KR100211445B1 - 1베타-에틸-1알파-(히드록시메틸)-1,2,3,4,6,7,12,12b알파-옥타히드로-인돌로(2,3-a)퀴놀리진의제조방법 - Google Patents

1베타-에틸-1알파-(히드록시메틸)-1,2,3,4,6,7,12,12b알파-옥타히드로-인돌로(2,3-a)퀴놀리진의제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100211445B1
KR100211445B1 KR1019920701563A KR920701563A KR100211445B1 KR 100211445 B1 KR100211445 B1 KR 100211445B1 KR 1019920701563 A KR1019920701563 A KR 1019920701563A KR 920701563 A KR920701563 A KR 920701563A KR 100211445 B1 KR100211445 B1 KR 100211445B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
ethyl
indolo
quinolizine
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
KR1019920701563A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920703588A (ko
Inventor
야노스 크레이들
라스즐로 치블라
괴르기 비스키
마리아니 키르약 파르카스
이다 니 유하스즈 도이치
유디트 브릴
카탈린 노그라티
Original Assignee
바스 아담, 그레이너 이스트반
리크터 게데온 베게스제티 기야르 알티.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바스 아담, 그레이너 이스트반, 리크터 게데온 베게스제티 기야르 알티. filed Critical 바스 아담, 그레이너 이스트반
Publication of KR920703588A publication Critical patent/KR920703588A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100211445B1 publication Critical patent/KR100211445B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 (-)-1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bα-옥타히드로-인돌로[2, 3-a]이 퀴놀리진의 신규 제조방법 및
상기 방법으로 수득된 신규 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 일반식 (I)의 화합물은 고리 화합물 곁가지의 혈관 확장 효과를 갖는다.

Description

[발명의 명칭]
1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-옥타히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진의 제조방법
[발명의 분야]
본 발명은 1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12-옥타히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진의 새로운 제조방법 및 신규 중간체에 관한 것이다. 더 정확히, 본 발명은 일반식(I)의 (-)-1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-옥타히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진 제조방법 및 이 방법으로 수득된 신규 중간체에 관한 것이다.
[발명의 배경]
말초혈관 확장제 효과를 갖는 일반식(I)의 화합물은 공지되어 있으며, 그의 제조 및 의학적 효과가 영국 특허 제2,174,701호에 개시되어 있다.
영국 특허 제 2,174,701호에 기재된 방법에서 출발물질로 사용되는 라세믹1-에틸-1-(아실옥시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-옥타히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진 유도체는 영국 특허 제1,499,546호에 개시된 방법에 의해 일반식(II)의 1-에틸-2, 3, 4, 6, 7, 12-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진과 매우 많은 과량의 포름알데히드를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 경우에 일반식(I) 화합물의 라세믹 형태가 수득된다. 영국 특허 제2,174,701호에 개시되었듯이, 치료에 효과적인 일반식(I)의-에틸-유도체는 상기 라세믹 화합물을 아실화하고 그와 같이 수득된 아실화 화합물을 분할시킨 다음, 분리된-에틸 형을 4단계 반응공정으로 탈아실화시킴으로써 제조할 수 있다. 분할단계에서 분리된 약리 효과가 없는-에틸 유도체의 수율은, 영국 특허 제1,499,546호의 실시예 1 및 2와 영국 특허 제2,174,701호의 실시예 1및 2에 기재된 수율치를 고려했을 때 일반식(II)의 출발 헥사히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리진에 대해 계산하여 겨우 약 25%이다.
본 발명의 목적은 일반식(II)의 출발 1-에틸-헥사히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리진을 좀더 간단한 방법 및 양호한 효율성으로 상응하는-에틸 유도체로 변환시킬 수 있고, 경우에 따라, 이전의 방법에서 버려졌던-에틸 유도체를 합성경로의 초기로 재순환 시킬 수 있는 추론적인 합성경로를 더 구체화하는 것이다. 상기 추론적인 합성 경로를 구체화하는 실험과정에서 본 발명자들은 놀랍게도 일반식(II)의 1-에틸-헥사히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리진과 약 등몰량의 포름알데히드나 그의 중합체 형태를 반응시킴으로써, 새로운 화합물인 일반식(III)의 라세믹1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리진이 수득되며,
이로부터 2가지 다른 방법 및 간단한 방법으로, 하기의 (a), (b)두 방법 중 하나의 방법으로 수득되는 일반식(IV)의 신규 인돌로-퀴놀리진늄염을 환원시킴으로써 목적하는 화합물을 제조할 수 있다는 것을 알았다.
(상기식에서 X-는 광학적으로 활성인 산의 잔기를 나타낸다.)
(a)당량 중량(equivalent weight)보다 적은 량의 분할제로 처리한 후 또는 (b)다량 중량 보다 많은 량의 분할제로 처리한 후, 분할제는 광학적으로 활성인 산이다. 그러한 산들은 기술분야에서 공지되어 있다.
[발명의 요약]
본 발명에 의해 일반식(I)의 (-)-1β-에틸-1α-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bα-옥타히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진의 제조방법이 제공된다. 이 방법은 하기와 같이 특정지워진다.
1)일반식(II)의 1-에틸-2, 3, 4, 6, 7, 12-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진을 약 등몰량의 포름알데히드나 그 중합형과 반응시키고, 필요하면 분리후에, 수득된 일반식(III)의 신규 라세믹 1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진을 (a)당량 중량보다 적은 양의 분할제로 처리하고 수득된 일반식(IV)의 신규 1β-에틸-1α-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰 염을 환원시키거나, (b)당량 중량보다 많은 량의 분할제로 처리한 다음, 일반식(IV)와 하기 일반식 (V)의 부분 이성질체 염의 쌍을 분리시키고,
(상기식에서 X-는 상기 정의한 바와 같음).
수득된 일반식(IV)의 신규 1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5- 윰 염을 일반식(I)의 화합물로 환원시키고 필요하면 수득된 일반식(V)의 신규 1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰 염을 알칼리 금속 수산화물로 처리하여 일반식(II)의 출발 화합물로 변환시키거나, 또는 2)일반식(II)의 1-에틸-2, 3, 4, 6, 7, 12-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진을 약 등몰량의 포름알데히드나 그 중합형 및 당량 중량보다 적은 량의 분할제와 반응시킨 다음, 일반식(IV)의 신규 1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰 염을 일반식(I)의 화합물로 환원시키거나, 또는 3)하기 일반식(11a)의 1-에틸-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰 염을,
(상기식에서 X-는 상기 정의한 바와 같음).
염기 존재하에 약 등몰량의 포름알데히드와 반응시키고 상기와 같이 수득한 일반식(IV)의 신규 1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰 염(X-는 상기 정의한 바와 같음)을 환원시키고, 경우에 따라, 일반식(I)의 유리 염기를 탈유리화한다.
나아가, 일반식(III)의 새로운 화합물, 즉, 1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진이 제공된다.
또한 일반식(IV)의 새로운 화합물이 제공된다.
(상기식에서 X-는 상기 정의한 바와 같다).
또한 일반식(V)의 새로운 화합물이 제공된다.
(상기식에서 X-는 상기 정의한 바와 같다).
[발명의 상세한 설명]
일반식(II)의 출발 화합물을 양 등몰량의, 바람직하게는 0.9내지 1.1몰의 포름알데히드나 그 중합형, 예를들어 파라포름알데히드와 실온에 가까운 온도에서 반응시킨다. 상기 파라포름알데히드를, 양성자성 또는 쌍극자 비양성자성 용매나 그 혼합물중의 일반식(II)의 출발 화합물의 용액에 가한다. 상기와 같이 수득된 일반식(III)의 신규 라세믹 화합물을 분리 후에 또는 바람직하게는 분리하지 않고 변법 1a)에 따라 당량 중량의 양보다 적은 양의 분할제와 반응시켜서, 상기 분할제로 형성된 일반식(IV)의 신규 1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진의 염을 수득하고, 이를 환원시킨 다음, 경우에 따라 유리염기의 탈유리화후에, 목적 화합물을 수득한다.
포름알데히드와의 상기 반응 및 분할제로의 처리는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(바람직한 것은 아세톤)과 같은 쌍극자성 비양성자성 용매 내에서 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올(바람직한 것은 이소프로판올)과 같은 양성자성 용매 내에서 또는 이 두가지 용매 형태의 혼합물, 바람직하게는 에탄올이나 이소프로판올을 함유하는 아세톤 중에서 실온에 가까운 온도에서 수행한다.
일반식(III)의 신규 화합물의 분할은 광학적으로 활성인 산으로, 바람직하게는 (-)-L-디벤조일 타르타르산으로 수행한다.
일반식(IV)의 신규 화합물 환원은 소듐 보로하이드리드와 같은 화학적 환원제를 써서 공지의 방법으로 수행하거나 촉매로 바람직하게 목탄상 팔라듐을 사용해서 촉매 수소화에 의해 수행할 수 있다.
상기 환원을 메탄올이나 에탄올 같은 물에 섞이는 용매에서 화학적 환원제로 수행할 경우, 일반식(I)의 목적 화합물이 물 첨가시 반응 혼합물로 부터 침전된다. 환원을 촉매 수소화에 의해 수행할 경우, 목적 화합물이 유리염기의 탈유리화후에 분리된다, 유리염기의 탈유리화는 알칼리금속 수산화물이나 수산화 암모늄과 같은 무기염기의 첨가에 의해 공지의 방법으로 수행된다.
상기 방법을 수행함으로써 일반식(IV)의 화합물이 일반식(III)의 출발화합물로부터 90%에 가까운 매우 양호한 수율로 수득되며, 이로부터 일반식(I)의-에틸 목적 화합물을 상술한 환원에 의해 수득한다. 이 방법으로 일반식(II)의 출발 화합물을 일반식(I)의 목적 화합물로 80%이상의 수율(예를들어 실시예 13 및 8의 수율치를 기준으로 계산한 것임)로 전환시킬 수 있는데, 이는 영국 특허 제2,174,701호에 따른 방법의 수율 및 반응 공정의 수와 비교했을때, 본 발명에 따른 방법의 특별한 이점을 보여준다.
변법 1b)에 따르면 출발반응에서 수득된 일반식(III)의 신규 라세믹 화합물은 당량 중량보다 많은 량의 분할제로 분할된다. 이 경우 분할은 물중의 D-타르타르산 또는 아세톤과 같은 비양성자성 쌍극자 용매중의 L-디벤조일 타르타르산과 같은 적절히 분할계 내에서 실온에 가까운 온도에서 수행된다. 후자의 계를 이용할 경우 값비싼 L-디벤조일 타르타르산 대신 바람직하게는 약 0.5등몰량의 아세트산과 같은 저렴한 산으로 대체할 수 있다.
일반식(II)의 출발 화합물은, 비록 하기 염을 환원시킴으로써 치료에 비효과적인 목적 화합물의 입체이성물질체가 수득될 수도 있지만, 분리후에 수득된 일반식(V)의 신규 1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰 염을 적절히 선택한 염기로 처리하여 재수득될 수 있다. 염기 처리는 트리에틸 아민이나 디알킬 아날린과 같은 유기염기, 또는 암모니아나 알칼리금속 수산화물과 같은 무기 염기로, 바람직하게는 염소화 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를들어 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 및 클로로벤젠, 또는 방향족 탄화수소, 예를들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 물에 섞이지 않는 유기 용매 및 수성염기를 함유하는 비균질상계 내에서 수행될 수 있다; 수성 염기로는 바람직하게는 수산화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 40℃를 초과하지 않는 온도에서 30내지 60분 이내로 수행된다.
원한다면, 수득될 일반식(II)의 화합물을 퍼클로레이트, 옥살레이트 또는 (-)-L-디벤조일 타르타레이트와 같은 산 부가염의 형태로 분리하여 치료에 효과적인-에틸 유도체 제조용 출발물질로서 재사용한다.
영국 특허 출원 제2,174,701호의 개시에 대한 변법 1b)의 중요성은, 합성에서 부산물로 수득된 일반식(V)의 상응하는 불리한 입체 이성질체가 일반식(II)의 출발 화합물로 변환되기 때문에 쓸모없는 치료에 비효과적인 입체 이성물체가 전혀 생성되지 않는다는 사실에 있다.
따라서, 일반식(II)의 출발 헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진의 이용율은 최종 생성물에 대해 계산해서 약 60~70%이다.
변법 2)에 따라 일반식(II)의 출발 화합물을 일반식(II)의 출발 화합물, 바람직하게는 (-)-L-디벤조일 타르타르산의 양으로 계산한 당량 중량보다 적은 양의 분할제 존재하에 적절히 선택된 용매나 용매 혼합물 내에서 거의 등몰량의 파라포름알데히드와 반응시킨 후, 일반식(IV)의 화합물을 상기 반응 혼합물로부터 한 반응 공정에서 수시간의 반응시간 이내에 80%에 가까운 매우 양호한 수율 및 거의 100%의 광학적 순도로 결정화한다.
변법 3)에 따라 광학적으로 활성인 산으로 제조된 일반식(II)의 출발 화합물의 염, 바람직하게는 (1-에틸-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰)2(-)-L-디벤조일 타르타레이트, 즉 일반식(IIa)의 화합물을 일반식(II)의 출발 화합물 자체나 트리에틸아민, 바람직하게는 일반식(II)의 화합물과 같은 적절히 선택된 염기 0.01내지 0.10등몰량의 존재하에 거의 등몰량의 포름알데히드와, 적절히 선택한 용매나 용매 혼합물 내에서 반응시킴으로써 반응 혼합물을 수시간 동안 교반한 후에 결정형의 일반식(IV)의 화합물을 상기 정의한 것과 같은 수율 및 순도로 수득할 수 있다.
상기 변법에 따라 분할제를 일반식(II)의 출발 화합물의 염 형태로 반응에 도입한다.
변법2) 및 3)에 사용된 용매나 용매 혼합물은 변법1)에 정의된 것과 같은 것일 수 있다.
변법 1a), 2) 및 3)에 기재된 대로 분할제를 처리하면 하기와 같이 비대칭 변환(assymetric transformation)이 일어난다: 일반식(II)의 화합물을 등몰량의 포름알데히드와 반응시켰을 경우 일반식(III)의 라세믹 부가물이 형성된다. 일반식(III)의 라세믹 부가물은 일반식(II)의 화합물과 동적 평형 상태이다. 상기 평형 혼합물에 당량 중량보다 적은 량의 분할제를 가하면, 바람직한 경우에 일반식(III)의 라세믹 부가물의 부분 입체이성질체 염의 하나가 결정화되고 용액에 남아 있는 그 외의 부분 입체이성물질체 염은 상술한 동적 평형 과정을 통해 라세믹이 된다. 상기 평형은 오직 염기 형태로만 존재하며 따라서 사용하는 분할산과 관련하여 약간 과량의 염기가 필요하다. 영국 특허 제 2,174,701호에 개시된 방법과 비교하여 본 발명의 변법 1), 2)및 3)의 이점을 종합해 보면, 목적 화합물을 4단계의 반응대신 2단계의 반응으로 제조할 수 있으며 훨씬 더 양호한 수율로 제조할 수 있다는 것을 언급할 수 있다. 만일 변법 1b)를 수행하면, 치료에 효과적인 β-에틸 화합물을 매우 양호한 수율로 수득할 수 있으며 또한 전에는 폐기되었던 치료에 비효과적인 광학대칭체를 사용할 수 있다.
일반식(II)및 (IIa)의 출발화합물은 참고도서(Wenkert, E. et al: J.Am. Chem. Soc., 87, 1580(1965))에 공지되어 있다.
본 발명을 하기 비제한적인 실시예에 의해 좀 더 자세히 설명하고자 한다.
[실시예 1]
(±)-1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진(III)
37.8g(0.15몰)의 1-에틸-2, 3, 4, 6, 7, 12-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진을 100ml의 아세톤에 용해시키고 거기에 5g의 파라포름 알데히드를 가한 다음 그 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반한다. 다음, 상기 혼합물에 30ml의 증류수를 15분 이내에 가하고 0℃에서 1시간 더 교반을 계속한다. 오렌지색 결정의 형태로 수득된 침전 표제 화합물을 여과하고 0℃에서 총 20ml의 아세톤으로 두번에 나누어 세척한다.
중량 : 34.13g(80.7%), 융점 : 111~113℃
[실시예 2]
a)(-)-1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰-(+)-D-타르타레이트(V)
8.6g(0.0573몰)의 (+)-D-타르타르산을 160ml의 증류수에 용해시키고, 실시예 1에서 제조한 (±)-1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진 16.1g(0.057몰)을 거기에 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 10분간 교반하여 균일 용액을 수득한다. 상기 용액을 필요하면 셀라이트(Celite)로 여과하고 2시간 동안 방치한다. 침전된 결정성 표제 화합물을 여과하고 총 10ml의 아세톤으로 두번에 나누어 세척한다.
중량 : 10.2g, 융점 : 103~105℃, 수율 : 82.7%,: -81.7°
(c=1, 메탄올).
b)(+)-1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰-(+)-D-타르타레이트(IV)
상기 a)에서 설명한 대로 수득한 수성 모액을 10℃로 냉각하고 24시간 동안 방치한다. 결정 형태로 수득한 침전된 화합물을 여과하고 총 10ml의 아세톤하에 두번 세척한다.
중량 : 72g, 융점 : 136~139℃, 수율 : 58.4%,: +117°(c=1, 메탄올).
[실시예 3]
(-)-[1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰]2(-)-L-디벤조일 타르타레이트(IV) 실시예 1에서 제조한 (±)-1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진 14.1g(0.05몰)을 50ml의 아세톤에 현탁시킨다. 다음, 거기에 메탄올30ml에 용해시킨 2g의 아세트산 및 8.5g(0.0226몰)의 (-)-L-디벤조일 타르타르산 1수화물 용액을 교반하에 적가한다. 상기 혼합물을 3시간동안 교반하고 20℃에서 여과한 다음 아세톤으로 세척한다. 표제 화합물을 결정 형태로 수득한다.
중량 : 10g, 융점 : 172~174℃,: -83.2°(c=1, DMF), 염기함량 : HClO4로 적정하여 59.3%, 염기 함량에 대해 계산한 수율은 84.1%이다.
[실시예 4]
(-)-[1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰]2(-)-L-디벤조일 타르타레이트(IV)
37.8g(0.15몰)의 1-에틸-2, 3, 4, 6, 7, 12-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진을 100ml의 아세톤에 용해시키고, 상기 용액에 5.2g의 파라포름알데히드를 가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 30분동안 교반한다. 다음, 상기 혼합물에 50ml의 아세톤을 가하고 100ml의 메탄올에 용해시킨 아세트산 6g및 (-)-L-디벤조일 타르타르산 1수화물 28g(0.0745몰)의 용액을 가한다. 상기 혼합물을 3시간동안 교반하고 침전된 결정성 표제 화합물을 20℃에서 여과하고 아세톤으로 세척한다.
중량 : 28g, 융점 : 171~173℃.
: -82.7°(c=1, DMF), 염기함량 : HClO4로 적정하여 59.2%, 수율은 염기함량에 대해 계산하여 78.37%이다.
[실시예 5]
1-에틸-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진 5-윰 퍼클로레이트(II, 염)
실시예 2a)에서 제조한 21.6g의 (-)-1α-에틸-1β-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진 -5-윰(+)-D-타르타레이트를 100ml의 물 및 100ml의 디클로로메탄의 혼합물에 현탁한다. 상기 혼합물에 12ml의 진한 수성 암모니아를 격렬히 교반하에 가하고 15분간 교반을 계속한다. 다음, 25%수산화나트륨 수용액10ml를 가하고 15분간 더 격렬히 교반한다. 유기층을 분리하고 수성층은 30ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 추출해 모은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 건조제로부터 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 40ml의 메탄올에 용해시키고 60%과염소산 수용액으로 pH1~2의 산성으로 만든다. 결정형태로 수득된 침전 표제 화합물을 0℃에서 여과하고 총 10ml의 찬 메탄올을 두번 세척한다.
중량 : 14.95g(85%), 융점 178~180℃.
[실시예 6]
[1-에틸-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰]2(-)-L-디벤조일 타르타레이트(II, 염).
무용매 잔류물을 60ml의 아세톤에 용해시키는 것을 제외하고 실시예 5에 기재된 대로 수행하고 9.45g의 (-)-L-디벤조일 타르타르산 1수화물을 용액에 가하여 이것을 환류하에 15분간 교반한다. 결정 형태로 수득된 표제 화합물을 10℃에서 여과하고 총 10ml의 아세톤으로 두번 세척한다.
중량 : 17.3g(80%), 융점 : 128~132℃.
[실시예 7]
1-에틸-1, 2, ,3 ,4 ,6 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰 퍼클로레이트(II, 염)
아세톤 및 메탄올을 함유하고 실시예 11에서 수득된 모액을 진공에서 증발시킨다. 교반하에 70ml의 디클로로메탄 및 100ml의 물을 거기에 가하고, 10ml의 진한 수성 암모니아 및 8ml의 25%수산화나트륨 수용액을 더 가한다. 30분간 교반한 후 유기층을 분리하고 수성층은 총 30ml의 디클로로메탄으로 두번에 나누어 추출한다. 모은 추출물을 증발시키고 그 잔류물에 20ml의 메탄올을 가한다음 수득된 용액에 60%과염소산 수용액을 가하여 pH1~2로 산성화시킨다. 침전된 표제 화합물을 0℃에서 여과하고 총10ml의 찬 메탄올로 두번에 나누어 세척한다.
중량 : 12.33g(87%), 융점 : 178~180℃.
수득된 염으로부터 유기 용매내에 있는 용액 형태의 상응하는 유리염기, 즉, 1-에틸-2, 3, 4, 6, 7, 12-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진은 강염기의 도움으로 디클로로메탄이나 클로로포름과 같은 물에 혼합되지 않는 유기 용매와 물간의 상분배에 의해 쉽게 제조할 수 있다.
이 실시예에 기재된 방법은 실시예 2, 3, 4, 10및 12에서 수득된 모액을 처리하는데도 적합하다.
[실시예 8]
(-)-1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12-옥타히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진(I)
실시예 13에서 제조되었고 염기함량이 59.2%인 (-)-[1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰]2(-)-L-디벤조일 타르타레이트 47.63g을 800ml의 메탄올에 현탁시킨다. 다음, 6.5g의 소듐 보로하이드리드를 상기 현탁액에 교반하에 무색이 될때까지 조금씩 가한다. 상기 혼합물을 원래 부피의 1/3이 되도록 진공에서 농축시키고 거기에 800ml의 물을 가한다. 침전된 흰 물질을 여과하고 중성이 될 때까지 물로 세척한 다음 진공 건조기에서 건조시킨다.
중량 : 27.8g(98%), 융점 : 228~230℃,: -108.4°(c=1, DMF).
[실시예 9]
(-)-1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bα-옥타히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진(I)
실시예 2b)에서 제조된 (+)-1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀라진-5-윰-(+)-D-타르타레이트 4.3g을 70ml의 메탄올에 현탁한다. 이 현탁액에 총량 0.7g의 소듐 보로하이드리드를 교반하에 20℃에서 조금씩 용액이 무색이 될때까지 가한다. 다음, 상기 혼합물에 300ml의 물을 가하고 침전된 물질을 여과하고 물로 중성이 될때까지 세척한다.
중량 : 2.74g(97%), 융점 : 228~230℃,: -108.7°(c=1, DMF).
[실시예 10]
(-)-1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bα-옥타히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진(I)
10g의 (-)-[I-에틸-1-히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰]2-(-)-L-디벤조일 타르타레이트(염기 함량: 59.3%)를 40ml의 디메탈 포름아미드 및 40ml의 메탄올의 혼합물에 현탁하고, 거기에 1ml의 빙초산 및 0.5g의 10%목탄상 팔라듐을 가한 다음 그 혼합물을 수소 흡수가 끝날때까지 원자수소로 수소화시킨다. 촉매를 여과해내고 그 여액을 총 10ml의 메탄올로 두번 세척한다. 상압 증류로 여액에서 메탄올을 제거하고 잔류물을 3ml의 진한 수성 암모니아 및 120ml의 물 혼합물에 격렬히 교반하에 천천히 붓는다. 5.75g무게의 침전된 물질을 여과하고 물로 중성이 될 때까지 세척한다. 수득된 생성물은 디메틸 포름아미드로부터 결정화된다.
융점: 228~230℃,:-108.4°(c=1, DMF).
[실시예 11]
(-)-[1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰]2-(-)-L-디벤조일 타르타레이트(IV)
실시예 1에서 제조한 (±)-1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3 ,4 ,6, 7-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진 14.1g(0.5몰)을 50ml의 아세톤에 현탁시키고 거기에 메탄올 20ml중의 (-)-L-디벤조일 타르타르산 1수화물 8.5g(0.0226몰)용액을 교반하에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 10시간동안 교반하고 20℃에서 여과하여 결정 형태로 수득된 침전된 표제 화합물을 아세톤과 메탄올의 5:2혼합물 총 20ml로 두번에 나누어 세척하고 건조시킨다.
중량 : 18.7g, 융점 : 170~172℃,: -60.4°(c=1, DMF).
-60.4°(c=1, DMF). HClO4로 적정하여 염기 함량이 59.2%이다. 수율은 염기함량에 대해 계산해서 78.5%이다. 모액은 실시예 7에 기재된대로 처리할 수 있다.
[실시예 12]
(-)-[1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰]2(-)-L-디벤조일 타르타레이트(IV).
37.8g(0.15몰)의 1-에틸-2, 3, 4 ,6 ,7, 12-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진을 100ml의 아세톤에 용해시키고 거기에 5.2g(0.173몰)의 파라포름알데히드를 가한 다음 그 혼합물을 실온에서 1시간30분동안 교반한다. 다음, 50ml의 아세톤 및 메탄올 60ml중의 (-)-L-디벤조일 타르타레이트산 1수화물26g(0.069몰)용액을 상기 용액에 가한다. 그후, 그 혼합물을 10시간 동안 교반하고 결정형태로 수득된 표제 생성물을 20℃에서 여과하고 총 60ml의 아세톤과 메탄올 5:2혼합물로 두번에 나누어 세척하고 건조시킨다. 중량 : 52.5g, 융점 : 170~172℃,
: -79.7°(c=1, DMF). HClO4로 적정한 염기함량은 58%이다.
수율은 염기함량으로 계산해서 73%이다.
[실시예 13]
(-)-[1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰]2-(-)-L-디벤조일 타르타레이트(IV)
37.8g(0.15몰)의 1-에틸-2, 3 ,4 ,6 ,7, 12-헥사히드로 인돌로[2, 3-a]퀴놀리진을 100ml의 아세톤중의 타라포름알데히드 5.4g(0.18몰)과 반응시킨 다음, 에탄올 100ml중의 (-)-L-디벤조일 타르타르산 1수화물 26g(0.069몰)의 용액을 상기 혼합물에 가한다. 10시간 동안 20℃에서 교반한다. 침전된 표제 생성물을 여과하고 총 50ml의 에탄올으로 2번에 나누어 세척한다.
중량 : 61g, 융점 : 170~172℃,: -74.1°(c=1, DMF).
염기함량은 57.6%이고 수율은 염기함량으로 계산하여 89%이다.
[실시예 14]
(-)-[1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6 ,7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰]2(-)-L-디벤조일 타르타레이트(IV)
같은 량의 출발 1-에틸-2, 3, 4, 6, 7, 12-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진, 파라포름알데히드 및 (-)-L-디벤조일 타르타르산을 150ml의 아세토니트릴에 동시에 가하고 수득된 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하는 것을 제외하고, 실시예 12에 기재된 방법을 시행한다. 실시예 13에 기재된 방법을 수행한 후 표제 화합물을 54.8g의 양으로 수득한다.
수율 : 80%.
[실시예 15]
(-)-[1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰]2(-)-L-디벤조일 타르타레이트(IV)
17.3g의 (1-에틸-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진-5-윰)2(-)-L-디벤조일 타르타레이트 및 1.35g의 파라포름알데히드를 160ml의 아세토니트릴과 10ml의 메탄올 혼합물에 현탁시키고 거기에 0.4g의 트리에탈아민을 가한 다음 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물로부터 표제 화합물을 0℃에서 결정형태로 여과하고 총 10ml의 메탄올을 2번 세척하여 건조시킨다.
중량 : 14.4g, 수율 : 78%.

Claims (2)

  1. 하기 일반식 (I)의 (-)-1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12a-옥타히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진의 제조방법으로서,
    (a)하기 일반식 (II)의 1-에틸-2, 3, 4, 6, 7, 12-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀라진을
    등몰물량의 포름알데히드나 그 중합형과 반응시켜 일반식(III)의 신규 라세믹 1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사히드로-12H-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진을 수득하고, 이어서 이를 분리할 수도 있으며,
    (b)일반식(III)의 라세믹 혼합물을 당량 중량(equivalent weight)보다 적은 양의 분할제인 (-)-(L)-디벤조일 타르타르산으로 비대칭 변환(assymetric transformation)시켜, 목적하는 광학 활성을 갖는 식(IV)의 광학 활성염 결정과 모액에 용해된 목적하지 않은 광학 활성을 갖는 식(V)의 광학 활성염을 수득하며,
    (c) 식(V)의 염을 함유하는 모액으로부터 식(IV)의 결정성 염을 분리하고 이를 환원시켜 식(I)의 유리염기를 수득하며, 경우에 따라, 이를 탈유리화시킬수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  2. 하기 일반식 (I)의 (-)-1-에틸-1-(히드록시메틸)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12a-옥타히드로-인돌로[2, 3-a]퀴놀리진의 제조방법으로서,
    (a)하기 일반식(II)의 1-에틸-2, 3, 4, 6, 7, 12-헥사히드로-인돌로[2, 3-a]의 퀴놀리진을
    등몰량의 포름알데히드나 그 중합형 및 당량 중량보다 적은 양의 분할제인 (-)-(L)-디벤조일 타르타르산으로 비대칭 변환시켜, 목적하는 광학 활성을 갖는 식(IV)의 광학 활성염 결정과 모액에 용해된 목적하지 않은 광학 활성을 갖는 식(V)의 광학 활성염을 수득하며,
    (b)식(V)의 염을 함유하는 모액으로부터 식(IV)의 염 결정을 분리하고 이를 환원시켜 식(I)의 유리염기를 수득하며, 경우에 따라, 이를 탈유리화시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1019920701563A 1990-10-31 1991-10-30 1베타-에틸-1알파-(히드록시메틸)-1,2,3,4,6,7,12,12b알파-옥타히드로-인돌로(2,3-a)퀴놀리진의제조방법 KR100211445B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU906952 1990-10-31
HU90-6952 1990-10-31
HU906952A HU207070B (en) 1990-10-31 1990-10-31 Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine
PCT/HU1991/000046 WO1992007851A1 (en) 1990-10-31 1991-10-30 PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1β-ETHYL-1α-(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-OCTAHYDRO-INDOLO[2,3-a]QUINOLIZINE AND NOVEL INTERMEDIATES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920703588A KR920703588A (ko) 1992-12-18
KR100211445B1 true KR100211445B1 (ko) 1999-08-02

Family

ID=10972062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920701563A KR100211445B1 (ko) 1990-10-31 1991-10-30 1베타-에틸-1알파-(히드록시메틸)-1,2,3,4,6,7,12,12b알파-옥타히드로-인돌로(2,3-a)퀴놀리진의제조방법

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5352790A (ko)
EP (1) EP0507914A1 (ko)
JP (1) JPH05503297A (ko)
KR (1) KR100211445B1 (ko)
CN (1) CN1040439C (ko)
BG (1) BG61894B2 (ko)
CA (1) CA2071878A1 (ko)
CZ (1) CZ280718B6 (ko)
FI (1) FI923042A0 (ko)
GE (1) GEP19981536B (ko)
HU (1) HU207070B (ko)
LT (1) LT3733B (ko)
LV (1) LV10272B (ko)
NO (1) NO300688B1 (ko)
PL (1) PL168526B1 (ko)
RO (1) RO109650B1 (ko)
RU (1) RU2056423C1 (ko)
SK (1) SK279484B6 (ko)
TW (1) TW223074B (ko)
WO (1) WO1992007851A1 (ko)
ZA (1) ZA918790B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102245856B (zh) * 2008-11-13 2014-12-10 哈里伯顿能源服务公司 地层勘探期间的井下仪器校准

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU167366B (ko) * 1972-09-06 1975-09-27
US4044012A (en) * 1974-05-07 1977-08-23 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Indolo-quinolizidine derivatives
GB1499546A (en) * 1974-05-07 1978-02-01 Richter Gedeon Vegyeszet Indolo-quinolizidine derivatives and a process for the preparation thereof
HU170495B (ko) * 1974-05-07 1977-06-28
HU194221B (en) * 1985-04-19 1988-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound

Also Published As

Publication number Publication date
NO300688B1 (no) 1997-07-07
KR920703588A (ko) 1992-12-18
PL168526B1 (en) 1996-02-29
NO922545D0 (no) 1992-06-26
CZ280718B6 (cs) 1996-04-17
FI923042A (fi) 1992-06-30
BG61894B2 (bg) 1998-08-31
TW223074B (ko) 1994-05-01
HU207070B (en) 1993-03-01
RO109650B1 (ro) 1995-04-28
LT3733B (en) 1996-02-26
LTIP1487A (en) 1995-06-26
ZA918790B (en) 1992-08-26
FI923042A0 (fi) 1992-06-30
RU2056423C1 (ru) 1996-03-20
LV10272A (lv) 1994-10-20
US5352790A (en) 1994-10-04
GEP19981536B (en) 1998-11-13
NO922545L (no) 1992-06-26
HU906952D0 (en) 1991-05-28
WO1992007851A1 (en) 1992-05-14
CN1040439C (zh) 1998-10-28
CA2071878A1 (en) 1992-05-01
CS204792A3 (en) 1992-10-14
LV10272B (en) 1995-10-20
CN1072412A (zh) 1993-05-26
EP0507914A1 (en) 1992-10-14
SK279484B6 (sk) 1998-12-02
JPH05503297A (ja) 1993-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US2676177A (en) Process for the preparation of optically active 3-methoxy-n-methyl morphinans and salts thereof
KR20050030961A (ko) 변형된 픽텟-스펭글러 반응 및 그것으로부터 제조된생성물
US11897843B2 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
US4464535A (en) Process for the preparation of eburnamonine derivatives
US5126452A (en) Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives
KR100211445B1 (ko) 1베타-에틸-1알파-(히드록시메틸)-1,2,3,4,6,7,12,12b알파-옥타히드로-인돌로(2,3-a)퀴놀리진의제조방법
US4411902A (en) Salts of endo-8-methyl-8-syn-alkyl-8-azoniabicyclo-[3.2.1]-octane-3-alkylcarboxylates, and therapeutic compositions containing them
FR2515653A1 (fr) Procede de preparation d'esters d'acides hydroxyimino apovincaminiques, esters ainsi obtenus, et compositions pharmaceutiques preparees avec ces esters
Brine et al. An improved resolution of (±)‐cis‐N‐normetazocine
KR20000052891A (ko) 에세레톨로부터 피소스티그민 카르바메이트 유도체를 제조하는방법
SE461653B (sv) Foerfarande foer framstaellning av aminoeburnanderivat
US4704472A (en) Preparation of an enantiomer of a substituted fluorenyloxyacetic acid
JP2001521498A (ja) Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法
JPS5910674B2 (ja) アポビンカミン酸エステルの製法
FR2510575A1 (fr) Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant
EP0238411A1 (fr) Dihydro-1,2 méthyl-4 oxo-1 5-H pyrido (4,3-b) indoles et leur procédé de synthèse
EP0646116B1 (en) Process and intermediates for bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
JP2578797B2 (ja) Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法
FI81799C (fi) 9- eller 11-substituerade apovinkaminsyraderivat och foerfarande foer framstaellning daerav.
US4960891A (en) Process for the preparation of decahydro-8H-isoquino[2,1-g][1,6]naphthyridine derivatives
US5241069A (en) Carbonate intermediates for the synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives
HU223138B1 (hu) Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására
IE913849A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF¹1ß-ETHYL-1Ó-(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12bÓ-OCTAHYDRO-¹INDOLO[2,3-a]QUINOLIZINE AND NOVEL INTERMEDIATES
HU183234B (en) Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan
JPS5890585A (ja) アルコキシビンカミン酸エステルの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee