CZ301061B6 - Zpusob prípravy dibenzothiazepinových derivátu - Google Patents

Zpusob prípravy dibenzothiazepinových derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ301061B6
CZ301061B6 CZ20020076A CZ200276A CZ301061B6 CZ 301061 B6 CZ301061 B6 CZ 301061B6 CZ 20020076 A CZ20020076 A CZ 20020076A CZ 200276 A CZ200276 A CZ 200276A CZ 301061 B6 CZ301061 B6 CZ 301061B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
derivative
carboxydiphenylsulfide
nitro
reaction
amino
Prior art date
Application number
CZ20020076A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200276A3 (cs
Inventor
Harada@Katsumasa
Nishino@Shigeyoshi
Yoshii@Kiyotaka
Original Assignee
Astrazeneca Uk Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Limited filed Critical Astrazeneca Uk Limited
Publication of CZ200276A3 publication Critical patent/CZ200276A3/cs
Publication of CZ301061B6 publication Critical patent/CZ301061B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/14—[b, e]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Zpusob prípravy dibenzothiazepinových derivátu, jako je napríklad dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-on, použitelných jako výchozí látky pro prípravu 11-[4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)]-1-piperadinyldibenzothiazepinových derivátu, které jsou úcinné jako antipsychotická léciva. Tento zpusob zahrnuje reakci nitrobenzenového derivátu s derivátem kyseliny thiosalicylové v rozpouštedle vybraném ze skupiny sestávající z amidových rozpouštedel a alifatických alkoholu, v prítomnosti báze, za vzniku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu, redukci získaného 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu a podrobení získaného 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu dehydratacne-kondenzacní reakci.

Description

Způsob přípravy dibenzothiazepinových derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů cenných jako meziprodukty pro přípravu léčiv. Vynález se konkrétně týká způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů následujícího obecného vzorce 5:
(5), io ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R\ R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 2 až 11 atomů uhlíku, fenylovou skupi15 nu, naftylovou skupinu, anthrylovou skupinu, aryloxyskupinu obsahující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo anthrylovou skupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu obsahující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo anthrylovou skupinu, které jsou cenné jako meziprodukty pro přípravu 1 l-[4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyldibenzothiazepÍnu a jeho derivátů, o kterýchje známo, že jsou účinné jako antipsychotická léčiva.
Dosavadní stav techniky
EP 0 282 236-A1 popisuje, že dibenzothiazepinový derivát výše zmíněného obecného vzorce 5 lze zpracovat tak, že se získá derivát 1 l-[4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyldibenzothiazepinu, který je cenný jako antipsychotické léčivo. Konkrétněji se dibenzo[b,f][l,4]thiazepin11-on, což je představitel dibenzothiazepinových derivátů obecného vzorce 5, podrobí reakci s oxychloridem fosforečným za vzniku 1 l-chlor-dibenzothiazepinového derivátu; a poté se k 11-chlor-dibenzothiazepinovému derivátu přidá piperazin za vzniku 11-piperazinyldibenzo30 thiazepinového derivátu, který se následně podrobí reakci s 2-chlorethoxyethanolem za bazických podmínek za vzniku požadovaného 11-[4~(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyldibenzothiazepinu.
EP0 282236-A1 dále popisuje, že dibenzo [b,f] [l,4]thiazepin-ll-on se připraví z fenyl-235 (fenylthio)fenylkarbamátu nebo z analogické sloučeniny cyklizací v přítomnosti polyfosforečné kyseliny.
Helv. Chim. Acta., sv. 42, str. 1263 (1959) popisuje, že dibenzothiazepinový derivát lze připravit pomocí zahřívání methylthiosalicylátového derivátu s nitrobenzenovým derivátem halogeno40 váným v pozici 2 v přítomnosti sodíku za vzniku 2-nitro-2'-karboxydifeny [sulfidového derivátu, který se poté redukuje pomocí Raneyova niklu jako katalyzátoru za vzniku 2-amino-2 '-karboxydifenylsulfidového derivátu, který se nakonec zahřívá za vzniku dibenzothiazepinového derivátu.
Org. Prep. Proced. Int., str. 287 (1974) popisuje, že dibenzothiazepinový derivát lze připravit pomocí zahřívání derivátu esteru kyseliny thiosalicylové a 2-jodnitrobenzenového derivátu v příCZ 301061 B6 tomnosti natriummethylátu a mědi, následného zpracování výsledné sloučeniny pomocí alkalického roztoku a kyselého roztoku za vzniku 2-nitro-2'-karboxydifeny (sulfidového derivátu, redukcí tohoto derivátu pomocí síranu železnatého ve vodném roztoku amoniaku za vzniku 2amino-2-karboxydifenylsulfidového derivátu, a zahřívání výsledného derivátu za sníženého tlaku.
WO 92/19607 popisuje, že dibenzothiazepinový derivát obecného vzorce 5 tze připravit pomocí reakce 2-aminothiofenolu a 2-fluorbenzonitrilu za vzniku 2-(2-aminofenylthio)-benzonitrilu, hydrolýzy výsledné sloučeniny za vzniku 2-(2-karboxyfenyIthio)anÍlinu, a nakonec cyklizací ío anilinového derivátu.
Jak je popsáno výše, jsou známy rozličné způsoby přípravy díbenzothiazepinových derivátů obecného vzorce 5. Tyto známé způsoby přípravy však mají rozličné nevýhodné vlastnosti, jako například nízký výtěžek, vysokou teplotu, při které reakce probíhá, použití výchozích sloučenin, které nejsou snadno dostupné, a/nebo složité následné zpracování. Tyto nevýhodné vlastnosti jsou pro průmyslovou výrobu požadovaných díbenzothiazepinových derivátů přirozeně nepříjemné.
Podstata vynálezu
Jedním z předmětů předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu pro průmyslovou výrobu díbenzothiazepinových derivátů obecného vzorce 5, tj. způsob přípravy díbenzothiazepinových derivátů s dobrou výtěžností, bez složitého následného zpracování a s použitím snadno dostup25 ných materiálů.
Výsledkem seriózního hloubání původců předkládaného vynálezu se stalo vyvinutí nového způsobu přípravy díbenzothiazepinových derivátů obecného vzorce 5, poskytujícího dobrý výtěžek, snadné zpracování a použití snadno dostupných nitrobenzenových derivátů, jakož i snadno dostupných derivátů kyseliny thiosalicylové.
Podstata předkládaného vynálezu spočívá ve způsobu přípravy dibenzothiazepinového derivátu následujícího obecného vzorce 5:
<5), ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, aíkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 2 až 11 atomů uhlíku, fenylovou skupi40 nu, naftylovou skupinu, anthrylovou skupinu, aryloxyskupinu obsahující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo anthry lovou skupinu, nebo aiylkarbony lovou skupinu obsahující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo anthrylovou skupinu, kterýžto způsob zahrnuje stupně;
reakci nitrobenzenového derivátu obecného vzorce 1:
X
R4 (1), ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, a R4, má významy uvedené výše, a X znamená atom halogenu, s derivátem kyseliny thiosalicylové obecného vzorce 2:
ío ve kterém každý ze substituentů R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše, v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z amidových rozpouštědel a alifatických alkoholů, v přítomnosti báze, za vzniku 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidového derivátu obecného vzorce 3:
každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše;
redukci získaného 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidového derivátu za vzniku 2-amino-2 karboxydifenylsulfidového derivátu obecného vzorce 4:
(4), ve kterém t A A J > / * A každý ze substituentů R,R,R,R,R,R,R a R má významy uvedené výše; a podrobení získaného 2-amino-2'-karboxydifenylsulfidového derivátu dehydratačně-kondenzač ní reakci.
Stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce 5 podle vynálezu ilus truje následující schéma:
stupeň 1
stupeň 2 redukce
stupeň 3 dehydratace kondenzace
c
Výhodná provedení vynálezu
Ve vzorcích sloučenin zapojených do způsobu podle vynálezu znamená termín „alkylová skupina“, která představuje substituenty R1 až R8, alkylovou skupinu s přímým řetězcem nebo s roz5 větveným řetězcem, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů.
Výše uvedenou „alkylovou skupinou s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů“ představuje výhodně alkylová skupina s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující laž 8 uhlíkových atomů, výhodněji laž 5 uhlíkových io atomů. Mezi příklady těchto alkylových skupin patří methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina (a její izomery), butylová skupina (a její izomery), pentylová skupina (a její izomery), hexylová skupina (a její izomery), heptylová skupina (a její izomery), oktylová skupina (a její izomery), nonylová skupina (a její izomery), a decylová skupina (a její izomery). Výhodné jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina (a její izomery), butylová skupina (a její izomery), pentylová skupina (a její izomery), hexylová skupina (a její izomery), heptylová skupina (a její izomery), a oktylová skupina (a její izomery). Nej výhodnější jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina (a její izomery), butylová skupina (a její izomery), a pentylová skupina (a její izomery).
V předkládaném vynálezu znamená termín „alkoxyskupina“, která představuje substituenty R1 až R8 v obecných vzorcích 2, 3, 4 a 5, alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, obsahující alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů,
Mezi příklady alkylových částí „alkoxyskupin s 1 až 10 uhlíkovými atomy, obsahujících alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů“ patří alkylové skupiny popsané výše.
Termín „alkylkarbonylová skupina“, která představuje substituenty Rl až R8 v obecných vzorcích způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu, znamená alky 1karbonylovou skupinu s 2 až 11 uhlíkovými atomy, obsahující alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů.
Mezi příklady alkylových částí „alkylkarbonylových skupin s 2 až 11 uhlíkovými atomy, obsahu35 jících alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů“ patří alkylové skupiny popsané výše.
Termín „arylová skupina“ zahrnuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu a anthrylovou skupinu. Výhodná je fenylová skupina a naftylová skupina. Nejvýhodnější je fenylová skupina.
Termín „ary loxy skup ina“, která představuje substituenty R1 až R8 v obecných vzorcích způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu, znamená aryloxyskupinu obsahující ary lovou část vybranou z arylových skupin popsaných výše.
Termín „arylkarbonylová skupina“, která představuje substituenty R1 až R8 v obecných vzorcích způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu, znamená arylkarbonylovou skupinu obsahující arylovou část vybranou z arylových skupin popsaných výše.
Skupiny představující substituenty R1 ažR8 mohou být pro každý z nich stejné nebo odlišné, so a každý z těchto substituentů představuje výhodně atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alky Ikarbony lovou skupinu obsahující 2 až 11 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, anthrylovou skupinu, aryloxyskupinu obsahující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo anthrylovou skupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu obsahující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo anthiyloCZ 301061 B6 vou skupinu. Nej výhodnější jsou atom vodíku, alkylová skupina, alkoxyskupina a alkylkarbonylová skupina.
Atom halogenu ve významu substituentu X v obecném vzorci 1 může představovat atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nebo atom jodu. Výhodné jsou atom fluoru, atom chloru a atom bromu.
Každý ze stupňů způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu je podrobněji popsán níže.
Během prvního stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu reagují nitrobenzenový derivát obecného vzorce 1 a derivát kyseliny thiosalicylové obecného vzorce 2 v rozpouštědle, v přítomnosti báze, za vzniku 2-nitro-2-karboxydifenylsulfidového derivátu obecného vzorce 3.
Mezi příklady nitrobenzenových derivátů obecného vzorce 1, které lze použít během prvního stupně, patří 2-chlomitrobenzen, 2-bromnitrobenzen, 2-fluomitrobenzen, 2-jodnitrobenzen, 2-chlor-5-methoxynitrobenzen, 2-brom-5-methoxynitrobenzen, 2-fluor-5-methoxynitrobenzen, 2-jod-5-methoxynitrobenzen, 2-chlor-5-methylnitrobenzen, 2-brom-5-methylnitro2o benzen, 2-fluor-5-methylnitrobenzen, 2-jod-5-methylnitrobenzen, 2~chlor-5-fenylnitrobenzen, 2-brom-5-fenylnitrobenzen, 2-fíuor-5-fenylnitrobenzen, 2-jod-5-fenylnitrobenzen, 2-chlor5-acetylnitrobenzen, 2-brom-5-acetylnitrobenzen, 2-fIuor-5-acetylnitrobenzen, a 2-jod-5acetylnitrobenzen. Výhodné jsou 2-chlomitrobenzen a 2-bromnitrobenzen.
Mezi příklady derivátů kyseliny thiosalicylové obecného vzorce 2, které lze použít během prvního stupně, patří kyselina thiosalicylová, kyselina 5-methoxythiosalicylová, kyselina 5-methylthiosalicylová, kyselina 5-fenylthiosalicyíová, a kyselina 5-acetylthiosalicylová. Výhodné jsou kyselina thiosalicylová a kyselina 5-methoxythiosalicylová.
Nitrobenzenový derivát obecného vzorce 1 se obecně použije v množství pohybujícím se v rozmezí od 0,7 do 10 mol, výhodně od 1,0 do 5 mol, najeden mol derivátu kyseliny thiosalicylové obecného vzorce 2.
Výše uvedený první stupeň se provádí v rozpouštědle. Na rozpouštědla nejsou kladena žádná specifická omezení, pokud se rozpouštědla neúčastní reakce, Mezi příklady rozpouštědel patří amidová rozpouštědla jako N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a dimethylimidazolidon; a alifatické alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol a n-butanol.
Rozpouštědlo se v prvním stupni výhodně použije v takovém množství, že se hmotnostní poměr množství nitrobenzenového derivátu obecného vzorce 1 ku množství rozpouštědla pohybuje v rozmezí od 0,05 do 1,0, výhodněji od 0,1 do 0,8.
Reakce prvního stupně se obecně provádí při teplotě, která není vyšší než teplota varu použitého rozpouštědla, a to výhodně při teplotě 0 až 150 °C, výhodněji 20 až 100 °C. Doba reakce prvního stupně značně závisí na reakční teplotě, avšak obecně se reakce dokončí během 20 hodin.
Reakce prvního stupně se provádí v přítomnosti báze. Mezi příklady výhodných bází patří uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan lithný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid lithný, a methylát sodný. Nejvýhodnější jsou uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid sodný a methylát sodný.
Báze se obecně použije v množství odpovídajícím 1 až 10 mol, výhodně 1,5 až 5 mot, najeden mol celkového množství výchozích sloučenin.
K reakční směsi prvního stupně lze pro urychlení reakce přidat jiné pomocné látky než bázi. Mezi příklady pomocných látek patří jodid draselný a N,N-dimethylaminopyridin.
Pomocnou látku lze použít v množství činícím 0,0005 až 0,5 mol (mol pomocné látky/mol nitro5 benzenového derivátu), výhodně 0,001 až 0,1 mol, najeden mol nitrobenzenového derivátu obecného vzorce 1.
Chemická struktura 2-nÍtro-2'-karboxydifenylsulfidového derivátu obecného vzorce 3, získaného v prvním stupni podle vynálezu, závisí na chemické struktuře nitrobenzenového derivátu ío obecného vzorce 1 stejně tak jako i na chemické struktuře derivátu kyseliny thíosalicylové obecného vzorce 2. Mezi příklady 2-nitro-2'-karboxydÍfenylsulfídových derivátů patří 2-nitro2'-karboxydifenylsulfid, 2-nitrcM-methoxy-2'-karboxydifeny 1 sulfid, 2-nitro-4-methyl-2 karboxydifenylsulfid, 2-nitro-4-feny 1-2 -karboxydifenylsulfid, 2-nitro-4-acety 1-2'-karboxydifenylsulfid, a 2-nitro~2'-karboxy-4'-methoxydifenylsulfid. Výhodné jsou 2-nitro-2'15 karboxydifenylsulfid a 2-nitro-2-karboxy-4'-methoxydifenyIsulfid.
2-Nitro-2 '-karboxyd ifeny Isulfidový derivát obecného vzorce 3, připravený v prvním stupni, lze izolovat kombinací obvyklých promývacích postupů a obvyklých separačních postupů, jako například kombinací přidání kyseliny k okyselení reakční směsi, a filtrace precipitovaného krystalického produktu za zisku surového produktu, nebo kombinací přidání vody a extrakčního rozpouštědla (organického rozpouštědla) k reakění směsi a přidání kyseliny k okyselení vodné fáze reakční směsi. Jinak lze surový produkt izolovat vystavením části obsahující organické rozpouštědlo sníženému tlaku. Takto získaný surový produkt lze o sobě použít v následujícím stupni. Surový produkt lze dále purifikovat, pokud je to nutné, pomocí sloupcové chromatografie nebo rekrystalizace. Způsob purifikace lze zvolit v závislosti na konkrétní sloučenině, která se má purifikovat. Jako kyselina se s výhodou použije kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, nebo kyselina octová.
Ve druhém stupni způsobu podle vynálezu se 2-nitro-2'-karboxyd ifenyIsulfidový derivát obec30 ného vzorce 3 redukuje za vzniku 2-amino-2'-karboxydifenyIsuIfidového derivátu obecného vzorce 4.
Způsob redukce použitý ve druhém stupni není omezen, lze použít známé způsoby redukce nitroskupiny. Výhodná je metoda s Raneyovým niklem (dále označovaná jako reakce (A)), meto35 da s železnatou solí (dále označovaná jako reakce (B)) a metoda s použitím palladia, platiny nebo jejich sloučenin (dále označovaná jako reakce (C)). Během redukčního postupu se použije plynný vodík jako zdroj vodíku.
Reakce (A) · Metoda s Raneyovým niklem
K této metodě lze použít Raneyův nikl v množství činícím 1,0 až 80 % hmotn. (pokud jde o nikl), výhodně 5,0 až 40 % hmotn., vztaženo ke množství 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidového derivátu obecného vzorce 3. Mezi příklady Raneyových niklů použitelných v reakci patří 10 až 60% niklohliníková slitina, a ty, které obsahují chrom a molybden. Lze také použít stabilizovaný nikl.
Výtěžek není příliš ovlivňován vývojovou metodou Raneyova niklu. Nejvýhodnější výsledky přinesla asi známá metoda W-6 („Raney Katalysf str. 55, od Kubomatsu Teruo aKomatsu Shiníchiro, vydáno Kawaken Fine chemie af Co., Ltd., 10. května 1971). Dostatečně účinné mohou být i jiné vývojové metody. V případě použití metody s Raneyovým niklem se reakce obecně provádí v přítomnosti plynného vodíku pod tlakem. Proto se reakce obecně provádí v so autoklávu. S výhodou je tlak plynného vodíku tak vysoký, jak jen je možné. Obecně se tlak plynného vodíku pohybuje v rozmezí od 0,5 do 10,2 MPa. Reakci lze provádět za atmosférického tlaku. V tomto případě se reakce provádí v proudu plynného vodíku.
Rozpouštědel použitých v reakci (A) se netýkají žádná zvláštní omezení, pokud se rozpouštědla neúčastní reakce. Mezi příklady rozpouštědel patří alifatické alkoholy jako methanol, ethanol,
CZ 301061 Bó n-propanol, isopropanol a n-butanol. Objem rozpouštědla se zvolí tak, že objem 2-nitro-2 karboxydifenylsulfidového derivátu obecného vzorce 3 činí 0,05 až 0,6 objemových jednotek, výhodně 0,1 až 0,6 objemových jednotek na jednu objemovou jednotku rozpouštědla (objem 2~nitro-2 '-karboxydifenylsulfidového derivátu obecného vzorce 3/objem rozpouštědla).
Reakci (A) lze provádět při teplotě až po teplotu varu rozpouštědla. Reakce se obecně provádí při teplotě činící 20 až 200 °C, výhodně 25 až 150 °C. Doba reakce závisí na teplotě a tlaku plynného vodíku. Reakce se obvykle dokončí za 20 hodin.
io Poté, co je reakce (A) dokončena, lze 2-amino-2'-karboxydifenylsulfidový derivát obecného vzorce 4 připravený redukcí izolovat obvyklou kombinací promývacích postupů a separačních postupů, jako například kombinací filtrace reakční směsi a koncentrace filtrátu za sníženého tlaku, Získaný produkt lze o sobě použít v dalším stupni. Pokud je to žádoucí, lze produkt purifikovat pomocí sloupcové chromatografie nebo rekrystalizace. Způsob purifikace lze zvolit v zavis15 losti na produktu, která se má purifikovat.
Reakce (B) - Metoda s železnatou solí
Mezi příklady železnatých solí použitelných v reakci patří síran železnatý a chlorid železnatý.
Tyto soli lze použít ve formě hydrátů nebo anhydridů. Výhodné jsou heptahydráty síranu železnatého, anhydridy železnatých solí, tetrahydráty železnatých solí, a n-hydráty železnatých solí. Tuto sůl lze použít v objemu činícím 0,1 až 30 (pokud jde o atom železa), výhodně 0,5 až 10 objemových jednotek, na jednu objemovoujednotku 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidového derivátu obecného vzorce 3.
Jako rozpouštědlo se v reakci (B) obecně používá směs vody a vodného roztoku amoniaku. Vodný roztok amoniaku lze připravit použitím koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (koncentrace amoniaku: 25 až 28 % hmotn.). Lze také použít vodný roztok amoniaku o nižší koncentraci nebo vodu obsahující plynný amoniak, pokud je obsah amoniaku dostatečný. Vodu lze použít tak, že objem 2-nitro-2 -karboxydifenylsulfidového derivátu obecného vzorce 3 činí 0,01 až 0,4 ekvivalentu na jednu objemovou jednotku vody (objem 2-nitro-2 “karboxydifenylsulfidového derivátu/objem vody), výhodně 0,02 až 0,2 ekvivalentu (podobně jako výše). Objem amoniaku se zvolí tak, že objem 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidového derivátu činí 0,005 až 0,5 ekvivalentu, výhodně 0,01 až 0,5 ekvivalentu, na jednu objemovou jednotku amoniaku (objem 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidového derivátu/objem amoniaku).
Reakci (B) lze provádět při teplotě až po teplotu varu rozpouštědla. Reakce se obecně provádí při teplotě činící 20 až 100 °C, výhodně 40 až 90 °C. Doba reakce závisí na teplotě. Reakce se obvykle dokončí za 2 hodiny.
Poté, co je reakce (B) dokončena, lze 2-amino-2'-karboxydifenylsulfidový derivát obecného vzorce 4 připravený redukcí izolovat obvyklou kombinací promývacích postupů a separačních postuů. Například se reakční směs filtruje a k filtrátu se přidá kyselina (např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina octová), čímž se pH reakční směsi posune na kyselou stranu. Získaný filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se surová sloučenina. Získaný produkt lze o sobě použít v dalším stupni. Pokud je to žádoucí, lze produkt purifikovat pomocí sloupcové chromatografie nebo rekrystalizace. Způsob purifikace lze zvolit v závislosti na produktu, který se má purifikovat.
Reakce (C) - Metoda používající palladium nebo platinu (nebo jejich sloučeniny)
Reakci lze provádět v přítomnosti redukčního katalyzátoru (tj. hydrogenačního katalyzátoru) zvoleného ze skupiny zahrnující palladium (Pd), platinu (Pt), sloučeniny palladia, a sloučeniny platiny. Redukční katalyzátor může být uložen na nosiči jako je např. aktivní uhlí (C) nebo síran ň
bamatý. Výhodné jsou palladium na uhlí, palladium na síranu bamatém, a oxid platiny. Nejvýhodnější je palladium na uhlí.
Redukční katalyzátor obsahující palladium nebo platinu lze použít v množství odpovídajícím
0,01 až 30 % hmotn, (pokud jde o palladiový nebo platinový kov), výhodně 0,05 až 10 % hmotn., vztaženo k množství 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfídového derivátu obecného vzorce 3. Pokud je katalyzátor uložen na nosiči, může být katalyzátor uložen v množství činícím 1 až 10% hmotn. (pokud jde o palladiový nebo platinový kov), vztaženo k množství nosiče. Pokud se použije palladium na uhlí, lze použít jak suchý katalyzátor, jehož obsah vody nečiní více než 5 %, tak io i vlhký katalyzátor, který obsahuje vodnou složku ve větším množství. Vlhký katalyzátor může obsahovat 10 až 70 % hmotn. (množství vody na celkové množství katalyzátoru a nosiče).
Pokud se v reakci (C) použije jako redukční katalyzátor oxid platiny, použije se s výhodou v množství činícím 0,1 až 50 % hmotn., výhodně laž 30 % hmotn., vztaženo k množství
2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidového derivátu obecného vzorce 3.
Reakce (C) se obecně provádí v přítomnosti plynného vodíku pod tlakem. Proto se reakce obecně provádí v autoklávu. Tlak plynného vodíku je výhodně tak vysoký, jak jen je možné. Obecně se tlak plynného vodíku pohybuje v rozmezí od 0,2 do 10,2 MPa. Reakci lze provádět za atmosfé20 rického tlaku. V tomto případě se redukce (nebo hydrogenace) provádí v proudu plynného vodíku.
Reakce (C) se obecně provádí v rozpouštědle. Použitých rozpouštědel se netýkají žádná zvláštní omezení, pokud se rozpouštědla neúčastní reakce. Mezí příklady rozpouštědel patří alifatické alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, ísopropanol a n-butanol, a amidová rozpouštědla jako N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, a dimethylimidazolidon. Výhodné jsou alifatické alkoholy. Rozpouštědlo se výhodně použije v množství činícím 2 až 70 % hmotn., výhodněji 5 až 50 % hmotn., vztaženo k množství 2-n i tro-2'-kar boxy d i fenyl sul lidového derivátu obecného vzorce 3.
Reakce (C) se obecně provádí při teplotě Činící 10 až 200 °C, výhodně 20 až 150 °C. Doba reakce závisí na teplotě a tlaku plynného vodíku, avšak není obecně delší než 30 hodin.
V reakci (C) (hydrogenaci) připravený 2-amino-2 -karboxydifenylsulfídový derivát obecného vzorce 4 lze izolovat obvyklou kombinací promývacích postupů a separačních postupů, jako například kombinací filtrace reakční směsi a koncentrace filtrátu za sníženého tlaku. Získaný produkt lze o sobě použít v dalším stupni. Pokud je to žádoucí, lze produkt purifikovat pomocí sloupcové chromatografíe nebo rekrystalizace. Způsob purifikace lze zvolit v závislosti na produktu, která se má purifikovat.
Chemická struktura 2-am i no-2-karboxydí fenyl sulfidového derivátu obecného vzorce 4, připraveného ve druhém stupni (redukčním stupni), závisí na chemické struktuře 2-nitro-2-karboxyd i fenyl sulfidového derivátu obecného vzorce 3, použitého ve druhém stupni jako výchozí sloučeniny. Mezi příklady 2-amino-2'-karboxydifenylsuIfidových derivátů obecného vzorce 4 patří 2-amino-2'-karboxydifenylsulfid, 2-amino-4-methoxy-2'-karboxydifenylsulfid, 2-amíno-4-methyl—2'-karboxydifenylsulfid, 2-am i no-4-feny 1-2'-karboxydí fenyl sulfid, 2-amino4-acetyl-2'-karboxydifenylsulfid, a 2-amino-2'-karboxy-4 -methoxyd i fenyl sulfid. Výhodné jsou 2-amino-2'-karboxydifenylsulfid a 2-amino-2 -karboxy-4'-methoxydifenylsulfid.
Ve třetím stupni podle vynálezu se 2-amino-2'-karboxydifenylsulfidový derivát obecného vzorce 4 kondenzuje pomocí dehydratace za vzniku dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce 5.
Reakci třetího stupně lze provádět bez použití rozpouštědla. Výhodně se však reakce provádí v hydrofobním organickém rozpouštědle, které se neúčastní reakce. Mezi příklady těchto organických rozpouštědel patří aromatické uhlovodíky jako toluen, xylen, kumen, a benzen;
halogenované aromatické uhlovodíky jako chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, 1,3-dichlorbenzen,
1,4-dichlorbenzen, brombenzen, 1,2-dibrombenzen, 1,3-dÍbrombenzen, a 1,4-dibrombenzen;
cyklické alifatické uhlovodíky jako cyklohexan, cykloheptan, a cyklooktan; a alifatické estery jako ethylacetát, butylacetát, methy lbutyrát, ethylbutyrát, a butylbutyrát. Výhodné jsou toluen, xylen, kumen, a 1,2-dichlorbenzen.
Na množství rozpouštědla použitého ve třetím stupni nejsou kladena žádná zvláštní omezení. Je však výhodné, když se rozpouštědlo použije v takovém množství, že poměr hmotn. množství io 2-amino-2-karboxydifenylsulfidového derivátu k obj. množství rozpouštědla (hmotn./obj. %) nečiní méně než 3 %, a výhodně se pohybuje v rozmezí 4 až 40 %. Reakci třetího stupně lze provádět v Dean-Starkově aparatuře pro provádění azeotropní dehydratace (pro zahřívání pod zpětným chladičem s odstraňováním vody během reakce vytvořené), a to ke zlepšení reakční rychlosti a konversního poměru. Na reakční teplotu třetího stupně nejsou kladena žádná zvláštní omezení, pokud je teplota nižší než teplota varu použitého rozpouštědla. Výhodná teplota činí 100 až 200 °C,
Chemická struktura dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce 5, připraveného ve třetím stupni, závisí na chemické struktuře 2-amino-2'-karboxydÍfenylsulfidového derivátu obecného vzorce 4. Mezi příklady dibenzothíazepinových derivátů obecného vzorce 5 patří dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-on, 8-methyldibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l 1-on, 8-fenyldibenzo-[b,f][l,4]thiazepin-ll-on, 8-methoxydibenzo[b,f|[l,4]thiazepin-l 1-on, a 2-methoxydibenzo[b,f][l,4]thiazepin-11-on.
Výhodné jsou dibenzo[b,f][l ,4]thiazepin-l 1-on a 2-methoxydibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l 1-on.
Dibenzothiazepinový derivát obecného vzorce 5 vytvořený ve třetím stupni lze snadno izolovat pomocí ochlazení reakční směsi za účelem precipitace krystalického produktu, tj. dibenzothiazepinového derivátu. Precipitovaný krystalický produkt se poté shromáždí pomocí filtrace, čímž se získá dibenzothiazepinový derivát vysoké čistoty. Pokud je žádoucí další purifikace, lze použít rekrystalizaci nebo sloupcovou chromatografií. Alternativně se reakční směs alkalizuje přidáním vodného alkalického roztoku, a poté se odstraní vodná část, a to před precipitací výsledného produktu. Zbývající organická Část se poté ochladí za účelem precipitace krystalického produktu, tj. dibenzothiazepinového derivátu. Vodný alkalický roztok lze připravit použitím hydrogen35 uhličitanu sodného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydroxidu sodného, nebo hydroxidu draselného. Koncentrace alkalické sloučeniny v alkalickém roztoku výhodně činí 0,5 až 30 % hmotn.. Na množství alkalického roztoku nejsou kladena žádná omezení, alkalický roztok se však výhodně používá v množství Činícím 0,05 až 0,4 hmotnostního dílu, vztaženo k jednomu hmotnostnímu dílu produktu třetího stupně (tj. dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce 5).
Výhodná provedení předkládaného vynálezu jsou popsána níže.
1) Nitrobenzenovým derivátem obecného vzorce 1 je 2-chlomitrobenzen nebo 2-bromnitrobenzen.
2) Derivátem kyseliny thiosalicylové obecného vzorce 2 je kyselina thiosalicylová nebo kyselina 5-methoxythiosalicylová.
3) V prvním stupni způsobu přípravy dibenzothíazepinových derivátů podle vynálezu se pou50 žije báze, jako například uhličitan draselný, hydroxid sodný, nebo methylát sodný.
4) 2-Nitro-2-karboxydifenylsulfidový derivát obecného vzorce 3 představuje 2-nitro-2'karboxydifenylsulfid nebo 2-nitro-2-karboxy-4'-methoxydifenylsulfid.
_ 1 1 _
5) V prvním stupni způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu se jako reakční rozpouštědlo použije Ν,Ν-dimethylformamid nebo methanol.
6) V redukci druhého stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu se jako redukční činidlo použije Raneyův nikl, a jako rozpouštědlo se použije methanol nebo n-butanol.
7) V redukci druhého stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu se jako redukční činidlo použije hydrát síranu železnatého, a jako rozpouštědlo se použije vodný ío roztok amoniaku.
8) Redukce druhého stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu probíhá v přítomnosti libovolného katalyzátoru, zvoleného ze skupiny zahrnující palladium na uhlí, palladium na síranu bamatém a oxid platiny, přičemž se jako rozpouštědlo použije methanol nebo ethanol.
9) 2-Amino-2-karboxydifenylsulfidový derivát obecného vzorce 4 představuje 2-amino-2 karboxydifenylsulfíd, 2-amino-2'-karboxy-4-methoxydifenylsulfid.
10) Dibenzothiazepinovým derivátem obecného vzorce 5 je dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l 1-on nebo 2-methoxydibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l 1-on.
11) V prvním stupni je nitrobenzenovým derivátem obecného vzorce 1 2-chlomitrobenzen nebo 2-bromnitrobenzen, derivátem kyseliny thiosalicylové obecného vzorce 2 je kyselina thio25 salicylová nebo kyselina 5-methoxythiosalicyIová, jako báze se použije uhličitan draselný, jako rozpouštědlo se použije Ν,Ν-dimethylformamid, a výsledný 2—nitro—2 '-karboxydifenylsulfidový derivát obecného vzorce 3 představuje 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfid nebo 2-nitro-2'karboxyM '-methoxydifenylsulfid.
12) V druhém stupni se 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfid nebo 2-nitro-2'-karboxy-4'methoxydifenylsulfid redukuje pomocí plynného vodíku v přítomnosti platiny, palladia, nebo jejich sloučenin, za vzniku 2-amino-2'-karboxydifenylsulfidu respektive 2-amino-2'-karboxy4'-methoxydifenylsulfidu.
13) Ve třetím stupni se 2-amÍno-2'-karboxydifenylsulfid nebo 2-amino-2'-karboxy-4'methoxydifenylsutfid konvertují na dibenzo[b,fj[l,4]thiazepin-l 1-on resp. 2-methoxydÍbenzo[b,f][l ,4]thiazepin-11-on.
Vynález dále ilustrují následující příklady, které nikterak neomezují rozsah předkládaného vyná40 lezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ve 120 ml Ν, N—di methy lformamídu se rozpustí 94,5 g (0,60 mol) 2-chlomitrobenzenu a 159,0 g (1,15 mol) uhličitanu draselného. K výslednému Ν,Ν-dimethylformamidovému roztoku se po kapkách přidá roztok 77,1 g (0,50 mol) kyseliny thiosalicylové ve 120 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledná směs se poté míchá při 70 °C po dobu 6 hodin k vlastnímu proběhnutí reakce.
Poté se k reakční směsi přidá 800 ml vody a 700 ml ethylacetátu. Vodná část se separuje a okyselí přidáním 400 g ledu a 194 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Precipítovaný krystalický produkt se shromáždí pomocí filtrace a poté suší, čímž se získá 134,0 g (0,49 mol) 2-nitro-2 '-karboxydifenylsulfidu v podobě žlutého prášku. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 98 %.
1 H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): δ
7,1 - 8,3 (m, 8H), 13,1 - 13,5 (široký, IH)
Příklad 2
Ve 120 ml N, N-dimethylformamidu se rozpustí 94,5 g (0,60 mol) 2-chlomitrobenzenu a 159,0 g (1,15 mol) uhličitanu draselného. K výslednému Ν,Ν-dimethylformamidovému roztoku se po kapkách přidá roztok 77,1 g (0,50 mol) kyseliny thiosalicylové ve 120 ml N,N-dimethylformamidu. Výsledná směs se poté míchá pri 70 °C po dobu 6 hodin k vlastnímu proběhnutí reakce.
Vodná část se separuje a okyselí přidáním 200 ml vody a 194 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Precipitovaný krystalický produkt se shromáždí pomocí filtrace a poté suší, čímž se získá 123,0 g (0,45 mol) 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidu v podobě žlutého prášku. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 90 %.
Příklad 3
Opakuje se postup z příkladu 1, avšak místo 2-chlomitrobenzenu se použije 121,2 g (0,60 mol) 25 2-bromnitrobenzenu, čímž se získá 134,0 g (0,49 mol) 2-nitro-2 '-karboxydifenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 98 %.
Příklad 4
Opakuje se postup z příkladu 1, avšak místo kyseliny thiosalicylové se použije 93,8 g (0,50 mol) kyseliny 5-methoxythiosalicylové, čímž se získá 137,3 g (0,45 mol) 2-nitro-2'-karboxy-4'methoxydifenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny 5-methoxythiosalicylové činí 90%. Teplota tání: 185 až 187 °C.
Příklad 5
Opakuje se postup z příkladu 1, avšak místo Ν,Ν-dimethylformamidu se použije methanol, čímž 40 se získá 131,3 g (0,48 mol) 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 96%.
Příklad 6
Opakuje se postup z příkladu 5, avšak místo uhličitanu draselného se použije 46,0 g (1,15 mol) hydroxidu sodného, čímž se získá 130,0 g (0,47 mol) 2-nitro-2-karboxydifenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 94 %.
Příklad 7
Opakuje se postup z příkladu 5, avšak místo uhličitanu draselného se použije 62,1 g (1,15 mol) methylátu sodného a reakce se nechá probíhat pouze 5 hodin, čímž se získá 131,8 g (0,48 mol)
2-nitro-2-karboxydifenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 96 %.
I -I
Příklad 8
Opakuje se postup z příkladu 7, avšak před proběhnutím reakce se přidá 3,9 g (0,02 mol) jodidu draselného, Čímž se získá 133,8 g (0,49 mol) 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidu. Výtěžek z kyse5 líny thiosalicylové činí 97 %.
Příklad 9 io Do autoklávu o objemu 300 ml se vloží Raneyův nikl (50% slitina, obsah niklu: 4 g), 13,8 g (0,05 mol) 2-nitro-2'-karboxydifenyl$ulfidu získaného v příkladu 1, a 100 ml methanolu. Tato směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin pod plynným vodíkem o tlaku přibližně 2,03 MPa. Poté se reakční směs filtruje, a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 11,3 g (0,046 mol) 2-amino-2'-karboxydifenylsulfidu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2 -karboxydifenyl sulfidu činí 92 %.
‘H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): δ 5,0 - 5,9 (široký, 2H), 6,5 - 8,1 (m, 8H),
12,8 - 13,5 (široký, IH)
Příklad 10 25
V 50 ml n-butanolu se suspenduje Raneyův nikl (50% slitina, obsah niklu: 1 g) a 4,0 g (14,5 mmol) 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidu získaného v příkladu 1. Získaná n-butanolová suspenze se míchá při 100 °C po dobu 15 hodin pod proudícím vodíkem. Reakční směs se poté filtruje, a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 3,24 g (13,2 mmol) 2-amino30 2'~karboxydifenylsulfidu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2 karboxydifenyl sulfidu činí 91 %.
Příklad 11
Ve 40 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (koncentrace amoniaku: 28 % hmotn.) se rozpustí 2,75 g (10,0 mmol) 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfídu získaného v příkladu 1. K výsledné vodné amoniakové směsi se po kapkách přidá roztok 21,6 g (77,8 mmol) heptahydrátu síranu železnatého v 70 ml vody. Výsledná směs se zahřívá při 80 ŮC po dobu 10 minut k vlastnímu proběhnutí reakce. Reakční směs se poté ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Filtrát se koncentruje na 30 ml za sníženého tlaku, a poté se ke koncentrátu přidá 70 ml ethylacetátu a 2 ml kyseliny octové. Separovaná organická část se suší pomocí anhydridu síranu horečnatého a filtruje se k oddělení sušícího činidla. Filtrát se poté koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 2,33 g (9,5 mmol) 2-amino-2'-karboxydifeny(sulfidu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2-karboxydifenylsulfidu činí 95 %.
Příklad 12
Opakuje se postup z příkladu 10, avšak použije se 15,2 g (0,05 mol) 2-nitro-2'-karboxy-A methoxydifenylsulfidu, čímž se získá 12,7 g (0,046 mol) 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxydifenylsulfidu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-4methoxydifenylsulfídu činí 92 %. Teplota tání: 150 až 151 °C.
Příklad 13
Do autoklávu o objemu 300 ml se vloží 1,37 g palladia (5 % hmotn.) na uhlí, 13,7 g (0,05 mol) 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidu získaného v příkladu 1, a 95 ml methanolu. Tato směs se míchá při 25 °C po dobu 6 hodin pod plynným vodíkem o tlaku přibližně 1,01 MPa, k proběhnutí hydrogenaění reakce. Poté se reakční směs filtruje, a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 11,7 g (0,048 mol) 2-amino-2-karboxydifenyisuifidu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidu činí 95 %. Teplota tání: 150 až 151 °C.
Příklad 14
Opakuje se postup z příkladu 13, avšak změní se reakční teplota a reakční doba na 50 °C a 4 hodiny, čímž se získá 12,0 g (0,049 mol) 2-amino-2'-karboxydifenyisuifidu. Výtěžek z 2-nitro-2-karboxydifenyisuifidu činí 98 %.
Příklad 15
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak místo 1,37 g palladia (5 % hmotn.) na uhlí se použije 2,91 g palladia (5 % hmotn.) na uhlí (obsah vody: 52,9 % hmotn.), čímž se získá 11,9 g (0,049 mol) 2-amino-2-karboxydifenyisuifidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxydifenyisuifidu činí 97 %.
Příklad 16
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak změní se množství methanolu a reakční doba na 50 ml 30 a 6 hodin, čímž se získá ll,9g (0,049 mol) 2-amíno-2-karboxydifenyisuifidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxydifenyisuifidu činí 97 %.
Příklad 17 35
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak změní se množství methanolu a reakční doba na 180 ml a 6 hodin, čímž se získá 11,2 g (0,046 mol) 2-amino-2 -karboxydifenyisuifidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxydifenyisuifidu činí 91 %,
Příklad 18
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak methanol se nahradí ethanolem, čímž se získá U,2g (0,046 mol) 2-amino-2'-karboxydifenyisuifidu. Výtěžek z 2-nitro-2-karboxydifenyisuifidu činí 92 %.
Příklad 19
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak místo 1,37 g palladia (5 % hmotn.) na uhlí se použije
640 mg oxidu platiny (PtO2), Čímž se získá 10,8 g (0,044 mol) 2-amino-2'-karboxydífenyl· sulfidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxydifenyisuifidu činí 88 %.
c
Příklad 20
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak použije se 15,2 g (0,05 mol) 2-nitro-2'-karboxy-4'methoxydifenylsulfídu získaného v příkladu 4, čímž se získá 12,7 g (0,046 mol) 2-amino-2'5 karboxy-4'-methoxydifenylsulfidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxydifenylsulfidu činí 92 %.
Příklad 21 io
Ve 300 ml toluenu se rozpustí 24,5 g (0,10 mol) 2-amino-2'-karboxydifenyIsulfidu. Výsledný toluenový roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, k vlastnímu proběhnutí reakce. Reakční směs se poté ochladí na pokojovou teplotu, a precipitovaný krystalický produkt se shromažďuje pomocí filtrace. Shromážděný produkt se poté suší, čímž se získá 15,7 g (0,069 mol) dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l 1-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-am i no-2'~karboxydifeny lsulfídu činí 69 %. Teplota tání: 259 až 260 °C.
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 6
7,05 - 7,80 (m, 8H), 10,7 (s, IH)
Příklad 22
Ve 300 ml toluenu se rozpustí 24,5 g (0,10 mol) 2-amino-2 '-karboxydifenylsulfidu. Výsledný toluenový roztok se zahřívá pod zpětným chladičem v Dean-Starkově aparatuře po dobu 20 hodin za azeotropní dehydratace, k vlastnímu proběhnutí reakce. Reakční směs se poté ochladí na pokojovou teplotu, a precipitovaný krystalický produkt se shromažďuje pomocí filtrace. Shromážděný produkt se poté suší, čímž se získá 18,2 g (0,080 mol) dibenzo[b,f)[l,4]thiazepin30 11-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino_2'-karboxydifenylsulfidu činí 80 %.
Příklad 23
Opakuje se postup z příkladu 22, avšak použije se xylen jako reakční rozpouštědlo a změní se reakční doba na 15 hodin, čímž se získá 22,3 g (0,098 mol) dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l 1-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2-karboxydifenylsulfidu činí 98 %.
Příklad 24
Opakuje se postup z příkladu 22, avšak použije se kumen jako reakční rozpouštědlo a změní se reakční doba na 10 hodin, čímž se získá 22,3 g (0,098 mol) dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l 1-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2-karboxydifenylsulfidu činí 98 %.
Příklad 25
Ve 300 ml xylenu se rozpustí 24,5 g (0,10 mol) 2-amino-2'-karboxydifenylsulfidu získaného so v příkladu 14. Výsledný xylenový roztok se zahřívá pod zpětným chladičem v Dean-Starkově aparatuře po dobu 15 hodin za azeotropní dehydratace, k vlastnímu proběhnutí reakce. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 75 °C. Vychlazená reakční směs se poté po přidání 240 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného míchá při 75 °C po dobu 30 minut.
Precipitovaný krystalický produkt se pak shromažďuje pomocí filtrace. Shromážděný produkt se
CZ 301061 Bó suší, čímž se získá 21,5 g (0,095 mol) dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l i-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxydifeny(sulfidu činí 95 %.
Příklad 26
Opakuje se postup z příkladu 25, avšak místo nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se použije 200 ml IM vodného roztoku hydroxidu sodného, čímž se získá 21,1 g (0,093 mol) dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek i o z 2-amino-2 -karboxy ldifenylsulfidu činí 93 %.
Příklad 27
Opakuje se postup z příkladu 25, avšak jako reakční činidlo se použije kumen a reakční doba se změní na 10 hodin, čímž se získá 22,0 g (0,097 mol) dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l 1-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxydifenylsulfidu činí 97 %.
Příklad 28
Opakuje se postup z příkladu 23, avšak použije se 27,5 g (0,10 mol) 2-amino-2-karboxy-4 methoxydifenylsulfidu získaného v příkladu 12, čímž se získá 23,6 g (0,092 mol) 2-methoxydibenzo[b,ť][l,4]thiazepin-l 1-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-225 karboxy-4 -methoxydifenylsulfidu činí 92 %. Teplota tání: 220 až 223 °C.
Průmyslové použití
Dibenzothiazepinové deriváty obecného vzorce 5, cenné jako meziprodukty k přípravě farmaceutických prostředků, lze snadno připravit s vysokým výtěžkem pomocí snadných postupů odpovídajících způsobu přípravy díbenzothiazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu, který zahrnuje stupně reakce nitrobenzenového derivátu s derivátem kyseliny thiosalicylové za vzniku 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfídového derivátu, redukce tohoto produktu za vzniku 2-amino-2'35 karboxydifenylsulfidového derivátu, a podrobením vzniklého produktu dehydrataěněkondenzační reakci.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce 5:
    (5), ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10
    5 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 2 až 11 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, anthrylovou skupinu, aryloxyskupinu obsahující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo anthrylovou skupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu obsahující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo anthrylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně:
    io reakci nitrobenzenového derivátu obecného vzorce 1,
    X
    R4 (1), ve kterém is každý ze substituentů R1, R2, R3 a R4, má významy uvedené výše, a X znamená atom halogenu, s derivátem kyseliny thiosalicylové obecného vzorce 2:
  2. (2)ř ve kterém každý ze substituentů R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše,
    25 v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z amidových rozpouštědel a alifatických alkoholů, v přítomnosti báze, za vzniku 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidového derivátu obecného vzorce 3:
    ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše;
    redukci získaného 2-nitro-2'-karboxydifenylsulfidového derivátu za vzniku 2-amino-2'karboxydifenylsulfidového derivátu obecného vzorce 4:
    ve kterém každý ze substituentů R*, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše; a
    10 podrobení získaného 2-amino-2'-karboxydifenylsulfidového derivátu dehydratačně-kondenzační reakci.
    2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukce 2-nitro-2'-karboxylfenylsulfidového derivátu obecného vzorce 3 provádí za přítomnosti sloučeniny zvolené ze sku15 piny zahrnující Raneyův nikl, železnatou sůl, palladium, platinu, sloučeninu palladia a sloučeninu platiny.
    3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se dehydratačně-kondenzační reakce 2-amino-2'-karboxydifenylsulfidového derivátu obecného vzorce 4 provádí vorganic20 kém rozpouštědle.
    4. Způsob přípravy 2-nitro-2-karboxydifenylsulfidového derivátu obecného vzorce 3:
    ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující l až 10 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 2 až 11 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, anthrylovou skupinu, aryloxyskupinu obsahující fenylovou skupinu,
    30 naftylovou skupinu nebo anthrylovou skupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu obsahující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo anthrylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně:
    reakci nitrobenzenového derivátu obecného vzorce 1:
    _ IQ _
    s no2 R2·^ R ,1), ve kterém
    každý ze substituentů R1, R2, R3 a R4, má významy uvedené výše, a 5
    X znamená atom halogenu, s derivátem kyseliny thiosalicylové obecného vzorce 2:
    co2h H\ Rs> VR7 R' 121. io ve kterém
    každý ze substituentů R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše, v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z amidových rozpouštědel a alifatických alkoho15 íů, v přítomnosti báze.
CZ20020076A 1999-07-09 1999-07-09 Zpusob prípravy dibenzothiazepinových derivátu CZ301061B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1999/003719 WO2001004106A1 (fr) 1999-07-09 1999-07-09 Procede de production de derives de dibenzothiazepine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200276A3 CZ200276A3 (cs) 2002-04-17
CZ301061B6 true CZ301061B6 (cs) 2009-10-29

Family

ID=14236203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020076A CZ301061B6 (cs) 1999-07-09 1999-07-09 Zpusob prípravy dibenzothiazepinových derivátu

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7045621B1 (cs)
EP (1) EP1201663A4 (cs)
JP (1) JP4688383B2 (cs)
KR (1) KR100604690B1 (cs)
CN (1) CN1247556C (cs)
AU (1) AU782988B2 (cs)
BR (1) BR9917400A (cs)
CA (1) CA2379294C (cs)
CZ (1) CZ301061B6 (cs)
EE (1) EE05609B1 (cs)
HK (1) HK1047278B (cs)
HU (1) HUP0202247A3 (cs)
IL (3) IL147379A0 (cs)
MX (1) MXPA02000136A (cs)
NO (2) NO322420B1 (cs)
NZ (1) NZ516851A (cs)
PL (1) PL201699B1 (cs)
RU (1) RU2233275C2 (cs)
SK (1) SK287309B6 (cs)
TW (1) TWI265165B (cs)
WO (1) WO2001004106A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003080065A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of quetiapine hemifumarate
KR100707050B1 (ko) * 2002-11-28 2007-04-13 에스케이 주식회사 10Ｈ-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀-11-온의 제조방법
RU2266286C1 (ru) * 2004-07-20 2005-12-20 Ярославский государственный технический университет Гетероциклические о-дикарбонитрилы
US20060081361A1 (en) * 2004-09-13 2006-04-20 Gabbey Lawrence W Oil cooler with integral filter
JP2008502707A (ja) * 2005-04-14 2008-01-31 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド クエチアピンフマレートの調製方法
WO2007102352A2 (en) 2006-02-22 2007-09-13 Astrazeneca Uk Limited Process for preparing dibenzothiazepine compounds
US20080241949A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-02 Vinod Kumar Kansal Process for preparing quetiapine fumarate
JP2011126887A (ja) * 2011-01-11 2011-06-30 Ube Industries Ltd ジベンゾチアゼピン誘導体の製造法
GB201106520D0 (en) * 2011-04-18 2011-06-01 Numedicus Ltd Pharmaceutical compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560622A (en) * 1967-10-13 1971-02-02 American Cyanamid Co Trifluoromethyl oxazepines,thiazepines and diazepines as anti-inflammatory agents
WO1992019277A1 (en) * 1991-05-02 1992-11-12 The Wellcome Foundation Limited Antiviral dibenzothiazepinone derivatives
US5281590A (en) * 1991-05-03 1994-01-25 G. D. Searle & Co. 2-H and 3-alkoxy or hydroxy-8-substituted-dibenz[b,f]-[1,4]oxazepine-10(11)-carboxylic acid, substituted hydrazides for the treatment of osteoporosis
WO1996029316A1 (en) * 1995-03-19 1996-09-26 Wikstroem Haakan NEW SULFONE ESTER ANALOGUES OF iso-CLOZAPINE AND RELATED STRUCTURES: ATYPICAL NEUROLEPTICS
WO1999003827A1 (fr) * 1997-07-18 1999-01-28 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES DE DIBENZO[b,f]THIEPINE

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60202879A (ja) * 1984-02-06 1985-10-14 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− １，４−アミノアルキルアミノ−９ｈ−チオキサンテン−９−オン
GB9109497D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
JP3865096B2 (ja) * 1998-01-09 2007-01-10 宇部興産株式会社 ジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560622A (en) * 1967-10-13 1971-02-02 American Cyanamid Co Trifluoromethyl oxazepines,thiazepines and diazepines as anti-inflammatory agents
WO1992019277A1 (en) * 1991-05-02 1992-11-12 The Wellcome Foundation Limited Antiviral dibenzothiazepinone derivatives
US5281590A (en) * 1991-05-03 1994-01-25 G. D. Searle & Co. 2-H and 3-alkoxy or hydroxy-8-substituted-dibenz[b,f]-[1,4]oxazepine-10(11)-carboxylic acid, substituted hydrazides for the treatment of osteoporosis
WO1996029316A1 (en) * 1995-03-19 1996-09-26 Wikstroem Haakan NEW SULFONE ESTER ANALOGUES OF iso-CLOZAPINE AND RELATED STRUCTURES: ATYPICAL NEUROLEPTICS
WO1999003827A1 (fr) * 1997-07-18 1999-01-28 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES DE DIBENZO[b,f]THIEPINE

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bennett O.F., Johnson J., Galletto S.: Journal of Heterocyclic Chemistry 1975, 12(6), str. 1212-1213 *

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202247A3 (en) 2002-12-28
PL352928A1 (en) 2003-09-22
CN1247556C (zh) 2006-03-29
NO20020059D0 (no) 2002-01-07
IL147379A0 (en) 2002-08-14
HUP0202247A1 (en) 2002-10-28
CN1367782A (zh) 2002-09-04
TWI265165B (en) 2006-11-01
SK287309B6 (sk) 2010-06-07
IL189161A (en) 2010-05-31
CZ200276A3 (cs) 2002-04-17
NO20063661L (no) 2002-03-04
HK1047278A1 (en) 2003-02-14
AU782988B2 (en) 2005-09-15
CA2379294A1 (en) 2001-01-18
US7045621B1 (en) 2006-05-16
MXPA02000136A (es) 2002-07-02
NZ516851A (en) 2004-02-27
NO20020059L (no) 2002-03-04
RU2233275C2 (ru) 2004-07-27
EP1201663A1 (en) 2002-05-02
KR20020022767A (ko) 2002-03-27
KR100604690B1 (ko) 2006-07-25
IL189161A0 (en) 2009-02-11
WO2001004106A1 (fr) 2001-01-18
EE05609B1 (et) 2012-12-17
US20060173178A1 (en) 2006-08-03
NO322420B1 (no) 2006-10-02
EP1201663A4 (en) 2005-02-16
IL147379A (en) 2008-04-13
EE200200014A (et) 2003-04-15
CA2379294C (en) 2009-10-20
JP4688383B2 (ja) 2011-05-25
US7314930B2 (en) 2008-01-01
AU4650699A (en) 2001-01-30
SK312002A3 (en) 2002-06-04
PL201699B1 (pl) 2009-04-30
HK1047278B (zh) 2006-09-29
BR9917400A (pt) 2004-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7314930B2 (en) Process for preparing dibenzothiazepine derivatives
US7671195B2 (en) Process for preparing dibenzothiazepine compounds
SK287217B6 (sk) Spôsoby prípravy dibenzo[b,f]azepínových derivátov
JP3865096B2 (ja) ジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法
CN1872846B (zh) 二苯并硫氮*衍生物的制备方法
CN100577653C (zh) 二苯并硫氮衍生物的制备方法
KR900006857B1 (ko) 유기염 및 이의 제조방법
CZ237295A3 (en) Process for preparing cis-(+)-3-hydroxy-5-/2-(dimethylamino)ethyl/-2,3- -dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzo-thiazepin-4(5h)-one
PL209897B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny
ZA200200158B (en) Process for producing dibenzothiazepine derivatives.
HK1098142B (en) Process for producing dibenzothiazepine derivatives
HK1092460B (en) Process for producing dibenzothiazepine derivatives
MX2008009914A (en) Process for preparing dibenzothiazepine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140709