NO300688B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 1<beta>-ethyl-1<alfa>-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b<alfa>octahydro-indolo£2,3-a|kinolizin og nye mellomprodukter - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av 1<beta>-ethyl-1<alfa>-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b<alfa>octahydro-indolo£2,3-a|kinolizin og nye mellomprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- NO300688B1 NO300688B1 NO922545A NO922545A NO300688B1 NO 300688 B1 NO300688 B1 NO 300688B1 NO 922545 A NO922545 A NO 922545A NO 922545 A NO922545 A NO 922545A NO 300688 B1 NO300688 B1 NO 300688B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- indolo
- hexahydro
- quinolizine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 title 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 8
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BKRBRZLECKMEBD-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCC(C43)(CO)CC)=C4NC2=C1 BKRBRZLECKMEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 5
- MTEOGEBTRZOKPM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C1=C(CC)CCCN1CC2 MTEOGEBTRZOKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- -1 α-ethyl Chemical class 0.000 description 2
- VUWFVAPKKYSYLJ-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-3,4,6,7-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C(CC)(CO)CCCN4CCC3=C21 VUWFVAPKKYSYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUDLQDCYDSATCH-ZVGUSBNCSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O UUDLQDCYDSATCH-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical class C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- OFVUHOBZSIFMHG-UHFFFAOYSA-N 4h-indolo[3,2-a]quinolizin-5-ium Chemical class C1=CC=CC2=C3C4=CC=CC[N+]4=CC=C3N=C21 OFVUHOBZSIFMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 13-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo[2,3-a]kinolizin og nye mellomprodukter. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av (-)-ip-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1, 2,3,4, 6, 7,12,12ba-octahydro-indolo[2,3-a]kinolizin av formel
(I)
og nye mellomprodukter erholdt i denne fremgangsmåte.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Forbindelsen av formel (I) med en perifer vasodila-terende effekt er vel kjent, dens fremstilling og medisinske effekt er beskrevet i britisk patentskrift nr. 2 174 701.
De racemiske l-ethyl-l-(acyloxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bcc-octahydro-indolo[ 2,3-a ]kinolizinderivater anvendt som utgangsmaterialer i fremgangsmåten beskrevet i britisk patentskrift nr. 2 174 701, kan fremstilles ved en metode beskrevet i britisk patentskrift nr. 1 499 546 ved omsetning av l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]-kinolizin av formel (II)
med formaldehyd anvendt i stort overskudd. I dette tilfelle erholdes den racemiske form av forbindelsen av formel (I). Som beskrevet i britisk patentskrift nr. 2 174 701, kan det terapeutisk effektive fl-ethylderivat av formel (I) fremstilles ved acylering av den ovenfor angitte racemiske forbindelse, den således erholdte, acylerte forbindelse oppløses deretter, og den separerte B-ethylform deacyleres deretter i fire reaksjonstrinn. Utbyttet av det farmasøytisk ineffektive a-ethylderivat separert i oppløsningstrinnet, er bare ca. 25%, beregnet for hexahydro-indolo[2,3-a]kinolizin-utgangsforbindelsen av formel (II) når man tar i betraktning de utbyttedata som er beskrevet i eksemplene 1 og 2 i britisk patentskrift nr. 1 499 546 og eksemplene 1 og 2 i britisk patentskrift nr. 2 174 701.
Et mål ved oppfinnelsen er å utvikle en rasjonell synteserute ved hvilken l-ethyl-hexahydro-indolo[2,3-a]-kinolizin-utgangsforbindelsen av formel (II) kan omdannes til det tilsvarende B-ethylderivat på en enklere måte og med god effektivitet, og eventuelt at ot-ethylderivatet som kastes i den tidligere kjente fremgangsmåte, kan resirkuleres til starten av synteseruten.
Under forløpet av forsøkene på å utvikle denne rasjonelle synteserute er det overraskende blitt funnet at ved å omsette l-ethyl-hexahydro-indolo[2,3-a]kinolizin av formel (II) med ca. en ekvimolar mengde av formaldehyd eller med en polymerisert form derav, erholdes racemisk l-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]kinolizin av formel (III), en ny forbindelse, fra hvilken målforbindelsen kan fremstilles på to forskjellige måter og på en enkel måte ved redusering av det således erholdte, nye indolo-kinoliziniumsalt av formel
(IV),
hvori X- betegner resten av en optisk aktiv syre, enten
a) etter en behandling med et oppløsende middel i en mengde som er mindre enn den ekvimolare mengde, eller b) etter behandling med et oppløsende middel i en mengde som er høyere enn den ekvimolare mengde.
Det oppløsende middel er en optisk aktiv syre. Slike syrer er velkjente innen faget.
Sammendrag av oppfinnelsen
Ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av (-)-lfi-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo[2,3-a]-kinolizin av formel (I). Denne fremgangsmåte er karakterisert ved at
a) l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]kinolizin av formel (II)
omsettes med en ekvimolar mengde av formaldehyd eller med en polymerisert form derav, og etter en isolering, om ønsket, at det erholdte, nye racemiske 1-ethyl-l-(hydroxymethy1)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-l2H-indolo[2,3-a]kinolizin av formel
(III)
behandles med et oppløsende middel i en mengde som er mindre enn den ekvimolare mengde, eller b) l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]kinolizin av formel (II) omsettes med en ekvimolar mengde formaldehyd eller med en polymerisert form derav, og med et oppløsende middel i en mengde som er mindre enn den ekvimolare mengde, og at det således erholdte, nye ip-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-salt: av formel (IV) hvori X" betegner resten av en optisk aktiv syre, reduseres, og, om ønsket, at den frie base av formel (I), frigis. Enn videre er det tilveiebrakt en ny forbindelse av iormel (III)
Ivs. 1-ethyl-l-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-.ndolo[2,3-a]kinolizin.
Det er også tilveiebrakt en ny forbindelse av formel
IV)
hvori X~ er som ovenfor definert. Det er også tilveiebrakt en ny forbindelse av formel (V)
hvori X- er som ovenfor definert.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Utgangsforbindelsen av formel (II) omsettes med ca. en ekvimolar mengde, fortrinnsvis 0,9 til 1,1 mol, formaldehyd eller med en polymerisert form derav, f.eks. paraformaldehyd, ved en temperatur nær romtemperatur. Parafor-maldehydet tilsettes til en løsning av utgangsforbindelsen av formel (II) i et protisk eller dipolart, aprotisk løsnings-middel eller en blanding derav. Den nye, racemiske forbindelse av formel (III) som således erholdes, omsettes etter isolering, eller fortrinnsvis uten isolering, med et oppløs-ende middel anvendt i en mengde som er mindre enn den ekvimolare mengde i henhold til fremgangsmåtevariant la) under dannelse av et salt av det nye lfi-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]kinolizin av formel (IV) dannet med angitte, oppløsende middel som målforbindelsen erholdes fra ved reduksjon og deretter eventuelt etter frigivelse av den frie base.
Den ovenfor angitte reaksjon med formaldehyd og behandlingen med det oppløsende middel utføres ved en temperatur nær romtemperatur i et dipolart, aprotisk løsnings-middel slik som aceton, methylethylketon, methylisopropyl-keton, acetonitril, dimethylformamid, fortrinnsvis aceton, eller i et protisk løsningsmiddel slik som methanol, ethanol, propanol, isopropanol, fortrinnsvis isopropanol, eller i en blanding av disse to løsningsmiddeltyper, fortrinnsvis i aceton inneholdende ethanol eller isopropanol.
Oppløsningen av den nye-forbindelse av formel (III) utføres med en optisk aktiv syre, fortrinnsvis (-)-L-dibenz-oyl-vinsyre.
Reduksjonen av den nye forbindelse av formel (IV) kan utføres på kjent måte med et kjemisk reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid, eller ved katalytisk hydrogenering under anvendelse som katalysator, fortrinnsvis palladium-på-carbon. Når reduksjonen utføres med et kjemisk reduksjonsmiddel i et vannblandbart løsningsmiddel slik som methanol eller ethanol, utfelles målforbindelsen av formel (I) fra reaksjonsblandingen ved tilsetning av vann. Når reduksjonen utføres ved katalytisk hydrogenering, isoleres målforbindelsen etter frigivelsen av den frie base. Frigivelsen av den frie base utføres på kjent måte ved tilsetning av en uorganisk base, slik som et alkalimetallhydroxyd eller ammoniumhydroxyd.
Ved utførelse av den ovenfor angitte fremgangsmåte erholdes forbindelsen av formel (IV) fra utgangsforbindelsen av formel (III) med et meget godt utbytte nær 90%, fra hvilket J3-ethyl-målforbindelsen av formel (I) erholdes ved den ovenfor beskrevne reduksjon. På denne måte kan utgangsforbindelsen av formel (II) omdannes til målforbindelsen av formel (I) med et utbytte større enn 80% (beregnet f.eks. på basis av utbyttedataene fra eksempel 13 og 8), noe som viser, sammenlignet med antallet reaksjonstrinn og utbytter ved fremgangsmåten ifølge britisk patentskrift nr. 2 174 701, de eksepsjonelle fordeler ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.
I henhold til fremgangsmåtevariant 2) omsettes utgangsforbindelsen av formel (II) med en nærmest ekvimolar mengde av paraformaldehyd i et egnet, valgt løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding i nærvær av et oppløsende middel anvendt i mindre enn den ekvimolare mengde beregnet for mengden av utgangsforbindelsen av formel (II), fortrinnsvis
(-)-L-dibenzoyl-vinsyre, hvoretter forbindelsen av formel (IV)
krystalliserer fra reaksjonsblandingen i et reaksjonstrinn innen en reaksjonstid på flere timer med et meget godt utbytte på praktisk talt 80%, i en optisk renhet på nær 100%.
Løsningsmidlene eller lø'sningsmiddelblandingene anvendt i fremgangsmåtevariant 2) t kan være de samme som definert i fremgangsmåtevariant 1).
Behandlingen med det oppløsende middel som beskrevet i fremgangsmåtevariant la) og 2), fører til en asymmetrisk omdannelse basert på følgende: når forbindelsen av formel (II) omsettes med en ekvimolar mengde av formaldehyd, dannes et "racemisk addukt" av formel (III). Det racemiske addukt av formel (III) er i en dynamisk likevekt med forbindelsen av formel (II). Hvis mindre enn den ekvimolare mengde av et opp-løsende middel tilsettes til denne likevektsblanding, krystalliserer i et foretrukket tilfelle, ett av diastereomer-saltene av det racemiske addukt av formel (III) ut, og det andre diastereomere salt som er igjen i løsningen, blir racemisk via den ovenfor beskrevne dynamiske likevektsprosess. Denne likevekt eksisterer bare i baseform, og derfor er et svakt overskudd av basen nødvendig i relasjon til den an-vendte, oppløsende syre.
For å summere opp fordelene ved fremgangsmåtevari-antene 1) og 2) i henhold til foreliggende oppfinnelse sammenlignet med fremgangsmåten beskrevet i britisk patentskrift nr. 2 174 701, kan det angis at målforbindelsen kan fremstilles i to reaksjonstrinn istedenfor fire, og med sig-nifikant bedre utbytter.
Utgangsforbindelsene av formel (II) og (Ila) er kjent fra referansen Wenkert, E. et al.: J. Am. Chem. Soc, 87, 1580 (1965).
Oppfinnelsen belyses mer i detalj ved de etterfølg-ende, ikke-begrensende eksempler.
Eksempel 1
(-)-1-ethyl-l-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[ 2, 3- a] kinolizin ( III)
37,8 g (0,15 mol) l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]kinolizin ble oppløst i 100 ml aceton, 5 g paraformaldehyd ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romremperatur i en halv time. 30 ml destillert vann ble deretter tilsatt til blandingen i løpet av 15 minutter, og om-røringen ble fortsatt i ytterligere 1 time ved 0°C. Den utfelte tittelforbindelse erholdt i form av orangefargede krystaller, ble filtrert fra og vasket i to porsjoner med totalt 20 ml aceton ved 0°C. Vekt: 34,13 g (80,7%), smeltepunkt: 111-113°C.
Eksempel 2
(-) -lJ3-ethyl-la- (hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-octa-hydro- indolo[ 2, 3- a] kinolizin ( I)
47,63 g (-)-[lB-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-l2H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium]2-(-)-L-dibenzoyl-tartrat som fremstilt i eksempel 13, med et baseinnhold på 59,2%, ble suspendert i 800 ml methanol. Deretter ble 6,5 g natriumborhydrid tilrørt i små porsjoner til suspensjonen under omrøring inntil den ble fargeløs. Blandingen ble konsentrert i en tredjedel av dens opprinnelige volum i vakuum, og 800 ml vann ble tilsatt. Den utfelte, hvite substans ble filtrert fra, vasket nøytral med vann og tørket i en vakuum-eksikkator. Vekt: 27,8 g (98%), smeltepunkt: 228-230°C, [a]<2>°D: -108,4° (c=l, DMF).
Eksempel 3
(-) -lJ3-ethyl-la- (hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro- indolo[ 2, 3- a] kinolizin ( I)
10 g (-)-[lfi-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-l2H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium]2-(-)-L-dibenz-oyltartrat (baseinnhold: 59,3%) ble suspendert i en blanding av 40 ml dimethylformamid og 40 ml methanol, 1 ml iseddik og 0,5 g 10% palladium-på-carbon ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert med elementært hydrogen inntil hydrogenopptaket stanset. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble vasket to ganger med totalt 10 ml methanol. Methanolen ble fjernet fra filtratet ved atmosfæredestillasjon, og residuet ble langsomt helt over i en blanding av 3 ml konsentrert, vandig ammoniakk og 120 ml vann under kraftig omrøring. Den utfelte substans som veide 5,75 g (97%), ble filtrert fra og vasket nøytral med vann. Det erholdte produkt ble krystal-lisert fra dimethylformamid. Dets smeltepunkt er 228-230°C, [cx]<2>°d: -108,4° (c=l, DMF).
Eksempel 4
(-)-[lB-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l2H-indolo[ 2, 3- a] kinolizin- 5- ium] 2-(-)- L- dibenzoyltartrat ( IV)
14,1 g (0,5 mol) (±)-l-ethyl-l-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]kinolizin som fremstilt i eksempel 1, ble suspendert i 50 ml aceton, og en løsning av 8,5 g (0,0226 mol) (-)-L-dibenzoyl-vinsyre-monohydrat i 20 ml methanol ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer, ble filtrert fra ved 20°C, den utfelte tittelforbindelse erholdt i form av krystaller, ble vasket i to porsjoner med totalt 20 ml av en 5:2 blanding av aceton og methanol og ble tørket. Vekt: 18,7 g, smeltepunkt: 170-172°C, [a]<2>°r>: -60,4° (c=l, DMF). Baseinnholdet er 59,2% ved titrering med HC104. Utbyttet er 78,5% beregnet for baseinnholdet.
Eksempel 5
(-)-[lB-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloC2, 3- a] kinolizin- 5- iuml2-(-)- L- dibenzoyltartrat ( IV)
37,8 g (0,15 mol) l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]kinolizin ble oppløst i 100 ml aceton, 5,2 g (0,173 mol) paraformaldehyd ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Deretter ble 50 ml aceton og en løsning av 26 g (0,069 mol) (-)-L-dibenzoyl-
vinsyre-monohydrat i 60 ml methanol tilsatt til løsningen. Blandingen ble deretter omrørt i 10 timer, og tittelproduktet erholdt i form av krystaller, ble filtrert fra ved 20°C og ble vasket i to porsjoner med til-sammen 60 ml av en 5:2 blanding av aceton og methanol og ble tørket. Vekt: 52,5 g, smeltepunkt: 170-172°C. [a]<2>°D: -79,7° (c=l, DMF). Baseinnholdet er 58% ved titrering med HC104. Utbyttet er 73%, beregnet for baseinnholdet.
Eksempel 6
(-) - [ lJ3-ethyl-la- (hydroxymethyl) -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[ 2, 3- a] kinolizin- 5- ium] 2-(-)- L- dibenzoyltartrat ( IV)
37,8 g (0,15 mol) l-ethyl-2,3,4,6,7,l2-hexahydro-indolo[2,3-a]kinolizin ble omsatt med 5,4 g (0,18 mol) paraformaldehyd i 100 ml aceton ved 20°C i 1 time, hvorpå en løs-ning av 26 g (0,069 mol) (-)-L-dibenzoyl-vinsyre-monohydrat i 100 ml ethanol ble tilsatt til blandingen. Den ble omrørt i 10 timer ved 20°C. Det utfelte tittelprodukt ble filtrert fra og vasket i to porsjoner med tilsammen 50 ml ethanol. Vekt: 61 g, smeltepunkt: 170-172°C, [a]<2>°D: -74,1° (c=l, DMF). Baseinnholdet er 57,6%, og utbyttet er 89%, beregnet for baseinnholdet .
Eksempel 7
(-)-[lB-ethyl-lct- (hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[ 2, 3- a] kinolizin- 5- ium] z -(-)- L- dibenzoyltartrat ( IV)
Prosedyren beskrevet i eksempel 12, ble fulgt med det unntak at de samme mengdene av l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexa-hydro-indolo[2,3-a]kinolizin-utgangsforbindelsen, paraformaldehyd og (-)-L-dibenzoyl-vinsyre ble tilsatt samtidig til 150 ml acetonitril, og den erholdte blanding ble omrørt ved 20°C i 24 timer. Etter å ha fulgt prosedyren som beskrevet i eksempel 13, ble tittelforbindelsen erholdt i en mengde på
54,8 g. Utbytte: 80%.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av (-)-113-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2, 3,4,6,7,12,12boc-octahydro-indolo[2,3-a]-kinolizin av formel (I)
karakterisert ved at a) l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-
a]kinolizin av formel (II)
omsettes med en ekvimolar mengde av formaldehyd eller med en polymerisert form derav, og etter en isolering, om ønsket, at det erholdte, nye racemiske 1-ethyl-l-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-l2H-indolo[2,3-a]kinolizin av formel (III)
behandles med et oppløsende middel i en mengde som er mindre enn den ekvimolare mengde, eller b) l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]kino-
lizin av formel (II)
omsettes med en ekvimolar mengde formaldehyd eller med en polymerisert form derav, og med et oppløsende middel i en mengde som er mindre enn den ekvimolare mengde, og at det således erholdte, nye lB-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4, 6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-salt av formel (IV) hvori X" betegner resten av en optisk aktiv syre, reduseres, og, om ønsket, at den frie base av formel (I) frigis.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]kinozilin av formel (II) eller et salt derav dannet med en optisk aktiv syre, omsettes med paraformaldehyd i nærvær av maksimalt 0,1 ekvimolar mengde av en base, ved en temperatur nær romtemperatur, i et protisk eller dipolart, aprotisk løsningsmiddel eller i en blanding av disse løsningsmidler.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, karakterisert ved at reduksjonen av et lfi-ethyl - la- (hydroxymethyl )-l,2,3,4,6,7 -hexahydro-12H- indolo [2,3-a]kinolizin-5-ium-salt av formel (IV) utføres med et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis med natriumborhydrid, eller ved katalytisk hydrogenering, eventuelt i nærvær av en palladium-på-carbon-katalysator.
4. 1-ethyl-l-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin,
karakterisert ved at det har formel (III)
5. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formel (IV) hvori X" er en optisk aktiv syrerest.
6. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formelen hvori X" er en optisk aktiv syrerest.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU906952A HU207070B (en) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine |
| PCT/HU1991/000046 WO1992007851A1 (en) | 1990-10-31 | 1991-10-30 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1β-ETHYL-1α-(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-OCTAHYDRO-INDOLO[2,3-a]QUINOLIZINE AND NOVEL INTERMEDIATES |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO922545D0 NO922545D0 (no) | 1992-06-26 |
| NO922545L NO922545L (no) | 1992-06-26 |
| NO300688B1 true NO300688B1 (no) | 1997-07-07 |
Family
ID=10972062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO922545A NO300688B1 (no) | 1990-10-31 | 1992-06-26 | Fremgangsmåte for fremstilling av 1<beta>-ethyl-1<alfa>-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b<alfa>octahydro-indolo£2,3-a|kinolizin og nye mellomprodukter |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5352790A (no) |
| EP (1) | EP0507914A1 (no) |
| JP (1) | JPH05503297A (no) |
| KR (1) | KR100211445B1 (no) |
| CN (1) | CN1040439C (no) |
| BG (1) | BG61894B2 (no) |
| CA (1) | CA2071878A1 (no) |
| CZ (1) | CZ280718B6 (no) |
| FI (1) | FI923042A0 (no) |
| GE (1) | GEP19981536B (no) |
| HU (1) | HU207070B (no) |
| LT (1) | LT3733B (no) |
| LV (1) | LV10272B (no) |
| NO (1) | NO300688B1 (no) |
| PL (1) | PL168526B1 (no) |
| RO (1) | RO109650B1 (no) |
| RU (1) | RU2056423C1 (no) |
| SK (1) | SK279484B6 (no) |
| TW (1) | TW223074B (no) |
| WO (1) | WO1992007851A1 (no) |
| ZA (1) | ZA918790B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0921881A2 (pt) * | 2008-11-13 | 2015-12-29 | Halliburton Energy Services Inc | aparelho de calibração de sensor de furo abaixo , e, método para calibrar um sensor respositivo à orientação |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU167366B (no) * | 1972-09-06 | 1975-09-27 | ||
| GB1499546A (en) * | 1974-05-07 | 1978-02-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Indolo-quinolizidine derivatives and a process for the preparation thereof |
| US4044012A (en) * | 1974-05-07 | 1977-08-23 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Indolo-quinolizidine derivatives |
| HU170495B (no) * | 1974-05-07 | 1977-06-28 | ||
| HU194221B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound |
-
1990
- 1990-10-31 HU HU906952A patent/HU207070B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-30 KR KR1019920701563A patent/KR100211445B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 EP EP91918864A patent/EP0507914A1/en not_active Ceased
- 1991-10-30 CA CA002071878A patent/CA2071878A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-30 PL PL91295417A patent/PL168526B1/pl unknown
- 1991-10-30 SK SK2047-92A patent/SK279484B6/sk unknown
- 1991-10-30 JP JP3517150A patent/JPH05503297A/ja active Pending
- 1991-10-30 RO RO92-0866A patent/RO109650B1/ro unknown
- 1991-10-30 WO PCT/HU1991/000046 patent/WO1992007851A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-30 RU SU915052287A patent/RU2056423C1/ru active
- 1991-10-30 US US07/877,172 patent/US5352790A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-05 ZA ZA918790A patent/ZA918790B/xx unknown
- 1991-11-16 CN CN91110744A patent/CN1040439C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-06 TW TW080109625A patent/TW223074B/zh active
-
1992
- 1992-06-26 NO NO922545A patent/NO300688B1/no unknown
- 1992-06-30 FI FI923042A patent/FI923042A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-06-30 CZ CS922047A patent/CZ280718B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 LV LVP-92-688A patent/LV10272B/lv unknown
-
1993
- 1993-06-17 GE GEAP1993897A patent/GEP19981536B/en unknown
- 1993-11-25 LT LTIP1487A patent/LT3733B/lt unknown
- 1993-12-10 BG BG098289A patent/BG61894B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO109650B1 (ro) | 1995-04-28 |
| EP0507914A1 (en) | 1992-10-14 |
| WO1992007851A1 (en) | 1992-05-14 |
| LTIP1487A (en) | 1995-06-26 |
| CA2071878A1 (en) | 1992-05-01 |
| LT3733B (en) | 1996-02-26 |
| KR100211445B1 (ko) | 1999-08-02 |
| CN1072412A (zh) | 1993-05-26 |
| ZA918790B (en) | 1992-08-26 |
| RU2056423C1 (ru) | 1996-03-20 |
| FI923042A (fi) | 1992-06-30 |
| KR920703588A (ko) | 1992-12-18 |
| HU207070B (en) | 1993-03-01 |
| CZ280718B6 (cs) | 1996-04-17 |
| CN1040439C (zh) | 1998-10-28 |
| CS204792A3 (en) | 1992-10-14 |
| TW223074B (no) | 1994-05-01 |
| PL168526B1 (en) | 1996-02-29 |
| HU906952D0 (en) | 1991-05-28 |
| FI923042A0 (fi) | 1992-06-30 |
| NO922545D0 (no) | 1992-06-26 |
| BG61894B2 (bg) | 1998-08-31 |
| SK279484B6 (sk) | 1998-12-02 |
| JPH05503297A (ja) | 1993-06-03 |
| GEP19981536B (en) | 1998-11-13 |
| LV10272B (en) | 1995-10-20 |
| NO922545L (no) | 1992-06-26 |
| US5352790A (en) | 1994-10-04 |
| LV10272A (lv) | 1994-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4152326A (en) | Cyclic sulphonyloxyimides | |
| EP0526529B1 (en) | An improved process for the preparation of substituted indolone derivatives | |
| EP0154490B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| EP0213850B1 (en) | Decyanation of pergolide intermediate | |
| DK170044B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede dihydrolysergsyre-derivater | |
| KR960008664B1 (ko) | 2,6-디클로로디페닐아미노아세트산 유도체류의 제조공정 | |
| US5103020A (en) | Preparation of indole derivatives | |
| US6803467B2 (en) | Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives | |
| IL116384A (en) | Iliden assemblies and their preparation | |
| NO300688B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1<beta>-ethyl-1<alfa>-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b<alfa>octahydro-indolo£2,3-a|kinolizin og nye mellomprodukter | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| SE461653B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av aminoeburnanderivat | |
| EP0481118B1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
| SU564813A3 (ru) | Способ получени производных индолохинолизина или их солей | |
| EP0238411A1 (fr) | Dihydro-1,2 méthyl-4 oxo-1 5-H pyrido (4,3-b) indoles et leur procédé de synthèse | |
| RU2045523C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6β -(3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПИОНИЛОКСИ)-ФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ | |
| US4264500A (en) | Process of making 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| US4816580A (en) | Improved method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| US5602255A (en) | Process for producing tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| GB2047243A (en) | Preparing derivatives of 6 - amidino - penicillanic acid | |
| US4552967A (en) | Process for the synthesis of intermediates in the preparation of diaminopyridines | |
| SU1011644A1 (ru) | Способ получени 1-алкил-4-нитроимидазолов | |
| US4892956A (en) | 5-cyano-4,5-dihydro-3,4-dicarboxypyrazole derivatives | |
| GB2086886A (en) | Process for the Preparation of Apovincaminic Acid Esters | |
| KR0150460B1 (ko) | 라세믹 및 광학활성인 옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로 피라닐 [2,3-c]퀴놀리진 디에스테르 유도체와 그의 산부가염 및 그의 제조방법 |