JP3058527B2 - （１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−アミノ−９−（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明の目的は、抗ウイルス薬と
して期待されている光学活性シクロブタン誘導体（Y.Ha
yashi and K.Narasaka, Chem. Lett., (1989), 793, Y.
Ichikawa, A.Narita, A.Shiozawa, Y.Hayashi, and K.N
arasaka, J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,(1989),1919, 特
開平３−９５１６５）である高純度（１Ｒ−（１α，２
β，３α））−２−アミノ−９−（２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブチル）−１，９−ジヒドロ−６
Ｈ−プリン−６−オンの製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般式（Ｉ）

【０００３】

【化３】

【０００４】（式中、Ｒは保護基を示す）で表される
（１Ｓ−（１α，２β，３α））−３−（２−アミノ−
６−保護オキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，２−
シクロブタンジメタノ−ル誘導体に、１−２規定濃度の
塩酸を作用させることにより、式（ＩＩ）

【０００５】

【化４】

【０００６】で示される（１Ｒ−（１α，２β，３
α））−２−アミノ−９−（２，３−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プ
リン−６−オンへ変換される。次いで、活性炭処理、濃
縮処理、イオン交換あるいは吸着樹脂処理、あるいは中
和晶析等の常法処理によって得られる化合物（ＩＩ）の
製造法が知られている（(1) 特開平３−９５１６５( ２
Ｎ塩酸／１２当量／還流／１時間／収率３２％), (2)
Y.Ichikawa, A.Narita, A.Shiozawa, Y.Hayashi, andK.
Narasaka, J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1989) 191
9(２規定塩酸／還流／収率７９％／[ α]D:+25.4(c=1,
0.1N-NaOH)), (3) 特開平２−６４７８( １規定塩酸／
７．５当量／H2O:MeOH=1:2／４５℃／４時間／収率４３
％), (4) G.S.Bisacchi et al., J. Med. Chem., 34, 1
415(1991)(１規定塩酸／２２当量／Ｈ₂ O:MeOH=1:2／５
０℃／２時間／収率６３％／[ α]D:-27.6(c=1,DMSO)／
１．１水和物あるいは０．８５水和物); (5) EP 045272
9 A1( 別途合成法（塩基構築）／活性炭熱濾過再結晶／
[ α]D:+26.0(c=0.5,0.5N-NaOH))）。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記製
造法において、反応転換率が低く、収率のばらつきも大
きいなどの問題点がある。その結果、反応液中の生成物
が複雑化し、医薬品に要求される高純度の化合物を高収
率で単離するのが困難で、多孔性樹脂を多量に用いた単
離精製法を必要とする等、工業的製造法をとしては非常
に不利である。そこで、高収率、高品質を確保できる
（１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−アミノ−９−
（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−
１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの工業的に
有利な製造法の開発が望まれる。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記問題を解決するた
め、一般式（Ｉ）で表される化合物中の保護基Ｒを除去
する反応における反応条件、および式（ＩＩ）の目的化
合物の中性、酸性あるいはアルカリ性水溶液中における
安定性、並びに、水に対する溶解度等を詳細に検討し
た。その結果、一般式（Ｉ）で表される化合物に３規定
濃度以上の鉱酸を作用させることにより、低当量から高
当量の範囲で再現性良く、式（ＩＩ）の（１Ｒ−（１
α，２β，３α））−２−アミノ−９−（２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１，９−ジヒド
ロ−６Ｈ−プリン−６−オンへ高収率で変換できること
を見いだした。更に、反応液からの単離工程あるいは精
製工程において、高温水処理により高純度の（１Ｒ−
（１α，２β，３α））−２−アミノ−９−（２，３−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１，９−ジ
ヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンを高収率で得られるこ
とを見いだし、本発明を完成した。

【０００９】本発明を更に詳しく説明すると、一般式
（Ｉ）で表される（１Ｓ−（１α，２β，３α））−３
−（２−アミノ−６−アルコキシ−９Ｈ−プリン−９−
イル）−１，２−シクロブタンジメタノ−ル誘導体にお
けるＲの保護基としては、例えばメトキシエチル基等の
低級アルコキシアルキル基、低級アルキル基、あるい
は、置換又は無置換ベンジル基等があげられる。一般式
（Ｉ）の化合物としては、例えば（１Ｓ−（１α，２
β，３α））−３−（２−アミノ−６−（２−メトキシ
エトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，２−シク
ロブタンジメタノ−ルおよび（１Ｓ−（１α，２β，３
α））−３−（２−アミノ−６−（フェニルメトキシ）
−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，２−シクロブタンジ
メタノ−ルがあげられる。

【００１０】本製造法で用いる鉱酸の種類としては、例
えば塩酸、硫酸および燐酸があげられるが、好ましくは
塩酸である

【００１１】本製造法で用いる鉱酸の濃度は、３規定濃
度以上、好ましくは３規定から１２規定濃度範囲である
が、収率および操作性の点から、３規定から６規定の範
囲がさらに好ましい。

【００１２】本製造法で用いる鉱酸の使用量は、一般式
（Ｉ）の化合物に対して２倍モル以上であるが、通常５
倍モルから５０倍モルの範囲である。好ましくは、５倍
モルから２０倍モルである。

【００１３】本製造法の反応温度は、好ましくは５５℃
から１０５℃の範囲であるが、使用する鉱酸の濃度が低
い場合には高温側、濃度が高い場合には低温側が好まし
い。

【００１４】本製造法で用いる鉱酸の種類、濃度、使用
量および反応温度の条件の組み合わせは、上記の範囲内
であれば良い。好ましい条件の組み合わせとしては、例
えば、５規定塩酸／５倍モル／７０℃、４規定塩酸／２
０倍モル／８０℃、３規定塩酸／２０倍モル／１００℃
等が挙げられる。

【００１５】本発明における単離および精製を目的とし
た高温水処理の方法としては、再結晶、懸濁、中和およ
び濃縮等が挙げられる。好ましくは、再結晶法あるいは
それに準じた方法である。

【００１６】再結晶法及び懸濁法では高温水処理におけ
る温度範囲は、４０℃から１００℃の範囲であるが、好
ましくは５０℃から９０℃の範囲であり、水の量は粗結
晶に対し２−１５０倍好ましくは４−１００倍程度さら
に好ましくは４０−１００倍程度である。又処理時間は
３０分−２４時間、好ましくは１−５時間、さらに好ま
しくは１−３時間程度である。再結晶法では段階的に温
度を下げることが好ましく、例えば７０℃で０．５−１
時間、次いで１時間で２０℃にした後０．５−１時間攪
拌、次いで氷冷し０．５−１時間攪拌することが好まし
い。

【００１７】本発明を実施するには、例えば、（１Ｓ−
（１α，２β，３α））−３−（２−アミノ−６−（２
−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−
１，２−シクロブタンジメタノ−ルを５Ｎ−ＨＣｌ（６
倍モル）中、７０℃（３時間）で反応後、中和ついで高
温再結晶すれば良い。

【００１８】本発明で原料として使用される一般式
（Ｉ）で表される化合物を製造するには、文献記載の方
法（G.S.Bisacchi et al., J. Med. Chem., 34, 1415(1
991)）等に従えばよい。

【００１９】

【発明の効果】本発明の製造法を用いることにより、反
応転換率が高く、その再現性も良好になり、又、医薬品
に要求される高純度の式（ＩＩ）の化合物を高収率で単
離することが可能となった。その結果、本発明の製造法
を実施することにより、シクロブタン系抗ウイルス剤と
して期待される（１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−
アミノ−９−（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オ
ンの工業的に有利な製造法が確立された。

【００２０】一般式（Ｉ）の化合物として（１Ｓ−（１
α，２β，３α））−３−（２−アミノ−６−（２−メ
トキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，２
−シクロブタンジメタノ−ルを用いて、（１Ｒ−（１
α，２β，３α））−２−アミノ−９−（２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１，９−ジヒド
ロ−６Ｈ−プリン−６−オンへの変換における、反応条
件およびその反応転換率を以下に示した。 Ｎｏ． 塩酸濃度 酸の使用量 反応温度・時間 反応転換率 Ｎｏ．１ ３Ｎ−ＨＣｌ／２０倍モル／１００℃／２ｈｒ（８８％） Ｎｏ．２ ４Ｎ−ＨＣｌ／２０倍モル／１００℃／２ｈｒ（８９％） Ｎｏ．３ ４Ｎ−ＨＣｌ／２０倍モル／ ８０℃／２ｈｒ（９２％） ８０℃／５ｈｒ（９５％） Ｎｏ．４ ４Ｎ−ＨＣｌ／４０倍モル／１００℃／２ｈｒ（９１％） Ｎｏ．５ ５Ｎ−ＨＣｌ／２０倍モル／ ７０℃／５ｈｒ（９６％） Ｎｏ．６ ５Ｎ−ＨＣｌ／２５倍モル／ ７０℃／３ｈｒ（９７％） Ｎｏ．７ ５Ｎ−ＨＣｌ／ ６倍モル／ ７０℃／３ｈｒ（９５％） Ｎｏ．８ ６Ｎ−ＨＣｌ／６０倍モル／１００℃／２ｈｒ（９１％） 比較 ０．５Ｎ−ＨＣｌ／ ５倍モル／１００℃／１５ｈｒ（７３％） 比較 １Ｎ−ＨＣｌ／１０倍モル／１００℃／２ｈｒ（６９％） 比較 １Ｎ−ＨＣｌ／１０倍モル／１００℃／１８ｈｒ（７６％）

【００２１】

【実施例】以下実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれにより限定されるものではない。

【００２２】実施例１ （１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−アミノ−９−
（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−
１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン

【００２３】（ａ）（１Ｓ−（１α，２β，３α））−
３−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９
Ｈ−プリン−９−イル）−１，２−シクロブタンジメタ
ノ−ル（１１４７ｍｇ、ＨＰＬＣ内部標準法純度：８
４．３％、ＮＥＴ９６６ｍｇ、２．９８７ｍｍｏｌ）に
５規定塩酸（３．０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加え、内温
約７０℃で３時間撹拌することにより反応を終了とす
る。

【００２４】氷冷下、反応液に６規定水酸化ナトリウム
（１．５ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた後、活性炭
（１５８ｍｇ）を加え、室温で０．５時間撹拌、つい
で、濾過および水洗する。濾液および洗液に炭酸水素ナ
トリウム（５０１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、つい
で、約１２ｇまで減圧濃縮後、９０℃で１時間撹拌、つ
いで室温まで冷却後、冷蔵庫内で一夜放置する。析出し
た結晶を濾過、水洗後、減圧乾燥することにより、目的
とする化合物の粗結晶（７６８ｍｇ）を得る。

【００２５】（ｂ）上記粗結晶を１規定塩酸（４．０ｍ
ｌ）に溶解後、活性炭（７０ｍｇ）処理し、ついで１規
定水酸化ナトリウム（４．０ｍｌ）で中和する。中和液
に水を加えて４０ｇに調製後、８０℃から１００℃で溶
解させる。この溶液を徐々に冷却し、約６０℃で０．５
時間、室温で０．５時間、ついで、氷冷化で１時間段階
的に冷却後、析出した結晶を濾過、水洗、ついで、減圧
乾燥することにより高純度の（１Ｒ−（１α，２β，３
α））−２−アミノ−９−（２，３−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プ
リン−６−オン（７００ｍｇ、ＨＰＬＣ面積比純度: ９
９．９％、ＴＬＣ: １スポット、光学カラムＨＰＬＣ／
光学純度: ９９．０％以上））を得る。

【００２６】実施例２ （１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−アミノ−９−
（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−
１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン

【００２７】（ａ）（１Ｓ−（１α，２β，３α））−
３−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９
Ｈ−プリン−９−イル）−１，２−シクロブタンジメタ
ノ−ル（２７８．３ｇ、ＨＰＬＣ内部標準法純度：８
２．９％、ＮＥＴ２３０．７ｇ、０．７１３ｍｏｌ）に
５規定塩酸（３２４０ｍｌ、１６．５ｍｏｌ）を加え、
内温約７０℃で４時間撹拌することにより反応を終了と
する。

【００２８】氷冷下、反応液に６規定水酸化ナトリウム
をくわえてｐＨ１．０に調製後、活性炭（２５ｇ）を加
え、室温で０．５時間撹拌、ついで、濾過および水洗す
る。濾液および洗液に６規定水酸化ナトリウムを加えて
ｐＨ６．８に調製後、水を加え、液量約１０ｋｇに調製
する。ついで、内温約８５℃で加熱および溶解後、６０
℃で０．５時間撹拌し、ついで室温で一夜撹拌放置す
る。析出した結晶を濾過、水洗後、減圧乾燥することに
より、目的とする化合物の結晶（１７８ｇ、ＨＰＬＣ面
積比純度９９．８％、[ α]D ＋２５．７゜（ｃ＝１、
０．１Ｎ水酸化ナトリウム、２０℃））を得る。

【００２９】（ｂ）上記結晶を必要に応じて、実施例１
の（ｂ）と同様な操作をすることにより、更に高純度の
（１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−アミノ−９−
（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−
１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（回収率９
４％、ＨＰＬＣ面積比純度: ９９．８％、）を得る。

【００３０】実施例３ （１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−アミノ−９−
（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−
１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン

【００３１】（ａ）（１Ｓ−（１α，２β，３α））−
３−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９
Ｈ−プリン−９−イル）−１，２−シクロブタンジメタ
ノ−ルのジベンゾイルエステル（２７４６ｇ、５．１８
２ｍｏｌ）にメタノ−ル（５２．３Ｌ）を加えて溶解
後、ナトリウムメトキシド（２８０ｇ、５．１８２ｍｏ
ｌ）を加え、１０℃から３０℃で６時間撹拌することに
より反応を終了とする。

【００３２】反応液に３５％塩酸（５４１ｇ）を加え、
減圧濃縮し、更にイソプロピルアルコ−ルついでイソプ
ロピルエ−テルを加えて減圧濃縮を繰り返す。濃縮残渣
に、イソプロピルアルコ−ル（２９Ｌ）を加えて５０℃
で１時間、ついでイソプロピルエ−テル（２９Ｌ）を加
えて５０℃で０．５時間撹拌後、内温０℃まで冷却す
る。析出した結晶を濾過、イソプロピルエ−テル洗浄
後、減圧乾燥することにより（１Ｓ−（１α，２β，３
α））−３−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキ
シ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，２−シクロブタ
ンジメタノ−ル（１８９６ｇ、ＨＰＬＣ内部標準法純度
８１．５％、ＮＥＴ１５４５ｇ、４．７７８ｍｏｌ、収
率９６．３％）を得る。

【００３３】（ｂ）上記（ａ）で得られた（１Ｓ−（１
α，２β，３α））−３−（２−アミノ−６−（２−メ
トキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，２
−シクロブタンジメタノ−ル（１８８７ｇ、ＨＰＬＣ内
部標準法純度：８１．５％、ＮＥＴ１５３８ｇ、４．７
５５ｍｏｌ）に５規定塩酸（６．７０ｋｇ、３１．０ｍ
ｏｌ）を加え、内温約７０℃で５時間撹拌することによ
り反応を終了とする。

【００３４】氷冷下、反応液に５規定水酸化ナトリウム
をくわえてｐＨ１．０に調製後、活性炭（１２６ｇ）を
加え、室温で０．５時間撹拌、ついで、濾過および水洗
する。濾液および洗液に５規定水酸化ナトリウムを加え
てｐＨ６．９に調製後、水を加え、液量約６５Ｌに調製
する。ついで、内温約８５℃で加熱および溶解後、約６
０℃で１時間撹拌し、ついで約２０℃で１時間撹拌す
る。析出した結晶を濾過、水洗後、減圧乾燥することに
より、目的とする（１Ｒ−（１α，２β，３α））−２
−アミノ−９−（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−
オン（１２５２ｇ、ＨＰＬＣ面積比純度９９．４％、[
α]D ＋２５．５゜（ｃ＝１、０．１Ｎ水酸化ナトリウ
ム、２０℃））を得る。

【００３５】（ｃ）上記結晶（１２５２ｇ）を必要に応
じて、実施例１の（ｂ）と同様な操作をすることによ
り、更に高純度の（１Ｒ−（１α，２β，３α））−２
−アミノ−９−（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−
オン（１１８９ｇ、回収率９５％、ＨＰＬＣ面積比純
度:９９．９％、）を得る。

【００３６】実施例４（高温濃縮晶析） （１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−アミノ−９−
（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−
１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン

【００３７】実施例２（ａ）で得られた結晶（２．０
ｇ）に水（１００ｍｌ）を加え、内温８５℃で溶解後、
内温約８０℃に保ちながら、約２０ｍｌ迄減圧濃縮す
る。内温約８０℃で１時間撹拌した後、析出した結晶を
濾過、水洗ついで減圧乾燥することにより目的とする
（１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−アミノ−９−
（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−
１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（１．６
ｇ）を得る。

【００３８】実施例５（高温懸濁） （１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−アミノ−９−
（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−
１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン

【００３９】実施例２（ａ）で得られた結晶（１．５
ｇ）に水（７．５ｍｌ）を加え、内温約８０℃で２．５
時間撹拌した後、析出した結晶を濾過、水洗ついで減圧
乾燥することにより目的とする（１Ｒ−（１α，２β，
３α））−２−アミノ−９−（２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−
プリン−６−オン（１．３６ｇ）を得る。

【００４０】実施例６（高温晶析） （１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−アミノ−９−
（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−
１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン

【００４１】実施例２（ａ）で得られた結晶（１．５
ｇ）に水（７０ｍｌ）を加え、内温９０℃で溶解後、内
温約７５℃で１時間撹拌し、結晶を晶析させる。つい
で、ゆっくり内温約１０℃まで冷却した後、析出した結
晶を濾過、水洗ついで減圧乾燥することにより目的とす
る（１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−アミノ−９−
（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−
１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（１．４
ｇ）を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−178372（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−54170（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 473/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（１）一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは保護基を示す）で表される（１Ｓ−（１
   α，２β，３α））−３−（２−アミノ−６−保護オキ
   シ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，２−シクロブタン
   ジメタノ−ル誘導体に、３規定濃度以上の鉱酸を作用さ
   せることを特徴とする式（ＩＩ） 【化２】 で示される（１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−アミ
   ノ−９−（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブ
   チル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの
   製造法。