なモノア
ルキル化窒素異性体が生ずる。これらの異性体
は、分別結晶化、分別蒸溜、又はクロマトグラフ
イのような慣用のこの技術で知られた手順によつ
て分離できる。イミダゾール環の両窒素原子をア
ルキル置換基で置換したい場合には、適当なイミ
ダゾールカルボン酸エステルを約２モル当量ない
し約10モル当量、好ましくは約２モル当量の塩基
及び約２モル当量ないし約10モル当量、好ましく
は約２モル当量のアルキル化剤と反応させる。最
後に任意のヒドロキシル置換基がもし存在するな
ら同時にアルキル化される。即ち、R₄がヒドロ
キシのとき、又はR₂がヒドロキシ置換フエノキ
シのときは、その様な基は同じ反応条件下でアル
キル化される。もし望まれならこれらの置換基の
アルキル化はこの技術で良く知られた適当な保護
基の使用によつて避けることが出来る。例えばヒ
ドロキシル基はベンジル化して後で水添分解によ
り脱封鎖することが出来る。 所望により、イミダゾール環の窒素原子を、こ
の技術で知らてた適当な手順によつてアルキルカ
ルボニル又はベンゾイル基で置換できる。このよ
うな方法は、本発明の環のＮ未置換イミダゾール
カルボン酸エステルを酸無水物と反応させること
を含む。反応を約１時間なしい約20時間、好まし
くは約５時間進め、温度は約0°ないし約200℃、
好ましくは135℃である。 最後にもし存在するなら任意のヒドロキシ置換
基は同時にアシル化又はペンゾイル化されること
となる。即ち、R₄がヒドロキシのとき又はR₂が
ヒドロキシ置換フエノキシのときその様な基は同
一の反応条件下でアシル化させる。もし望まれる
ならば、これらの置換基のアシル化は技術で良く
知られた適当な保護基の使用により避けることが
出来る。例えばヒドロキシ基はベンジル化され後
に水素添加分解で脱封鎖出来る。 本発明のイミダゾールカルボン酸エステルのア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、遷位金属、主族
金属の塩類は、対応する金属アルコキシドから、
例えばナトリウムメトキシド又はカリウムエトキ
シド、又は水素化カルシウムのような金属水素化
物からつくられる。適当な溶媒は低級アルコール
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ｎ−プロパノール又はｎ−ブタノール；又は
ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド
である。イミダゾールカルボン酸誘導体と塩基を
反応体と温度と依存して約１分ないし約24時間反
応させるが、温度は約−78℃なしい約150℃、好
ましくは約0°ないし約25℃の範囲にある。 式３のアミノケトカルボキシレートは、式４ 〔式中R₁とR₂は式１で定義されたとおり〕の適
当なオキシルの還元によつてつくられる。これら
のオキシムはこの技術で一般に知られた任意適当
な方法によつて還元される。例えばエタノール塩
酸のような酸性アルコール媒体中で、本炭上のパ
ラジウムのような適当な貴金属触媒により、又は
酢酸／無水酢酸溶液中の亜鉛又は錫によつて接触
的に還元される。 式４のオキシムは、式５ 〔式中R₁とR₂は式１で定義されたとおり〕の適
当なβ−ジケトエステルのニトロソ化のような、
この技術で知られた適当な手順によつてつくられ
る。適当なニトロソ化反応は、オー・トウスラー
（O.Tousler）により『有機反応』第巻、327〜
377頁で検討されている。 一般式１の化合物類は、うつ血性心不全、後部
心不全、前後心不全、左心室心不全、又は右心室
心不全を含めた心不全の処置、又は強心剤で心作
用を強化する必要のあるその他任意の症状の処置
に使用できる。多くの点で、これらの化合物はジ
ギタリス状の作用をもつている。 一般式１の化合物は、初期又は本態性高血圧、
ホルモンで誘発される高血圧、腎性高血圧及び化
学的に誘発される高血圧を含めた高血圧の処置に
も使用できる。最後に、一般式１の化合物類は抗
血栓形成剤として使用できる。これらは、初期段
階でも閉塞性段階でも血栓の症状に有力な役割を
果たす血小板集合を防止することによつて血液凝
固に影響する。動脈血栓症、特に心筋と脳に血液
を供給する動脈の血栓症は、死亡と身体障害の主
因である。 式１の化合物の抗高血圧剤としての有用性は自
然的高血圧のラツト（150mmHgより大きな収縮期
圧を有するもの）６匹に試験化合物（50mg／５Kg
p.o.）を0.5％メチルセルロースを使用して50mg／
５ml／Kgで投与することによつて決定出来る。尾
動脈圧を圧力カフのすぐに後の尾に置いた光電池
トランスジユーサーによつて記録する。およそ２
分の３つの読みを投与御１、２、３、４及び24時
間後行う。この試験中の化合物は血圧の平均低下
が薬物処理１、２、３、４又は24時間後の期間の
うちの少なくとも１つが対照よりもかなり（Ｐ＜
0.05）大きいときに活性であると考えられる。 式１化合物類の強心剤としての有用性は、試験
化合物（0.1〜10mg／Kg）をモングレル（異変種
間の雑種）犬（雄雌いずれか）へ静脈内、腹腔
内、十二指腸内、又は胃内へ投与することによつ
て決定できる。試験犬を麻酔にかけ、適当な動脈
（例えば大髄部又は総頚動脈）及び静脈（例えば
大髄部又は外側頚静脈）を単離し、0.1％ヘパリ
ンNaを満たしたポリエチレンカテーテルを導入
して、それぞれ動脈血圧の記録と化合物投与を行
なうことにより調製する。胸部を中心線で胸骨を
切り離すか、又は左第五助間隙での切開して開
く。そして心臓周囲の離被架を心臓支持のために
形成する。心筋収縮力を測定するためにウオール
トン−プロデイーひずみ計を右又は左心室に縫合
する。心臓排出量から冠状血流を引いたものを測
定するため、上行大動脈の根元の周囲に電磁式流
量計をおく。大動脈と大静脈を心臓への静脈の戻
りを測定するために接続出来る。別法として、心
臓と肺を残りの循環系から血管的に孤立させるこ
とが出来る。心不全は静脈内にナトリウムペント
バルピタール（20〜40mg／Kgの注射後0.25mg／
Kg／分一定注入）又はプロプラナロール塩酸塩
（４ml／Kgの注射後0.18mg／Kg／分の一定注入）
を投与することによつて又は心臓を潅流する血液
中にナトリウムペントバルビタール（0.15mg／
ml）を投与することによつて誘発する。これらの
心臓抑制剤のいずれかを投与後、右後脈圧が劇的
に高まり、心臓排出量は著しく抑制される。試験
化合物によるこれらの作用の逆転は、強心作用を
示している。 化合物類を種々の方法で投与して所望の効果を
達成できる。化合物類を単独で、又は製薬調製剤
の形で処置患者に、経口又は非経口的に、すなわ
ち静脈内又は筋肉内に投与できる。化合物投与量
は、心不全の程度及び投与方法によつて変わる。 経口又は非経口投与で、化合物の強心有効量は
１日当りの患者の体重Kg当り約0.01mg／Kgないし
約500mg／Kgまで、好ましくは約0.1ml／Kgないし
約50.0mg／Kgまでである。 経口投与で単位適量は例えば１ないし500mgの
活性成分を含有する。非経口投与では、単位適量
は例えば１ないし50mgの活性成分を含有する。化
合物を１日に繰返し投与することが望ましく、患
者の症状と投与方法によつて変わる。 本明細書で使われる用語の患者は混血動物、例
えばニワトリと七面鳥のような鳥類、及び哺乳類
例えば霊長類、人間、羊、馬、雌牛、雄牛、豚、
犬、猫、ねずみ、及びはつかねずみを意味する。 経口投与には、化合物をカプセル、丸薬、錠
剤、トローチ、散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液の
ような固体ないし液体調製剤に処方できる。固体
単位適量形式はカプセルでありうる。これは例え
ば潤滑剤と不活性充填剤、例えば乳糖、遮糖、コ
ーンスターチを含有する普通のゼラチン型であり
うる。別の態様では、一般式１化合物類は慣用の
錠剤基剤例えば乳糖、遮糖及びコーンスターチ
に、結合剤例えばアラビアゴム、コーンスターチ
又はゼラチン、崩壊剤例えばばれいしよ殿粉又は
アルギン酸、及び潤滑剤例えばステアリン酸又は
ステアリン酸マグネシウムを組み合わせて錠剤化
できる。 非経口投与には、化合物は生理学的に受入れら
れる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射で
きる投与量として、水及び油のような無菌の液体
でありうる薬学担体を伴い、表面活性剤及び他の
製薬上受け入れられる助剤を加えて又は加えず
に、化合物を投与できる。これらの調製剤に使用
できる油の例は、石油、動植物又は合成起源のも
の、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である。
概して水、食塩水、デキストロース水溶液、及び
関連の糖溶液、エタノール及びグリコール類例え
ばプロピレングリコール又はポリエチレングリコ
ールが、特に注射できる溶液として好ましい液体
担体である。 化合物類をデポ注射又は移植調製剤の形で投与
でき、これらは活性成分の持続的放出を許容する
ような形で諸方できる。活性成分をペレツト又は
小円筒形に圧縮し、デポ注射又は移植片として皮
下、又は筋肉内に移植できる。移植片は生物によ
り分解されうる重合体又は合成シリコン類、例え
ばダウ・コーニング・コーポレーシヨン製シリコ
ンゴムのシラスチツクのような不活性材料を使用
できる。 以下の特定的な実施例は、本発明に使用される
化合物類の調製と使用を例示している。 実施例 １ １，１−ジメチルエチル２，３−ジヒドロ−５
−メチル−２−オキソ−1H−イミダゾール−
４−カルボキシレート 氷メタタノール浴中で撹拌冷却されている30ml
の酢酸中の31.6ｇ（0.2ml）のアセト酢酸第３ブ
チルの溶液に70分かけて50mlの水中の硝酸ナトリ
ウム15.2ｇ（0.22ml）の溶液を加える。混合物を
２時間０℃で撹拌し、500mlのエチルエーテルを
加える。エーテル溶液を水で洗い、重炭酸ナトリ
ウム溶液、塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させて第３ブ
チル２−（オキシイミノ）−３−オキソブタノエー
トである油36.4ｇを残す。 油を300mlのエタノール及び200mlの2N塩酸中
に溶解する。木炭上の10％パラジウム2.0ｇを加
え、混合物を２モル当量の水素が消費されるまで
（約２時間）パール振とう器中で水素ガス下で振
とうする。触媒をろ過して除き、第３−ブチル−
２−アミノ−３−オキソ−ブタノエートの酸性溶
液を与え、これを２つの等しい部分に分割する。 上記溶液の半分に16.2％ｇ（0.2ml）のシアン
化カリウムを加え、混合物を１時間蒸気浴上で加
熱する。中性になつた溶液を2N塩酸で酸性にし、
生成物は冷却すると結晶化する。エタノールと水
との混合物から再結晶化すると表題化合物、融点
225℃（分解）を与える。 実施例 ２ エチル２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オ
キソ−1H−イミダゾール−４−カルボキシレ
ート この化合物は実施例１の方法で製造される。触
点217〜220℃。 この化合物の合成はガブリエルとポスナー
Ber.27、1144（1894）により最初に記載された。 実施例 ３ エチル５−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−1H−イミダゾール−４−カルボキシレ
ート この化合物は実施例１に記載の方法で製造され
た。触点186〜189℃。 この化合物の合成はダスチンスキー及びドラン
J.Am.Chem.Soc.、68、2350、（1946）によつて
最初に記載された。 実施例 ４ エチル１，３−ジアセチル−２，３−ジヒドロ
−５−メチル−２−オキソ−1H−イミダゾー
ル−４−カルボキシレート 54.5ｇ（0.32ml）のエチル２，３−ジヒドロ−
５−メチル−２−オキシ−1H−イミダゾール−
４−カルボシレート及び240mlの無水酢酸の混合
物を13時間還流温度で撹拌する。生じる無水酢酸
と酢酸を留去し（150ml）新たな無水酢酸で置換
える。更に９時間還流後、混合物を減圧下で蒸発
させ油状残渣をシクロヘキサンですく砕く。生じ
る結晶物を600mlの沸とうシクロヘキサンに溶解
し、少量の不溶物を傾斜で除き、溶液を木炭処理
で脱色し（木炭はろ去する）、400mlのヘキサンを
加え、溶液を冷却する（−20℃）。結晶生成物は
集めると48.4ｇ（56％）であつた。融点56−58℃
（分解）。 実施例 ５ エチル１，３−ジアセチル−５−（プロモメチ
ル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−イ
ミダゾール−４−カルボキシレート） 400mlの四塩化炭素中の12.7ｇ（0.05ml）のエ
チル１，３−ジアセチル−２，３−ジヒドロ−５
−メチル−２−オキソ−1H−イミダゾール−４
−カルボキシレート（実施例３）、9.3ｇ（0.052
ml）のＮ−プロモコハク酸イミド、及び約100ml
の過酸化ベンゾイルの混合物を４時間撹拌しなが
ら還流する。混合物を氷中で冷却し、沈澱したコ
ハク酸イミドをろ去し、ろ液を蒸発して28.8ｇの
油を与える。NMRスペクトル（CDCl₃中）はこ
れが表題化合物であることを示す。 実施例 ６ エチル−３−アセチル−５−（プロモメチル）−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−イミダ
ゾール−４−カルボキシレート 粗製エチル５−（プロモメチル）−１，３−ジア
セチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−
イミダゾール−４−カルボキシレートを酢酸中30
％臭化水素酸中に溶解し、溶液を室温で４時間放
置する。沈澱生成物は集めて真空で80℃でKOH
上で乾燥する。融点は193−194℃（分解）。 実施例 ７ エチル３−アセチル−５−〔（アセチルオキシ）
メチル〕−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−1H
−イミダゾール−４−カルボキシレート 実施例１（2.9ｇ）の化合物60mlの酢酸中の溶液
に1.7ｇの酢酸銀を加え混合物を25℃で６時間撹
拌する。銀塩はろ去し、ろ液を蒸発乾固する。残
渣を２回酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で再結
晶にし、表題化合物を与える。融点138−19℃ 実施例 ８ エチル１，３−ジアセチル−２，３−ジヒドロ
−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−1H
−イミダゾール−４−カルボキシレート硝酸エ
ステル 100mlの乾燥アセトニトリル中の8.5ｇ（0.05
ml）の硝酸銀の冷（０℃）溶液に滴下により30分
かけて40mlのアセトニトリル中の8.3ｇ（約0.025
ml）の粗製エチル１，３−ジアセチル−５−（プ
ロモメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
1H−イミダゾール−４−カルボキシレート（実
施例４）の溶液を加える。混合物を45分０℃で撹
拌する。沈澱臭化銀はろ去し、ろ液を蒸発乾固す
る。残渣を酢酸エチルと水と分配し、酢酸エチル
溶液を水洗し硝酸マグネシウムウム上で乾燥し、
溶媒を蒸発する。残留油を酢酸エチルとヘキサン
の混合物で結晶化し、酢酸エチルで再結晶して表
題化合物を与える。融点84−85℃。 実施例 ９ ５−アルキル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−1H−イミダゾール−４−カルボン酸エステ
ルの強心作用と急性毒性 体重１−３Kgのモングレル犬を35mg／Kg（静脈
内）のナトリウムペントバルビタールで麻酔させ
る。これらの胸を外科的に開き、心臓支持のため
心臓周囲の離被架を形成した。ブロンデイーワル
トンひずみ計を左心室に縫合して心筋収縮力をモ
ニターする。心搏度数及び動脈血圧をモニターす
る装置も取り付ける。 試験化合物を秤量し、ジメチルアセトアミドに
溶かし既知濃度に水希釈し、溶液を0.1％ヘパリ
ンナトリウムで満たしたポリエチレンカテーテル
を通して静脈内に注入した。注入試験化合物量は
動物体重Kg当たり0.3、１及び３mgを与えるよう
調節した。 各濃度での試験化合物投与に続く心筋収縮力増
加を測つた。これらの測定から有効投与量即ち少
なくとも20分の時間族く収縮力30％増加を生じる
投与量を計算した。 次の結果を得た。 化合物 有効投与量 mg／Kg／IV（静脈内） １ 0.45 ２ 0.44 ３ 0.51 化合物 １ エチル５−メチル−２−オキソ−1H−イミダ
ゾール−４−カルボキシレート 化合物 ２ １，１−ジメチルエチル５−メチル−２−オキ
ソ−1H−イミダゾール−４−カルボキシレー
ト 化合物 ３ エチル５−エチル−２−オキソ−1H−イミダ
ゾール−４−カルボキシレート 上気の有効投与量で動物が死亡しなかつたの
で、有効投与量で急性毒性はない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Ｑは酸素原子又は２価の硫黄原子であり、
   Ｒは水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニ
   ル又はベンゾイルであり、R₁は−CH（R₃）R₄で
   あり、R₂は低級アルコキシであり、R₃は水素又
   は低級アルキルであり、R₄は水素、ヒドロキシ、
   低級アルキルカルボニロキシ又はハロゲンである
   が、R₂がメトキシ又はエトキシであるときはR₁
   はメチル又はエチルではありえないことを条件と
   する。〕の化合物又は製薬学的に受け入れられる
   その塩の強心有効量を含有することからなる、心
   不全治療剤。 ２ Ｑが酸素原子である、特許請求の範囲第１項
   の治療剤。 ３ R₁がメチルである、特許請求の範囲第２項
   の治療剤。 ４ R₁がエチルである、特許請求の範囲第２項
   の治療剤。 ５ Ｒが水素である、特許請求の範囲第２項の治
   療剤。