CZ280718B6 - Způsob přípravy 1beta-ethyl-1alfa-(hydroxymethyl) -1,2,3,4,6,7,12,12balfa-oktahydro-indolo /2,3-a/ chinolizinu a nových meziproduktů - Google Patents
Způsob přípravy 1beta-ethyl-1alfa-(hydroxymethyl) -1,2,3,4,6,7,12,12balfa-oktahydro-indolo /2,3-a/ chinolizinu a nových meziproduktů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280718B6 CZ280718B6 CS922047A CS204792A CZ280718B6 CZ 280718 B6 CZ280718 B6 CZ 280718B6 CS 922047 A CS922047 A CS 922047A CS 204792 A CS204792 A CS 204792A CZ 280718 B6 CZ280718 B6 CZ 280718B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- quinolizine
- indolo
- hydroxymethyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 11
- MTEOGEBTRZOKPM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C1=C(CC)CCCN1CC2 MTEOGEBTRZOKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- BKRBRZLECKMEBD-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCC(C43)(CO)CC)=C4NC2=C1 BKRBRZLECKMEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 42
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 11
- -1 β-ethyl Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- VUWFVAPKKYSYLJ-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-3,4,6,7-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C(CC)(CO)CCCN4CCC3=C21 VUWFVAPKKYSYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCJSIHHWFYNIQC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1CCCCN1CC2 WCJSIHHWFYNIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNJHPBCJDWASBR-UHFFFAOYSA-O 1-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-5-ium Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CC2)=C1C1=[N+]2CCCC1CC SNJHPBCJDWASBR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLANYFSTPCTHK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-decahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C3CCN4CCCC(CO)C4C3NC2=C1 FVLANYFSTPCTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNJHPBCJDWASBR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C(CC)CCCN4CCC3=C21 SNJHPBCJDWASBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIDVKDDQARNFN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-5-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.N1C2=CC=CC=C2C(CC2)=C1C1=[N+]2CCCC1CC KJIDVKDDQARNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVAZUYDBZBQJQZ-UHFFFAOYSA-N CCC(CCC1)C2=[N+]1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12.[Cl-] Chemical compound CCC(CCC1)C2=[N+]1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12.[Cl-] IVAZUYDBZBQJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Nový způsob přípravy (-)-1-ethyl-1-(hydroxy- methyl)-1,2,3,4,6,7,12,12-oktahydro-indolo|2,3- -a|chinolizinu vzorce I a nové meziprodukty, které byly získány v tomto postupu. Sloučenina vzorce I připravená postupem podle tohoto vynálezu má periferní vasodilatační účinek.ŕ
Description
(57) Anotace:
Při způsobu přípravy předmětné sloučeniny vzorce I se l-ethyl-2,3,4,6,7t12-hexahydrolndolo[2,3-a]chinolizin vzorce II nechá reagovat s ekvlmolámím množstvím formaldehydu a získaný 1 -ethyl-1 -(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chlnolizin vzorce ΙΠ se nechá reagovat se štěpícím činidlem v množství menším než je ekvimolámí množství, takto získaná 13-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H-indolo[2,3-a]chinolizln-5-lová sůl obecného vzorce IV, v němž X' značí zbytek opticky aktivní aminokyseliny, se zredukuje a uvolní se z ní volná báze vzorce I. Meziprodukty pro přípravu předmětné sloučeniny Jsou 1-ethyl-1-(hydroxymethyl)- 1,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H-lndolo[2,3 -alchlnollzln vzorce III a ip-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2.3,4,6,7-hexahydro-12H-tndolo[2.3-a] chlnolizln-5-iová sůl obecného vzorce IV, v němž X' značí zbytek opticky aktivní kyseliny.
Způsob přípravy (-)-Ιβ-ethyl-la-(hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12, 12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizinu a meziprodukty pro jeho přípravu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy (-)-Ιβ-ethyl-la-(hydroxymethyl )-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizinu, jakož i nových meziproduktů pro jeho přípravu.
Dosavadní stav techniky
Shora uvedená předmětná sloučenina má periferní vasodilatační účinnost a je dobře známa. Její příprava a léčebný účinek je uveden v anglickém patentovém spise 2 174 701.
Racemické 1-ethyl-l-(acyloxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-aJchinolizinové deriváty, které se používají jako výchozí látky v postupu podle uvedeného anglického patentu, se mohou připravovat způsobem podle anglického patentového spisu
499 546. Při něm se nechá reagovat l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin s formaldehydem, který se používá ve velkém nadbytku. V tomto případě se získá racemická forma předmětné sloučeniny. Jak je popsáno v anglickém patentovém spise
174 701, terapeuticky účinný β-ethylderivát předmětné sloučeniny se může připravit acylací shora uvedené racemické sloučeniny, takto získaná acylovaná sloučenina se potom rozštěpí, potom se deacetyluje oddělená β-forma ve čtyřech reakčních stupních. Výtěžek farmaceuticky neúčinného α-ethylderivátu odděleného ve štěpícím stupni je pouze asi 25 %, vypočteno vzhledem k výchozímu hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizinu, pokud se bere v úvahu výtěžek popsaný v příkladech 1 a 2 anglického patentového spisu
499 546 a v příkladech 1 a 2 anglického patentového spisu
174 701.
Úkolem tohoto vynálezu bylo vypracovat racionální syntetický postup, podle kterého by se výchozí 1-ethyl-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin mohl převést na odpovídající β-ethylderivát, jednodušším způsobem a s dobrým výtěžkem. Popřípadě se a-ethylderivát, který je odpadním produktem v tomto procesu, může znovu recyklovat na začátek tohoto syntetického postupu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy (-)-Ιβ-ethyl-la-(hydroxymethyl )-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizinu vzorce I (I)
-1CZ 280718 B6
Podstata způsobu přípravy spočívá v tom, že se 1-ethyl 2,3, 4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-aJchinolizin vzorce II
(II) nechá reagovat s ekvimolárním polymerní formou a po izolaci -1-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin vzorce III množstvím formaldehydu nebo s jeho se získaný nový racemický 1-ethyl -
(III) nechá reagovat se štěpícím činidlem v množství menším než je ekvimolární množství, takto získaná nová Ιβ-ethyl-la-(hydroxymethyl )-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iová sůl obecného vzorce IV
(IV) v němž X- znamená zbytek opticky aktivní aminokyseliny, se zredukuje a uvolní se z ní volná báze vzorce I.
Jiné provedení způsobu přípravy předmětné sloučeniny spočívá v tom, že se získaný nový racemický l-ethyl-l-(hydroxymethyl)1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin vzorce III nechá reagovat přímo v reakčním prostředí, aniž by se z něho izoloval, se štěpícím činidlem.
Při dalším provedení způsobu podle vynálezu se l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-ajchinolizin vzorce II nebo jeho sůl s opticky aktivní kyselinou nechá reagovat s paraformaldehydem v přítomnosti maximálně 0,1 ekvimolárního množství báze za
-2CZ 280718 B6 teploty místnosti v protickém nebo dipolárním aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Při způsobu podle tohoto vynálezu se redukce Ιβ-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iové soli obecného vzorce IV provádí chemickým redukčním činidlem, s výhodou hydridoboritanem sodným nebo katalytickou hydrogenací, popřípadě v přítomnosti paladia na uhlí jako katalyzátoru.
Jako štěpící činidlo se při postupu podle vynálezu používají opticky aktivní kyseliny, jejichž použití k těmto účelům je dobře známé.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je l-ethyl-l-(hydroxymethyl )-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin jako meziprodukt pro přípravu (-)-^-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizinu, vzorce III
(III)
Posledním předmětem tohoto vynálezu je potom Ιβ-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iová sůl jako meziprodukt pro přípravu (-)-ip-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizinu, obecného vzorce IV
(IV) v němž X znamená zbytek opticky aktivní kyseliny.
Výchozí sloučenina vzorce II se nechá zreagovat s asi ekvimolárním množstvím, s výhodou s 0,9 až 1,1 molu, formaldehydu nebo s jeho polymerní formou, například para formaldehydem, za teploty blízké teplotě místnosti. Paraformaldehyd se přidá k roztoku sloučeniny vzorce II (výchozí sloučenina) v protickém nebo dipolárním aprotickém rozpouštědle nebo v jejich směsi. Takto získaná nová racemická sloučenina vzorce III se nechá zreagovat po izolaci nebo s výhodou bez izolace, se štěpícím činidlem, které se použije v množství menším než je ekvimolární množství, čímž se získá sůl nového Ιβ-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexa
-3CZ 280718 B6 hydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinu obecného vzorce IV vytvořená se štěpícím činidlem, ze které se cílová sloučenina získává redukcí a potom popřípadě uvolněním volné báze.
Shora uvedená reakce s formaldehydem a zpracování se štěpícím činidlem se provádí za teploty blízké teplotě místnosti v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například aceton, methylethylketon, methylisopropylketon, acetonitril, dimethylformamid, s výhodou aceton, nebo v protickém rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, s výhodou isopropanol, nebo ve směsi těchto dvou typů rozpouštědel, s výhodou v acetonu obsahujícím ethanol nebo isopropanol.
Štěpení nové sloučeniny vzorce III se provádí s opticky aktivní kyselinou, s výhodou s (-)-L-dibenzoyl-vinnou kyselinou.
Redukce nové sloučeniny obecného vzorce IV se může provádět známým způsobem chemickým redukčním činidlem, jako je například hydridoboritan sodný nebo katalytickou hydrogenací s použitím katalyzátoru, s výhodou paladia na uhlí. Jestliže se redukce provádí chemickým redukčním činidlem v rozpouštědle mísitelném s vodou, jako je například ethanol nebo methanol, cílová sloučenina obecného vzorce I se z reakční směsi vysráží přidáním vody. Jestliže se redukce provádí katalytickou hydrogenací, cílová sloučenina se izoluje po uvolnění volné báze. Uvolnění volné báze se provádí známým způsobem přidáním anorganické báze, jako je například hydroxid alkalického kovu nebo hydroxid amonný.
Postupem podle shora uvedeného způsobu se získá sloučenina obecného vzorce IV z výchozí sloučeniny vzorce III ve velmi dobrém výtěžku blízko 90 %, ze které se cílová β-ethyl-sloučenina vzorce I získá shora popsanou redukcí. Tímto způsobem se může výchozí sloučenina vzorce II převést na cílovou sloučeninu vzorce I ve výtěžku vyšším než 80 % (vypočteno například na základě výtěžků z příkladu 12 a z příkladu 7). Při srovnání počtu reakčních stupňů a výtěžků způsobu podle anglického patentového spisu č. 2 174 701 ukazují tyto výsledky na mimořádné výhody způsobu podle tohoto vynálezu.
Nová racemická sloučenina vzorce III získávaná ve výchozí reakci se rozštěpí štěpícím činidlem použitém v množství větším než je ekvimolární množství. V tomto případě se rozštěpení provádí ve vhodně vybraném štěpícím systému, jako je například kyselina D-vinná ve vodě nebo L-dibenzoyl-vinná kyselina v aprotickém dipolárním rozpouštědle, jako je například aceton, za teploty blízké teplotě místnosti. Jestliže se používá druhý z uvedených systémů, může se drahá L-dibenzoyl-vinná kyselina s výhodou nahradit levnější kyselinou, jako je například kyselina octová, v ekvimolárním množství asi 0,5.
Výchozí sloučenina vzorce II se může opětovně získat z nové la-ethyl-ΐβ-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]chinolizin-5-iové soli obecného vzorce V, která byla získána při dělení, zpracováním s vhodně vybranou bází, i když by se redukcí této soli mohl získat terapeuticky neúčinný stereoisomer. Bázická reakce se může provádět s organickou bází, jako je například triethylamin nebo dialkylanilin nebo s anorganickou bází, jako je například amoniak nebo hydroxid alkalického kovu,
-4CZ 280718 B6 s výhodou v heterogenním fázovém systému obsahujícím vodnou bázi a s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, jako je například chlorovaný alifatický nebo aromatický uhlovodík, například dichlormethan, chloroform, dichlorethan a chlorbenzen, nebo aromatický uhlovodík, například benzen, toluen a xylen. Jako vodná báze se s výhodou používá roztok hydroxidu sodného. Reakce se s výhodou provádí za teploty nepřevyšující 40 ’C po dobu třiceti až šedesáti minut.
Jestliže je to žádoucí, získaná sloučenina vzorce II ve formě adiční soli s kyselinou, jako je například chloristan, šťavelan nebo (-)-L-dibenzoyl-vinan, se opětovně použije jako výchozí materiál pro přípravu terapeuticky efektivního β-ethyl-derivátu.
Význam postupu podle vynálezu proti způsobu z anglického patentového spisu č. 2 174 701 spočívá ve skutečnosti, že se vůbec neprodukuje odpadní terapeuticky neúčinný stereoisomer, protože odpovídající nevýhodný stereoisomer obecného vzorce V získaný při syntéze jako vedlejší produkt se převede na sloučeninu vzorce II, která se používá jako výchozí sloučenina.
Využití výchozího hexahydro-indolof2,3-a]chinolizinu vzorce II je tedy asi 60 až 70 % počítáno na konečný produkt.
Postupem podle varianty se výchozí sloučenina vzorce II nechá zreagovat s téměř ekvimolárním množstvím paraformaldehydu ve vhodně vybraném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel v přítomnosti štěpícího činidla používaného v množství menším než je ekvimolární množství, vypočteno na množství výchozí sloučeniny vzorce II, s výhodou (-)-L-dibenzoylvinné kyseliny. Sloučenina obecného vzorce IV vykrystaluje z reakční směsi v jednom reakčním stupni během reakční doby několika hodin ve velmi dobrém výtěžku téměř 80 %, v optické čistotě téměř 100 %.
Postupem podle vynálezu se může postupovat také tak, že se nechá reagovat sůl výchozí sloučeniny vzorce II s opticky aktivní kyselinou, s výhodou (1-ethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium)2-(_)“L-dibenzoyl-tartarát, tj. sloučenina obecného vzorce Ha, ve vhodně vybraném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel s téměř ekvimolárním množstvím formaldehydu v přítomnosti 0,01 až 0,10 ekvimolárního množství vhodně vybrané báze, jako je například výchozí sloučenina samotná nebo triethylamin, s výhodou sloučenina vzorce II. Získá se tak sloučenina obecného vzorce IV v krystalické formě po míchání reakční směsi po dobu několika hodin ve výtěžku a v čistotě jak shora uvedeno.
Podle této varianty se štěpící činidlo zavádí do reakční směsi ve formě soli s výchozí sloučeninou vzorce II.
Reakce se štěpícím činidlem vede k asymetrické transformaci založené na následujícím: jestliže se sloučenina vzorce IÍ nechá zreagovat s ekvimolárním množstvím formaldehydu, vytvoří se racemický adukt vzorce III. Tento racemický adukt vzorce III je v dynamické rovnováze se sloučeninou vzorce II. Jestliže se přidá méně než ekvimolární množství štěpícího činidla k této rovnovážné směsi, ve výhodném případě, jedna z diastereoisomerních solí racemického aduktu vzorce III vykrystaluje a druhá stereomerní
-5CZ 280718 B6 sůl zbývající v roztoku bude racemická díky shora popsanému dynamickému rovnovážnému procesu. Tato rovnováha existuje pouze v bázické formě a proto je nutný nepatrný nadbytek báze vzhledem k použité štěpící kyselině.
Shrnutím výhod podle tohoto vynálezu ve srovnání s postupem, který je popsán v anglickém patentovém spisu č. 2 174 701, lze konstatovat, že cílovou sloučeninu lze připravit ve dvou reakčních stupních místo ve čtyřech a s významně vyššími výtěžky. Jestliže se provádí postup podle vynálezu, získá se terapeuticky účinná β-ethyl-sloučenina ve velmi dobrých výtěžcích a může se používat terapeuticky neúčinný antipod, který byl dříve odpadem.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II a Ha jsou známé sloučeniny [Wenkert E. a spol.: J. Amer. Chem. Soc. 87, 1580 (1965).].
Tento vynález je podrobněji objasněn na následujících neomezujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (±)-1-Ethyl-l-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo-[2,3-a]chinolizin (sloučenina vzorce III)
37,8 g (0,15 molu) l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo-[2,3-a]chinolizinu se rozpustí ve 100 ml acetonu. Přidá se 5 g para formaldehydu a směs se míchá za teploty místnosti jednu a půl hodiny. Ke směsi se potom přidá 50 ml destilované vody během 15 minut a v míchání se pokračuje další hodinu při 0 ”C. Získá se vysrážená titulní sloučenina ve formě oranžově zabarvených krystalů, která se odsaje a promyje dvěma dávkami celkem 20 ml acetonu při 0 “C. Hmotnost: 34,13 g (výtěžek 80,7 %), teplota tání 111 až 113 C.
Příklad 2 (-)-[13-Ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo-[2,3-a]chinolizin-5-ium]2-(-)-L-dibenzoyltartarát (sloučenina obecného vzorce IV)
14,1 g (0,05 molu) (±)-1-ethyl-l-(hydroxymethyl)1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo-[2,3-a]chinolizinu, připraveného podle příkladu 1, se suspenduje v 50 ml acetonu. Potom se za míchání přidá roztok 2 g kyseliny octové a 8,5 g (0,0226 molu) monohydrátu (-)-L-dibenzoyl-vinné kyseliny ve 30 ml methanolu. Tato směs se míchá tři hodiny, zfiltruje se při 20 °C a potom se promyje acetonem. Získá se tak titulní sloučenina ve formě krystalů. Hmotnost 10 g, teplota tání 172 až 174 °C, [a]^° - 83,2 0 (c = 1, dimethylformamid), obsah báze: 59,3 % titrací kyselinou chloristou. Výtěžek je
84,1 %, počítáno na obsah báze.
-6CZ 280718 B6
Příklad 3 (-)-[1β-Ethyl-Ια-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium]2”(“)-L-dibenzoyl-tartarát (sloučenina obecného vzorce IV)
37,8 g (0,15 molu) l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo-[2,3-ajchinolizinu se rozpustí ve 100 ml acetonu. K tomuto roztoku se přidá 5,2 g paraformaldehydu a směs se míchá jednu hodinu a půl za teploty místnosti. Potom se ke směsi přidá 50 ml acetonu, roztok 6 g kyseliny octové a 28 g (0,0745 molu) monohydrátu (-)-L-dibenzoylvinné kyseliny ve 100 ml methanolu. Tato směs se míchá tři hodiny. Vysrážený krystalický produkt se odfiltruje při 20 eC a promyje se acetonem. Hmotnost: 28 g, teplota tání: 171 až 173 °C, [a]20 - 82,7 “ (c = 1, dimethylformamid), obsah báze: 59,2 % podle titrace kyselinou chloristou. Výtěžek 78,37 %, vypočteno jako obsah báze.
Příklad 4
1-Ethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]chinolizin-5-iumchloristan (sloučenina vzorce II, sůl)
21,6 g (-)-la-ethyl-ΐβ-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]chinolizin-5-ium-(+)-D-tartarátu připraveného v příkladu 2a) se suspenduje ve směsi 100 ml vody a 100 ml dichlormethanu. K této směsi se za intenzivního míchání přidá 12 ml koncentrovaného vodného amoniaku a v míchání se pokračuje 15 minut. Potom se přidá 10 ml 25% vodného roztoku hydroxidu sodného a v intenzivním míchání se pokračuje dalších patnáct minut. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 30 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, odfiltrují se od sušicího činidla a odpaří. Odparek se rozpustí ve 40 ml methanolu, okyselí se na pH 1 až 2 60% vodným roztokem kyseliny chloristé. Takto získaná vysrážená titulní sloučenina ve formě krystalů se odfiltruje při 0 °C, promyje se dvěma dávkami celkem 10 ml studeného methanolu a odváží. Hmotnost: 14,95 g (výtěžek 85 %). Teplota tání: 178 až 180 °C.
Příklad 5 [1-Ethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]chinolizin-5-ium]2~(“)-L-dibenzoyltartarát (sloučenina vzorce II, sůl)
Postupuje se stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 4 s tím rozdílem, že odparek bez rozpouštědla se rozpustí v 60 ml acetonu, k roztoku se přidá 9,45 g monohydrátu (-)-L-dibenzoyl-vinné kyseliny a výsledný roztok se míchá patnáct minut pod zpětným chladičem. Titulní sloučenina, která se získá ve formě krystalů, se odfiltruje při 10 ’C a promyje se dvěma podíly celkem 10 ml acetonu. Hmotnost: 17,3 g (výtěžek 80 %), teplota tání 128 až 132 °C.
-7CZ 280718 B6
Příklad 6
1-Ethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]chinolizin-5-ium-chloristan (sloučenina vzorce II, sůl)
Matečné louhy, které obsahují aceton a methanol, které byly získány v příkladu 11, se odpaří ve vakuu. Za míchání se k nim přidá 70 ml dichlormethanu a 100 ml vody, dále potom 10 ml koncentrovaného vodného amoniaku a 8 ml 25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Po půlhodinovém míchání se organická fáze oddělí, vodná fáze se extrahuje dvěma podíly celkem 30 ml dichlormethanu, spojené extrakty se odpaří, k odparku se přidá 20 ml methanolu a takto získaný roztok se okyselí přidáním 60% vodného roztoku kyseliny chloristé na pH 1 až 2. Vysrážený titulní produkt se odfiltruje při 0 °C a promyje se ve dvou podílech celkem 10 ml studeného methanolu. Hmotnost: 12,33 g (výtěžek 87 %), teplota tání 178 až 180· °C.
Ze získané soli se odpovídající volná báze, tj. 1-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo-[2,3-a]chinolizin, ve formě roztoku, v organickém rozpouštědle snadno připraví roztřepáním mezi fáze s vodou nemísitelného organického rozpouštědla, jako je například dichlormethan nebo chloroform, a vody za pomoci silné báze.
Způsob, který je popsán v tomto případu, je vhodný také pro zpracování matečných louhů získaných v příkladech 2, 3, 4, 10, a 12 .
Příklad 7 (-)-Ιβ-Ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin (sloučenina vzorce I)
47,63 g (-)-[Ιβ-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]chinolizin-5-ium]2~(-)-L-dibenzoyl-tartarátu, který se připraví jako v příkladu 13, s obsahem báze 59,2 %, se suspenduje v 800 ml methanolu. Potom se k této suspenzi za míchání přidá 6,5 g borohydridu sodného po malých dávkách dokud se roztok neodbarví. Tato směs se zahustí na jednu třetinu svého původního objemu ve vakuu. Přidá se k ní 800 ml vody. Vysrážená bílá látka se odfiltruje, promyje se do neutrální reakce vodou a vysuší se ve vakuovém exsikátoru. Hmotnost: 27,8 g (výtěžek 98 %), teplota tání: 228 až 230 °C, [a]0 - 108,4 ° (c = 1, dimethylformamid).
Příklad 8 (-)-Ιβ-Ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12ba-oktahydro-indolo-[2,3-a]chinolizinu (sloučenina vzorce I)
4,3 g (+)-^-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]chinolizin-5-ium-(+)-D-tartarátu, který se připraví jako v příkladu 2b), se suspenduje v 70 ml methanolu. K suspenzi se přidá celkem 0,7 g borohydridu sodného v malých množst-8CZ 280718 B6 vích za teploty 20 °C, přičemž se roztok odbarvuje. Potom se ke směsi přidá 300 ml vody, vysrážená látka se odfiltruje a promyje se do neutrální reakce vodou. Hmotnost: 2,74 g (výtěžek 97 %), teplota tání 228 až 230 °C, [a]20 - 108,7 0 (c = 1, dimethylformamid).
Příklad 9 (-)-Ιβ-Ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo-[2,3-aJchinolizin (sloučenina vzorce I) g (-)-[^-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium]2-(-)-L-dibenzoyl-tartarátu (obsah báze: 59,3 %) se suspenduje ve směsi 40 ml dimethylformamidu a 40 ml methanolu. Přidá se 1 ml ledové kyseliny octové a 0,5 g 10% paladia na uhlí, tato směs se hydrogenuje vodíkem dokud se nezastaví pohlcování vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se dvakrát promyje celkem 10 ml methanolu, methanol se odstraní za atmosférického tlaku a odparek se vlije pomalu do směsi 3 ml koncentrovaného vodného amoniaku a 120 ml vody za intenzivního míchání. Vysrážená látka vážila 5,75 g (97 % výtěžku), po odfiltrování a promytí vodou do neutrální reakce. Takto získaný produkt lze vykrystalovat z dimethylformamidu. Jeho teplota tání byla 228 až 230 °C, [a]20 - 108,4 ’ (c = 1, dimethylformamid).
Příklad 10 (-)-[Ιβ-Ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium]2~(-)-L-dibenzoyl-tartarát (sloučenina obecného vzorce IV)
14,1 g (0,5 molu) (±)-1-ethyl-l-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7, hexahydro-indolo[2,3-aJchinolizinu, připraveného podle příkladu 1, se suspenduje v 50 ml acetonu. K tomuto roztoku se přidá 8,5 g (0,0226 molu) monohydrátu (-)-L-dibenzoyl-vinné kyseliny ve 20 ml methanolu. Směs se míchá za teploty místnosti deset hodin, odfiltruje se při 20 °C, vysrážená titulní sloučenina získaná ve formě krystalů se promyje dvěma dávkami celkem 20 ml směsi acetonu s methanolem v poměru 5:2a vysuší. Hmotnost: 18,7 g, teplota tání: 170 až 172 C, (“ίθθ 60,4 ° (c =1, dimethylformamid). Obsah báze byl 59,2 % podle titrace kyselinou chloristou. Výtěžek je 78,5 %, vypočteno jako obsah báze. Matečné louhy se mohou zpracovat postupem, který je popsán v příkladu 7.
Příklad 11 (-)-[Ιβ-Ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolot 2,3-a]chinolizin-5-ium]2~(~)-L-dibenzoyl-tartarát (sloučenina obecného vzorce IV)
-9CZ 280718 B6
37,8 g (0,15 molu) l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-aJchinolizinu se rozpustí ve 100 ml acetonu. K tomuto roztoku se přidá 5,2 g (0,173 molu) paraformaldehydu a směs se míchá jednu a pul hodiny za teploty místnosti. Potom se přidá 50 ml acetonu a roztok 26 g (0,069 molu) monohydrátu (-)-L-dibenzoyl-vinné kyseliny v 60 ml methanolu. Směs se míchá 10 hodin. Titulní produkt získaný ve formě krystalů se odfiltruje při 20 °C, promyje se dvěma dávkami celkem 60 ml směsi acetonu s methanolem v poměru 5:2 a vysuší. Hmotnost: 52,5 g, teplota tání 170 až 172 °C, [a]20 - 79,7 ’ (c = 1, dimethylformamid). Obsah báze podle titrace kyselinou chloristou byl 58 %. Výtěžek byl 73 %, vztaženo na obsah báze.
Příklad 12 (-)-[Ιβ-Ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium]2~(-)-L-dibenzoyl-tartarát (sloučenina obecného vzorce IV)
37,8 g (0,15 molu) l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-aJchinolizinu se nechá reagovat s 5,4 g (0,18 molu) paraformaldehydu ve 100 ml acetonu při 20 ”C jednu hodinu. Potom se ke směsi přidá roztok 26 g (0,069 molu) monohydrátu (-)-L-dibenzoyl-vinné kyseliny ve 100 ml ethanolu. Směs se míchá deset hodin při 20 °C. Vysrážený titulní produkt se odfiltruje, promyje se dvěma dávkami celkem 50 ml ethanolu. Hmotnost: 61 g, teplota tání 170 až 172 “C, [α] θθ - 74,1 ° (c = 1, dimethylformamid). Obsah báze byl 57,6 %, výtěžek 89 %, vztaženo na obsah báze.
Příklad 13 (-)-[Ιβ-Ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium]2-(-)-L-dibenzoyl-tartarát (sloučenina obecného vzorce IV)
Postupuje se podle postupu, který je popsán v příkladu 12 s tím, že se stejná množství l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [ 2 , 3-a ] chinolizinu , paraformaldehydu a (-)-L-dibenzoyl-vinné kyseliny současně přidají do 150 ml acetonitrilu. Získaná směs se míchá 24 hodin při 20 °C. Postupem podle příkladu 13 se získá titulní sloučenina ve výtěžku 80 % (54,8 g).
Příklad 14 (-)-[Ιβ-Ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium]2~(-)-L-dibenzoyl-tartarát (sloučenina obecného vzorce IV)
17,3 g (1-ethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]chinolizin-5-ium)2-(-)-L-dibenzoyl-tartarátu a 1,35 g paraformaldehydu se suspenduje ve směsi 160 ml acetonitrilu a 10 ml methanolu. K této směsi se přidá 0,4 g triethylaminu a směs se míchá 24 hodiny za teploty místnosti. Z reakční směsi se odfiltruje
-10CZ 280718 B6 titulní produkt jako krystaly, které se promyjí dvěma dávkami celkem 10 ml methanolu a vysuší. Hmotnost krystalů byla 14,4 g, výtěžek 78 %.
Claims (6)
1. Způsob přípravy (-)-ip-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7, 12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizinu vzorce I vyznačující se tím, že se
12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin vzorce l-ethyl-2,3,4,6,7,
II nechá reagovat s ekvimolárním množstvím formaldehydu nebo s jeho polymerní formou a po izolaci se získaný nový racemický l-ethyl-l-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-ajchinolizin vzorce III (lil) se nechá reagovat se štěpícím činidlem v množství menším než je ekvimolární množství, takto získaná nová ip-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iová sůl obecného vzorce IV
-11CZ 280718 B6 (IV) v němž X znamená zbytek opticky aktivní aminokyseliny, se zredukuje a uvolní se z ní volná báze vzorce I.
2. Způsob přípravy (-)-^-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12ba-oktahydro-indolo[2,3-aJchinolizinu podle nároku 1, vzorce I, vyznačující se tím, že se získaný nový racemický 1-ethyl-l-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin vzorce III nechá reagovat přímo v reakčním prostředí, aniž by se z něho izoloval, se štěpícím činidlem.
3. Způsob přípravy (-)-Ιβ-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12ba-oktahydro-indolo[2,3-aJchinolizinu podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin vzorce II nebo jeho sůl s opticky aktivní kyselinou s paraformaldehydem v přítomnosti maximálně 0,1 ekvimolárního množství báze za teploty místnosti v protickém nebo dipolárním aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
4. Způsob přípravy (-)-Ιβ-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12ba-oktahydro-indolo[2,3-aJchinolizinu podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se redukce Ιβ-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a Jchinolizin-5-iové soli obecného vzorce IV provádí chemickým redukčním činidlem, s výhodou hydridoboritanem sodným nebo katalytickou hydrogenací, popřípadě v přítomnosti paladia na uhlí jako katalyzátoru.
5. 1-Ethy1-1-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-aJchinolizin jako meziprodukt pro přípravu (-)-Ιβ-ethyl-la-
-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizinu podle nároku 1, vzorce III (III)
-12CZ 280718 B6
6 . 1β-Ethyl-Ια-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iová sůl jako meziprodukt pro přípravu (-)-Ιβ-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizinu podle nároku 1, obecného vzorce IV
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU906952A HU207070B (en) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine |
| PCT/HU1991/000046 WO1992007851A1 (en) | 1990-10-31 | 1991-10-30 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1β-ETHYL-1α-(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-OCTAHYDRO-INDOLO[2,3-a]QUINOLIZINE AND NOVEL INTERMEDIATES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204792A3 CS204792A3 (en) | 1992-10-14 |
| CZ280718B6 true CZ280718B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=10972062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922047A CZ280718B6 (cs) | 1990-10-31 | 1992-06-30 | Způsob přípravy 1beta-ethyl-1alfa-(hydroxymethyl) -1,2,3,4,6,7,12,12balfa-oktahydro-indolo /2,3-a/ chinolizinu a nových meziproduktů |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5352790A (cs) |
| EP (1) | EP0507914A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05503297A (cs) |
| KR (1) | KR100211445B1 (cs) |
| CN (1) | CN1040439C (cs) |
| BG (1) | BG61894B2 (cs) |
| CA (1) | CA2071878A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280718B6 (cs) |
| FI (1) | FI923042A0 (cs) |
| GE (1) | GEP19981536B (cs) |
| HU (1) | HU207070B (cs) |
| LT (1) | LT3733B (cs) |
| LV (1) | LV10272B (cs) |
| NO (1) | NO300688B1 (cs) |
| PL (1) | PL168526B1 (cs) |
| RO (1) | RO109650B1 (cs) |
| RU (1) | RU2056423C1 (cs) |
| SK (1) | SK279484B6 (cs) |
| TW (1) | TW223074B (cs) |
| WO (1) | WO1992007851A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA918790B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4333036B2 (ja) * | 1998-03-17 | 2009-09-16 | エム・ア・セ・エ・エフ | 催眠性β−カルボリン誘導体、その製造方法とその医薬品としての用途 |
| RU2673826C2 (ru) * | 2008-11-13 | 2018-11-30 | Халлибёртон Энерджи Сервисез, Инк. | Внутрискважинная калибровка инструмента при проведении изысканий пластов |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU167366B (cs) * | 1972-09-06 | 1975-09-27 | ||
| US4044012A (en) * | 1974-05-07 | 1977-08-23 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Indolo-quinolizidine derivatives |
| HU170495B (cs) * | 1974-05-07 | 1977-06-28 | ||
| GB1499546A (en) * | 1974-05-07 | 1978-02-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Indolo-quinolizidine derivatives and a process for the preparation thereof |
| HU194221B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound |
-
1990
- 1990-10-31 HU HU906952A patent/HU207070B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-30 EP EP91918864A patent/EP0507914A1/en not_active Ceased
- 1991-10-30 PL PL91295417A patent/PL168526B1/pl unknown
- 1991-10-30 WO PCT/HU1991/000046 patent/WO1992007851A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-30 CA CA002071878A patent/CA2071878A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-30 US US07/877,172 patent/US5352790A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-30 FI FI923042A patent/FI923042A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-10-30 JP JP3517150A patent/JPH05503297A/ja active Pending
- 1991-10-30 KR KR1019920701563A patent/KR100211445B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-30 RO RO92-0866A patent/RO109650B1/ro unknown
- 1991-10-30 RU SU915052287A patent/RU2056423C1/ru active
- 1991-10-30 SK SK2047-92A patent/SK279484B6/sk unknown
- 1991-11-05 ZA ZA918790A patent/ZA918790B/xx unknown
- 1991-11-16 CN CN91110744A patent/CN1040439C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-06 TW TW080109625A patent/TW223074B/zh active
-
1992
- 1992-06-26 NO NO922545A patent/NO300688B1/no unknown
- 1992-06-30 CZ CS922047A patent/CZ280718B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 LV LVP-92-688A patent/LV10272B/lv unknown
-
1993
- 1993-06-17 GE GEAP1993897A patent/GEP19981536B/en unknown
- 1993-11-25 LT LTIP1487A patent/LT3733B/lt unknown
- 1993-12-10 BG BG098289A patent/BG61894B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2056423C1 (ru) | 1996-03-20 |
| KR100211445B1 (ko) | 1999-08-02 |
| FI923042A7 (fi) | 1992-06-30 |
| FI923042L (fi) | 1992-06-30 |
| JPH05503297A (ja) | 1993-06-03 |
| US5352790A (en) | 1994-10-04 |
| LV10272A (lv) | 1994-10-20 |
| KR920703588A (ko) | 1992-12-18 |
| RO109650B1 (ro) | 1995-04-28 |
| GEP19981536B (en) | 1998-11-13 |
| LV10272B (en) | 1995-10-20 |
| CN1072412A (zh) | 1993-05-26 |
| NO922545L (no) | 1992-06-26 |
| CS204792A3 (en) | 1992-10-14 |
| WO1992007851A1 (en) | 1992-05-14 |
| HU207070B (en) | 1993-03-01 |
| BG61894B2 (bg) | 1998-08-31 |
| SK279484B6 (sk) | 1998-12-02 |
| LTIP1487A (en) | 1995-06-26 |
| CN1040439C (zh) | 1998-10-28 |
| HU906952D0 (en) | 1991-05-28 |
| ZA918790B (en) | 1992-08-26 |
| CA2071878A1 (en) | 1992-05-01 |
| PL168526B1 (en) | 1996-02-29 |
| FI923042A0 (fi) | 1992-06-30 |
| TW223074B (cs) | 1994-05-01 |
| NO922545D0 (no) | 1992-06-26 |
| LT3733B (en) | 1996-02-26 |
| EP0507914A1 (en) | 1992-10-14 |
| NO300688B1 (no) | 1997-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5344926A (en) | Process for producing staurosporine derivatives | |
| WO1997003987A1 (fr) | Nouveaux derives de la galanthamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CZ280718B6 (cs) | Způsob přípravy 1beta-ethyl-1alfa-(hydroxymethyl) -1,2,3,4,6,7,12,12balfa-oktahydro-indolo /2,3-a/ chinolizinu a nových meziproduktů | |
| US3887606A (en) | Process for the preparation of DL-phenylglycine esters | |
| SU558644A3 (ru) | Способ получени имидазолов или их солей | |
| FR2510575A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant | |
| US4456611A (en) | Derivatives of 2-[3-(3-indoly)2-amino propionyloxy] acetic acid, and seritoning increasing use thereof | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| FR2625201A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant | |
| US4044012A (en) | Indolo-quinolizidine derivatives | |
| US6066647A (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin | |
| US2944064A (en) | Process for preparing 5-hydroxy-tryptamine through new intermediates | |
| FR2765580A1 (fr) | Derives de (1h-imidazol-4-yl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2607134A1 (fr) | Nouveaux derives de l'octahydrobenzo(g)quinoleine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| IE913849A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF¹1ß-ETHYL-1Ó-(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12bÓ-OCTAHYDRO-¹INDOLO[2,3-a]QUINOLIZINE AND NOVEL INTERMEDIATES | |
| KR100377289B1 (ko) | 신규피리돈카르복실산유도체의중간체합성에관한새로운광학분할방법 | |
| KR0184340B1 (ko) | N-치환 헤테로 고리 화합물 및 이의 제조방법 | |
| US4314063A (en) | 1-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and lower alkyl esters thereof | |
| US4374261A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and esters thereof | |
| JP4866905B2 (ja) | イミダゾール−アミノ酸誘導体及び関連化合物の合成方法 | |
| EP0120832A1 (fr) | Alkyl-4-indolonaphtyridines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CS196323B2 (en) | Method of producing novel derivatives of isoindoline | |
| HRP920776A2 (en) | PROCESS FOR OBTAINING 1 BETA-ETHYL-1 ALPHA(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12b ALPHA-OCTAHYDRO-INDOLO (2,3-a) QUINOLIZINE AND NEW INTERMEDIATES | |
| GB2065113A (en) | Ergoline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991030 |