BG61894B2 - Метод за получаване на 1 бета-етил-1 алфа-(хидроксиметил)- 1,2,3,4,6,7,12,12в алфа-октахидор-индоло/2,3-а/-хинолизин и нови междинни съединения - Google Patents
Метод за получаване на 1 бета-етил-1 алфа-(хидроксиметил)- 1,2,3,4,6,7,12,12в алфа-октахидор-индоло/2,3-а/-хинолизин и нови междинни съединения Download PDFInfo
- Publication number
- BG61894B2 BG61894B2 BG98289A BG9828993A BG61894B2 BG 61894 B2 BG61894 B2 BG 61894B2 BG 98289 A BG98289 A BG 98289A BG 9828993 A BG9828993 A BG 9828993A BG 61894 B2 BG61894 B2 BG 61894B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- indolo
- ethyl
- hydroxymethyl
- hexahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нов метод за получаване на (-)1 -етил-1 -(хидроксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12b -октахидро-индоло[2,3-a]-хинолизин с формула. Съединението проявява периферен вазодилаторен ефект. Изобретението се отнася и до нови междинни съединения, получавани по метода.
Description
Изобретението се отнася до нов метод за получаване на 1β -етил-Ια -/хидроксиметил/-1,2.3.4.6.7,12,12ва -октахидро-индоло [2, 3-а] -хинолизин и нови междинни съединения, или по-специално изобретението се отнася до метод за получаване (-) 1р-етил-1а (хидроксиметил) -1.2.3,4,6,7,12,12Ьа-октахидро-индоло [2,3-а] -хинолизин с формула
и до нови междинни съединения, които могат да се получат по този метод.
Предшестващо състояние на техниката
Съединението с формула I, притежаващо периферен вазодилаторен ефект, е добре известно, като неговото получаване и установяването на медицинския му ефект са описани в GB 2 1'4 701.
Раце\огчните 1 -етил-1 - (ацилоксиметил) 1,2,4.6,7.12.12Ьа -октахидро-индоло [2,3-а]хинолизинови производни, използвани като изходни съединения в метода, описан в GB 2 174 701, могат да се получат и по метода, описан в GB 1 499 546 чрез взаимодействие на1етил-2,3.4.6..12-хексахидро-индоло [2,3-а]хинолизин с формула
с формалдехид в излишък. В този случай се получава рацемичната форма на съединението с формула 1. Както е описано в GB 2 174 701, терапевтичнноефективното βетилово производно с формула 1 може да се получи чрез ацилиране на посоченото рацемично съединение, като така полученото ацилирано съединение се разделя след това и отделената β-етилова форма се деацилира в четири етапа на взаимодействие. Добивът на фармацевтично неефективното α-етилово производно, отделено в етапа на разделяне, е само около 25 %, изчислено на база изходния хексахидро-индоло [2,3-а] -хинолизин с формула II, като се вземат предвид данните за добива, описани в примерите 1 и 2 на GB 1 499 546 и примерите 1 и 2 на GB 2 174 701.
Целта на изобретението е да се разработи един рационален метод за синтезиране, при който изходният 1 -етил-хексахидро-индол [2,3 а]-хинолизин с формула II може да се преобразува в съответното β-етилово производно по опростен начин и с по-голяма ефективност, като α-етиловото производно, което се изхвърля съгласно предишният известен метод, евентуално може да се рециклира и да се върне в началния етап на синтезирането.
В процеса на експериментирането за разработването на този рационален метод на синтезиране е открито, че при взаимодействието на 1-етил-хексахидро-индоло [2,3-а]-хинолизин с формула II с приблизително еквимоларно количество формалдехид или с неговата полимеризирана форма се получава новото съединение рацемичен 1 - (хидроксиметил) -1, 2, 3, 4, 6, 7-хексахидро- индоло [2,3 -а]-хинолизин с формула
от което може да се получи целевото съединение по два различни начина и по прост начин чрез редуциране на съдържащата се нова индолохинолизинова сол с формула се обработва с разделящо средство в количество, което е по-малко от еквимоларното количество или
б) 1-етил-2,3,4,6,7.12-хексахидро-индо.то [2.3-а]-хинолизин с формула II
в която X3 представлява остатък на оптичноактивна киселина, така получена или:
а) след взаимодействие с разделящо средство в количество по-малко от еквимоларното, или
б) след взаимодействие с разделящо средство в количество, по-голямо от еквимоларното.
Разделящото средство е оптичноактивна киселина. Такива киселини са добре известни на специалистите.
Кратко описание на изобретението
Съгласно настоящото изобретение е разработен метод за получаване на (-) - 1 β-етил1а -/хидроксиметил) -1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октахидро-индоло [2,3-а]-хинолизин с формула I. Този метод се характеризира със следното:
а) взаимодействие на 1-етил-2,3,4,6,7,12 - хексахидро-индоло [2,3-а] -хинолизин с формула II
с еквимоларното количество формалдехид или с полимеризирана негова форма и след изолирането му, по желание, новият получен рацемичен 1-етил-1- (хидроксиметил)-1, 2. 3, 4, 6, 7-хексахидро-12Н-индоло [2,3-а]-хинолизин с формула III
взаимодейства с еквимоларно количество формалдехид или с полимеризирана негова форма, който след това с помощта на разделящо средство в количество, по-малко от еквимоларното, дава новата 1 β -етил-Ια -(хидроксиметил) -1,2,3,4,6,7-хексахидро-12Н-индоло [2,3-а]-хйнолизин-5-ова сол с формула
в която ХРозначава остатък от оптичноактивна киселина и евентуално може да се редуцира до освобождаване на свободната база с формула I.
Освен това се получава ново съединение с формула III
т.е. 1 -етил-1 - (хидроксиметил) -1,2,3,4,6, 7-хексахидро-2Н-индоло [2,3-а] -хинолизин.
Разработен е също така ново съединение с формула IV
в която Х°има посочените значения.
Разработването е също и ново съединение с формула
но-сн2 в която Х®има посочените значения.
Подробно описание на изобретението
Изходното съединение с формула II взаимодейства с еквимоларно количество, за предпочитане 0,9 - 1,1 mol формалдехид или с негова полимеризирана форма, например параформалдехид, при температура, близка до стайната. Параформалдехидът се прибавя към разтвор на изходното съединение с формула II в протонен или биполярен апротен разтворител или към смес от тях. Новото рацемично съединение с формула III взаимодейства изцяло след изолирането му или частично, без да се стига до изолиране, с разделящо средство в количество, по-малко от еквимоларното, съгласно варианта на метода 1 а) до получаването на сол на новия 1 β-етил-!а-(хидроксиметил) 1,2,3,4,6,7-хексахидро-12Н-индоло [2,3-а] хинолизин с формула IV, който образува с посоченото разделящо средство целевото съединение чрез редуциране или евентуално след това след освобождаване на свободната база.
Посочената реакция с формалдехида и третирането с разделящо средство се осъществява при стайна температура в среда на биполярен апротен разтворител като ацетон, метилетилкетон, метилизопропилкетон, ацетонитрил, диметилформамид, като за предпочитане е ацетон, или в протонен разтворител като метанол, етанол, пропанол, изопропанол, за предпочитане е изопропанол, или смес от тези два типа разтворители, за предпочитане в ацетон, съдържащ етанол или изопропанол.
Разделянето на новото съединение с формула III става с оптичноактивна киселина, за предпочитане (-)-Ь-дибензоилвинена киселина.
Редуцирането на новото съединение с формула IV може да се проведе по известен начин чрез химическо редуциращо средство като натриев борхидрид или чрез каталитично хидриране при използването на катализатор, за предпочитане паладий върху въглен. Когато редукцията се осъществява с химическо редуциращо вещество във водоразтворим разтворител като метанол или етанол целевото съединение с формула (I) се утаява от реакционната смес при прибавянето на водата. Когато редукцията се провежда чрез каталитично хидриране целевото съединение се изолира след освобождаване на свободната база. Освобождаването на свободната база става по познат начин чрез прибавяне на неорганична основа като алкалнометален хидроксид или амониев хидроксид.
При прилагането на този метод съединението с формула IV се получава от изходното съединение с формула III с изключително добър количествен добив приблизително от 90%, от което β-етиловото целево съединение с формула I се получава чрез описаното редуциране. По този начин изходното съединение с формула I се превръша в целевото съединение с формула I с добив, по-висок от 80% (изчислен например въз основа на данните от примерите 13 и 8), което убедително доказва, че в сравнение с броя на етапите на синтезиране и добивите по метода, описан в GB 2 174 701, тези на описания нов метод са с по-големи предимства.
Съгласно вариант 2) на новия метод изходното съединение с формула II взаимодейства с най-близкото еквимоларно количество параформалдехид при прецизно избрано разделящо средство или смес от разделящи средства, които се използват в количество, по-малко от еквимоларното. изчислено за изходното съединение с формула II, за предпочитане (-) -L-дибензоилвинена киселина, и в следствие на това съединението с формула IV кристализира от реакционната смес в един етап от реакцията, която протича в продължение на няколко часа и с много добър добив от почти 80% и почти с оптична чистота - приблизително 100%.
Разделящите средства или сместа от тях, използвани във вариант 2) на метода могат да бъдат същите като във вариант 1).
Обработването с разделящо средство, описано във варианти 1 а) и 2) на метода води до асиметрична трансформация, базираща се на следното: когато съединението с формула
II взаимодейства с еквимоларно количество формалдехид, се образува “рацемичен адукт” с формула Ш. Рацемичният адукт с формула
III се намира в динамично равновесие със съединението от формула II. Ако се прибави помалко от еквимоларното количество разделящо средство към тази хомогенна смес, в найдобрия случай се получава кристализация на една от диастереомерните соли на рацемичния адукт с формула III, а другата диастереомерна сол, която остава в разтвора, преминава в рацемично състояние съгласно описания динамичен равновесен процес. Равновесието съществува само в алкална форма и поради това е необходим малък излишък на базата в сравнение с използваната за разделяне киселина.
За да се установят предимствата на вариантите 1) и 2) от новия метод съгласно изобретението в сравнение с тези, описани в GB 2 174 701, трябва да се посочи, че целевото съединение може да се получи в два етапа вместо в четири и със значително по-високи добиви.
Изходните съединения с формули II и Па са известни от описанието на Wenkert, E.et al; J.Am. Chem.Soc., 87, 1580 (1965).
Изобретението се илюстрира по-подробно със следващите примери, без те да го ограничават.
Пример 1. (±)-1-етил-1-(хидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-хексахидро-индоло[2,3-а] -хинолизин (III).
37,8 g (0,15 mol) 1-етил-2,3,4,6,7,12-хексахидро-индоло[2,3-а]-хинолизин се разтварят в 100 ml ацетон. Към разтвора се прибавят 5 g параформалдехид и сместа се бърка при стайна температура половин час. Към нея се прибавя 30 ml дестилирана вода в продължение на 15 min и разбъркването продължава наймного още половин час при 0°С. Утаеното съединение, посочено в заглавието, е под формата на оранжево оцветени кристали, които се филтруват и се промиват с две порции общо 20 ml, ацетон при 0°С. Тегло: 34,13 g (80,7%),точка на топене 111-113°С.
Пример 2. (-)- 1β- етил-1а-(хидроксиметил) -1,2.3,4,6,7,12,12а-октахидро-индоло 2, 3-а]-хинолизин (1).
47,63 g (-)-(Ιβ -етил-lot-(хидроксиметил) -1,2,3,4,6,7,-хексахидро-12Н-индоло [2,3а]-хинолизин-5-ов]2(-)-1-дибензоилтартарат, получен в пример 13, със съдържание на основа 59,2% се суспендира в 800 ml метанол. След това към суспензията, като се разбърква непрекъснато, се прибавя на малки порции 6,5 g натриев борохидрид, докато се обезцвети. Сместа се концентрира до една трета от първоначалния обем във вакуум и към нея се прибавят 800 ml вода. Утаеното бяло вещество се филтрува, промива се до неутрална реакция с вода и се суши във вакуумен ексикатор. Тегло:
27,8 g (98%), точка на топене 228-230°С, [a ]2° D: -108,4° (с=1,диметилформамид).
Пример 3. (-)-Ιβ -етил-Ια -(хидроксиметил) -1,2,3,4,6,7,12,12Ьа -октахидроиндоло [2,3-а]-хинолизин (I).
g (-)-[Щ-етил-1а -(хидроксиметил)1,2,3,4,6,7,-хексахидро-12Н-индоло [2,3-а] -хинолизин-5-ов ] 2 (-) - L-дибензоилтартарат 59,3% се суспендира в смес от 40 ml диметилформамид и 40 ml метанол, 1 ml ледена оцетна киселина и 0,5 g 10% паладий върху въглен се прибавят и сместа се хидрира с елементен водород, докато настъпи насищане с водород. Катализаторът се филтрува и филтратът се промива два пъти общо с 10 1 метанол. Метанолът се отстранява от филтрата чрез дестилиране под атмосферно налягане и остатъкът бавно се излива в смес от 3 ml концентриран воден разтвор на амоняк и 120 ml вода при усилено бъркане. Утаеното вещество с тегло 5,75 (97%) се филтрува и се промива до неутрална реакция с вода. Полученият продукт изкристализира от диметилформамида. Точка на топене: 228-230°С, [а] 2%: -108,4° (с =1, диметилформамид).
Пример 4. (-)-[^-етил-1а -(хидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-хексахидро-12Н индоло [2,3-а] -хинолизин-5-ов]2- (-)-L-дибензоилтартарат (IV).
14,1 g (0,05 mol) (±)-1-етил-1-(хидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-хексахидро-индоло [2,3а]хинолизино, получен в пример 1, се суспен дира в 50 ml ацетон и към него при непрекъснато бъркане се прибавя разтвор от 8,5 g (0,0226 mol) (-)-Е-дибензоилвинена киселина монохидрат в 20 ml метанол. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 10 h, филтрува се при 20°С и утаеното съединение, посочено в заглавието, което е под формата на кристали, се измива на две порции общо с 20 ml смес в съотношение 5:2 от ацетон и метанола и след това се изсушава. Тегло: 18,7 g, точка на кипене: 170-172°С, [a]20 D: -60,4° (с=1, диметилформамид). Съдържанието на база (основа): 59.2% при титруване с НС104. Добивът е 78,5%. изчислен върху съдържанието на базата.
Пример 5. (-)-(Ιβ -етил-Ια -(хидроксиметил)-1.2.3,4,6,7-хексахидро-12Н-индоло[2,3а]-хино.тазин-5-ов]2-(-)-Е-дибензоилтартарат (IV).
37.8 g (0,15 mol) 1-етил-2,3,4,6,7,12-хексахидро-индоло [2,3-а] -хинолизин се разтварят в 100 ml ацетон и към разтвора се прибавят 5,2 g (0,173 mol) параформалдехид. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1,5 h. След това се прибавят 50 ml ацетон и разтвор от 26 g (0.069 mol) (-)-L-дибензоилвинена киселина монохидрат в 60 ml метанол. Получената смес се бърка 10 h и продуктът, посочен в заглавието, който е под формата на кристали, се филтрува при 20°С и се промива на две порции общо с 60 ml смес в съотношение 5:2 ацетон и метанол, след което се изсушава. Тегло: 52,5 g, т.т.170-172°С,[а ]2%79,7° (с = 1, диметилформамид).
Съдържание на база: 58% при титруване с НС104. Добивът е 73%, изчислен върху съдържанието на базата.
Примера 6. (-)-[1β -етил-Ια -(хидроксиметил) -1,2,3,4,6,7-хексахидро-12Н-индоло [2,3-а] -хинолизин-5-ов] 2- (-) -L-дибензоилтартарат (IV).
37.8 g (0,15 mol) 1 -етил-2,3,4,6,7,12-хексахидро-индоло [2,3-а] -хинолизин взаимодействат с 5.4 g (0.18 mol) параформалдехид в 100 ml ацетон при 20°С в продължение на един час и след това към сместа се прибавя разтвор от 26 g (0.069 mol) (-)-Е-дибензоилвинена киселина монохидрат в 100 ml етанол. Получената смес се бърка 10 h при 20°С. Утаеният продукт, посочен в заглавието се филтрува и се промива на две порции с общо 50 ml етанол. Тегло: 61 g, т.т.170-172°С,(а]2% -74,1°(с=1,диметилформамид). Основно съдържание: 57,6%. Добивът е 89%, изчислен върху съдържанието на базата.
Пример 7. (-)-[1β -етил-ία -(хидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-хексахидро-12Н-ИНДОло [2,3-а] -хинолизин-5-ов] 2- (-) -L-дибензоилтартарат (IV).
Спазва се същата процедура като описаната в пример 12 с това изключение, че същите количества от изходното съединение 1 етил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндоло [2,3-а] хинолизин, параформалдехидът и (-)-Ь-дибензоилвинена киселина се прибавят едновременно към 150 ml ацетонитрил и получената смес се бърка при 20°С в продължение на 24 h. След това процедурата продължава както е описано в пример 12 и съединението, посочено в заглавието, се получава в количество 54,8 g. Добив: 80%.
Claims (5)
1. Метод за получаване на (-)-Ιβ -етилία -(хидроксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа -октахидро-индоло[2,3-а] хинолизин с формула характеризиращ се с това, че:
а) 1-етил-2,3,4,6,7,12-хексахидро-индоло [2,3-а] хинолизин с формула взаимодейства с еквимоларно количество формалдехид или с негова полимеризирана форма и след процес на изолиране, по желание, се получава рацемичното съединение1-етил-1- (хидроксиметил) -1,2,3,4,6,7-хек6 сахидро-12Н-индоло (2,3-а]хинолизин с формула което се обработва с разделящо средство в количество, по-малко от еквимоларното, или
б) 1-етил-1,2,3,4,6,7,12-хексахидро-индоло(2,3-а]хинолизин с формула II взаимодейства с еквимоларно количество формалдехид или негова полимеризирана форма и с разделящо средство в количество, 25 по-малко от еквимоларното, и така се получава новото съединение 1β - етил! 1а -(хидроксиметил) -1,2,3,4,6,7-хексахидро-12Н-индоло [2, 3-а]-хииолизин-5-ова сол с формула IV в която >0 представлява остатък от оптичноактивна киселина, редуцира се и по желание се стига до освобождаване на свободната база с формула I.
2. Метод за получаване съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 1-етил2,3,4,6,7,12-хексахидро-индоло[2,3-а]хинолизин с формула II или негова сол, получена с оптичноактивна киселина, взаимодейства с па раформалдехид в присъствието на максимум 0.1 еквимоларно количество от основа при стайна температура в протонен или биполярен апротен разтворител или в смес от тези разтворители.
3. Метод за получаване съгласно претенция 1-2, характеризиращ се с това, че 1β етил-Ια -(хидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-хексахидро-12Н-индоло [2,3-а] -хинолизин-5-ова сол с формула IV се редуцира с помощта на химически редуциращо средство, за предпочитане с натриев борохидрид или чрез каталитично хидриране, евентуално в присъствието на катализатор - паладий върху въглен.
4. 1-етил-1-(хидроксиметил)-1,2,3,4,6,7хексахидро-12Н-индоло[2,3-а] -хинолизин с формула III където Х°е оптичноактивен киселинен остатък.
6. Съединение с формула в която Х®е оптичноактивен киселинен остатък.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU906952A HU207070B (en) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61894B2 true BG61894B2 (bg) | 1998-08-31 |
Family
ID=10972062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98289A BG61894B2 (bg) | 1990-10-31 | 1993-12-10 | Метод за получаване на 1 бета-етил-1 алфа-(хидроксиметил)- 1,2,3,4,6,7,12,12в алфа-октахидор-индоло/2,3-а/-хинолизин и нови междинни съединения |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5352790A (bg) |
| EP (1) | EP0507914A1 (bg) |
| JP (1) | JPH05503297A (bg) |
| KR (1) | KR100211445B1 (bg) |
| CN (1) | CN1040439C (bg) |
| BG (1) | BG61894B2 (bg) |
| CA (1) | CA2071878A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ280718B6 (bg) |
| FI (1) | FI923042A (bg) |
| GE (1) | GEP19981536B (bg) |
| HU (1) | HU207070B (bg) |
| LT (1) | LT3733B (bg) |
| LV (1) | LV10272B (bg) |
| NO (1) | NO300688B1 (bg) |
| PL (1) | PL168526B1 (bg) |
| RO (1) | RO109650B1 (bg) |
| RU (1) | RU2056423C1 (bg) |
| SK (1) | SK279484B6 (bg) |
| TW (1) | TW223074B (bg) |
| WO (1) | WO1992007851A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA918790B (bg) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102245856B (zh) * | 2008-11-13 | 2014-12-10 | 哈里伯顿能源服务公司 | 地层勘探期间的井下仪器校准 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU167366B (bg) * | 1972-09-06 | 1975-09-27 | ||
| HU170495B (bg) * | 1974-05-07 | 1977-06-28 | ||
| GB1499546A (en) * | 1974-05-07 | 1978-02-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Indolo-quinolizidine derivatives and a process for the preparation thereof |
| US4044012A (en) * | 1974-05-07 | 1977-08-23 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Indolo-quinolizidine derivatives |
| HU194221B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound |
-
1990
- 1990-10-31 HU HU906952A patent/HU207070B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-30 SK SK2047-92A patent/SK279484B6/sk unknown
- 1991-10-30 CA CA002071878A patent/CA2071878A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-30 RO RO92-0866A patent/RO109650B1/ro unknown
- 1991-10-30 JP JP3517150A patent/JPH05503297A/ja active Pending
- 1991-10-30 KR KR1019920701563A patent/KR100211445B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 PL PL91295417A patent/PL168526B1/pl unknown
- 1991-10-30 WO PCT/HU1991/000046 patent/WO1992007851A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-30 EP EP91918864A patent/EP0507914A1/en not_active Ceased
- 1991-10-30 RU SU915052287A patent/RU2056423C1/ru active
- 1991-10-30 US US07/877,172 patent/US5352790A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-05 ZA ZA918790A patent/ZA918790B/xx unknown
- 1991-11-16 CN CN91110744A patent/CN1040439C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-06 TW TW080109625A patent/TW223074B/zh active
-
1992
- 1992-06-26 NO NO922545A patent/NO300688B1/no unknown
- 1992-06-30 FI FI923042A patent/FI923042A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-06-30 CZ CS922047A patent/CZ280718B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 LV LVP-92-688A patent/LV10272B/lv unknown
-
1993
- 1993-06-17 GE GEAP1993897A patent/GEP19981536B/en unknown
- 1993-11-25 LT LTIP1487A patent/LT3733B/lt unknown
- 1993-12-10 BG BG98289A patent/BG61894B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1040439C (zh) | 1998-10-28 |
| SK279484B6 (sk) | 1998-12-02 |
| JPH05503297A (ja) | 1993-06-03 |
| LT3733B (en) | 1996-02-26 |
| PL168526B1 (en) | 1996-02-29 |
| LTIP1487A (en) | 1995-06-26 |
| ZA918790B (en) | 1992-08-26 |
| KR920703588A (ko) | 1992-12-18 |
| HU906952D0 (en) | 1991-05-28 |
| KR100211445B1 (ko) | 1999-08-02 |
| CA2071878A1 (en) | 1992-05-01 |
| WO1992007851A1 (en) | 1992-05-14 |
| US5352790A (en) | 1994-10-04 |
| RU2056423C1 (ru) | 1996-03-20 |
| HU207070B (en) | 1993-03-01 |
| FI923042A0 (fi) | 1992-06-30 |
| LV10272B (en) | 1995-10-20 |
| NO922545L (no) | 1992-06-26 |
| EP0507914A1 (en) | 1992-10-14 |
| NO300688B1 (no) | 1997-07-07 |
| TW223074B (bg) | 1994-05-01 |
| CN1072412A (zh) | 1993-05-26 |
| CZ280718B6 (cs) | 1996-04-17 |
| RO109650B1 (ro) | 1995-04-28 |
| NO922545D0 (no) | 1992-06-26 |
| CS204792A3 (en) | 1992-10-14 |
| FI923042A (fi) | 1992-06-30 |
| GEP19981536B (en) | 1998-11-13 |
| LV10272A (lv) | 1994-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5101039A (en) | Azabicycloamino carboxylic acid intermediates | |
| CA1198118A (en) | Derivatives of cycloalka[c]pyrrolcarboxylic acids, a process for their preparation, agents containing these compounds, and their use, and new cycloalka[c]pyrrolcarboxylic acidsas intermediates, and a process for their preparation | |
| US3072530A (en) | Therapeutic indoles for psychic stimulation and relief of mental depression | |
| SU510999A3 (ru) | Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов | |
| JPH0236595B2 (bg) | ||
| EP0230037A1 (en) | Cytoprotective derivatives useful in ischemic diseases, their preparation and compositions containing them | |
| EP0219256B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| IL116384A (en) | Iliden assemblies and their preparation | |
| FR2515653A1 (fr) | Procede de preparation d'esters d'acides hydroxyimino apovincaminiques, esters ainsi obtenus, et compositions pharmaceutiques preparees avec ces esters | |
| BG61894B2 (bg) | Метод за получаване на 1 бета-етил-1 алфа-(хидроксиметил)- 1,2,3,4,6,7,12,12в алфа-октахидор-индоло/2,3-а/-хинолизин и нови междинни съединения | |
| SE461653B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av aminoeburnanderivat | |
| JPS63145286A (ja) | 二環性イミダゾ−ル誘導体 | |
| US4169201A (en) | Novel ester precursor intermediates and antipodes for the preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil | |
| US5446166A (en) | Preparation of pyrrol and oxazole compounds: formation of porphyrins and C-acyl-α-amino acid esters therefrom | |
| IE56421B1 (en) | Substituted azabicycloalkanes,the use thereof,pharmaceutical compositions containing them,and processes for the preparation of these compounds | |
| EP0646116B1 (en) | Process and intermediates for bis-aza-bicyclic anxiolytic agents | |
| SU1097621A1 (ru) | 6,7-Диэтокси-1-(4-этокси-3-оксибензил)-3,4-дигидроизохинолин,обладающий действием на сердечно-сосудистую систему | |
| SU497764A3 (ru) | Способ получени производных норборнана | |
| US20020198400A1 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
| KR0150460B1 (ko) | 라세믹 및 광학활성인 옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로 피라닐 [2,3-c]퀴놀리진 디에스테르 유도체와 그의 산부가염 및 그의 제조방법 | |
| US3177253A (en) | Diphenylalkane derivatives | |
| FI70022B (fi) | Saosom mellanprodukter anvaendbara 2-kloradeninderivat | |
| JP3221151B2 (ja) | ピロール誘導体の製造法 | |
| GB2048849A (en) | 2 - (3 - mercapto - 1 - oxopropyl) - 5-oxo - 3 - pyrazolidine - 5 - carboxylic acids and esters | |
| IE913849A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF¹1ß-ETHYL-1Ó-(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12bÓ-OCTAHYDRO-¹INDOLO[2,3-a]QUINOLIZINE AND NOVEL INTERMEDIATES |