KR0150460B1

KR0150460B1 - 라세믹 및 광학활성인 옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로 피라닐 [2,3-c]퀴놀리진 디에스테르 유도체와 그의 산부가염 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR0150460B1
Application number: KR1019900009114A
Authority: KR
Inventors: 크레이들 자노스; 짠테이 크시바; 짜보 라조스; 파카스 니 커작 마리아; 칼라우스 기오르기; 노그라디 카탈린; 네메스 안다스; 메짜로스 니 브릴 주디트; 알락스 니 티쉴러 쭈잔나; 스테프코 벨라; 사피 자노스; 데우치 니 주하쯔 이다; 헤게듀스 이스트반; 벤크 벨라; 그라프 칼만; 호바트 니 버키 카탈린
Original assignee: 이바 토르크, 이바 프리드만; 리쉬테르 기드온 베기스제티 갸르 알티.
Priority date: 1989-06-21
Filing date: 1990-06-21
Publication date: 1998-10-15
Also published as: FR2648817B1; US5122607A; JPH0331281A; BE1004471A3; IT1248881B; FR2648817A1; IT9020714A1; JP2851133B2; KR910000740A; IT9020714A0

Abstract

내용없음

Description

라세믹 광학활성인 옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 디에스테르 유도체와 그의 산부가염 및 그의 제조 방법.

본 발명은 다음 구조식( I a )으로 표시되는 라세믹 및 광학활성인 옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 디에스테르 유도체와 다음 구조식( I b )로 표시되는 산부가염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R₁과 R₂는 각각 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 알킬기이고, X는 산잔류물이다.

상기 구조식( I a )와 ( I b )의 라세믹 및 광학활성인 화합물은 빈케민, 빈케몬 같은 어버난구조와 에포빈케민산에스테르 예를 들면, 케빈톤의 약제학적으로 유효한 화합물을 합성하는데 매우 중요한 중간체이다.

본 발명의 신규한 화합물에서 옥타히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀진디에스테르 유도체는 우리가 동시 출원하는 출원서에 기재된 방법에의해 제조할 수 있고(실시예 11), 이들 화합물에서 공지된 히드로이미노-옥타히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리진 유도체는 실시예 12에 따라 제조할 수 있으며, 이 히드록시이미노 유도체에서 약제학적 유효한 어버난 구조의 화합물은 실시예 13 또는 14에 나타낸 공정에 따라 한단계로 제조할 수 있다.

이하 본 발명을 상세힌 설명한다.

본 발명은 다음 구조식( II )의 헥사히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리지늄 디에스테르 유도체와 포름알데히드를 염기의 존재하는 비활성 유기용매속에서 반응시켜서 제조된 상기 구조식( I a )포 표시되는 라세믹 및 광학활성인 옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 디에스테르 유도체와 필요에 따라서는, 상기 구조식( I a )의 화합물을 용해 및/또는 전환시켜서 된 상기 구조식( I b )로 표시되는 산부가염 및 이들을 제조하는 방법인 것이다.

상기 식에서, R₁과 R₂ 및 X는 상기에서 정의한 것과 같다.

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명의 상기 구조식에서 R₁과 R₂가 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내는데, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 도는 t-부틸 같은 직쇄 또는 분지된 알킬이다.

X로 표시되는 산잔류물로 예를들면, 과염소산염, 타르타르산염, 옥살산염 또는 디벤조일 타르타르산염 등과 같이 반응에서 비활성인 유기 또는 무기산의 잔류물들을 들 수 있다.

출발물질로서 사용되는 상기 구조식( II )의 헥사히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리지늄 에스테르 유도체는 연국 특허출원 제2,051,794호에서 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법은 출발물질인 상기 구조식( II )를 비활성 유기 양성자성 또는 비양성자성 용매, 예를들면, 에탄올 또는 아세톤에서 적어도 같은 물의 염기존재하에 포름알데히드와 반응시키면 된다.

특히 이중에서, 양성자성 용매가 바람직하며, 이 용매의 수성 혼합물도 사용될 수 있다.

염기로서 예를들면, 탄산나트륨, 알칼리금속알콜염 또는 알킬아민, 바람직하게는 트리에틸아민이 사용된다.

출발물질로서 사용되는 상기구조식( II )의 화합물은 퀴놀리지늄 에스테르 유도체로 할 수 있는데, X는 상기에서 언급된 것과 같은 산잔류물이다.

여기서, 상기 반응은 대기압하에서 20 내지 60℃의 온도로 2 내지 5시간 실시하면 된다.

본 발명의 하기 구조식( I a )의 라세믹 화합물은 매우 높은 수율로 얻어질 수 있는 바, 상기 화합물은 예를들면, 침전이나 상기 화합물의 용해도를 감소시키는 용매를 반응혼합물에 부가시키는 것과 같은 매우 간단한 방법으로 반응혼합물로 부터 회수할 수 있고, 이로 부터 얻어진 결정물을 여과하여 분리시키게 된다. 이때, 양성자성 용매 예를들면, 에탄올에서 수행하는 것이 특히 바람직한데, 이는 제조된 생성물을 반응혼합물로 부터 직접 분리시켜 여과에 의해 회수할 수 있기 때문이다.

이와 같은 방법으로 제조된 상기 구조식( I a )의 라세믹 화합물을 공지의 방법 예를들면, 산처리하여 상기 구조식( I b)의 산부가염으로 변형시킬 수 있다. 이 목적을 위하여 상기 구조식( I a )의 화합물에 화학적으로 비활성인 유기 또는 무기산, 예를들면, 수소할로겐화물, 과할로겐산, 옥살산, 타르타르산, 타르타르산 유도체 등이 사용될 수 있다.

포름알데히드와 반응시켜 제조된 상기 구조식( I a )의 라세믹 화합물을 공지의 용해방법으로 용해시킬 수 있는 바, 용해시약으로서는 광학활성인 산 또는 산의 화합물, 예를들면, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 캄퍼술폰산, 디-p-톨루엔-타르타르산, 디벤조일타르타르산, 모노디메틸아미드 등이 사용될 수 있는데, 이중에서 타르타르산과 디벤조일타르타르산이 바람직하다.

이러한 용해는 적당한 비활성 유기용매, 예를들면, 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 알칸올(에칸올, 메탄올 등) 또는 염소화된 탄화수소, 바람직하게는 지방족의 염소화된 탄화수소(다클로로메탄, 디클로로에탄 등) 또는 그것의 혼합물 등의, 양성자성 유기 용매내에서 실시할 수 있다. 또한, 극성 비양성자성 용매 예를들면, 케톤, 바람직하게는 아세톤이 사용될 수 있으며, 용해는 대기압하에서 0℃와 사용된 용매의 비점 사이의 온도, 바람직하기로는 20 내지 50℃에서 실시할 수 있다.

놀랍게도 실험과정에서 특별한 용해 시약, 예를 들면 디벤조일타르타르산이 사용되면 용해는 통상적으로 사용된 용해시약의 1/2양 즉, 라세믹 화합물에 대해 계산된 용해시약의 0.5몰당량을 사용해서 실시 할 수 있는 것을 알았다.

이때, 용해시약에 의해 형성된 불용성 산부가염을 분리시킨 후에는 용액속에 다른 광학 대칭체가 염의 형태로 남아 있게 되는 바, 이 과정은 산업적인 규모로 실시할 때 많은 양의 용해시약을 절약할 수 있으므로 상당히 중요한 것이다.

상기 구조식( I a )의 신규한 광학활성인 화합물(상기에서 1-알킬리는 α 또는 β위치이다)은 염에 적어도 같은 물의 염기를 부가시킴으로서 염기를 유리시키는 공지의 방법을 이용하여 용해시약으로 형성시킨 상기 구조식( I b )의 산부가염(여기서, X는 용해산에 따른 산잔류물을 나타낸다)으로 부터 회수할 수 있다.

필요에 따라서는, 상기 구조식( I a )의 광학활성인 화합물을 공지의 방법으로, 상기 구조식( I b )의 산부가염으로 변형시킬 수 있다(X는 상기에 기재된 어떤 산잔류물을 나타낸다).

본 발명의 바람직한 구현예로서, 용해는 광학활성인 상의 용해 시약 예를 들면, (-)-디벤조일타르타르산으로 실시할 수 있다.

몰당량의 용해시약으로 용해를 실시하는데는 상기구조식( I b )의 (1)-부분입체 이성질체의 염(여기서, 1-알킬기는 β위치이다)를 침전시키고 여과함으로서 분리시킬 수 있다. 따라서, 상기 구조식( I b )의 (+)-부분입체 이성질체의 염(여기서, 1-알킬기는 α위치이다)이 용액속에 남고 대응하는 상기 구조식( I a )의 화합물을 공지의 방법으로 유리시켜 증발에 의해 단리시키면 된다.

본 발명의 제조방법의 다른 구현예로서, 용해된 염기는 용해를 위해서 사용된 용매속에 녹지 않는 용매를 첨라하여 침전시키고, 생성물을 여과시킬 수 있다. 필요에 따라서는, 상기 구조식( I a )의 염기는 공지의 방법으로 그의 산부가염으로 변형시킬 수 있다.

α위치에 알킬기를 갖는 상기 구조식( I a )의 광학대칭체 또는 상기 구조식( I b )의 산부가염이 약제학적으로 유효한 어버난 유도체의 합성을 위하여 사용될 수 있으며, 또한, 필요에 따라서는, 상기 구조식( I b )의 염을 포함하는 용액이 약제학적으로 유효한 화합물의 합성을 위하여 사용될 수 있다.

필요에 따라서는, 상기 구조식( I a )의 염기는 β위치에 1-알킬기를 갖는, 상기 구조식( I b )의 다른 부분입체 이성질체의 염에서 유리될 수 있으며 용해시 분리되게 된다.

또한, 용해는 (+)-디벤조일 타르타르산으로 실시할 수 있다.

이 경우에 α위치에 1-알킬기를 갖는 부분입체 이성질체의 염이 분리되고 β위치에 1-알킬기를 갖는 화합물은 용액속에 남아있게된다.

본 발명의 제조방법의 다른 바람직한 구현예로서, 용해는 라세믹 화합물에 대해 계산된 0.5몰당량의 광학활성인 산의 용해시약, 예를들면, (-)-디벤조일 타르타르산으로 실시할 수 있다.

이에 따라β위치에 1-알킬기를 갖는 용해산으로 형성시킨 상기 구고식( I b )의 분리된 염이 회수되며, 이 용액은 α위치에 1-알킬기를 갖는 상기 구조식( I a )의 염기로만 이루어지게 된다. 이염기는 상술한 방법 또는 상기 구조식( I b )의 산부가염으로 변형시킴으로서 단리될 수 있고, 필요에 따라서는 단리하지 않고 다음 반응단계에 사용될 수 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하면 다음과 같으며, 본 발명은 다음 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

(+)-14-디에톡시카르보닐-1-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진(상기 구조식( I a )에서 R₁과 R₂는 에틸)

(+)-1-에틸-(2,2-디에톡시카르보닐-에틸)-1,2,3,4,6,7,-헥사히드로-12H-인돌로[2,3-c]퀴놀리진-5-늄 염산염 55.3g(0.12몰)을 에탄올 160㎖에 현탁시키고, 파라포름알데히드 4.8g(0.16몰)과 트리에틸아민 20.0㎖(0.14몰)을 부가하여 반응혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켜 결정현탁액을 여과하고 찬알콜로 씻어 건조시킨 결과 상기 목적화합물 50.7g(93%)을 얻었다.

[실시예 2]

14-디에톡시카르보닐-1-에틸-1,2,3,4,6,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진(상기 구조식( I a )에서 R₁는 에틸 R₂는 메틸)

(+)-1-에틸-1-(2,2-디메톡시카르보닐-에틸)-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-12H-인돌로[2,3-a] 퀴놀리진-5-늄 13.0g(0.03몰)을 이소프로판올 30㎖에 현탁시키고, 파라포름알데히드 1.2g(0.04몰)과 트리에틸아민 4.5㎖(0.033몰)을 부가하여, 반응혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다.

상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 교반을 2시간 동안 계속시켰다. 이렇게 해서 상기 목적화합물을 11.06g(91%)을 단리시켰다.

[실시예 3]

14-디에톡시카르보닐-1-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진(상기 구조식( I A )에서 R₁과 R₂는 에틸)

(+)-1-에틸-1-(2,2-디에톡시카르보닐-에틸)-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-12H-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-5-늄 염산염 39.10g(0.05몰)을 에탄올 60㎖에 현탁시키고,파라포름알데히드 1.8g(0.06몰)과 에탄산나트륨 7.48g(0.11몰)을 첨가하여 반응혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반시켰다.

상기 혼합물을 10℃로 냉각시켜 물 50㎖을 적가하였다. 결정 현탁물을 여과하여 물 20㎖로 2회 씻고 마지막으로 에탄올로 보호시킨 결과 상기 목적화합물 20.2g(89%)를 얻었다.

[실시예 4]

1-에틸-1-(2-디카르메톡시-2-히드록시메틸-에틸)-1-에틸-1,23,4,6,7-헥사히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리지늄 클로라이드(상기 구조식( I b )의 화합물)

1-에틸-1-(2-디에톡시카르보닐)-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-12H-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-5-늄-d-타르타르산염 47.0g(0.06몰)을 에탄올 120㎖에 현탁시키고, 파라포름알데히드 1.98g(0.066몰)과 물 120㎖에 녹인 탄산나트륨 6.36g(0.06몰)을 부가하여 반응혼합물을 30℃에서 2시간 동안 강렬하게 교반시켰다. 상기 혼합물을 10℃로 냉각시켜, 결정 현탁액을 여과하여 물 40㎖로 2번 씻었다.

상기 생성물을 에탄올 40㎖과 아세트산 에틸 40㎖의 혼합물속에 현탁시켜서 혼합물의 pH가 염산알콜을 부가함으로서 4가 되도록 조절하였다. 그 이후 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 여과하여 건조시킨 결과 상기 목적화합물 36.7g(75%)을 얻었다.

[실시예 5]

(+)-14-디에톡시카르보닐-1-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진의 용해(상기 구조식( I a )의 화합물)

14-디에톡시카르보닐-1-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 7.28g(16일리몰)에 아세톤 40.0㎖을 부가시키고, (-)-디벤조일-d-타르타르산 일수염 3.3g(8.8밀리몰)을 상기 반응혼합물에 부가시켰다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 한시간 동안 교반시키고 10℃로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과하고 아세톤으로 씻어 건조시킨 결과(-)-1α-12-티카르베톡시-2-히드록시메틸-에틸)-1β-에틸-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리지늄-디벤조일 타르타르산염 6.6g(8.16밀리몰)을 얻었다. 생성물에 있는 염기 함량은 과염소산 적정으로 55.8%이었다.

또 여과액에 5%탄산나트륨 용액 3㎖을 부가시키고 물 50㎖을 20 내지 25℃에서 부가시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시켜 5% 아세톤수로 씻고 건조시킨 결과 (+)-14-디에톡시카르보닐-1α-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진을 얻었다.

유효성분함량(관염소산 적정으로) : 99.8%

[실시예 6]

(+)-14-디에톡시카르보닐-1-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진(상기 구조식( I a )의 화합물)

라세믹 14-디에톡시카르보닐-1-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 7.28g(16밀리몰)에 아세톤 70.0㎖을 부가시키고, (-)디벤조일-d-타르타르산 일수염 6.0g(16밀리몰)을 반응혼합물에 부가시켰다.

상기 반응혼합물을 상온에서 한시간 동안 교반시키고, 여과시켜, 아세톤으로 씻은 후 건조시킨 결과 (-)-1α-(2-디카르베톡시-2-히드록시메틸-에틸)-1β-에틸-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리지늄-디벤조일 타르타르산염 6.76g(8.32 밀리몰)을 얻었다. 생성물의 염기함량은 과염소산 적정으로 55.4%이었다.

또 20 내지 25℃에서 여과액에 5% 탄산나트륨 용액 40㎖을 부가하고 물 100㎖을 부가시켰다. 침전된 물질을 여과시켜 5%아세톤수로 씻은 후 건조시킨 결과 (+)-14-디에톡시카르보닐-1α-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로 피라닐[2,3-c]퀴놀리진 3.42g(7.52밀리몰)을 얻었다.

유효성분 함량(과염소산 적정으로 : 99.7%

[실시예 7]

라세믹 14-디에톡시카르보닐-1-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 18.2g(40밀리몰)에 에탄올 180.0㎖을 부가시키고, 디클로메탄 10㎖과 (-)-디벤조일-d-타르타르산 일수염 150.g(40밀리몰)을 부가시켰다. 이 결과 (-)-1α-(2-디카르베톡시-2-히드록시메틸-에틸)-1β-에틸-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리지늄-디벤조일 타르타르산염 17.4g(21.4밀리몰)을 얻었다. 생성물의 염기함량은 과염소산 적정으로 55.7%이었다.

또 여과맥을 진공증류로 원래 부피의 반으로 증발시키고, 증발잔류몰에 5% 탄산나트륨을 용액 100㎖를 부가하고, 물 50㎖를 20 내지 25℃에서 부가시켰다. 침전된 물질을 5% 에탄올수로 씻어 건조시킨 결과 (+)-14-데에톡시카르보닐-1α-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3_A] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 8.37g(18.4밀리몰)을 얻었다.

유효성분함량(과염소산 적정으로) : 99.8%

[실시예 8]

라세밀 14-디에톡시카르보닐-1-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 5.0g(11.70밀리몰)에 아세톤 35㎖을 부가시키고, (-)-디벤조일-d-타르타르산 3.08g(8.2밀리몰)을 부가시켰다. 상기 반응혼합물을 사온에서 2시간 동안 교반시켜 침전된 결정을 여과하여 아세톤으로 씻고 건조시킨 결과 (-)-1α-(2-디카르베톡시-2-히드록시메틸-에틸)-1β-에틸-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리지늄-디벤조일 타르타르산염 4.77g(6.08밀리몰)을 얻었다. 생성물의 염기 함량은 과염소산 적정으로 53.9%이다.

또한, 여과맥에 6% 탄산나트륨용액 10㎖을 20 내지 25℃에서 부가시키고 물 30㎖을 천천히 부가시켰다. 침전된 물질을 여과하여 5%아세톤수로 씻고 건조시킨 결과 (+)-14-디에톡시카르보닐-1-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 2.35g(5.5밀리몰)을 얻었다.

유효성분함량(과염소산 적정으로) : 99.7%

[실시예 9]

(+)-14-디에톡시카르보닐-1-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 17.2g(40밀리몰)에 메탄올 150㎖과 (-)-데벤조일-d-타르타르산 15.2g(40밀리몰)을 부가시켰다. 상기 반응혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반시켜 침전된 생성물을 여과하여 메탄올로 씻고 건조시킨 결과 (-)-1α-(2-디카르베톡시-2-히드록시메틸-에틸)-1β-에틸-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리지늄-디벤조일타르타르산염 16.48g(21밀리몰)을 얻었다. 생성물의 염기함량은 과염소산 적정으로 54.1%이었다.

또한, 여과액을 진공에서 증발시켜, 증발잔류물을 디클로로메탄 50㎖속에 녹이고, 5% 탄산나트륨 용액 80㎖로 추출시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켜, 20 내지 25℃에서 증발잔류물에 아세톤 20㎖을 부가하고, 교반하에 물 50㎖을 천천히 부가시켰다. 침전된 물질을 여과시켜 물로 씨어 건조시킨 결과, (+)-14-디에톡시카르보닐-1-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 7.94g(18.6밀리몰)을 얻었다.

유효성분함량(과염소산 적정으로) : 99.6%

[실시예 10]

라세믹-14-디에톡시카르보닐-1-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 1.82g(4밀리몰)에 에탄올 18㎖과 (+)-디벤조일-D-타르타르산 1.5g(4밀리몰)을 부가시켰다. 이 결과 (+)-1-(2-디카르베톡시-2-히드록시메틸-에틸)-1α-에틸-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리지늄-디벤조일-d-타르타르산염 1.7g을 얻었다. 생성물의 염기함량은 과염소산 적정으로 55.0%이었다.

상기 모액을 진공속에서 원래 부피의 반으로 증발시키고, 잔류물에 5% 탄산나트륨용액 10㎖을 20℃에서 부가시키고, 또 물 5㎖을 부가시켰다. 침전됨 물질을 여과시켜 5% 에탄올수로 씻어 건조시킨 결과 (+)-14-디에톡시카르보닐-1-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 0.82g(45%)을 얻었다.

[실시예 11]

(-)-1β-(2-디에톡시카르보닐-2-히드록시메틸-에틸)-1α-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 퀴놀리진의 제조(상기 구조식( I )에서 R₁과 R₂는 에틸, R₃은 -CH₂OH)

(+)-14-디에톡시카르보닐-1α-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 30.0g(0.066몰)을 디메틸포름아미드 60㎖에 용해시키고, 대기압하, 40℃에서 0.3g의 10% pd/C촉매 존재하에 수소화시켰다. 계산된 수소의 양이 약 2시간 이내로 혼합물에 반응되었을 때 촉매를 여과시켜, 물 100㎖을 반응 혼합물에 부가시키고 상기 용액을 클로로포름 50㎖로 3회 추출시켰다. 유기상을 물 40㎖로 2회 씻고, 황산나트륨으로 건조시켜 진공속에서 증발건조시켰다. 잔류물을 에탄올 50㎖에 흡수시키고 염산에탄올로 pH가 4가 되도로 산성화시켰다. 침전된 결정물을 여과하여 에탄올로 씻고 건조시킨 결과 상기 목적화합물 20.5g(91%)를 단리시켰다.

[실시예 12]

(-)-1β-(2-에톡시카르보닐-2-히드록시이미노)-에틸-1α-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 퀴놀리진 염산염의 제조.

(-)-1β-(2-디에톡시카르보닐-2-히드록시메틸-에틸)-1α-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로-[2,3-a] 퀴놀리진 4.56g(10밀리몰)에 에탄올 30㎖과 물 3㎖에 용해시킨 수산화칼륨 0.56g(10밀리몰)을 부가시키고, 상기 반응혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 에탄올을 진공하에서 증류시키고, 아세트산 20㎖과 물 3㎖에 용해시킨 아질산 나트륨 1.38g(20밀리몰)을 10 내지 15℃에서 부가시켰다. 상기 반응혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 유지시키고, 10℃이하로 냉각시켜 18%염산 12㎖을 부가하여 생성물을 침전시켰다. 제조된 물질을 여과시켜 수세하고 건조시킨 결과 상기 목적화합물 3.44g(8.2밀리몰)을 얻었다.

[실시예 13]

(+)시스-에포빈케민산 에틸에스테르의 제조

p-톨루엔 술폰산일수염 4.75g(0.025몰)을 머커슨(Marcusson)증류기가 장치된 플라스크에서 대기압하, 환류온도에서 톨루엔으로 건조시키고, 톨루엔을 70㎖까지 추가시키고 (-)-1β-(2-에톡시카르보닐-2-히드록시이미노-에틸)-1α-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12aα-옥타히드로-인돌로[2,3-a] 퀴놀리진 염산염 4.2g(0.01몰)을 부가시켰다. 상기 반응혼합물을 한시간 반 동안 환류시키고 상온까지 냉가하여 물 30㎖을 부가시켰다. 혼합물을 수성의 수산화암모늄 용액으로 pH가 9가 되도록 조절시켰다. 분리후에 톨루엔을 건조시키고 활성탄으로 정화시켜 여과하고 여과액을 유기물이 얻어질때까지 진공하에서 증발시켰다. 증발잔류물을 에탄올 5㎖과 함께 끓여, 침전된 물질을 0℃에서 여과하여 건조시킨 결과 상기 목적화합물 3.14g을 얻었다.

[실시예 14]

(-) 어버나모닌(3α, 16α)의 제조

(-)-1α-에틸-1β-(2-메톡시카르보닐-2-히드록시이미노-에틸)-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리진 3.71G(0.01몰)과 물 50㎖ 및 고형 수산화나트륨 2.0g(0.05몰)의 혼합물을 92 내지 96℃의 온도에서 1시간 동안 교반시키면서 공기를 통과시켰다. 상기 반응혼합물을 상온까지 냉각시켜 37% 수성염산용액 7.4G(0.075몰)을 부가하고 혼합물을 95 내지 100℃에서 한시간 반 동안 교반시켰다. 그후 상기 반응혼합물을 상온까지 냉각시켜, 디클로로메탄 30.0㎖을 부가하여 혼합물의 pH가 진한 수성수산화 암모늄 용액을 부가시킴으로서 9가 되도록 조절하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄 5.0㎖로 2회 추출하여 유기상을 단일화시키고, 고형 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과시켰다. 여과액의 용매를 증류로 메탄올 6.0㎖까지 변화시키고 반응혼합물을 0℃로 냉각시켜 침전된 물질을 여과하여 소량의 찬메탄올로 씻고 건조시킨 결과 상기 목적화합물 2.83g을 얻었다.

Claims

다음 구조식( II )로 표시되는 헥사히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리지늄 유도체를 염기의 존재하에 포름알데히드와 반응시키고, 이로부터 제조된 화합물을 용해 및 변형시켜서 되는 다음 구조식 ( Ia )와 ( Ib)로 표시되는 라세믹 및 광학활성인 옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로 피라닐[2,3-c]퀴놀리진 디에스테르 유도체와, 그의 산부가염의 제조방법.

상기 식에서 R1과 R2는 각각 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 알킬기이고, X는 산잔류물이다.
제1항에 있어서, 상기 반응은 비활성 유기용매 또는 수성의 용매 혼합물에서 실시하여 되는 제조방법.
다음 구조식( Ia )과 ( Ib )로 표시되는 라세믹 및 광학활성인 옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 디에스테르 유도체와 그의 산부가염.

상기 식에서 R₁과 R₂는 각각 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 알킬기이고, X는 산잔류물이다.
제3항에 있어서의 유도체와 그의 산부가염은 (+)-1-에틸-14-디에톡시카르보닐-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진과 그의 산부가염, (+)-1-에틸-14-디메톡시카르보닐-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진과 그의 산부가염, (-)-14-디에톡시카르보닐-1β-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진, (+)-14-디에톡시카르보닐-1α-에틸-1-2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진, (+)-14-디메톡시카르보닐-1α-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 및, (-)-14-디메톡시카르보닐-1β-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진인 라세믹 및 광학활성인 옥타히드로-인돌로[2,3-a]테트라히드로피라닐[2,3-c]퀴놀리진 디에스테르 유도체와 그의 산부가염.