HU206880B - Process for producing oxazolone derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing oxazolone derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU206880B HU206880B HU89778A HU77889A HU206880B HU 206880 B HU206880 B HU 206880B HU 89778 A HU89778 A HU 89778A HU 77889 A HU77889 A HU 77889A HU 206880 B HU206880 B HU 206880B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- starting compounds
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/36—One oxygen atom
- C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás kardiotonikus hatású, a szívelégtelenség kezelésében, valamint értágítóként alkalmazható (I) általános képletű alkanoil- és aroil-oxazolon-származékok előállítására.
A szívelégtelenség olyan fiziológiai állapot, amely annak következtében jön létre, hogy a szívkamrai szívizom képtelen fenntartani a megfelelő véráramlást a perifériás testszövetek felé. A szívelégtelenség magában foglalja a pangásos szívelégtelenséget, az utó- és előterhelési hibát, a jobb szívkamrai és bal szívkamrai szívhibát, valamint az alacsony perctérfogat szindrómát. A szívelégtelenség a szívizom helyi vérszegénysége, szívizom-infarktus, nagymértékű alkoholfogyasztás, tüdőembólia, fertőzés, anémia, ritmuszavarok és hipertenzió következtében jöhet létre. Tünetei a tachikardia, fáradtság megterheléskor, nehézlégzés, súlyos nehézlégzés és tüdőödéma.
A szívelégtelenséget kezelhetjük a kiváltó ok megszüntetésével vagy korrekciójával vagy a szívelégtelenség! állapot kontrollálásával. A kontrollálás a szívteljesítmény növelését vagy a terhelés csökkentését jelenti. Míg a terhelés csökkenthető a fizikai aktivitás csökkentésével, valamint fizikai és emocionális pihentetéssel, a szívteljesítmény növelését tradicionálisan dígitálisz vagy valamilyen digitáíisz glükozid terápiával érhetjük el. A digitálisz stimulálja a szív összehúzódó erejét, amely növeli a szívteljesítményt és javítja a ventrikuláris kiürülést. Ilyen módon a digitálisz terápia normalizálja a vénás nyomást, csökkenti a perifériás érszűkületet, a keringési pangást és javítja a vér csökkent átáramlását.
Sajnos azonban a digitálisz esetében az optimális dózis a pácines életkorától, testsúlyától és kondíciójától függ és a terápiás/toxikus mennyiség eléggé közel van egymáshoz. A legtöbb beteg esetében a letális dózis csak körülbelül 5-10-szerese a minimális effektív dózisnak, és a toxikus hatások már az effektív dózis 1,5-2-szeresénél jelentkeznek. Ezért a dózist minden esetben egyedi és ismételt klinikai kivizsgálással kell beállítani, a digitáliszmérgezés korai tüneteinek felismeréséhez pedig elektrokardíogramra van szükség. Mindezen óvintézkedések ellenére a digitálisz terápián átesett betegek ötödénél jelentkezik digitáliszmérgezés.
Mindezek alapján nyilvánvalóan szükség van kevésbé toxikus és hatékonyabb kardiotonikus szerek kifejlesztésére. A találmány szerinti eljárással előállított alkanoil- és aroil-oxazolon-szánnazékok jelentős kardiotonikus aktivitást mutatnak és emellett toxikus hatásaik a digitáliszénál sokkal kisebbek.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű ahol
Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, imidazolilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridi lesöpört, oxazolon-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értágító és myokardiális összehúzó erő fokozó hatással bírnak és így alkalmazhatók a szívelégtelenség kezelésében.
Az (I) általános képletű oxazolon gyűrűs vegyületek különféle tautómer formákban léteznek. A leírásban az (I) általános képletű alkanoil- és aroil-oxazolonokat is ezen tautómer formák közé soroljuk.
A legtöbb terápiásán hatásos vegyülétcsoportnál igaz, hogy bizonyos alcsoportok és vegyületfajták hatékonyabbak, mint a többiek. Esetünkben előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése metil- vagy etil-csoport, és azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése 4-imidazoil-szubsztituált-fenil-csoport. Előnyös vegyület az 5-/4-( lH-imidazol-l-il)-benzoiI/-4-metil-2(3H)-oxazolon.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szabad bázis formában és savaddíciós só formában egyaránt alkalmazhatók. A savaddíciós só forma a gyakorlatban előnyösebben használható forma. A „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só” kifejezés az (I) általános képletű bázisok bármely nemtoxikus, szerves vagy szervetlen savval képzett savaddíciós sóját jelenti. Sóképzéshez megfelelő szervetlen savak a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsavak, a savas fémsók, így a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és kálium-hidrogén-szulfát. Szerves savak is alkalmazhatók sóképzésre, így például a szulfonsavak, mint a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. Monovagy di-savas sók egyaránt képezhetők, ezek a sók hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában is létezhetnek. A savaddíciós sókat ismert módokon állíthatjuk elő, így például a szabad bázist feloldjuk valamilyen vizes vagy vizes-alkoholos oldatban vagy más megfelelő, a kívánt savat tartalmazó oldatban és az oldat elpárologtatásával izoláljuk a sót. Eljárhatunk úgy is, hogy a szabad bázist valamilyen szerves oldószerben reagáltatjuk, ez esetben a só közvetlenül kiválik vagy az oldat koncentrálásával kaphatjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű oxazolonszármazékot- ahol R, jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott - acilezésnek vetünk alá. Az acilezőszer egy R2-C(=O)-X általános képletű vegyület, melynél R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott és X jelentése távozócsoport. Ez egy FriedelCrafts típusú reakció, melyet végrehajthatunk valamely savhalogeniddel vagy a megfelelő szabad savval. Ezeket az alternatív reakciókat az alábbi irodalom ismerteti teljes részletességgel: Oláh, „Friedel-Crafts and Related Reactions,” Vol. III, part 1, Internscience Publications, John Wiley and Sons, New York, 1964.
A Friedel-Crafts reakciókat úgy hajtjuk végre, hogy körülbelül 1 mólekvivalensnyi megfelelő oxazolon-származékot összekeverünk körülbelül 1-10 mólekvivalensnyi, előnyösen körülbelül 2 mólekvivalensnyi Lewis-sav katalizátorral valamilyen megfelelő oldószerben, például petroléterben, klórozott szénhidrogénben, így széntetrakloridban, etilén-kloridban, metilén-kloridban vagy kloroformban, klórozott aromás szénhidrogénben, így 1,2,4-triklór-benzolban vagy odiklór-benzolban, széndiszulfidban, Vagy nitrobenzol2
HU 206 880 B bán. Oldószerként előnyös a metilén-klorid alkalmazása. Ezután az oxazolon Lewis-sav és oldószer keverékhez cseppenként hozzáadjuk körülbelül 1 - körülbelül 10 mólekvivalensnyi, előnyösen körülbelül 1,1 mólekvivalensnyi mennyiségben a megfelelő savhalogenidet és a reakciót hagyjuk végbemenni, A reakcióidő körülbelül 1/2 óra - körülbelül 100 óra, előnyösen körülbelül 1 - körülbelül 10 óra közötti, a reakciópartnerektől, az oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függően. A reakcióhőmérséklet körülbelül 78 °C - körülbelül 150 °C, előnyösen körülbelül 0 °C - körülbelül 100 °C között van, legelőnyösebben körülbelül 60 °C.
A kapott alkanoil- vagy aroil-oxazolont a reakcióelegyből bármilyen ismert módszerrel izolálhatjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet jeges vízzel lefojtjuk, majd a terméket szűréssel vagy extrahálással, majd az oldószer eltávolításával különítjük el.
Az előzőekben ismertetett Friedel-Crafts reakciókban jól alkalmazható Lewis-sav katalizátorok: például valamilyen fém só vagy egy erős sav, így alumíniumklorid vagy -bromid vagy savként foszforsav.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kardiotonikus és értágító hatású szerek, s a szívelégtelenség kezelésében használatosak. A myocardiális összehúzó erő növelése következtében erősítik a szívizomzatot és értágító hatásuk folytán csökkentik a szív terhelését.
Az (I) általános képletű vegyületek kardiotonikus szerként való alkalmazhatóságát úgy bizonyítottuk, hogy a vizsgálandó vegyületet 0,1-100 mg/kg dózisban, intravénásán, intraperitoneálisan, intramodenálisan vagy intragasztrikálisan, valamilyen hordozó anyag segítségével beadtuk valamilyen tetszőleges nemű korcs kutyának. A vizsgált kutyákat elaltattuk, izoláltunk egy megfelelő artériát (például femorális vagy közönséges nyaki), és vénát (például femorális vagy külső nyaki) és az artériás vérnyomás regisztrálása, valamint a vegyületek beadása céljából 0,1 %-os heparin-nátrium oldattal töltött polietilén katétereket vezettünk beléjük. A mellkast a szegycsont középvonalánál vagy a bal ötödik bordaközi helyen ejtett vágással megnyitottuk és egy perikardiális bölcsőt alakítottunk ki a szív alátámasztására. Egy Walton-Brodie feszültségmérőt helyeztünk a bal vagy jobb kamrához a szívizom összehúzó erő figyelése céljából. Elhelyezhetünk egy elektromágneses áramlásmérőt is a felszálló aorta töve körül a szív-teljesítmény és a koszorúéri véráramlás különbségének mérésére. Egy katétert is helyezhetünk a bal szívpitvarba vagy a bal szívkamrába, ezzel a bal oldali artériás nyomást vagy a bal szívkamrai nyomást ellenőrizhettük.
Szívelégtelenséget úgy idéztünk elő, hogy 2040 mg/kg nátrium-pentobarbitált folyamatos infúzióban (0,25-2 mg/kg/perc) vagy 4 mg/kg propranalol-hirokloridot folyamatos infúzióban (0,18 mg/kg/perc) juttattunk a szíven átáramló vérbe. Ezeknek a szívteljesítmény-csökkentőknek a beadása után a bal oldali artériás nyomás rendkívüli módon megnő és a szív-teljesítmény komolyan lecsökken. Az jelzi a kardiotonikus aktivitást, hogy a vizsgálandó vegyületek beadása mennyire fordítja meg ezeket a hatásokat.
A vegyületeket különféle módokon adhatjuk be. A hatóanyagot beadhatjuk gyógyszerkészítmény formájában helyileg, orálisan vagy parenterálisan, azaz intravénásán vagy intramuszkulárisan. A beadott hatóanyag mennyisége a pácienstől, a szívelégtelenség komolyságától és a beadás módjától függ.
A szívizom összehúzó erő megnöveléséhez szükséges hatásos mennyiség körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,3 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg mennyiségek között változhat. Egy egységdózis például 15-500 mg hatóanyagot tartalmazhat, s naponta egyszer vagy többször beadható.
A leírásban használt „páciens” kifejezés melegvérű állatokat, például madarakat, így csirkéket, pulykákat; emlősöket, így juhokat, lovakat, szarvasmarhákat, disznókat, kutyákat, macskákat, patkányokat, egereket és főemlősöket, beleértve az embert is, jelent.
Előnyös az orális beadási mód. Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények, így kapszulák, pirulák, tabletták, pasztillák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetjük ki. A szilárd egységdózis forma lehet kapszula, így közönséges zselatin kapszula, amely például lubrikánsokat és inért töltőanyagot, így laktőzt, szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazhat. Az (I) általános képletű hatóanyagot közönséges tabletta alapanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, valamint kötőanyagokkal, így akácmézgával, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő szerekkel, így burgonyakeményítővel vagy alginsavval, továbbá valamilyen lubrikánssal, így sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal, színező- és ízesítőszerekkel tabletta formává készíthetjük ki.
Folyékony orális dózisformák esetén megfelelő hígítóanyagok a víz és az alkohol, például etanol, benzokalkohol, és a polietilén alkoholok. Ezekhez adott esetben valamilyen, gyógyászatilag alkalmazható, felületaktív szert, szuszpendáló vagy emulgeáló szert is adhatunk,
Parenterális vagy szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális beadás esetén a vegyületeket beadhatjuk injektálható oldat vagy szuszpenzió formájában, ahol a hatóanyag mellett valamilyen, gyógyászatilag alkalmazható hígítószer és hordozóanyag van, amely valamilyen steril folyadék vagy folyadékok keveréke, így víz, sóoldat, vizes dextróz és rokon cukoroldatok, alkohol, mint amilyen az etanol, izopropanol vagy hexadecil alkohol, glikolok, így propilénglikol vagy polietilénglikol, glicerin ketálok, így 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol, éterek, így poli/etilénglikol/ 400, valamilyen olaj, zsírsav, zsírsavészter vagy glicerid, vagy acetilezett zsírsav glicerid. A parenterális gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak gyógyászatilag alkalmazható felületaktív anyagot, így szappant vagy detergenst; szuszpendálószert, mint amilyen a pektin, karbomerek, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy karboxi-metil-cellulóz; emulgeálószereket és egyéb gyógyászati segédanyagokat is. Olajként ezekben a készítményekben ásványolaj, állati, növényi vagy szintetikus olajok, például mogyoróolaj,
HU 206 880 B szójaolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, olívaolaj szerepelhet. Megfelelő zsírsavak az olajsav, sztearinsav és izosztearinsav. Megfelelő zsírsavészterek például az etil-oleát és izopropil-mirisztát. Szappanként zsírsavak alkálifém, ammónium és trietanolamin sói jöhetnek számításba. A detergensek lehetnek kationos detergensek, például dimetil-dialkil-ammónium-halogenidek, alkil-piridínium-halogenidek és alkilamin-acetátok; anionos detergensek, például alkil-, aril- és olefin-szulfonátok, alkil, olefin, éter és monoglicerid szulfátok és szulfoszukcinátok; nemionos detergensek, például zsírsav-amin-oxidok, zsírsav-alkanolamidok és polioxietilén-polipropilén kopolimcrek; amfoter detergensek, például alkil-beta-amino-propionátok és 2-alkil-imidazolin kvatemer sók, valamint ezek keverékei.
A találmány szerinti parenterális készítmények általában körülbelül 0,5 - körülbelül 25 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak oldatban. Előnyösen adhatunk a készítményekhez konzerválőszereket és puffereket is. Az injekció helyén képződő irritáció minimumra csökkentése vagy teljes kiküszöbölése érdekében az ilyen készítmények tartalmazhatnak valamilyen, körülbelül 12 - körülbelül 17 HLB értékű nemionos felületaktív anyagot is. (HLB = hidrofil-liofil balansz). Az ilyen készítményekben a felületaktív anyagok mennyisége körülbelül 5 - körülbelül 15 tömeg% közötti. A felületaktív anyag lehet egy olyan anyag, amelynek a HLB értéke a fenti, vagy lehet két vagy több anyag keveréke, amelyek így mutatják a kívánt HLB értéket. Parenterális készítményekben használható felületaktív anyagok lehetnek a polietilén szorbitán zsírsav észterek, így például a szorbitán monooleát és az etilén-oxid valamilyen hidrofób bázissal képzett nagymolekulasúlyú adduktjai, amelyek propilén-oxid és propilénglikol koncenzációjával keletkeznek.
A hatóanyagot beadhatjuk valamilyen késleltetett hatóanyagleadású rendszerrel is, amikor az (I) általános képletű vegyület fokozatosan szabadul fel, szabályozott, egyforma sebességgel, diffúzió, ozmózis, vagy egyszerűen a hordozó szétesése következtében. Ilyen szabályozott hatóanyag leadást biztosító rendszerek lehetnek: tapasz vagy kötés a bőrön, vagy az ajak, nyelv alatti terület vagy az orr belső részének membránjain, de lehet fokozatosan széteső tabletta vagy kapszula, vagy orálisan beadott gasztroinlesztinális tartály. Az ilyen késleltetett hatóanyagleadást biztosító rendszerek alkalmazásával lehetővé válik, hogy a test szövetei állandóan, meghosszabbított időtartam alatt legyenek kitéve az (I) általános képletű vegyidet terápiás vagy profilaktikusan hatásos dózisának. A késleltetett hatóanyagleadású rendszerrel beadott vegyület egységdózisa körülbelül a hatásos napi dózis annyiszorosa, ahány napig ez a rendszer a testben vagy a testen tartózkodik. A késleltetett hatóanyag leadásé rendszerek hordozóanyaga szilárd vagy porózus mátrix vagy tartály lehet, amelyek egy vagy több természetes vagy szintetikus polimerből, így módosított vagy módosítatlan cellulózból, keményítőből, zselatinból, kollagénből, kaucsukból, poliolefinekből, poliamidokból, polakrilátokból, polialkoholokból, poliéterekből, poliészterekből, poliuretánokból, poliszulfonokból, polisziloxánokból, poliimidekből vagy ezek keverékeiből, illetve kopolimerjeiből készülhetnek. Az (I) általános képletű hatóanyag a késleltetett hatóanyagleadást biztosító hordozóba beépülhet tiszta formában, de feloldhatjuk bármilyen megfelelő folyékony vagy szilárd segédanyagban, ez lehet például az a polimer, amelyből a késleltetett hatóanyagleadást biztosító hordozó készül.
Az alább következő példák a találmány oltalmi körét szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
5-/4-(1 H-imidazol-1 -il)benzoil/-4-metil-2 (3H)-oxazolon ml metilén-kloridot összekeverünk 1,30 g (0,0132 mól) 4-meti1-2(3H)-oxazolonnal és 5,22 g (0,039 mól) alumínium-kloriddal. A keveréket 30 percig keverjük és 2,72 g (0,0132 mól) 4-( 1 H-imidazol-1 il)benzoil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet gőzáramban melegítjük, hagyjuk a metilén-kloridot elpárologni, majd a maradékot még további 30 percig melegítjük. A maradékot vízzel lefojtjuk és a vizes oldatot nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékhoz forró etanolt adunk. A metanol elpároiogtatása után megkapjuk a nyers terméket, amelyet kromatográfiával tisztítunk.
Olvadáspont: 320 °C.
Elemanalízis eredmények a C^Hj^C^ képletre: számított: C = 62,44; H = 4,ll; N = 15,60%, talált: C = 62,17; H = 4,ll; N= 15,61%.
2. példa
5-n-pentanoil-4-mcrll-2(3H)oxazolon g (0,06 mól) 4-metiI-2(3H)-oxazolont és 24,2 g (0,182 mól) alumínium-kloridot 250 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz 8,3 g (0,069 mól) n-pentanoil-kloridot adunk cseppenként. A keveréket 15 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt keverés közben, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A metilén-klorid fázist elkülönítjük, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk. Ezután a metilénkloridos oldatot szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, s a maradékot kétszer átkristályosítjuk etiléter-pentánból. Ily módon 4,3 g (39%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 92-94 °C.
Elemanalízis eredmények a C9Hi:iNC>3 képletre: számított: C = 59,00, H = 7,15', 'n = 7,65%, talált: C = 59,00, H = 7,03, N = 7,22%.
3. példa
4-metil-5-(4-piridinil)kai'bonil-2(3H)oxazolon
250 ml metilén-kloridhoz 10,0 g (0,1 mól) 4-metil2(3H)oxazolont és 32,4 g (0,24 mól) alumínium-kloridot adunk. Az elegyet 10 percig keverjük és 16,2 g (0,115 mól) metilén-kloridos izonikotinoil-kloridot adunk hozzá.
Ezután az oldószert elpárologtatjuk keverés köz4
HU 206 880 B ben, majd az elegyet 1 órán át 120 °C-ra melegítjük, lehűtjük és vízzel lefojtjuk.
A vizes oldatot nátrium-hidrogénkarbonáttal pH = 4 értékre semlegesítjük, bepároljuk és a maradékhoz annyi etanolt adunk, ami az összes szerves anyag feloldásához szükséges. Ezután az etanolt szűrjük és 80 mire bepároljuk. Hűtéskor kristályosodás következik be. A cím szerinti vegyületet etanolból való ismételt átkristályosítás után kapjuk meg.
Olvadáspont: 243-245 °C.
Elemanalízis eredmények a C|0H8N2O2 képletre: számított: C = 58,82, H = 3,95, N = 13,72%, talált: C = 58,74, H = 3,92, N = 13,45%.
4. példa
Tablettákat állítunk elő az alábbi összetétellel:
hatóanyag 250 mg keményítő 40 mg talkum 10 mg magnézium-sztearát 10 mg
5. példa
Kapszulákat állítunk elő az alábbi összetétellel: hatóanyag 250 mg talkum 40 mg nátium-karbometil-cellulóz 40 mg keményítő 120 mg
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű - ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésR2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, irnidazolilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport,- és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R| jelentése a tárgyi körben megadott - egy R2C(=O)X általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése távozócsoport acilezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű szabad vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése az I. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése imidazolilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, Rj jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R) jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése a 4-es helyen imidazolilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R| jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése az 5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-/4-( lH-imidazol-l-il)-benzoil/4-metil-2(3H)-oxazolon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése1-6 szénatomos alkilcsoport, R, jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R( jelentése metilvagy etilcsoport, R2 jelentése a 8. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 10. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot - ahol R| és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménynyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/157,430 US4866182A (en) | 1988-02-18 | 1988-02-18 | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT54148A HUT54148A (en) | 1991-01-28 |
| HU206880B true HU206880B (en) | 1993-01-28 |
Family
ID=22563682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU89778A HU206880B (en) | 1988-02-18 | 1989-02-16 | Process for producing oxazolone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4866182A (hu) |
| EP (1) | EP0329070B1 (hu) |
| JP (1) | JP2811577B2 (hu) |
| KR (1) | KR960014794B1 (hu) |
| CN (1) | CN1022035C (hu) |
| AT (1) | ATE99681T1 (hu) |
| AU (1) | AU614029B2 (hu) |
| CA (1) | CA1334201C (hu) |
| DE (1) | DE68911944T2 (hu) |
| DK (1) | DK74889A (hu) |
| ES (1) | ES2061748T3 (hu) |
| FI (1) | FI890694A (hu) |
| HU (1) | HU206880B (hu) |
| IL (1) | IL89302A (hu) |
| NO (1) | NO890681L (hu) |
| NZ (1) | NZ227977A (hu) |
| PH (1) | PH26260A (hu) |
| PT (1) | PT89749B (hu) |
| ZA (1) | ZA891111B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5437491A (en) * | 1994-04-07 | 1995-08-01 | Illinois Tool Works Inc. | Fuel door housing |
| DE4429461A1 (de) * | 1994-08-19 | 1996-02-22 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| ES2125161B1 (es) | 1996-03-21 | 1999-11-16 | Grupo Farmaceutico Almirall S | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona. |
| CN102993075A (zh) * | 2012-11-29 | 2013-03-27 | 江苏长青农化股份有限公司 | 硫脲类杀虫杀螨剂丁醚脲的合成工艺 |
| AU2016270903B2 (en) | 2015-06-03 | 2020-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one APJ agonists for use in the treatment of cardiovascular disorders |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3514465A (en) * | 1966-12-30 | 1970-05-26 | Degussa | Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones |
| US4303439A (en) * | 1979-10-01 | 1981-12-01 | Monsanto Company | 2-Substituted-4-alkyl or trihaloalkyl-5-oxazolecarboxylic acids as safening agents |
| JPS59100977A (ja) * | 1982-12-01 | 1984-06-11 | Omron Tateisi Electronics Co | 記録情報出力方法 |
| DE3370170D1 (en) * | 1982-12-18 | 1987-04-16 | Rinninger Hans & Sohn | Paving block |
| DE3246957A1 (de) * | 1982-12-18 | 1984-06-20 | Varta Batterie Ag, 3000 Hannover | Galvanisches element |
| US4762849A (en) * | 1985-10-15 | 1988-08-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic alkanoylthiazolones |
| CA1266268A (en) * | 1985-10-15 | 1990-02-27 | J. Martin Grisar | Cardiotonic aroylthiazolones |
| US4623651A (en) * | 1985-10-15 | 1986-11-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic heterocyclocarbonyl- and acetyl-thiazolones |
| US4670450A (en) * | 1985-11-13 | 1987-06-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic thiazolones |
| US4728661A (en) * | 1985-11-13 | 1988-03-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic phenyl oxazolones |
| US4689353A (en) * | 1986-02-21 | 1987-08-25 | The Dow Chemical Company | Hydroxy and amino-functional polyahls containing carbonate, urethane and/or urea moieties |
-
1988
- 1988-02-18 US US07/157,430 patent/US4866182A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-02-13 AU AU29906/89A patent/AU614029B2/en not_active Ceased
- 1989-02-13 ZA ZA891111A patent/ZA891111B/xx unknown
- 1989-02-14 EP EP89102496A patent/EP0329070B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-14 NZ NZ227977A patent/NZ227977A/xx unknown
- 1989-02-14 AT AT89102496T patent/ATE99681T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-14 FI FI890694A patent/FI890694A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-02-14 DE DE68911944T patent/DE68911944T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-14 ES ES89102496T patent/ES2061748T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-15 PH PH38196A patent/PH26260A/en unknown
- 1989-02-15 CA CA000591184A patent/CA1334201C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-15 IL IL89302A patent/IL89302A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-16 JP JP1035200A patent/JP2811577B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-16 HU HU89778A patent/HU206880B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 PT PT89749A patent/PT89749B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 NO NO89890681A patent/NO890681L/no unknown
- 1989-02-17 DK DK074889A patent/DK74889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-17 KR KR89001825A patent/KR960014794B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-18 CN CN89102012A patent/CN1022035C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1022035C (zh) | 1993-09-08 |
| JP2811577B2 (ja) | 1998-10-15 |
| NO890681L (no) | 1989-08-21 |
| FI890694A0 (fi) | 1989-02-14 |
| DK74889A (da) | 1989-08-19 |
| DE68911944T2 (de) | 1994-05-19 |
| PH26260A (en) | 1992-04-01 |
| CA1334201C (en) | 1995-01-31 |
| AU2990689A (en) | 1989-08-24 |
| DK74889D0 (da) | 1989-02-17 |
| ATE99681T1 (de) | 1994-01-15 |
| AU614029B2 (en) | 1991-08-15 |
| CN1036761A (zh) | 1989-11-01 |
| ES2061748T3 (es) | 1994-12-16 |
| EP0329070B1 (en) | 1994-01-05 |
| PT89749A (pt) | 1989-10-04 |
| HUT54148A (en) | 1991-01-28 |
| PT89749B (pt) | 1994-03-31 |
| NO890681D0 (no) | 1989-02-17 |
| KR890012983A (ko) | 1989-09-20 |
| NZ227977A (en) | 1990-10-26 |
| IL89302A0 (en) | 1989-09-10 |
| US4866182A (en) | 1989-09-12 |
| JPH02149571A (ja) | 1990-06-08 |
| DE68911944D1 (de) | 1994-02-17 |
| ZA891111B (en) | 1989-10-25 |
| EP0329070A1 (en) | 1989-08-23 |
| IL89302A (en) | 1993-02-21 |
| FI890694A (fi) | 1989-08-19 |
| KR960014794B1 (en) | 1996-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2681291B2 (ja) | 新規なスルフヒドリル含有三環式ラクタム類及びそれらの薬理学的な使用方法 | |
| JPH04217977A (ja) | 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| HU197898B (en) | Process for producing pyridyloxazolone derivative with cardiotonic action | |
| HU206880B (en) | Process for producing oxazolone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR900005010B1 (ko) | 5-아실-2-(1h)-피리디논 및 이의 제조방법 | |
| JPS62114977A (ja) | 強心剤チアゾロン類 | |
| US4743607A (en) | Cardiotonic tricyclic imidazolones | |
| EP0219625B1 (en) | Cardiotonic heterocyclocarbonyl- and acetyl-thiazolones | |
| HU183750B (en) | Process for preparing new 1,2,5-oxadiazol-2-oxides | |
| CA1329601C (en) | Cardiotonic tricyclic oxazolones | |
| JPS62135422A (ja) | 強心剤フエニルオキサゾロン類 | |
| EP0495226B1 (en) | 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma | |
| EP0078545B1 (en) | imidazolecarboxylic acid derivatives | |
| US4762849A (en) | Cardiotonic alkanoylthiazolones | |
| HU205087B (en) | Process for producing 2,2'-bi(1h-imidazole) derivatives | |
| US4803210A (en) | Cardiotonic tricyclic oxazolones | |
| HU196774B (en) | Process for production of aroil-tiazodon-derivatives helping heart activity | |
| JPH02129182A (ja) | １−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−置換フェニルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤 | |
| JPH11503759A (ja) | ３−フェニル−１，４−ジアルキル−１，２，４−トリアゾリウム塩及び抗うつ薬としてのそれらの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |