DE69411387T2 - Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Benzothiazepinderivaten. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Benzothiazepinderivaten.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Benzothiazepinderivaten wie cis-(+)-3-Acetoxy-5[2-(dimethylamino)- ethyl]-2,3-dihydro-4-(methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5 H)-on, das nachstehend als Diltiazem bezeichnet wird. Diltiazem der Formel (Ia) wird bei der Herzkreislauftherapie und vor allem bei der Behandlung von Angina pectoris eingesetzt.
- Die Herstellung von Diltiazem ist in US-A-3,562,257 beschrieben. Bei diesem Verfahren ließ man cis-(+)-3-Hydroxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5- benzothiazepin-4(5 H)-on der Formel II
- in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, metallischem Natrium oder Natriumamid in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dioxan, Toluol oder Xylol mit 2-(Dimethylamino)ethylchlorid reagieren, um cis-(+ )-3-Hydroxy-5-(2-dimethylamino)ethyl-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)benzothiazepin-4(5 H)-on der Formel (I) herzustellen
- das mit Essigsäureanhydrid umgesetzt wurde, um Diltiazem herzustellen.
- In EP-A-0 081 234 ist ein anderes N-Alkylierungsverfahren beschrieben. In diesem Dokument ist ein Verfahren zur Herstellung entweder des Benzothiazepinderivats (I) oder von Diltiazem (Ia) durch Kondensieren entweder der Verbindung der Formel (II) zur Herstellung des Benzothiazepinderivats (I) oder von cis-(+)-3- Acetoxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5 H)-on (IIa),
- zur Herstellung von Diltiazem (Ia), mit 2-(Dimethylamino)ethylchlorid in Gegenwart von Kaliumhydroxid in Aceton oder in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem aus Aceton, Niedrigalkylacetat, einem Gemisch aus Aceton und Wasser und einem Gemisch aus Niedrigalkylacetat und Wasser offenbart. Dieses Verfahren hat verschiedene Nachteile. Bei allen in den Beispielen von EP-A- 0 081 234 beschriebenen Verfahren wird das erwünschte Produkt nach komplizierten Aufbereitungsschritten durch Kristallisation als Hydrochloridsalz aus Ethanol isoliert, um ein ausreichend reines Produkt zu gewinnen.
- Außerdem ist die normale Entfernung von Salzen durch Waschen mit Wasser unmöglich, weil sich Aceton völlig mit Wasser vermischt. Somit muß das Lösungsmittel zuerst entfernt und gegen ein anderes, wie Toluol, ausgetauscht werden, das anschließend nach der Entfernung von Salzen gegen Ethanol ausgetauscht wird, aus dem das Produkt kristallisiert und mit dem Verunreinigungen entfernt werden können. Dies ist ein unwirtschaftliches, Zeit-, energie- und kapazitätsaufwendiges Verfahren.
- Alle Beispiele von EP-A-0 081 234 zeigen, daß dieses Verfahren bezogen auf das Gewicht des Ausgangsmaterials die acht- bis zehnfache Menge Lösungsmittel braucht und die Reaktionszeit zwischen 3 und 30 Stunden schwankt. Das macht das Verfahren kostspielig und kapazitätsaufwendig.
- Außerdem wird die Regenerierung und Wiederverwendung dieser Lösungsmittel ziemlich schwierig, weil Ethylacetat und Methylacetat unter basischen Bedingungen hydrolysieren.
- In der Patentanmeldung WO92/10485 ist eine Alkylierungsreaktion unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel und Kaliumcarbonat als Base beschrieben, in der Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidinon als zusätzliches Lösungsmittel verwendet werden. Bei dieser Reaktion ist allerdings ein Phasentransferkatalysator erforderlich, um sie zum Abschluß zu bringen, wodurch dieses System kompliziert und kostspielig wird.
- Weitere Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzothiazepin-4-on-Derivaten sind in EP-A-0 320 361, WO 91/17153, EP-A-0 353 032 und Chem. Abs. (1991), 114560f beschrieben.
- Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, ein einfaches, wirtschaftliches und verläßliches Verfahren für die industrielle Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Benzothiazepinderivaten der Formel (Ia') und von Diltiazem (Ia) zur Verfügung zu stellen.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit dem das pharmazeutisch wirksame Benzothiazepinderivat der Formel (Ia'), wie Diltiazem (Ia), durch Verwendung der Verbindung (I) als Ausgangsprodukt (Zwischenprodukt) rasch und mit hoher Produktivität hergestellt werden kann.
- Außerdem ist es Aufgabe dieser Erfindung, die Sicherheit im Umgang mit solchen Substanzen und den Umweltschutz zu verbessern.
- Diese und weitere Aufgaben der Erfindung werden durch die in den beigefügten Ansprüchen beschriebene Erfindung gelöst.
- Ein Aspekt der Erfindung besteht aus einem Verfahren, bei dem ein Benzothiazepinderivat der Formel (II), das in cis- oder trans-Form vorliegen und eine optische (+)- oder (-) Rotation aufweisen kann (bevorzugt sind die cis-(+)-Formen), oder ein Salz davon in Gegenwart eines Kaliumcarbonats oder Kaliumhydroxids mit 2-(Dimethylamino)ethylhalogenid oder einem Salz davon alkyliert wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Reaktionsgemisch durchgeführt wird, das 2-Butanon und Wasser im Bereich von 0,4 bis 0,9 Mol pro Mol 2-Butanon enthält.
- Ein Vorteil dieses erfindungsgemäßen Verfahrensschrittes besteht darin, daß die erforderliche Menge an organischem Lösungsmittel wesentlich geringer ist als die, die für die bekannten Verfahren benötigt wird. In einer Ausführungsform dieser Erfindung beträgt die Gewichtsmenge an 2-Butanon, die zur Durchführung dieser Reaktion verwendet wird, nur das 1,3- bis 1,9-fache der Gewichtsmenge des Ausgangsmaterials.
- Ein weiterer Vorteil dieses Verfahrensschrittes besteht darin, daß erheblich geringere Mengen des stark toxischen und krebserregenden Alkylierungsmittels 2-(Dimethylamino)ethylhalogenid und weniger als 1,2 Mol Benzothiazepinderivat (II) verwendet werden können, wenn man das erfindungsgemäße Verfahren durchführt.
- Ein weiterer Vorteil ist die hohe Produktivität dieses Verfahrensschrittes. In einer Ausführungsform schwankt die Zeit, die für eine Umwandlung von mindestens 90%, bevorzugt mindestens 95%, des Ausgangsmaterials zu Produkt erforderlich ist, im allgemeinen zwischen 50 Minuten und 2,5 Stunden, und bevorzugt wird die Reaktion innerhalb von 50 Minuten bis 1,5 Stunden durchgeführt. Oft hängt die Zeit nur von der verwendeten Menge Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat ab.
- Ein bevorzugter Bereich für die Menge des 2-(Dimethylamino)ethylhalogenids ist 1,05 bis 1,18 Mol, besonders 1,12 bis 1,16 Mol, pro Mol Benzothiazepinderivat (II). Das Halogenid des 2-(Dimethylarnino)ethylhalogenids ist vorzugsweise Chlorid.
- Eine bevorzugte Menge des Kaliumcarbonats oder Kaliumhydroxids, das im vorstehenden Verfahren verwendet werden soll, liegt im Bereich von 3 bis 3,5 Mol, besonders 3,1 bis 3,3 Mol, pro Mol Benzothiazepinderivat (II).
- Eine bevorzugte Menge 2-Butanon im Reaktionsgemisch liegt im Bereich des 1- bis 2-, noch bevorzugter 1,3- bis 1,9- und am meisten bevorzugt 1,6-fachen ± 15% der Gewichtsmenge des Benzothiazepinderivats (II).
- Die Wassermenge im Reaktionsgemisch beträgt mindestens 0,4 Mol (was etwa 9,8% Wasser zu 2-Butanon (G/G) entspricht), noch bevorzugter mindestens 0,6 Mol (was etwa 15% Wasser zu 2-Butanon (Gew.-%/Gew.-%, G/G) entspricht) und noch bevorzugter mindestens 0,7 Mol oder 0,8 Mol (was etwa 17 oder 20% Wasser zu 2-Butanon (G/G) entspricht) pro Mol 2-Butanon. Am meisten bevorzugt beträgt die zugesetzte Wassermenge etwa 0,8 Mol pro Mol 2-Butanon (etwa 20% (G/G)). Die maximale Wassermenge, die während der Umwandlung des Benzothiazepinderivats (II) zum Benzothiazepinderivat (I) vorliegt, ist 0,9 Mol pro Mol 2-Butanon (was etwa 22% Wasser zu 2-Butanon (G/G) oder weniger entspricht). Ein besonders bevorzugter Bereich beträgt 0,7 bis 0,9 Mol pro Mol 2- Butanon.
- Vorzugsweise wird die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs oder bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 75 bis 85ºC durchgeführt, z.B. wenn sie bei atmosphärischem Druck durchgeführt wird. Das Verfahren kann natürlich auch bei einer höheren Temperatur durchgeführt werden, wenn der Druck den atmosphärischen Druck übersteigt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden das Benzothiazepinderivat (I), 2-(Dimethylamino)ethylhalogenid, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat und 2-Butanon kombiniert und auf eine erhöhte Temperatur wie z.B. eine Temperatur im Bereich von 40 bis 85ºC, vorzugsweise im Bereich von 50 bis 65ºC, erhitzt, bevor man dem Reaktionsgemisch Wasser zusetzt.
- Nach der Reaktion können die Salze ausgewaschen werden, z.B. dadurch, daß man dem Reaktionsgemisch mehr Wasser zusetzt und die wäßrige Phase dann von der das organische Produkt enthaltenden Phase trennt. Die Reaktion ist sehr selektiv, und es ist keine zusätzliche Reinigung des erwünschten Reaktionsproduktes erforderlich.
- Dieses Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann als Wirkstoff in einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Koronarinsuffizienz und arteriellem Hochdruck, wie in EP-A-0 154 895 beschrieben, eingesetzt werden. Außerdem ist es ein nützliches Zwischenprodukt bei einem Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen wie den 2-Phenyl-1,5- benzothiazepinderivaten mit blutdrucksenkender und gefäßerweiternder Wirkung wie in JP-A2-63-275572 beschrieben, sowie von Diltiazem (Ia), das auch selbst geeignet ist für die Herzkreislauftherapie, vor allem bei der Behandlung von Angina pectoris. Der erfindungsgemäße N-Alkylierungsschritt wird vorzugsweise mit einem Benzothiazepinderivat (II) mit der geeigneten cis- oder trans-Struktur, die der erforderlichen cis- oder trans-Struktur des erwünschten Produkts (I) entspricht, durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man ein Benzothiazepinderivat (II) mit der cis(+)-Konfiguration, d. h. das 2S,3S-Isomer.
- Das alkylierte Produkt kann dadurch isoliert werden, daß man das 2-Butanon einfach aus der das organische Produkt enthaltenden Phase, die unter atmosphärischem oder verringertem Druck aus dem Reaktionsgemisch isoliert wurde (z.B. durch Vakuumdestillation), entfernt, z.B. durch Destillation oder Verdampfen. Das aus dem Reaktionsgemisch entfernte 2-Butanon kann im Verfahren wiederverwendet werden, was zusätzlich Kosten spart und Probleme bei der Entsorgung chemischen Abfalls vermeidet. Der resultierende Produktrückstand, der das Benzothiazepinderivat (I) enthält, kann anschließend kristallisiert werden, z.B. in Form pharmazeutisch verträglicher Salze und dann in einer an sich bekannten Weise zu einer pharmazeutischen Zubereitung formuliert werden. Man kann ihn auch anschließend als chemisches Zwischenprodukt zur Herstellung verschiedener pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwenden.
- Ein wichtiger und überraschender Vorteil der Erfindung ist die Tatsache, daß das nach Entfernung des 2-Butanons erhaltene Benzothiazepinderivat der Formel (I) in ausreichender Ausbeute und Reinheit gewonnen werden kann, so daß keine Isolierung und/oder Reinigung durch einen zusätzlichen Kristallisationsschritt oder eine andere Art der Reinigung erforderlich ist, wenn die Verbindung (I) als Ausgangsverbindung für eine weitere Reaktion verwendet werden soll. Dies macht es möglich, neue Reagenzien und Lösungsmittel in das gleiche Gefäß zu geben, aus dem 2-Butanon entfernt wurde, um das Benzothiazepinderivat der Formel (I) in ein anderes Derivat, z.B. Diltiazem (Ia) umzuwandeln.
- Deshalb besteht ein weiterer Aspekt dieser Erfindung in einem anschließenden Verfahrensschritt, in dem das alkylierte Produkt (I) in der 3er-Stellung mit einem wirksamen Reagenz acyliert wird, um eine pharmazeutisch wirksame Verbindung (Ia') zu ergeben.
- Das wirksame Reagenz ist ein Carboxyhalogenid, Carbonsäureanhydrid oder ein wirksamiertes Esterderivat oder eine Verbindung der Formel
- R²-Y-COOH (III),
- oder ein Salz davon, in der R² ein Cycloalkyl, Niedrigalkoxycarbonyl, COOH, Niedrigalkanoyl. Heterocyclyl, ein Halogenatom, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Aralkoxy, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, Hydroxy, Aryloxy, Amino, Acylamino, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylsulfonyl, Di(niedrigalkyl)-aminosulfonyl, Arylcarbonyl, Niedrigalkoxycarbonyl oder Phenyl, das wahlweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, bedeutet, und Y eine Bindung, Niedrigalkylen, Niedrigalkenylen oder Niedrigalkylenoxy darstellt.
- Die Begriffe "Niedrigalkyl", "Niedrigalkylen" oder "Niedrigalkoxy" u.s.w. bezeichnen Reste mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Das Produkt, das aus der Umsetzung von (I) mit dem erwähnten wirksamen Reagenz entsteht, ist das Benzothiazepin der Formel (Ia')
- in der die Hydroxylgruppe in der 3er-Stellung durch den Substituenten -OCO-Y- R² ersetzt wird und in der die Substituenten Y und R die vorstehende Bedeutung haben.
- Die Reaktion zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen unter Verwendung des wie vorstehend beschrieben hergestellten Benzothiazepinderivats (I) als Zwischenprodukt (Ausgangsverbindung) kann in situ im gleichen Gefäß durchgeführt werden, in dem das erfindungsgemäße N-Alkylierungsverfahren durchgeführt wurde, oder im gleichen Gefäß, in dem 2-Butanon aus der das organische Produkt enthaltenden Phase entfernt wurde, die aus dem durch Durchführung der erfindungsgemäßen N-Alkylierungsreaktion erhaltenen Reaktionsgemisch isoliert wurde.
- Die in JP-A2-63-275572 beschriebenen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen können also dadurch hergestellt werden, daß man zuerst das erwähnte Alkylierungsverfahren durchführt, um das Benzothiazepinderivat (I) herzustellen und anschließend eine Acylierung mit dem erwähnten wirksamen Reagenz durchführt.
- Bei der vorliegenden Erfindung dient die durch das erfindungsgemäße N-Alkylierungsverfahren hergestellte Verbindung (I) als Zwischenprodukt und wird in der 3er-Stellung acetyliert, um Diltiazem (Ia) herzustellen. Diltiazem (Ia) kann auf übliche Weise in das jeweilige pharmazeutisch verträgliche Salz, wie das Hydrochlorid, umgewandelt werden, z.B. durch Extraktion von Diltiazem mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, und Behandlung des extrahierten Diltiazems mit der entsprechenden Säure, um das jeweilige Salz herzustellen, z.B. mit einer Ethanol-HCl-Lösung, um das Hydrochlorid zu bilden.
- Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Diltiazem (Ia) wird die Alkylierung des Benzothiazepinderivats der Formel (II) mit 2-(Dimethylamino)ethylchlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat und einem Gemisch aus 2-Butanon und Wasser durchgeführt. Nachdem dem Reaktionsgemisch zusätzlich Wasser zugesetzt wurde, um die Salze zu entfernen, wird die wäßrige Phase von der 2-Butanonphase getrennt und 2-Butanon entfernt, z.B. abdestilliert, und der Regenerierung zugeführt. Man setzt dem Rückstand Essigsäureanhydrid zu und läßt ihn mit dem Benzothiazepinderivat der Formel (II) reagieren. Nach der Acetylierungsreaktion wird dem Gemisch ein organisches Lösungsmittel wie Toluol zugesetzt und das erwünschte Produkt, Diltiazem (Ia)-HCl-Salz, unter Verwendung einer Ethanol-HCl-Lösung kristallisiert.
- Wie bereits erwähnt, hat das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Benzothiazepinderivaten (Ia'), wie Diltiazem (Ia), eindeutige Vorteile und ist außerdem wirtschaftlicher, besonders im industriellen Maßstab.
- Wenn man dieses neue Verfahren einsetzt, kann man verschiedene komplizierte Aufbereitungsschritte umgehen und braucht wesentlich geringere Mengen an Lösungsmitteln und toxischen Reagenzien, was wiederum eine erhebliche Verringerung an Abfall bedeutet. Außerdem ist dieses Verfahren sicherer für die, die es durchführen, und erfordert eine wesentlich geringere Kapazität der Anlagen sowie weniger Energieaufwand.
- Ein weiterer wichtiger Vorteil ist eine hohe Produktausbeute von sehr guter Qualität.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen.
- Ein Gemisch, das 40 g cis-(+)-3-Hydroxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5- benzothiazepin-4(5 H)-on, 21,9 g 2-(Dimethylamino)ethylchloridhydrochlorid, 57,5 g Kaliumcarbonat und 64 g 2-Butanon enthält, wurde auf +58ºC erwärmt und mit 12,8 ml Wasser versetzt. Dann wurde die so erhaltene Mischung bei +82ºC und atmosphärischem Druck 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend mit 104 ml Wasser versetzt, und die organische und die wäßrige Phasen wurden getrennt. 2-Butanon wurde aus der das organische Produkt enthaltenden Phase abdestilliert und regeneriert. Dann gab man Essigsäureanhydrid zu dem destillierten Rückstand. Nach der Umsetzung mit Essigsäureanhydrid wurde das Produkt Diltiazem in Toluol extrahiert, aus dem es dann unter Verwendung einer Ethanol- HCl-Lösung kristallisiert wurde.
- Nach der Alkylierungsreaktion wurde das so erhaltene Zwischenprodukt nicht isoliert, sondern seine Ausbeute auf folgende Weise bestimmt: Nach Entfernung des 2-Butanons verblieben 50,5 g des rohen Zwischenprodukts. Wie durch Flüssigchromatographie bei mittlerem Druck (MPLC) festgestellt, erhielt man cis-(+)- 3-Hydroxy-5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)benzothiazepin-4-(5 H)-on in einer Ausbeute von 97,2%. Die Reinheit des Produkts der Alkylierungsreaktion wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.
- Ein Gemisch, das 40 g cis-(+)-3-Hydroxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5- benzothiazepin-4(5 H)-on, 21,9 g 2-(Dimethylamino)ethylchloridhydrochlorid, 64 g Kaliumcarbonat und 64 g 2-Butanon enthielt, wurde auf +58ºC erhitzt, mit 12,8 ml Wasser versetzt und dann 50 Minuten unter Rückfluß gekocht. Dann gab man 110 ml Wasser zu und trennte die wäßrige Phase von der organischen 2-Butanonphase. Die das Produkt enthaltende 2-Butanonphase wurde dazu verwendet, das Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben fortzusetzen. Der nach der Entfernung des 2-Butanons durch Destillation erhaltene Rückstand wog 50,23 g und enthielt gemäß MPLC cis-(+)-3-Hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3- dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-benzothiazepin-4(5 H)-on in einer Ausbeute von 96,1%.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von Benzothiazepinderivaten der Formel (Ia')
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon durch Alkylierung
des Benzothiazepinderivats der Formel (II)
oder eines Salzes davon mit einem 2-(Dimethylamino)ethylhalogenid oder
einem Salz davon in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid
und Durchführung der Alkylierung in einem Reaktionsgemisch, das
2-Butanon und Wasser im Bereich von 0,4 bis 0,9 Mol pro Mol 2-Butanon
ent
hält, und anschließende Acylierung des erhaltenen
3-Hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4
(5H)-ons der Formel (I)
in der 3er-Stellung mit einem aktiven Reagenz wie einem
Carboxyhalogenid, Carbonsäureanhydrid oder einem aktivierten Esterderivat oder
einer Verbindung der Formel
R²-Y-COOH (III)
oder eines Salzes davon, in der R² Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl,
COOH, C&sub1;-C&sub5;-Alkanoyl, Heterocyclyl, ein Halogenatom, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, Aralkoxy, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, Hydroxy,
Aryloxy, Amino, Acylamino, C&sub1;-C&sub5;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-
C&sub5;-Alkylsulfonyl, Di-(C&sub1;-C&sub5;-alkyl)-aminosulfonyl, Arylcarbonyl, C&sub1;-C&sub5;-
Alkoxycarbonyl oder Phenyl, das wahlweise 1 bis 3 Substituenten
aufweisen kann, bedeutet, und Y eine Bindung, C&sub1;-C&sub5;-Alkylen, C&sub1;-C&sub5;-
Alkenylen oder C&sub1;-C&sub5;-Alkylenoxy darstellt, auf eine an sich bekannte
Weise, wobei man die Acylierungsreaktion in situ unmittelbar nach der
Alkylierungsreaktion durchführt, und das Wasser und 2-Butanon aus dem
Reaktionsgemisch ohne Reinigungs- oder Kristallisationszwischenschritte
zwischen der Entfernung des Wassers und des 2-Butanons aus dem
Reaktionsgemisch und dem Acylierungsreaktionsschritt entfernt, und wahlweise
Umwandlung des acylierten Produkts (Ia') in ein pharmazeutisch
verträgliches Salz.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Wassermenge im
Alkylierungsschritt mindestens 0,6 Mol pro Mol 2-Butanon beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Wassermenge im
Alkylierungsschritt im Bereich von 0,7 bis 0,9 Mol pro Mol 2-Butanon beträgt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem die Kaliumcarbonat-
oder Kaliumhydroxidmenge im Alkylierungsschritt im Bereich von 3 bis
3,5 Mol pro Mol des Benzothiazepinderivats der Formel (II) oder eines
Salzes davon liegt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die Menge an 2-
Butanon im Alkylierungsschritt nach Gewicht im Bereich des 1,3- bis 1,9-
fachen der Menge des Benzothiazepinderivats der Formel (II) oder eines
Salzes davon liegt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Menge des 2-
(Dimethylamino)ethylhalogenids oder dessen Salzes im Bereich von 1,05
bis 1,18 Mol pro Mol des Benzothiazepinderivats der Formel (II) oder
eines Salzes davon liegt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem das
2-(Dimethylamino)ethylhalogenid oder das Salz davon im Alkylierungsschritt 2-
(Dimethylamino)-ethylchlorid oder ein Salz davon ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem man den
Alkylierungsschritt für einen Zeitraum im Bereich von 50 Minuten bis 2, 5
Stunden durchführt, dem Reaktionsgemisch anschließend zusätzliches Wasser
zusetzt, die resultierende wäßrige Phase dann von der das organische
Produkt enthaltenden Phase trennt und das 2-Butanon aus der das
organische Produkt enthaltenden Phase entfernt.
9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von cis-(+)-3-Acetoxy-5-[2-
(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons der Formel (Ia)
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, bei dem das im
Alkylierungsschritt nach einem der Ansprüche 1 bis 8 erhaltene
Benzothiazepinprodukt der Formel (I) anschließend in der 3er-Stellung in einer
an sich bekannten Weise acetyliert wird, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Acetylierungsreaktion in situ unmittelbar nach der
Alkylierungsreaktion durchführt und das Wasser und 2-Butanon ohne
einen Reinigungs- oder Kristallisationszwischenschritt zwischen der
Entfernung des Wassers und des 2-Butanons aus dem Reaktionsgemisch
entfernt und wahlweise das acetylierte Produkt (Ia) in ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon umwandelt.
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