JPH0331281A - 新規ラセミ及び光学的活性オクタヒドロ―インド―ロ〔２，３―ａ〕テトラヒドロピラニル〔２，３―ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及びその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式■ａ： 〔式中、Ｒ１及びＲＺは独立して、１〜４個の炭素原子
を有するアルキルである〕で表わされるラセミ又は光学
的活性オクタヒドローインドーロ（２，３−ａ）テトラ
ヒドロピラニル（２，３−Ｃ〕キノリジンジエステル誘
導体及び下記一般式［式中、ＲＩ　、Ｂｚは上記で定義
された通りであり、そしてＸは酸残基を表わす〕で表わ
される酸付加塩に関する。

本発明はまた、式ｉａ及びＩｂの化合物の調製方法にも
関する。

式１ａ及びＩｂのラセミ又は光学的活性化合物は、エブ
ルナン骨格の医薬的活性化合物、たとえばビンカミン、
ビンカモン及びアポビンカミン酸エステル、たとえばカ
ビントン（Ｃａｖｉｎｔｏｎ）の合成のためのひじょう
に重要な中間体である。

本発明の新規化合物から、オクタヒドローインドーロ（
２，３−ａ）キノリジンジエステル誘導体が、本明細書
に記載される方法（例１１）に従って調製され得、そし
てこれらの化合物から、既知のヒドロキシイミノーオク
タヒドローインドーロ［２，３−ａ）キノリジン誘導体
が例１２に従って調製され得る。これらのヒドロキシイ
ミノ誘導体から、エブルナン骨格の医薬的活性化合物が
、例１３又は１４に記載される方法に従って一段階で調
製され得る。

式１ａ及びＩｂのラセミ又は光学的活性化合物は、下記
一般式■： 〔式中、Ｒ１，Ｒ１及びＸは上記で定義された通りであ
る〕で表わされるヘキサヒドローインドーロ（２，３−
ａ〕キノリジニウムジエステル誘導体とホルムアルデヒ
ドとを、塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で反応せし
め、そして所望により、このようにして得られた式！ａ
のラセミ化合物を分割し、そして／又は式Ｉｂの酸付加
塩にそれを転換することによって調製される。

上記式において、Ｒ１及びＲ２は１〜４個の炭素原子を
有する直鎖又は枝分れ鎖のアルキル、たとえばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、１−７”。

ビル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル又はｔ−ブチルを示す。

Ｘにより示される酸残基の例として、反応において不活
性である有機又は無機酸残基、たとえば過塩素酸塩、酒
石酸塩、修酸塩又は酒石酸ジベンゾイルを挙げることが
できる。

出発材料として使用される弐■のヘキサヒドロインドー
ロ（２，３−ａ〕キノリジニウムエステル誘導体は、イ
ギリス特許第２．０５１，７９４号明細書に記載される
方法に従って調製され得る。

本発明の方法において、式■の出発材料は、不活性有機
プロトン性又は非プロトン性溶媒、たとえばエタノール
又はアセトン中で、少なくとも等モル量の塩の存在下で
ホルムアルデヒドと反応せしめられる。好ましくは、プ
ロトン性溶媒が使用される。上記溶媒の水性混合物もま
た、使用され得る。塩基として、たとえば炭酸ナトリウ
ム、アルカリ金属のアルコ−ラード又はアルキルアミン
、好ましくはトリエチルアミンが使用される。

出発材料として使用される弐■の化合物は、Ｘが上記で
言及される酸残基を示すようなキノリジニウムエステル
誘導体であり得る。

反応は、２０〜６０゛Ｃの温度で、大気圧下で行なわれ
、その反応時間は、２〜５時間である。

式１ａのラセミ化合物は、ひじょうに良好な収率で得ら
れる。それらは、ひじょうに簡単な方法で、たとえば沈
殿により又は反応混合物にそれらの溶解度を減じる溶媒
を添加することによって、反応混合物から回収され得る
。このようにして得られた結晶性物質は、濾過により分
離される。特に好ましくは、反応がプロトン性溶媒、た
とえばエタノール中で行なわれる場合、このようにして
得られた生成物は反応混合物から直接分離し、そしてそ
れは濾過により回収され得る。

このようにして得られた式１ａのラセミ化合物は、それ
自体既知の方法で、たとえば酸による処理により式ｔｂ
の酸付加塩に転換され得る。このためには、式Ｉａの化
合物に対して化学的に不活性である有機又は無機酸、た
とえばハロゲン化水素、過ハロゲン酸、修酸、酒石酸又
は酒石酸誘導体、等が使用され得る。

ホルムアルデヒドとの反応の後に得られる式Ｉａのラセ
ミ化合物は、それ自体既知の分割方法で分割され得る。

分割剤として、通常使用される光学的活性酸又は酸性化
合物、たとえば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、樟脳スル
ホン酸、ジ−ｐ−トルエン−酒石酸、ジベンゾイル酒石
酸モノジメチルアミド、等が使用され得る。酒石酸及び
ジベンゾイル酒石酸が好ましい。

分割は、適切な不活性有機溶媒、たとえばプロトン性有
機溶媒、たとえば１〜４個の炭素原子を有するアルカノ
ール（エタノール、メタノール、等）又は塩素化炭化水
素、好ましくは脂肪族塩素化炭化水素（ジクロロメタン
、ジクロロエタン、等）又はそれらの混合物中で行なわ
れ得る。二極性非プロトン性溶媒、たとえばケトン、好
ましくはアセトンもまた使用され得る。分割は、Ｏ℃〜
使用される溶媒の沸点の温度で、好ましくは２０〜５０
″Ｃの温度で大気圧下で行なわれる。

この実験の間、驚くべきには、特定の分割剤、たとえば
ジベンゾイル酒石酸が使用される場合、分割は、通常使
用される分割剤の半分の量を用いることによって、すな
わち、ラセミ化合物のために計算される分割剤のたった
０、　５モル当量を用いることによって完全に行なわれ
得ることが見出された。次に、分割剤により形成される
不溶性酸付加塩の分離の後、他のものは塩基の形で溶液
に残存する。この認識は、その方法が産業規模で行なわ
れる場合、高い重要性を有し、有意な量の分割剤が倹約
され得る。

１−アルキル基がα又はβ位置に存在する式Ｉａの新規
光学的活性化合物は、分割剤により形成される弐ｌｂの
酸付加塩（Ｘは分割酸に対応する酸残基を表わす）から
、それ自体既知の方法で、たとえば少なくとも等モル量
の塩基をその塩に添加することにより塩基を生成するこ
とによって回収され得る。

所望により、式１ａの光学的活性化合物は、Ｘが上記に
列挙されるいづれかの酸残基を表わす弐ｌｂの酸付加塩
にそれ自体既知の方法により転換され得る。

本発明の好ましい態様によれば、分割は、光学的活性酸
性分割剤、たとえば（−）−ジベンゾイル酒石酸の助け
により行なわれる０モル等量の分割剤により分割を行な
う場合、１−アルキル基がβ−位置に存在する式ｉｂの
（−）−ジアステレオマー塩が沈殿し、そしてそれは濾
過により分離され得る。ｌ−アルキル基がα−位置で存
在する弐ｌｂの（＋）−ジアステレオマー塩は、溶液中
に残存し、そして式１ａの対応する化合物は、それ自体
既知の方法で生成され、そして蒸発により分離される。

本発明の他の態様によれば、溶解された塩基は、分割の
ために使用される溶媒に溶解しない溶媒の添加により沈
殿せしめられ、そして生成物は濾過され得る。

所望により、式１ａの塩基は、それ自体既知の方法によ
りその酸付加塩に転換され得る。

α−位置に１−アルキル基を担持する式１ａのこの反対
のもの又は式Ｉｂの酸付加塩は、医薬的に活性なエプル
ナン誘導体の合成のために使用され得る。所望により、
弐ｌｂの塩を含む溶液はまた、医薬的に活性な化合物の
合成のためにも使用され得る。

所望により、式Ｉの塩基は、分割の間に分離される、β
−位置に１−アルキル基を担持する弐Ｉｂの他のジアス
テレオマー塩から生成され得る。

分割はまた、（＋）−ジベンゾイル酒石酸の助けにより
行なわれ得る。この場合、α−位置に１−アルキル基を
担持するジアステレオマー塩が分離し、そしてβ−位置
に１−アルキル基を担持する化合物は溶液中に残存する
。

本発明の他の好ましい態様によれば、分割は、ラセミ化
合物に対して計算して０．５モル当量の光学的活性酸性
分割剤、たとえば（−）−ジベンゾイル酒石酸の助けに
より行なわれる。β−位置に１−アルキル基を担持する
、分割剤により形成された式ｔｂの分離された塩が回収
される。次に、溶液は、α−位置に１−アルキル基を担
持する弐Ｉａの塩基のみを含む。この塩基は、上記方法
により単離され又は式ｔｂの酸付加塩に転換され、又は
所望により、分離しないで次の反応段階に使用され得る
。

次の例は、例示的であって、本発明を限定するものでは
ない。

る。

融点＝１５３〜１５４°Ｃ０ Ｕ　Ｖ　（ＥｔＯｌｌ　、λ−Ｘ）　　：　２９６ｎｍ
　。

（Ｉａ：Ｒ’　　、Ｒ”＝ｘチル） （±）−１−エチル−１−（２’、２’−ジエトキシカ
ルボニル−エチル）−１，２，３，４゜６．７＝へキサ
ヒドロ−１２Ｈ−インド−口〔２゜３−Ｃ〕キノリジン
−５−イウム塩酸塩５５．３ｇ（０，１２モル）を、エ
タノール１６０ｄに懸濁し、次にパラホルムアルデヒド
４．８　ｇ　（０，１６モル）及びトリエチルアミン２
０．０＋ｒｊ！　（０，１４モル）を添加し、そしてそ
の反応混合物を５０°Ｃで２時間撹拌する。

次に、その混合物を０°Ｃに冷却する。結晶性懸濁液を
濾過し、そして冷アルコールにより洗浄する。

このようにして、目的化合物５０．７ｇ　（９３％）を
得（Ｉａ：Ｒ’＝Ｉチル、Ｒ２−メチル）（±）−１−
エチル−１−（２’、２’　−ジメトキシカルボニル−
エチル）−１，２，３，４６，７−へキサヒドロ−１２
Ｈ−インド−口〔２゜３−ａ］キノリジン−５−イウム
塩酸塩］、３．０ｇ（０，０３モル）を、イソプロパツ
ール３０ｍｆｌ中に懸濁し、次にパラホルムアルデヒド
１．２　ｇ　（０，０４モル）及びトリエチルアミン４
．５　ｍｌｌ　（０，０３３モル）を添加し、そしてそ
の反応混合物を５０°Ｃで２時間撹拌する。その混合物
を０°Ｃに冷却し、そして撹拌をさらに２時間続ける。

このようにして、目的化合物１１．６ｇ　（９１％）を
単離する。

融点；１３９〜１４２°Ｃ０ ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　３４５０　（インドールＮＨ）
、　　１７５５．１７２０ｃｌ’（Ｃｏ）＋　　１２７
０ｃｍ−’（Ｃ−０−ｃ〕　　。

口Ｖ（２９６ｎｍ、　　　λ、、Ｘ　　）（ＥｔＯＨ，
Ｈ（／！　塩）　　　：　　３６２ｎｍ　　０ＭＳ（ｍ
／ｅ、％）　　：　４２６（Ｍ”　　、　　２４）、　
　３９７（８）。

３６７（８）、２８５（１５）、２６５（３０）。

２５２（４５）、　　２３７（１００）、　　１１３（
６２）。

水５０ｍ１を滴下する。その結晶性懸濁液を濾過し、そ
して２Ｘ２０ｄの水により洗浄し、最後にエタノールに
より被覆する。このようにして、目的化合物２０．２ｇ
　（８９％）を得る。

（Ｉａ　：Ｒ’　　、Ｒ２＝ｘチル） （±）−１−エチル−１−（２’、２’　−ジエトキシ
カルボニル−エチル）−１，２，３，４゜６．７−へキ
サヒドロ−１２Ｈ−インド−口〔２゜３−ａ〕キノリジ
ン−イウム塩酸塩３９．１０　ｇ（０，０５モル）を、
エタノール６０ｄに懸濁し、次にパラホルムアルデヒド
１−８　ｇ　（０，０６モル）及ヒナトリウムエチレー
ト７．４８ｇ　（０，１１モル）を添加し、そしてその
反応混合物を室温で３時間撹拌する。

次に、その混合物を１０°Ｃの温度に冷却し、そして（
弐ｌｂの化合′ＪｊｙＪ） ■−エチルー１−（２’　−ジェトキシカルボニル）−
１，２，３，４，６，７−へキサヒドロ１２Ｈ−インド
−ｔ：Ｉ　〔２、３−ａ）キノリジン−５−イウム−ｄ
−タルタレート４７．０ｇ　（０，０６モル）を、エタ
ノール１２０肩Ｆ！中に懸濁し、次に、パラホルムアル
デヒド１．９８　ｇ　（０，０６６モル）及び水１２０
ｍｆ中に溶解された炭酸ナトリウム６．３６ｇ　（０，
０６モル）を添加し、そしてその反応混合物を３０°Ｃ
で２時間、激しく撹拌する。次に、その混合物を１０°
Ｃに冷却する。結晶性懸濁液を濾過し、そして水４０ｍ
１により２度洗浄する。生成物をエタノール４０成及び
酢酸エチル４０ｍ２の混合物中に懸濁し、次に、その混
合物のｐＨを、塩酸アルコールを添加することによって
４に調整する。その後、その混合物を０°Ｃに冷却し、
′濾過し、そして乾燥せしめる。このようにして、目的
化合物３６．７ｇ　（７５％）を得る。

Ｍｐ：　　１２３〜１２５°Ｃ０ ＵＶ　（ＥｔＯＨ、λｍｍｘ　）　＝３６２ｎｍ　。

ラセミ１４−ジエトキシカルボニル−１−エチル−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−イ
ンドーロ（２，３−ａ）テトラヒドロピラニル（２，３
−ｃ）キノリジン７．２８ｇ　（１６ｍモル）に、アセ
トン４０．０Ｉ１１を添加し、次に（−）−ジベンゾイ
ルーｄ−酒石酸−水和物３．３ｇ（８，８ｍモル）を、
その反応混合物に添加する。その反応混合物を室温で１
時間撹拌し、次に１０°Ｃに冷却する。沈殿された結晶
を濾過し、アセトンにより洗浄し、そして乾燥せしめる
。このようにして（−）−１α−（２′−ジカルベトキ
シー２′ヒドロキシメチル−エチル）−１β−エチル−
１゜２．３，４，６．７−へキサヒドローインドーロ（
２，３−ａ）キノリジニウム−ジベンゾイルタルトレー
ト６、６　ｇ　（８，１６ｍモル）を得る。その生成物
の塩基含有率は、過塩素酸による滴定によれば５５．８
％である。

〔α〕デーー７２．５°　（Ｃ−１、ジメチルホルムア
ミド）。

融点：１４０〜１４２°Ｃ（分解）。

収率：　ｓｉ、ｏ％。

次に、５％炭酸ナトリウム溶液３　ｍｌを、濾液に添加
し、そして水５０ｍ１を、２０〜２５°Ｃの温度で添加
する。その溶液を０°Ｃに冷却し、次に、５％アセトン
水溶液により洗浄し、そして乾燥せしめる。

このようにして、（＋）　−１４−ジエトキシカルボニ
ル−１α−エチル−１，２，３，４，６，７゜１２．１
２ｂ−オクタヒドロ−インドーロ〔２，３ａ］テトラヒ
ドロピラニル（２，３−ｃｌキノリジン３．５　ｇ　（
７，６８ｍモル）を得る。

活性成分含有率（過塩素酸による滴定に基づいて）：９
９．８％。

〔α］６°＝＋９５．７°　（ｃ−１、ジクロロメタン
）。

融点：１３４〜１３７°Ｃ（分解） 収率：　４Ｂ、０％。

ラセミ１４−ジエトキシカルボニル−１−エチル−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−イ
ンドーロ（２，３−ａ）テトラヒドロピラニル（２，３
−ｃｌキノリジン７．２８ｇ　（１６ｍモル）に、アセ
トン４０．０ｄを添加し、次に（−）−ジベンゾイル−
ｄ−酒石酸一水和物６．０ｇ＜１６ｍモル）を、その反
応混合物に添加する。その反応混合物を室温で１時間撹
拌し、次に沈殿された結晶を濾過し、アセトンにより洗
浄し、そして乾燥せしめる。このようにして（−）−１
α−（２′−ジオルベトキシ−２′−ヒドロキシメチル
−エチル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，７−
へキサヒドローインドーロ（２，３−ａ）キノリジニウ
ム−ジベンゾイルタルトレート６．７６ｇ（８，３２ｍ
モル）を得る。その生成物の塩基含有率は、過塩素酸に
よる滴定によれば５５゜４％である。

〔α〕に０＝−７２，３＠（ｃ　＝　１、ジメチルホル
ムアミド）。

融点：１４０〜１４２°Ｃ（分解）。

収率：　５２．０％。

次に、５％炭酸ナトリウム溶液４０戒を、濾液に添加し
、そして水１００＋＋ｙｊ！を、２０〜２５°Ｃの温度
で添加する。沈殿された物質を濾過し、次に、５％アセ
トン水溶液により洗浄し、そして乾燥せしめる。

このようにして、（＋）　−１４〜ジェトキシカルボニ
ル−１α−エチル−１，２，３，４，６，７゜１２　、
１２　ｂ−オクタヒドロ−インドーロ〔２，３ａ〕テト
ラヒドロピラニル（２，３−ｃ）キノリジン３．４２　
ｇ　（７，５２ｍモル）を得る。

活性成分含有率（過塩素酸による滴定に基づいて）：９
９．７％。

（ｃｒ）　、；Ｏ＝＋９５．８’　　（ｃ　＝　１、ジ
クロロメタン）。

融点：１３４〜１３７°Ｃ（分解） 収率：　４７．０％。

ラセミ１４−ジエトキシカルボニル−１−エチル−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−イ
ンドーロ［２，３−ａ）テトラヒドロピラニル（２，３
−ｃ）キノリジン１８．２ｇ　（４０ｍモル）に、アセ
トン１８０．０ｄを添加し、次にジクロロメタン１０．
０ｄ及び（−）−ジベンゾイル−ｄ−酒石酸一永和物１
５．０ｇ　（４０ｍモル）を、その反応混合物に添加す
る。このようにして（−）−１α−（２′−ジカルベト
キシー２′−ヒドロキシメチル−エチル）−１β−エチ
ル−１，２，３，４６，７−へキサヒドローインドーロ
（２，３−ａ）キノリジニウムージヘンゾイルタルトレ
ート１７．４ｇ（２１，４ｍモル）を得る。その生成物
の塩基含有率は、過塩素酸による滴定によれば５５．７
％である。

〔α）ｏＯ−７２，５’　　（ｃ＝ｌ、ジメチルホルム
アミド）。

融点：１３９〜１４１°Ｃ（分解） 収率：　５３．５％。

濾液をその元の体積の半分に、真空蒸留により蒸発せし
める。その蒸発残渣に、５％炭酸ナトリウム溶液１００
ｄを添加し、そして水５０ｄを２０〜２５°Ｃの温度で
添加する。沈殿された物質を、５％エタノール水溶液に
より洗浄し、そして乾燥せしめる。

このようにして、（＋）　−１４−ジエトキシカルボニ
ル−１α−エチル−１，２，３，４，６，７゜１２．１
２ｂ−オクタヒドロ−インドーロＩ：２．３−ａ〕テト
ラヒドロピラニル（２，３−ｃ）キノリジン８．３７ｇ
　（１８，４ｍモル）を得る。

活性成分含有率（過塩素酸による滴定に基づいて）：９
９．８％。

（ｃｒ）ｏＯ−＋９５．８”　　（ｃ＝１、ジクロロメ
タン）。

融点：１３３〜１３６．５°Ｃ（分解）収率：　４６．
０％。

（式！ａの化合物） ラセミ１４−ジエトキシカルボニル−１−エチル−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−イ
ンドーロ（２，３−ａ）テトラヒドロピラニル（２，３
−ｃ）キノリジン５．０　ｇ　（１１，７ｍモル）に、
アセトン３５．ＯＩｄ、を添加し、次に（−）−ジベン
ゾイル−ｄ−酒石酸３．０８ｇ　（８，２ｍモル）を、
その反応混合物に添加する。その反応混合物を室温で２
時間撹拌し、沈殿された結晶を濾過し、アセトンにより
洗浄し、そして乾燥せしめる。このようにして（−）−
１α−（２′−ジカルベトキシー２′−ヒドロキシメチ
ル−エチル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，７
−ヘキサヒドローイントーロ（２，３−ａ）キノリジニ
ウム−ジベンゾイルタルトレート４．７７　ｇ　（６，
０８ｍモル）を得る。その生成物の塩基含有率は、過塩
素酸による滴定によれば５３．９％である。

〔α〕乙０＝−７３．２°　（Ｃ−１、ジメチルホルム
アミド）。

融点；１４０〜１４２°Ｃ（分解）。

１４７〜１４９　°Ｃ 収率：　５２．０％。

次に、６％炭酸ナトリウム溶液１０　ｍｌを、濾液に添
加し、そして水３０ｄを、２０〜２５゛Ｃの温度でゆっ
くりと添加する。その沈殿された物質を濾過し、次に、
５％アセトン水溶液により洗浄し、そして乾燥せしめる
。

このようにして、（＋）　−１４−ジエトキシカルボニ
ル−１α−エチル−１、２、３、４、６，７゜１２　、
１２　ｂ−オクタヒドロ−インドーロ〔２，３ａ〕テト
ラヒドロピラニル（２，３−ｃ〕キノリジン２．３５ｇ
　（５，５ｍモル）を得る。

活性成分含有率（過塩素酸による滴定に基づいて）＝９
９．７％。

〔α］６°＝＋１０１．５°　（Ｃ＝１、ジクロロメタ
ン）。

融点：１４２〜１５０　’Ｃ（分解） 収率：　４７．０％。

（±）−１４−ジエトキシカルボニル−１−エチル−１
，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−
インドーロ（２，３−ａ）テトラヒドロピラニル（２，
３−ｃ）キノリジン１７．２ｇ　（４０ｍモル）に、メ
タノール１５Ｍ！を添加し、次に（−）−ジベンゾイル
−ｄ−酒石酸１５．２ｇ　（４０ｍモル）を、その反応
混合物に添加する。その反応混合物を２０〜２５°Ｃで
２時間撹拌し、沈殿された生成物を濾過し、メタノール
により洗浄し、そして乾燥せしめる。このようにして（
−）−１α−（２′ジカルベトキシ−２′−ヒドロキシ
メチル−エチル）−１β−エチル−１，２，３，４，６
，７−ヘキサヒトローイントーロ（２，３−ａ）キノリ
ジニウムージヘンゾイルタルトレート１６．４８　ｇ（
２１ｍモル）を得る。その生成物の塩基含有率は、過塩
素酸による滴定によれば５４．１％である。

Ｃｔｘ〕８０＝　　７３．５°　（ｃ＝１、ジメチルホ
／Ｌ／ム７ミド）。

融点：１４６〜１４９°Ｃ（分解）。

収率：　５２．５％。

濾液を真空蒸発し、その蒸発残渣をジクロロメタン５０
戚に溶解し、そして５％炭酸ナトリウム溶液８０ｄによ
り抽出する。濾液を真空蒸発し、アセトン２０戚を２０
〜２５°Ｃでその蒸発残渣に添加し、そして水５０ｍ１
を撹拌しながらゆっくりと添加する沈殿された物質を濾
過し、水により洗浄し、そして乾燥せしめる。

このようにして、（＋）−１４−ジエトキシカルボニル
−１α−エチル−１，２，３，４，６，７゜１２．１２
ｂ−オクタヒドロ−インドーロ（２，３−ａ〕テトラヒ
ドロピラニル［２，３−ｃ］キノリジン７．９４ｇ　（
１８，６ｍモル）を得る。

活性成分含有率（過塩素酸による滴定に基づいて）＝９
９．６％。

〔α〕３°＝＋１００．２°　（ｃ−１、ジクロロメタ
ン）。

融点：１４４〜１５０°Ｃ（分解） 収率：　４６．５％。

ラセミ１４−ジエトキシカルボニル−１−エチル−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−イ
ンドーロ（２，３−ａ）テトラヒドロピラニル（２，３
−ｃ）キノリジン１．８２ｇ（４ｍモル）に、エタノー
ル１８ｄを添加し、次に（−）−ジベンゾイルーｄ−酒
石酸１．５ｇ（４ｍモル）を、その反応混合物に添加す
る。

このようにして（−）−１α−（２′−ジカルベトキシ
ー２′−ヒドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−
１，２，３，４，６，７−へキサヒドローインドーロ（
２，３−ａ）キノリジニウムージヘンゾイルーｄ−タル
トレート１．７ｇをｉ％る。その生成物の塩基含有率は
、過塩素酸による滴定によれば５５．０％である。

〔α〕ぴ−＋７２．６’　　（ｃ　＝　１、ジメチルホ
ルムアミド）。

融点：１３９〜１４１　”Ｃ（分解） 収率：　５３．５％。

母液を元の体積の半分に真空下で蒸発せしめる。

この残渣に、５％炭酸ナトリウム溶液１０ｄを、２０℃
で添加し、次に水５　ｍｌを添加する。沈殿された物質
を濾過し、５％エタノール水溶液により洗浄し、そして
乾燥せしめる。

このようにして、（−）　−１４−ジエトキシカルボニ
ル−１α−エチル−１，２，３，４，６，７゜１２．１
２ｂ−オクタヒドロ−インドーロ〔２，３ａ〕テトラヒ
ドロピラニル（２，３−ｃ）キノリジン０．８２ｇ　（
４５％）を得る。

〔α〕乙Ｏ−−９４’　　（ｃ　＝　１、ジクロロメタ
ン）。

融点：１３４〜１３６°Ｃ（分解） （１：Ｒ’及びＲＺ＝１チ）Ｌｔ、Ｒ１＝　　ＣＨｚＯ
Ｈ）（＋）−１４−ジエトキシカルボニル−１α−エチ
ル、１，２．３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒ
ドロ−インドーロ［２，３−ａ）テトラヒドロピラニル
（２，３−ｃ）キノリジン３０．０ｇ（０，０６６モル
）を、ジメチルホルムアミド６０ｍ１中に溶解し、次に
４０°Ｃの温度で大気圧下で、１０％の木炭上パラジウ
ム触媒０．３ｇの存在下で水素添加する。計算された量
の水素が、約２時間以内に、その混合物により取られ、
次に触媒を濾去し、水１００ｍ１をその反応混合物に添
加し、そしてその溶液をクロロホルム５０Ｉｄにより３
度、抽出する。

有機相を、２Ｘ４０ｄの水により洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥せしめ、そして真空蒸発により乾燥せしめる
。残渣をエタノール５０Ｉｎ１．により取り、そしてｐ
）ｌが４になるまで、塩酸エタノールにより酸性化する
。沈殿せしめられた結晶物質を濾過し、そしてエタノー
ルにより洗浄する。このようにして、目的化合物２９．
５ｇ　（９１％）を単離する。

融点＝２１５〜２１８°Ｃ０ 〔α〕デー　−２８，９’　　（ｃ　＝　ｌ、ジメチル
ホルムアミ　　ド　）　　。

ＩＲ（にＢｒ）　　　　：　　３３４０（ＯＨ，ＮＨ）
、　　　７３０（ＣＯ）　　；　　１２４０　　（βＯ
Ｈ）　　；　　１０４１０４０（Ｃ−０）１）’ＭＳ（
Ｍ／ｅ、　　％　）　　　　：　　４５６（Ｍ”　　　
　：　　　７）　　；４２６（８３）　　；４１１（１
０）　　；　　３９７（７）　　；　　３８１（４５）
；３５３（１５）　　；　　３０７（１５）　　；　　
２６７（１００）；１９７（７）　　；　　１８４（５
）　　；　　１６９（１１）　　　。

（−）−１β−（２′−ジェトキシカポニル２′−ヒド
ロキシメチル−エチル）−１α−エチル−１，２，３，
４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ（２，３−
ａ）キノリジン４．５６ｇ　（１０ｍモル）に、エタノ
ール３０ｄ及び水３ｄに溶解された水酸化カリウム０．
５６ｇ　（１０ｍモル）を添加し、そしてその反応混合
物を２０〜２５°Ｃで１時間撹拌する。次に、エタノー
ルを真空下で蒸留し、そして酢酸２０ｍ１及び水３戚に
溶解された亜硝酸ナトリウム１．３８ｇ　（２０ｍモル
）を１０〜１５°Ｃの温度で添加する。その反応混合物
をこの温度で２時間維持し、次に１０°Ｃ以下に冷却し
、そして１８％塩酸１２蔵を添加し、そして生成物を沈
殿せしめる。このようにして得られた物質を濾過し、水
により洗浄し、そして乾燥せしめる。このようにして、
目的生成物３．４４ｇ　（８，２ｍモル）を得る。

収率：８２％。

融点：２５７〜２６０”Ｃ。

〔α］ぴ＝　−６１’　　（ｃ＝１、ジメチルホルムア
ミド）。

廿「」Ｊ （＋）シス−アポビンカミン酸エチルエステルの調製 ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物４．７５　ｇ　（０，
０２５モル）を、Ｍａｒｃｕｓｓｏｎ蒸留器を備えられ
たフラスコ中で、大気圧下で還流温度でトルエンにより
乾燥せしめ、次にトルエンの量を７０ｍ１に補充し、そ
して（−）−１β−ｒ（２′−エトキシカルボニル−２
′−ヒドロキシイミノ）−エチルクー１α−エチル−１
，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロ−
インドーロ（２，３−ａ）キノリジン塩酸塩４．２　ｇ
　（０，０１モル）を添加する。次に、その反応混合物
を１．５時間還流し、その後、室温に冷却し、そして水
３０Ｉｄを添加する。その混合物のｐＨを、水酸化アン
モニウム水溶液により９に３１４整する。分離の後、ト
ルエン相を乾燥せしめ、木炭により透明にし、濾過し、
そしてその濾液を、油状物質が得られるまで、真空下で
蒸発せしめる。

その蒸留残渣をエタノール５　ｍｌと共に煮沸し、沈殿
せしめられた物質を０°Ｃで濾過し、そして乾燥せしめ
る。このようにして、目的生成物３．１４ｇを得る。

収率：９０％。

融点：１４８〜１５１°Ｃ０ 〔α〕６°＝＋１４７’　　（ｃ　＝　１、クロロホル
ム）。

促−■ エブルナモニン（３α、１６α）の調製（−）−１α−
エチル−１β−（２′−メトキシキ力ルボニルー２′−
ヒドロキシイミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７
，１２，１２ａ−オクタヒドロ−インドーロ（２，３−
ａ）キノリジン３．７１ｇ　（０，０１モル）、水５０
ＩＲＩｌ及び固体水酸化ナトリウム２．０　ｇ　（０，
０５モル）の混合物を、撹拌しながら９２〜９６°Ｃの
温度で１時間、空気を通す。次に、その反応混合物を室
温に冷却し、そして３７％塩酸水溶液７．４　ｇ　（０
，０７５モル）を添加し、そしてその混合物を９５〜１
００″Ｃの温度で１．５時間撹拌する。

その後、その反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタ
ン３０．０ｍｆｆ１を添加し、次にその混合物のｐＨを
濃水酸化アンモニウム水溶液を添加することによって９
に調整する。相を分離し、水性相を２×５、０　ｄのジ
クロロメタンにより抽出し、有機相を単・−化し、固体
無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして次に濾過す
る。濾液中の溶媒を、常圧蒸留によりメタノール６．０
−に変える。次に、その反応混合物を０°Ｃに冷却し、
沈殿された物質を濾過し、少量の冷却されたメタノール
により洗浄し、そして乾燥せしめる。このようにして、
目的生成物２．８３ｇを得る。

収率：　９６．５％。

融点：　　１７６．５〜１７７．５°Ｃ０〔α〕６°＝
−９４．９°Ｃ（Ｃ＝Ｌクロロホルム）。

物質含有率：　９９．２％（ＩＩＰＬｃ分析による）。

０発 ０発 ０発 ０発 ０発 イダ　デウチュチュ ネー　ユハース イーストバーン　ベゲ ディス ベーラ　ベンダ カールマーン　グラ− フ カタリン　ホルバーツ ネー　ベルキ ハンガリー国、ブダペスト −１０ ハンガリー国、ブダペスト ア、７／べ− ハンガリー国、ブダペスト ア、４ ハンガリー国、ブダペスト チ　ウツツア、４４ ハンガリー国、ブダペスト ７ １１３６゜ １０２６゜ １１８２゜ １０８２゜ １１７３゜ バルザツ ウツツア。

バログ アー ウツツ キキルジー ウフッ レオナルド ビン ライラフ ウツツア。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は独立して、１〜４個の炭素
   原子を有するアルキルである〕で表わされるラセミ又は
   光学的活性オクタヒドロ−インドーロ〔２，３−ａ〕テ
   トラヒドロピラニル〔２，３−ｃ〕キノリジンジエステ
   ル誘導体及び下記一般式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は上記で定義された通りであり
   、そしてＸは酸残基を表わす〕で表わされる酸付加塩の
   調製方法であって、下記一般式II：▲数式、化学式、表
   等があります▼II 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは上記で定義された通り
   である〕で表わされるヘキサヒドロ−インドーロ〔２，
   ３−ａ〕キノリジニウム誘導体とホルムアルデヒドとを
   、塩基の存在下で反応せしめ、そして所望により、この
   ようにして得られた式 I ａのラセミ化合物を分割し、
   そして／又は式 I ｂの酸付加塩にそれを転換すること
   を含んで成る方法。 ２、前記反応を、不活性有機溶媒又は水性溶媒混合物下
   で行なう請求項１記載の方法。 ３、下記一般式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は独立して、１〜４個の炭素
   原子を有するアルキルである〕で表わされるラセミ又は
   光学的活性オクタヒドロ−インドーロ〔２，３−ａ〕テ
   トラヒドロピラニル〔２，３−ｃ〕キノリジンジエステ
   ル誘導体及び下記一般式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は上記で定義された通りであり
   、そしてＸは酸残基を表わす〕で表わされる酸付加塩。 ４、前記化合物が、（±）−１−エチル−１４−ジエト
   キシカルボニル−１，２，３，４，６，７，１２，１２
   ｂ−オクタヒドロ−インドーロ〔２，３−ａ）テトラヒ
   ドロピラニル〔２，３−ｃ〕キノリジン及びその酸付加
   塩である請求項３記載の化合物。 ５、前記化合物が、（±）−１−エチル−１４−ジメト
   キシカルボニル−１，２，３，４，６，７，１２，１２
   ｂ−オクタヒドロ−インドーロ〔２，３−ｅ〕テトラヒ
   ドロピラニル〔２，３−ｃ〕キノリジン及びその酸付加
   塩である請求項３記載の化合物。 ６、前記化合物が、（−）−１４−ジエトキシカルボニ
   ル−１β−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１
   ２ｂ−オクタヒドロ−インドーロ〔２，３−ｅ〕テトラ
   ヒドロピラニル〔２，３−ｃ〕キノリジンである請求項
   ３記載の化合物。 ７、前記化合物が、（＋）−１４−ジエトキシカルボニ
   ル−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１
   ２ｂ−オクタヒドロ−インドーロ〔２，３−ａ〕テトラ
   ヒドロピラニル〔２，３−ｃ〕キノリジンである請求項
   ３記載の化合物。 ８、前記化合物が、（＋）−１４−ジメトキシカルボニ
   ル−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１
   ２ｂ−オクタヒドロ−インドーロ〔２，３−ａ〕テトラ
   ヒドロピラニル〔２，３−ｃ〕キノリジンである請求項
   ３記載の化合物。 ９、前記化合物が、（−）−１４−ジメトキシカルボニ
   ル−１β−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１
   ２ｂ−オクタヒドロ−インドーロ〔２，３−ａ〕テトラ
   ヒドロピラニル〔２，３−ｃ〕キノリジンである請求項
   ３記載の化合物。