CZ290970B6 - Způsob výroby benzothiazepinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby benzothiazepinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290970B6 CZ290970B6 CZ19952372A CZ237295A CZ290970B6 CZ 290970 B6 CZ290970 B6 CZ 290970B6 CZ 19952372 A CZ19952372 A CZ 19952372A CZ 237295 A CZ237295 A CZ 237295A CZ 290970 B6 CZ290970 B6 CZ 290970B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- butanone
- formula
- water
- salt
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- -1 2-(dimethylamino)ethyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZHGGAPGRAHVPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,5-benzothiazepine Chemical class S1C2=CC=CC=C2N=CC=C1C1=CC=CC=C1 LZHGGAPGRAHVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSBSVRQTQZUILE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrothiochromen-2-one Chemical class C1=CC=C2SC(=O)CCC2=C1 XSBSVRQTQZUILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000002894 chemical waste Substances 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zp sob v²roby benzothiazepinov²ch deriv t obecn ho vzorce Ia', v n m jednotliv obecn symboly maj specifick² v²znam, spo v v tom, e se alkyluje benzothiazepinov² deriv t vzorce II nebo jeho s l p soben m 2- (dimethylamino)ethylhalogenidu a z skan² meziprodukt se acyluje v poloze 3 aktivn m reak n m inidlem, nap° klad p soben m slou eniny obecn ho vzorce III, v reak n sm si obsahuj c vodu a 2-butanon v mol rn m pom ru 0,4 a 0,9 mol na 1 mol, p°i em acyla n reakce se prov d in situ p° mo po uskute n n alkyla n reakce po odstran n vody a 2-butanonu bez p°edchoz ho i t n nebo krystalizace mezi odstran n m vody a 2-butanonu a acyla n m stupn m, na e se pop° pad acylovan² produkt vzorce Ia' p°evede na svou farmaceuticky p°ijatelnou s l.\
Description
Vynález se týká způsobu výroby 3-hydroxy-5-/2-(dimethylamino)ethyl/-2,3-dihydro-4-(methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin^l(5H)-onu a jeho solí, které mohou být použity pro výrobu farmaceuticky účinných látek, jako je například cis-(+)-3-acetoxy-5-/2-(dimethylamino)ethyl/-
2,3-dihydro-4-(methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, obvykle uváděný jako io diltiazem.
Dosavadní stav techniky
Diltiazem vzorce Ia se užívá k léčení chorob srdce a cév a zvláště k léčení angíny pectoris.
diltiazem (Ia)
Výroba diltiazemu byla popsána v patentovém spisu US 3 562 257. Podle postupu, který je popsán v uvedeném patentovém spisu se nechá reagovat cis-(+)-3-hydroxy-2,3-dihydro-2-(4methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on vzorce II
(II)
- 1 CZ 290970 B6 s 2-(dimethylamino)ethylchloridem v přítomnosti báze, například hydridu sodíku, kovového sodíku nebo amidu sodíku v rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, dioxanu, toluenu nebo xylenu za vzniku cis-(+)-3-hydroxy-5-(2-dimethylamino)ethyl-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)benzothiazepin-4(5H)-onu vzorce I
(I), který se pak nechá reagovat, čímž vznikne diltiazem.
V evropském patentovém spisu č. 81 234 se popisuje jiný postup, založený na N-alkylaci. Tento patentový spis popisuje způsob výroby benzothiazepinového derivátu vzorce I nebo diltiazemu 10 vzorce la kondenzací sloučeniny vzorce II za vzniku benzothiazepinového derivátu I nebo kondenzací cis-(+)-3-acetoxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)onu vzorce Ha
OCHj
(Ha) s 2-(dimethylamino)ethylchloridem v přítomnosti hydroxidu draselného v acetonu nebo v přítomnosti uhličitanu draselného v rozpouštědle ze skupiny aceton, nižší alkylacetát, směs acetonu a vody nebo směs nižšího alkylacetátu a vody za vzniku diltiazemu vzorce la. Tento postup má několik nevýhod. Ve všech postupech, popsaných v příkladové části EP 81 234 je nutno výsledný produkt izolovat krystalizací jeho hydrochloridu z ethanolu po složitém zpraco20 vání reakční směsi v několika stupních k získání dostatečně čistého produktu.
Mimoto je aceton zcela mísitelný s vodou, takže odstranění solí promytím vodou obvyklým způsobem není v tomto případě možno použít. Je proto nejprve nutné odstranit rozpouštědla a nahradit je jiným rozpouštědlem, například toluenem, který se pak po odstranění solí nahradí
-2CZ 290970 B6 ethanolem, z nějž může produkt krystalizovat, čímž mohou být odstraněny nečistot}. Jde tedy o nehospodámý postup, náročný na čas, energii a pracovní kapacitu.
Ze všech příkladů v EP 81 234 je zřejmé, že postup vyžaduje použití 8 až lOnásobného množství 5 rozpouštědla, vztaženo na hmotnostní množství výchozí látky a doba reakce se pohybuje v rozmezí 3 až 30 hodin, takže postup je nákladný a trvá velmi dlouho.
Mimoto vzhledem k tomu, že dochází za bazických podmínek k hydrolýze ethylacetátu a methylacetátu, je regenerace těchto rozpouštědel velmi obtížná, což znesnadňuje jejich opakované 10 použití.
V mezinárodní patentové přihlášce č. W092/110 485 se popisuje alkylační reakce s použitím toluenu jako rozpouštědla a uhličitanu draselného jako báze, současně se jako další rozpouštědlo užívá dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidinon. Při této reakci je však zapotřebí použít 15 k ukončení reakce katalyzátor přenosu fáze, takže systém je opět velmi složitý a také nákladný.
Vynález si klade za úkol navrhnout jednoduchý, hospodárný a snadno proveditelný postup pro průmyslovou výrobu farmaceuticky účinného benzothiazepinového derivátu vzorce I a diltiazemu vzorce Ia.
Vynález si dále klade za úkol navrhnout postup, který by umožnil při použití sloučeniny vzorce i jako výchozího produktu získat farmaceuticky účinné látky, například diltiazem vzorce Ia s vysokou produktivitou a při krátké reakční době.
Vynález si klade za úkol navrhnout uvedený postup tak, aby neohrožoval životní prostředí.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby benzothiazepinových derivátů obecného vzorce Ia'
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, v nichž
R2 znamená cykloalkyl, Cl-C5alkoxykarbonyl, COOH, Cl-C5alkanoyl, heterocyklický 35 zbytek, atom halogenu, Cl-C5alkyl, Cl-C5alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, mono-, di- nebo trihalogenalkyl, hydroxyskupinu, aryloxyskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, C1-C5alkylthioskupinu, Cl-C5alkylsulfinyl, Cl-C5alkylsulfonyl, di(Cl-C5alkyl)aminosulfonyl, arylkarbonyl, Cl-C5alkoxykarbonyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty a
-3CZ 290970 B6
Y znamená chemickou vazbu, Cl-C5alkylenovou skupinu, C2-C5alkenylenovou skupinu nebo Cl-C5alkylenoxyskupinu, postup spočívá v tom, že se alkyluje benzothiazepinový derivát vzorce II
(II) nebo jeho sůl působením 2-(dimethylamino)ethylhalogenidu nebo jeho soli v přítomnosti uhličitanu draselného nebo hydroxidu draselného, přičemž alkylace se provádí v reakční směsi, obsahující 2-butanon a vodu, přičemž molámí poměr vody je 0,4 až 0,9 mol na 1 mol
2-butanonu, načež se získaný 3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on vzorce I
OCHj
CHj-CHj-N
CHj (I) acyluje v poloze 3 aktivním reakčním činidlem, například karboxyhalogenidem, anhydridem karboxylové kyseliny nebo aktivovaným esterovým derivátem nebo působením sloučeniny obecného vzorce III r2-Y_COOH (III) nebo její soli, v níž R2 a Υ mají svrchu uvedený význam, acylační reakce se provádí in šitu přímo po uskutečnění alkylační reakce po odstranění vody a 2-butanonu bez předchozího čištění nebo 20 krystalizace mezi odstraněním vody a 2-butanonu aacylačním stupněm, načež se popřípadě acylovaný produkt vzorce Ia' převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
Jednou z výhod způsobu podle vynálezu je skutečnost, že množství organického rozpouštědla, které je nutno použít, je daleko nižší než v případě známých postupů. V jednom z provedení 25 způsobu podle vynálezu je hmotnostní množství 2-butanonu, užitého k provádění reakce pouze
1,3 až 1,9-násobkem hmotnostního množství výchozí látky.
-4CZ 290970 B6
Další výhoda postupu spočívá v tom, že je možno použít podstatně nižší množství velmi toxického a karcinogenního alkylačního činidla, 2-(dimethylamino)ethylhaIogenidu. a to méně než 1,2 mol na 1 mol benzothiazepinového derivátu II.
Další výhoda je vysoká produktivita postupu. V jednom z provedení tohoto postupu je doba, jíž je zapotřebí k přeměně nejméně 90 %, s výhodou nejméně 95 % výchozího materiálu na výsledný produkt obvykle 50 minut až 2,5 hodiny a reakce s výhodou trvá 50 minut až 1,5 hodiny, což často závisí pouze na použitém množství hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného.
Výhodné rozmezí množství 2-(dimethylaminu)ethylhalogenidu je 1,05 až 1,18 mol, zvláště 1,12 až 1,16 mol na 1 mol benzothiazepinového derivátu vzorce II. Použitým 2-(dimethylamino)ethylhalogenidem je s výhodou chlorid.
Výhodné množství uhličitanu draselného nebo hydroxidu draselného pro použití při svrchu uvedeném postupu je v rozmezí 3 až 3,5 mol, zejména 3,1 až 3,3 mol na 1 mol benzothiazepinového derivátu vzorce II.
Výhodné množství 2-butanonu v reakční směsi je v rozmezí 1 až 2-násobku, s výhodou 1,3 až 1,9-násobku hmotnostního množství benzothiazepinového derivátu vzorce II, nejvýhodnější hodnotou je l,6-násobek± 15 %.
Množství vody v reakční směsi je s výhodou alespoň 0,4 mol (což odpovídá přibližně 9,8 % hmotnostních vody, vztaženo na množství 2-butanonu), zvláště nejméně 0,6 mol (což odpovídá přibližně 15% hmotnostních vody, vztaženo na hmotnostní množství 2-butanonu) a zejména nejméně 0,7 mol nebo 0,8 mol (což odpovídá 17 nebo 20 % hmotnostních vody, vztaženo na množství 2-butanonu) na 1 mol 2-butanonu. Nejvýhodnější množství přidané vody je 0,8 mol na 1 mol 2-butanonu, což odpovídá přibližně 20 % hmotnostních. Maximální množství vody není nijak zvláště omezeno, avšak podle jednoho z výhodných provedení je množství vody, přítomné v průběhu přeměny benzothianonového derivátu vzorce II na benzothiazepinový derivát vzorce I celkem 0,9 mol nebo méně na 1 mol 2-butanonu, což odpovídá přibližně množství 22 % hmotnostních vody nebo méně, vztaženo na množství 2-butanonu. Zvláště výhodné rozmezí je 0,7 až 0,9 mol vody na 1 mol 2-butanonu.
Je výhodné reakci provádět při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem nebo s výhodou při teplotě 75 až 85 °C v případě, že se reakce provádí za atmosférického tlaku. Postup je možno provádět také při vyšší teplotě v případě, že se užije vyššího než atmosférického tlaku a v jednom z výhodných provedení se smísí benzothiazepinový derivát vzorce I, 2-(dimethylamino)ethylhalogenid, hydroxid draselný nebo uhličitan draselný a 2-butanon a směs se zahřeje na vyšší teplotu, například na teplotu v rozmezí 40 až 85 °C, s výhodou v rozmezí 50 až 65 °C před přidáním vody k reakční směsi.
Po ukončení reakce je možno soli odstranit promytím, například tak, že se k reakční směsi přidá větší množství vody a pak se vodná fáze oddělí od organické fáze s obsahem produktu. Reakce je velmi selektivní a není zapotřebí provádět další čištění výsledného produktu.
Takto získaný výsledný produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl je možno použít jako účinnou složku farmaceutického prostředku, určeného pro léčení koronárních nedostatečností a arteriální hypertenze tak, jak bylo popsáno v evropském patentovém spisu č. 154 895, mimoto je výslednou látku možno použít jako meziprodukt při způsobu výroby dalších farmaceuticky účinných sloučenin, například 2-fenyl-l,5-benzothiazepinových derivátů s antihypertenzivním a vasodilatačním účinkem, které byly popsány v japonském patentovém spisu č. JP-A2-63275 572 a také při výrobě diltiazemu vzorce la, který je také možno použít k léčení srdečních a cévních chorob a zvláště k léčení angíny pectoris. N-Alkylační postup podle vynálezu se s výhodou provádí při použití benzothiazepinového derivátu vzorce II s příslušnou konfigurací cis- nebo trans-, která již odpovídá požadované konfiguraci cis- nebo trans- v požadovaném
-5CZ 290970 B6 <!
1 výsledném produktu vzorce I. Je výhodné použít benzothiazepinový derivát vzorce II s konfi- gurací cis(+), to znamená 2S,3S-izomer.
Alkylovaný produkt vzorce I se s výhodou izoluje tak, že se jednoduchým způsobem, například destilací nebo odpařením odstraní 2-butanon z organické fáze s obsahem produktu, izolované z reakční směsi za atmosférického tlaku nebo za sníženého tlaku, například destilací ve vakuu. Takto odstraněný 2-butanon je znovu možno použít k provádění postupu, což znamená další snížení nákladů a také nepřítomnost problémů s odstraněním chemického odpadu. Odparek s obsahem výsledného produktu, obsahující benzothiazepinový derivát vzorce i je pak možno nechat krystalizovat, například ve formě farmaceuticky přijatelných solí a pak zpracovat na farmaceutický prostředek známým způsobem nebo použít jako chemický meziprodukt pro výrobu různých dalších farmaceuticky účinných sloučenin.
Důležitou a překvapující výhodou způsobu podle vynálezu je skutečnost, že se benzothiaze15 pinový derivát vzorce i po odstranění 2-butanonu získá v dostatečném výtěžku a s dostatečnou čistotou, takže jej není zapotřebí dále izolovat a/nebo čistit další krystalizací nebo některým jiným způsobem čištění v případě, že produkt vzorce i má být použit jako výchozí látka při další reakci. Tímto způsobem je možno přidávat nové reakční složky a další rozpouštědla do téže reakční nádoby, z níž byl odstraněn 2-butanon a tak převést benzothiazepinový derivát vzorce I 20 na jiný derivát, například na diltiazem vzorce la.
V dalším provedení způsobu podle vynálezu je tedy možno uskutečnit alkylaci benzothiazepinového derivátu vzorce II svrchu uvedeným způsobem a pak alkylovaný produkt vzorce I podrobit acylaci v poloze 3 příslušným reakčním činidlem za vzniku farmaceuticky účinné 25 sloučeniny vzorce la'.
Účinným reakčním činidlem je karboxyhalogenid, anhydrid karboxylové kyseliny nebo aktivovaný ester nebo sloučenina vzorce III
R2-Y-COOH (III) nebo její sůl, v níž
R2 znamená cykloalkyl, Cl-C5alkoxykarbonyl, COOH, Cl-C5alkanoyl, heterocyklický 35 zbytek, atom halogenu, Cl-C5alkyl, Cl-C5alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, mono-, di- nebo trihalogenalkyl, hydroxyskupinu, aryloxyskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, C1-C5alkylthioskupinu, Cl-C5alkylsulfinyl, Cl-C5alkylsulfonyl, di(Cl-C5alkyl)aminosulfonyl, arylkarbonyl, Cl-C5alkoxykarbonyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty a
Y znamená chemickou vazbu, Cl-C5alkylenovou skupinu, C2-C5alkenylenovou skupinu nebo Cl-C5alkylenoxyskupinu.
Výsledný reakční produkt, získaný reakcí sloučeniny vzorce I se svrchu uvedeným reakčním činidlem je benzothiazepin obecného vzorce la'
-6CZ 290970 B6
I
kde Y a R2 mají svrchu uvedený význam a kde je původní hydroxylová skupina v poloze 3 nahrazena substituentem -OCO-Y-R2.
Reakci, při níž vznikají farmaceuticky účinné sloučeniny s použitím benzothiazepinového derivátu vzorce I, připraveného svrchu uvedeným způsobem jako meziproduktu je možno uskutečnit in šitu v téže reakční nádobě, v níž byla uskutečněna N-alkylace způsobem podle vynálezu nebo v téže nádobě, z níž byl odstraněn 2-butanon z organické fáze s obsahem produktu, izolované v reakční směsi, získané po ukončení N-alkylace podle vynálezu.
Farmaceuticky účinné sloučeniny, které byly popsány v japonském patentovém spisu č. JP-A2-63-275 572 je tedy možno připravit tak, že se nejprve uskuteční svrchu uvedená alkylace, která vede ke vzniku benzothiazepinového derivátu vzorce i a pak se provádí acylace při použití svrchu uvedeného reakčního činidla.
Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se sloučenina vzorce I, získaná N-alkylačním postupem podle vynálezu použije jako meziprodukt a podrobí se acetylaci v poloze 3, čímž se získá diltiazem vzorce Ia. Diltiazem vzorce Ia je možno převést na odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl, například hydrochlorid obvyklým způsobem, například extrakcí diltiazemu příslušným organickým rozpouštědlem, jako toluenem. Pak se takto extrahovaný diltiazem zpracovává působením příslušné kyseliny za vzniku odpovídající soli, například se působí ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá příslušný hydrochlorid.
Podle jednoho z výhodných provedení způsobu podle vynálezu pro výrobu diltiazemu vzorce Ia se alkylace benzothiazepinového derivátu vzorce II provádí při použití 2-(dimethylamino)ethylchloridu v přítomnosti uhličitanu draselného a směsi 2-butanonu a vody. Po přidání dalšího množství vody k reakční směsi k odstranění solí se vodná fáze oddělí od 2-butanonové fáze a 2butanon se odstraní, například oddestiluje a pak se regeneruje. Ke zbytku se přidá anhydrid kyseliny octové, který se nechá reagovat s benzothiazepinovým derivátem vzorce II. Po acetylační reakci se ke směsi přidá organické rozpouštědlo, například toluen a požadovaný produkt, hydrochlorid diltiazemu vzorce Ia se nechá krystalizovat z ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Jak již bylo svrchu uvedeno, je způsob podle vynálezu ve srovnání s dříve známými postupy zřejmě výhodnější a hospodárnější jak při výrobě benzothiazepinového derivátu vzorce I, tak při výrobě jiných benzothiazepinových derivátů, zvláště diltiazemu Ia, a to zvláště v případě, že se výroba provádí v průmyslovém měřítku. Je totiž možno při použití nového postupu vynechat různé složité stupně následného zpracování, je možno použít daleko menšího množství rozpouštědla a toxických reakčních činidel, takže vzniká podstatně menší množství odpadu, mimoto
-7CZ 290970 B6 je způsob podle vynálezu bezpečnější a vyžaduje daleko menší zařízení a menší množství spotřebované energie.
Další důležitou výhodou způsobu podle vynálezu je vysoký výtěžek výsledného produktu s velmi dobrou kvalitou.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 40 gcis-(+)-3-hydroxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)onu,
21,9 g 2-(dimethylamino)ethylchloridhydrochloridu, 57,5 g uhličitanu draselného a 64 g 2butanonu se zahřeje na teplotu 58 °C a přidá se 12,8 ml vody. Pak se vzniklá směs zahřívá na 82 °C pod zpětným chladičem za atmosférického tlaku celkem 1,5 hodiny, pak se přidá ještě 104 ml vody a organická a vodná fáze se oddělí. Pak se 2-butanon oddestiluje z organické fáze s obsahem produktu a regeneruje se a ke zbytku po destilaci se přidá anhydrid kyseliny octové. Po reakci s anhydridem kyseliny octové se výsledný diltiazem extrahuje toluenem, z nějž se pak nechá krystalizovat po přidání ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Po ukončení alkylační reakce se získaný meziprodukt neizoluje, avšak jeho výtěžek se stanoví následujícím způsobem. Po odstranění 2-butanonu se získá 50,5 g surového meziproduktu. Jak je možno prokázat kapalinovou chromatografií, provedenou za středního tlaku, MPLC, získá se tímto způsobem ve výtěžku 97,2 % teoretického množství cis-(+)-3-hydroxy-5-/2-(dimethylamino)ethyl/-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-benzothiazepin-4(5H)-on. Čistota produktu alkylační reakce byla potvrzena NMR-spektroskopií.
Příklad 2
Směs 40 g cis-(+)-3-hydroxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)onu, 21,9 g 2-(dimethylamino)ethylchlorihydrochloridu, 64 g uhličitanu draselného a64g 2butanonu se zahřeje na teplotu 58 °C, ke směsi se přidá 12,8 ml vody a směs se vaří 50 minut pod zpětným chladičem. Pak se přidá ještě 110 ml vody a vodná fáze se oddělí od 2-butanonové organické fáze. Tato 2-butanonová fáze s obsahem produktu se použije pro pokračování postupu, tak jak bylo popsáno v příkladu 1. Zbytek, získaný po odstranění 2-butanonu destilací byl 50,23 g. Tento zbytek obsahoval podle MPLC ve výtěžku 96,1 % výsledný cis-(+)-3-hydroxy5-/2-(dimethylamino)ethyl/-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)benzothiazepin-4(5H)-on.
Claims (9)
1. Způsob výroby benzothiazepinových derivátů obecného vzorce Ia' nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, přičemž
10 R2 znamená cykloalkyl, Cl-C5alkoxykarbonyl, COOH, Cl-C5alkanoyl, heterocyklický zbytek, atom halogenu, Cl-C5alkyl, Cl-C5alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, mono-, di- nebo trihalogenalkyl, hydroxyskupinu, aryloxyskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, C1-C5alkylthioskupinu, Cl-C5alkylsulfinyl, Cl-C5alkylsulfonyl, di(Cl-C5alkyl)aminosulfonyl, arylkarbonyl, Cl-C5alkoxykarbonyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty a
Y znamená chemickou vazbu, Cl-C5alkylenovou skupinu, C2-C5alkenylenovou skupinu nebo Cl-C5alkylenoxyskupinu, vyznačující se tím, že se alkyluje benzothiazepinový derivát vzorce II (II),
20 nebo jeho sůl působením 2-(dimethylamino)ethylhalogenidu nebo jeho soli v přítomnosti uhličitanu draselného nebo hydroxidu draselného, přičemž alkylace se provádí v reakční směsi, obsahující 2-butanon a vodu, přičemž molámí poměr vody je 0,4 až 0,9 mol na 1 mol
2-butanonu, načež se získaný 3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on vzorce I
-9CZ 290970 B6 (I) acyluje v poloze 3 aktivním reakčním činidlem, například karboxyhalogenidem, anhydridem karboxylové kyseliny nebo aktivovaným esterovým derivátem nebo působením sloučeniny obecného vzorce III r2-Y_COOH (III) nebo její soli, v níž R2 a Y mají svrchu uvedený význam, acylační reakce se provádí in sítu přímo po uskutečnění alkylační reakce po odstranění vody a 2-butanonu bez předchozího čištění nebo 10 krystalizace mezi odstraněním vody a 2-butanonu aacylačním stupněm, načež se popřípadě acylovaný produkt vzorce la' převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že v průběhu alkylačního stupně je množství vody alespoň 0,6 mol na 1 mol 2-butanonu.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že v průběhu alkylačního stupně se množství vody pohybuje v rozmezí 0,7 až 0,9 mol na 1 mol 2-butanonu.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že v průběhu 20 alkylačního stupně se množství uhličitanu draselného nebo hydroxidu draselného pohybuje v rozmezí 3 až 3,5 mol na 1 mol benzothiazepinového derivátu vzorce II nebo jeho soli.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že v alkylačním stupni se množství 2-butanonu pohybuje v rozmezí hmotnostního 1,3 až l,9násobku množství
25 benzothiazepinového derivátu vzorce II nebo jeho soli.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že v průběhu alkylačního stupně se množství 2-(dimethylamino)ethylhalogenidu nebo jeho soli pohybuje v rozmezí 1,05 až 1,18 mol na 1 mol benzothiazepinového derivátu vzorce II nebo jeho soli.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se v alkylačním stupni jako 2-(dimethylamino)ethylhalogenid nebo jeho sůl užije 2-(dimethylamino}-ethylchlorid nebo jeho sůl.
35
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se alkylační stupeň provádí po dobu 50 minut až 2,5 hodin, pak se k reakční směsi přidá voda, výsledná vodná fáze se oddělí od organické fáze s obsahem produktu a z této fáze se odstraní 2-butanon.
9. Způsob podle nároku 8 pro výrobu cis-(+)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,340 dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-onu vzorce la
-10CZ 290970 B6 (la) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se benzothiazepin vzorce I, získaný v alkylačním stupni podle některého z nároků 1 až 8 acetyluje v poloze 3, přičemž acetylační reakce se provádí in šitu přímo po ukončení alkylační reakce po odstranění 5 vody a 2-butanonu bez čištění nebo krystalizačního stupně mezi odstraněním vody a 2-butanonu z reakční směsi a acetylačním reakčním stupněm, načež se acetylovaný produkt Ia popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94114643A EP0702009B1 (en) | 1994-09-16 | 1994-09-16 | Method for the preparation of pharmaceutically active benzothiazepine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ237295A3 CZ237295A3 (en) | 1996-04-17 |
| CZ290970B6 true CZ290970B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=8216292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952372A CZ290970B6 (cs) | 1994-09-16 | 1995-09-14 | Způsob výroby benzothiazepinových derivátů |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663332A (cs) |
| EP (1) | EP0702009B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08269026A (cs) |
| AT (1) | ATE167858T1 (cs) |
| BA (1) | BA95040A (cs) |
| CA (1) | CA2158223A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290970B6 (cs) |
| DE (1) | DE69411387T2 (cs) |
| DK (1) | DK0702009T3 (cs) |
| EE (1) | EE03565B1 (cs) |
| ES (1) | ES2118292T3 (cs) |
| HR (1) | HRP950478B1 (cs) |
| HU (1) | HU220610B1 (cs) |
| IL (1) | IL115275A (cs) |
| LV (1) | LV11324B (cs) |
| PL (1) | PL310495A1 (cs) |
| RU (1) | RU2141957C1 (cs) |
| SK (1) | SK281219B6 (cs) |
| YU (1) | YU60395A (cs) |
| ZA (1) | ZA957703B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996038429A1 (en) * | 1995-06-01 | 1996-12-05 | Acic (Canada) Inc. | Method for the manufacture of benzothiazepine derivatives |
| IL123352A0 (en) * | 1997-02-27 | 1998-09-24 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing an optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| DE102004010830A1 (de) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Bioagency Ag | Neue 1,4-Benzooxazepane oder 1,4-Benzothiazepane und Derivate |
| CN103304514B (zh) * | 2013-06-28 | 2014-09-17 | 天津梅花医药有限公司 | 一种稳定性好的盐酸地尔硫卓化合物及药物组合物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| JPS5899471A (ja) * | 1981-12-07 | 1983-06-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
| IT1175814B (it) * | 1984-03-09 | 1987-07-15 | Luso Farmaco Inst | Resine solfoniche ad attivita' terapeutica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| JPS63275572A (ja) * | 1987-05-01 | 1988-11-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 |
| FR2624117B1 (fr) * | 1987-12-08 | 1991-02-22 | Synthelabo | Derives de hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2630109B1 (fr) * | 1988-04-19 | 1991-11-29 | Synthelabo | Derives de ((n-(amino-2 oxo-2 ethyl)methylamino)-2 ethyl)-5 hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5002942A (en) * | 1988-07-25 | 1991-03-26 | Sankyo Company, Limited | 1,5-benzothiazepine derivatives, their preparation and their use in the treatment of cardiovascular disorders |
| FR2653122B1 (fr) * | 1989-10-17 | 1994-04-15 | Synthelabo | Derives de 5-[2-[[2-amino-2-oxoethyl]methylamino]ethyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5(5h)-benzothiazepine-4-one, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| IT1240686B (it) * | 1990-04-27 | 1993-12-17 | Luso Farmaco Inst | Derivati 1,5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceutico |
| IT1244878B (it) * | 1990-12-11 | 1994-09-12 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione del (+)-cis-3-(acetossi)-5-!2-( dimetilammino)etil!-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin- 4-(5h)-one cloridrato |
-
1994
- 1994-09-16 AT AT94114643T patent/ATE167858T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 ES ES94114643T patent/ES2118292T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 EP EP94114643A patent/EP0702009B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 DE DE69411387T patent/DE69411387T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-16 DK DK94114643T patent/DK0702009T3/da active
-
1995
- 1995-09-12 IL IL11527595A patent/IL115275A/xx active IP Right Grant
- 1995-09-13 ZA ZA957703A patent/ZA957703B/xx unknown
- 1995-09-13 SK SK1141-95A patent/SK281219B6/sk unknown
- 1995-09-13 CA CA002158223A patent/CA2158223A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-14 JP JP7237417A patent/JPH08269026A/ja active Pending
- 1995-09-14 CZ CZ19952372A patent/CZ290970B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 YU YU60395A patent/YU60395A/sh unknown
- 1995-09-14 EE EE9500050A patent/EE03565B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 PL PL95310495A patent/PL310495A1/xx unknown
- 1995-09-15 LV LVP-95-283A patent/LV11324B/en unknown
- 1995-09-15 RU RU95115971/04A patent/RU2141957C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 HU HU9502710A patent/HU220610B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 HR HR94114643.3A patent/HRP950478B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 BA BA950040A patent/BA95040A/bs unknown
- 1995-09-15 US US08/528,839 patent/US5663332A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT76924A (hu) | 1998-01-28 |
| CZ237295A3 (en) | 1996-04-17 |
| SK281219B6 (sk) | 2001-01-18 |
| JPH08269026A (ja) | 1996-10-15 |
| IL115275A0 (en) | 1995-12-31 |
| EP0702009A1 (en) | 1996-03-20 |
| ES2118292T3 (es) | 1998-09-16 |
| ZA957703B (en) | 1996-04-24 |
| LV11324B (en) | 1996-10-20 |
| HU220610B1 (hu) | 2002-03-28 |
| LV11324A (lv) | 1996-06-20 |
| HRP950478A2 (en) | 1997-06-30 |
| PL310495A1 (en) | 1996-03-18 |
| IL115275A (en) | 2000-06-01 |
| YU60395A (sh) | 1998-09-18 |
| DK0702009T3 (da) | 1999-02-01 |
| HRP950478B1 (en) | 1999-10-31 |
| EP0702009B1 (en) | 1998-07-01 |
| HU9502710D0 (en) | 1995-11-28 |
| DE69411387D1 (de) | 1998-08-06 |
| ATE167858T1 (de) | 1998-07-15 |
| EE03565B1 (et) | 2001-12-17 |
| RU2141957C1 (ru) | 1999-11-27 |
| EE9500050A (et) | 1996-04-15 |
| SK114195A3 (en) | 1996-06-05 |
| DE69411387T2 (de) | 1999-02-25 |
| BA95040A (bs) | 1998-12-28 |
| CA2158223A1 (en) | 1996-03-17 |
| US5663332A (en) | 1997-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1176839A3 (ru) | Способ получени производных бензотиазепина | |
| CZ290970B6 (cs) | Způsob výroby benzothiazepinových derivátů | |
| KR970002466B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| EP0612737A1 (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
| BG109916A (bg) | Метод за получаване мелоксикам и калиева сол на мелоксикам с висока чистота | |
| CZ301061B6 (cs) | Zpusob prípravy dibenzothiazepinových derivátu | |
| AU645317B2 (en) | 1,5-benzothiazepinone derivatives, their preparations and pharmaceutical use | |
| CS261232B2 (en) | Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production | |
| JP3531954B2 (ja) | ジルチアゼムの製造方法 | |
| US4864058A (en) | Process for making optically active naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones | |
| US5644054A (en) | Process for preparing diltiazem | |
| JPH04221376A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法及び新規１，５−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| US4996352A (en) | Enantiomers of β-[(2-amino-1-naphthalenyl) thiol]-α-hydroxy-4-methoxybenzene propanoic acid | |
| US5225557A (en) | Process for making optically active naphtho[1,2-b]thiazepin-4(5H)-ones | |
| HU176109B (en) | Process for preparing thiazolidine derivatives | |
| CZ2004384A3 (cs) | Způsob přípravy 2-(2-(4-dibenzo(b, f)(1,4)thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)-ethoxy)ethanolu | |
| CS269330B1 (cs) | Způaob výroby diltlazemu | |
| JPH0573749B2 (cs) | ||
| CA2230993A1 (en) | Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives | |
| WO2007131759A1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030914 |