CS269330B1 - Způaob výroby diltlazemu - Google Patents

Abstract

Oiltlazea vzorce I, léčivo ze skupiny antagoniatfl kalcia, ee nové vyrébi tak, že ee surový produkt připravený alkylacl a acetylaci sloučeniny II rozpust! ve vodě a tento roztok se extrakci do organického rozpouštědla zbaví nepolárních nečistot. Z vodné féze ee ekvivalentním množstvím béze zajištěném indikaci pH za teploty O °C ež +20 C uvolni krystalické béze sloučeniny I, které se po izolaci e ueuěeni rozpustí v organickém rozpouštědle β pomoci chlorovodíku převede na dlltlazem o čistotě minimálně 99 % ve výtěžku přibližně 85 % (vztaženo ne použité množství sloučeniny II).

Description

Vynález se týká způsobu výroby hydrochloridu cls-(+)-3yacetoxy-2,3-dlhydro-5-(2dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyfexyl)-l, 5-bensothiazepin-4(5H)-onu (diltiazemu, sloučenina I) o čistotě minimálně 99 % postupem vycházejícím z cia- (+)-2,3- dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothlazepln-4(5H)-onu (sloučenina II) bez izolace a čištění meziproduktů. .

V současná době je známo několik postupů přípravy diltiazemu ze sloučeniny II. Využívají většinou v první fázi přípravy alkylaci dusíku v poloze 5 a následnou acetylaci hydroxylu v poloze 3. GB patent δ. 1 236 467 popisuje například výše zmíněnou alkylaci působením alkalických kovů, hydridů alkalických kovů nebo amidů alkalických kovů na sloučeninu II a následnou reakcí e 2-(dlmethy lamino Jethylehloridem v prostředí dioxanu, toluenu, xylenu nebe dimethylsulfoxidu. Další možností je reakce sloučeniny II b 2-(dimethylamino) ethylchloridem v přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného za použití rozpouštědel jako je aceton, ethylacetát nebo jejich směsi s vodou, případně v přítomnosti hydroxidu draselného v acetonu (evropský patent Č. 0 081 234).

Produktem obou výše jmenovaných cest je látka, ze které se přímou acetylaci nedá připravit diltiazem požadované kvality, čištěním takto připraveného produktu známými cestami dochází k vysokým ztrátám. Tento problém se zdá být vyřešen prací popisující výše zmíněnou alkylaci v dvoufázovém systému tvořeném vodou a chlorovými uhlovodíky v přítomnosti hydroxidu vápenatého nebo barnatého za přídavku katalyzátorů fázového přenosu typu kvarterníoh amoniových solí (evropský patent č. 0 153 303)· Udávaným produktem je vysoce čistá látka, která bez dalšího čištění po následné acetylaci dává vysoce čistý diltiazem. Udávané výsledky ee však nepodařilo potvrdit jak z kvantitativního, tak i z kvalitativního hlediska.

Podstatou vynálezu je nový vysoce efektivní způsob výroby diltiazemu. Způsob spočívá v tom, Že se N-alkylovaná sloučenina II přímo použij· v surovém stavu k následné acetylaci. Takto připravená surová sloučenina I, která je po provedené reakci ve formě soli s kyselinou octovou, se rozpustí ve vodě a z tohoto roztoku se extrakcí organickým rozpouštědlem odstraní nepolární nečistoty. Organickou fázi po výtřepech lze extrahovat vodou, čímž dochází k selektivní extrakci sloučeniny I částečně přecházející do nepolární fáze. Vodný roztok takto zbavený nepolárních nečistot se zalkalizuje ekvivalentním množstvím amoniaku. K alkalizaci je možné použít také uhličitanu Či hydrvgenuhličitanu alkalického kovu nebo hydroxidu alkalického kovu. Při této operaci je nezbytně nutné dodržet podmínku ekvivalence pro uvolnění báze sloučeniny I z její soli, která je zajištěna indikací pH při alkalizaoi. Nedoalkalizování snižuje výtěžnost způsobu výroby, přealkalizování vede k destrukci molekuly deeacetylací. Kugita a kolektiv (Chern. Pharm. Bull., 19. 595 (1971)) popisují například kvantitativní přípravu desacetylovaného produktu reakcí sloučeniny I s nadbytkem hydroxidu sodného v prostředí voda : ethanol za laboratorní teploty. Z tohoto důvodu je vhodné navíc při přípravě báze sloučeniny I pracovat za snížené teploty. Příprava báze dle popsaného způsobu výrobu zajišťuje velice efektivní odstranění polárních nečistot. Takto získaná báze sloučeniny I se v prostředí ethylacetátu převede pomooí chlorovodíku na sloučeninu X. Jako prostředí pro tvorbu hydrochloridu je možno použít též alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku, dimethylformamidu, případně směsi těchto rozpouštědel.

Způsob výroby podle vynálezu umožňuje spojení závěrečných stupňů syntézy bez izolace a čištění meziproduktů, čímž dochází k podstatnému zvýšení výtěžnosti výroby. Evropský patent č. 0 081 234, který využívá podobné uspořádání reakčních kroků, ovšem s izolací alkylované sloučeniny II udává v průměru 90,7 % teoretického výtěžku pro alkylaci a 71 % pro acetylaci. Celkový výtěžek je tedy 64,4 ¢. Při prováděné reprodukci (laboratorně, poloprovozně) bylo dosaženo průměrného celkového výtěžku 59,3 %· Způsob výroby podle vynálezu umožňuje zvýšení tohoto celkového výtěžku na minimálně 85 %, čímž dochází k podstatné úspoře vstupních surovin a dalších výrobních nákladů. Další výhodou je realizace těchto výrobních stupňů v polovičním čase vzhledem k současnému stavu způsobu výroby, čímž

CS 269 330 Bl dochází ke zvýěení kapacity výrobního zařízení. Náhradou proetředí organických rozpouštědel pro čištění meziproduktů vodou navíc dochází k vylepěení pracovního proetředí a bezpečnosti práce. Další výhodou způsobu výroby je možnost aplikace závěrečných operací postupu k přečištění analyticky nevyhovujíoíoh podílů sloučeniny I získaných z matečných louhů při výrobě substance.

Způsob výroby podle vynálezu se provádí tak, že se sloučenina IX v prostředí acetonu a v přítomnosti uhličitanu draselného alkyluje 2-(dimethylamino)ethylchloridem. Po proběhnuté reakoi se odfiltruje anorganický podíl a filtrát se zbaví destilací rozpouštědla. K odparku se přidá anhydrid kyseliny octové a provede se acetylace v poloze 3. Poté ee oddestiluje přebytek činidla a surový diltiazem se po rozpuštění ve vodě extrahuje organickým rozpouštědlem. Organický extrakt ee reextrahuje vodou a spojené vodné fáze se po oohlasení na +5 až ->10 °C zalkalizují za indikace pH ekvivalentním množstvím výše uvedené báze na konečnou hodnotu pH 7,2 až 7*4. Takto získaná krystalická báze sloučeniny I se po izolaoi a sušení rozpustí v ethylacetátu (případně v alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo dimethylformamidu nebo ve směsi těchto látek) a po filtraci s aktivním uhlím se okyselí chlorovodíkem na konečnou hodnotu pH 3 al 3,5. Vyloučená krystalická látka se odsaje, promyje čistým rozpouštědlem a vysuší. Získá se diltiazem o čistotě minimálně 99 %·

Způsob výroby podle vynálezu byl s úspěchem ověřen v praxi. Zpracováním cca 1 kg sloučeniny II byl ve dvou čtvrtprovozníoh šaržích připraven diltiazem o čistotě 99,95 % a 99,55 % v průměrném výtěžku cca 83 % teorie. Zpracováním matečných louhů stoupl výtěžek ještě v průměru o oca 7 % teorie. Celkový průměrný výtěžek reakce byl tedy cca 90 % teorie.

Způsob výroby podle vynálezu lze použít pro výrobu diltiazemu, léčiva ze skupiny antagonietů kalcia.

Následující příklady provedení způsob podle vynálezu dokládají, ale neomezují.

Příklad 1 .

15,0 sloučeniny II, 8,7 g hydrochloridu dimethylaminoethylohloridu a 16,0 g bezvodého uhličitanu draselného ee suspendují ve 100 ml acetonu, suspenze se za míchání vyhřeje k varu a za těchto podmínek udržuje 30 minut. Poté se během oca 10 až 15 minut přikape roztok 20 ml aoetonu a 5 ml vody a v refluxu se pokračuje 6 hodin. Po skončení reakce se pevný podíl odfiltruje a promyje 3 x 20 ml acetonu· Filtrát se destilací zbaví rozpouštědla·

K odparka ee přidá 6,35 g anhydrite kyseliny octové a roztok se udržuje při 95 °C 5 hodin· Poté se přebytek činidla oddestiluje za sníženého tlaka a odparek se rozpustí v 75 ml vody* Roztok se uxtrahuje 15 ml a 2 x 7,5 ml toluenu a spojené toluenové fáze se vytřepou 15 ml a 10 ml vody· Spojené vodné fáze se ochladí na +5 až +10 °C a za míchání se'zalkalizují zředěným roztokem (pca 10 %) amoniaku na konečnou hodnotu pH 7,2 až 7,4· Krystalizace báze diltiazemu se ukončí po 2 h stání při výše uvedené teplotě. Pevný podíl se odsaje, promyje 3 x 10 ml vody a vysuší. Získá se oca 19,0 g báze diltiazemu o teplotě tání 101 °C až 102 °C a obsahu minimálně 98,0 %.

Tento se rozpustí v 90 ml ethylacetátu a po přídavku 0,25 g aktivního uhlí zfiltruje a filtr promyje 10 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze se okyselí roztokem chlorovodíku v ethanolu na konečnou hodnotu pH 3 až 3,5. Krystalizace, která začíná již během kyselení se dokončí stáním při +5 °C 2 hodiny. Vyloučená látka se odsaje, promyje 2 x 10 ml ethylacetátu a vysuší. Získá se například 19,6 g diltiazemu o obsahu 99,72 %*

Příklad 2

Podle příkladu 1 bylo připraveno 19,12 g diltiazemu o čistotě 99,87 %, ale pro alkalized vodného roztoku surového produktu při přípravě báze sloučeniny I byl použit nasyCS 269 330 Bl 3 cený roztok uhličitanu draselného a příprava hydrochloridů byla provedena v prostředí ethanolu.

Příklad 3

Podle příkladu 1 bylo připraveno 18,40 g diltiazemu o čistotě 99,45 %, ale-pxo extrakoi nepolárních nečistot z vodného roztoku byl použit ethylacetát a příprava.hydrochloridu byla provedena v prostředí methanolu.

Příklad 4

Podle příkladu 1 bylo připraveno 19,36 g diltlazeinu o čistotě 99,53 %, ale pro alkallzaci vodného roztoku surového produktu při přípravě báze sloučeniny I byl použit 10 % roztok hydroxidu sodného v destilované vodě a příprava hydrochloridů byla provedena v prostředí 2-propanolu zaváděním plynného chlorovodíku za teploty +10 °C až + 20 °C.

Příklad 5

Podle příkladu 1 bylo připraveno 18,79 g diltiazemu o čistotě 99,72 %, ale pro extrakoi nepolárních nečistot z vodného roztoku byl použit extrakční benzin a příprava hydrochloridu byla provedena v prostředí soustavy dimethylfoímamid : ethylacetát v objemovém poměru 1 s 5.

Příklad 6

Podle příkladu 1 bylo připraveno 19,17 g diltiazemu o čistotě 99,42 %, ale pro alkalizaci vodnáho roztoku surového produktu při přípravě báze sloučeniny I byl při teplotě +20 °C použit nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby diltiazemu o čistotě minimálně 99 % alkylací a acetylací sloučeniny II a následným čištěním, vyznačující se tím, že se surová N-alkylovaná sloučenina II přímo acetyluje a takto získaný surový produkt se rozpustí ve vodě, extrahuje toluenem, případné ethylacetátem nebo extrakčním benzinem a po alkalizaci ekvivalentním množstvím amoniaku, případní uhličitanu či hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo hydroxidu alkalického kovu za teploty 0 °C až +20 °C izoluje sloučenina I ve formě krystalické báze, která se v prostředí ethylaoetátu nebo alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku, dimethylformamidu nebo směsi těchto rozpouětědel za teploty 0 °C až +20 °C pomocí chlorovedíku převede na hydrochlorid sloučeniny I,