SK287217B6 - Spôsoby prípravy dibenzo[b,f]azepínových derivátov - Google Patents

Spôsoby prípravy dibenzo[b,f]azepínových derivátov Download PDF

Info

Publication number
SK287217B6
SK287217B6 SK1126-2002A SK11262002A SK287217B6 SK 287217 B6 SK287217 B6 SK 287217B6 SK 11262002 A SK11262002 A SK 11262002A SK 287217 B6 SK287217 B6 SK 287217B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
preparation
added
azepine
Prior art date
Application number
SK1126-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK11262002A3 (sk
Inventor
Peter F�Nfschilling
Daniel Kaufmann
Olivier Lohse
Ulrich Beutler
Werner Zaugg
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9885081&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287217(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK11262002A3 publication Critical patent/SK11262002A3/sk
Publication of SK287217B6 publication Critical patent/SK287217B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Opisujú sa spôsoby prípravy dibenzo[b,f]azepínových derivátov vzorca (III) karbamoyláciou zlúčeniny vzorca (II), kde R1 je (C1-4)alkyl kyanátom kovu, pričom reakcia sa uskutočňuje použitím kyseliny octovej, s podstatným nadbytkom kyanátu kovu a bez ďalšieho rozpúšťadla. Hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa pripraví zlúčenina vzorca (IV).

Description

Vynález sa týka nových derivátov dibenzo[b,f]azepínu a ich prípravy. Zlúčeniny podľa vynálezu sa používajú ako medziprodukty na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Dokument WO 96/21649 opisuje spôsob prípravy 10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepín-5-karboxamidu, vychádzajúc z 10-metoxy-5H-dibenz(b,f)azepínu, priamou karbamoyláciou kyselinou izokyanatou generovanou in situ z kyanátov a kyselín a následnou kyslou hydrolýzou enoléteru. Opisuje sa tiež alternatívny spôsob prípravy uskutočnením hydrolýzy pred karbamoyláciou. V tomto prípade je karbamolyačným činidlom chlorosulfonyl izokyanát.
Podstata vynálezu
Vynález sa predovšetkým týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)
(I), v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodným východiskovým materiálom na výrobu liečiva oxkarbazepín (Trileptal®) vzorca (IV) (pozri neskôr), ktorý sa používa proti kŕčom, napríklad pri liečení epilepsie.
Oxkarbazepín sa môže pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), napríklad podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
karbamoylácia
hydrolýza
Reakcie a, b, c je možné uskutočňovať známymi postupmi, napríklad tak, ako je to opísané v príklade uskutočnenia, stupne f až h.
Pri ďalšom možnom uskutočnení sa vynález týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (Ί), kde zlúčenina všeobecného vzorca (V)
SK 287217 Β6
(V), v ktorom R2 znamená to isté, ako je tu už uvedené, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca R*OH alebo (R'OjjCH, kde R1 znamená to isté, ako je tu už uvedené. Reakcia sa môže uskutočňovať známym spôsobom, napríklad tak, ako je to opísané v príklade uskutočnenia, stupne d, d 'a d.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) neboli doteraz v literatúre opísané a sú teda aj súčasťou tohto vynálezu, vrátane spôsobu ich prípravy.
Podľa vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (V) môžu rovnako pripravovať uzatvorením kruhu v zlúčeninách všeobecného vzorca (VI) alebo (VII)
(VI),
v ktorých R2 znamená to isté, ako je to už tu uvedené a R3 a R4, nezávisle od seba, znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Uzatvorenie kruhu v zlúčeninách všeobecného vzorca (VI) sa výhodne uskutočňuje v kyslých podmienkach, ako je to napríklad opísané v príklade uskutočnenia, stupeň c2. Keď sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) používa na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), tak sa výhodne neizoluje, ale uskutočňuje sa in situ v zlúčenine všeobecného I, tak ako je to opísané v príklade uskutočnenia, stupeň e.
Neočakávane zistilo, že spomínaná cyklizácia vedie ku vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (V) a nie k vzniku päťčlenného laktámu vzorca (VIII)
(VIII) s odštiepením skupiny -COOR2, ako by sa dalo predpokladať (pozri J.W.Schulenberg a spol., J. Am. Chem. Soc. 82, 2035, 1960) s ohľadom na vlastnosti skupiny -COOR2, ktorou je schopnosť odoberať elektróny.
Cyklizácia zlúčenín všeobecného vzorca (VII) sa výhodne uskutočňuje v silne alkalických podmienkach, ako je to napríklad opísané v príklade uskutočnenia, stupeň cl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) a rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde R2 nie je terc-butylová skupina, ak R3 a R4 znamená izopropylovú skupinu, sú tiež nové a sú teda súčasťou tohto vynálezu a tiež spôsobov prípravy.
Podľa vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) môžu pripravovať reakciou zlúčeniny vzorca (VIII) v silne zásaditých podmienkach so zlúčeninou všeobecného vzorca (X) -COOR2, v ktorom R2 znamená to isté, ako je to už tu uvedené a X znamená atóm chlóru alebo metoxylovú skupinu. Reakciu je možné uskutočniť v bežných podmienkach, ako je to napríklad opísané v príklade uskutočnenia, stupeň a2.
Podľa tohto vynálezu je možné tiež pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (VII), a to reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)
SK 287217 Β6
(ix), v ktorom R3 a R4 znamená to isté, ako je to tu už uvedené, so zlúčeninou všeobecného vzorca Cl-COOR2, v ktorom R2 znamená to isté, ako je to už tu uvedené, ale nie je to íerc-butylová skupina, ak R3 a R4 znamená izopropylovú skupinu. Reakciu je možné uskutočňovať obvyklým spôsobom, ako je to napríklad opísané v príklade uskutočnenia, stupeň b.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) sú tiež nové a sú súčasťou tohto vynálezu. Je možné ich pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (X)
(X) so zlúčeninou všeobecného vzorca R3-NH-R4, v ktorom R3 a R4 znamenajú to isté, ako je to už tu uvedené, ako je to napríklad opísané v príklade uskutočnenia, stupeň al. Východiskové zlúčeniny vzorcov (VIII) a (X) sú známe.
Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka zlepšeného spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (III) karbamoyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (II). Karbamoylácia zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde R je metylová skupina, je opísaná vo WO 96/21649. Na základe tohto poznatku sa používajú kyanáty kovov v prítomnosti minerálnych kyselín alebo relatívne silných karboxylových kyselín a rozpúšťadiel.
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že spomínanú karbamoyláciu je možné tiež dosiahnuť v miernych podmienkach, a to s použitím kyseliny octovej. Prítomnosť silnej kyseliny a ďalšieho rozpúšťadla nie je potrebná. S prihliadnutím na pomerne nízku stabilitu zlúčenín všeobecného vzorca (II) je neprítomnosť silnej kyseliny predovšetkým výhodná. Dôsledkom toho je významne lepší výťažok.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (III) karbamoyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kyanátom kovu, pričom reakcia prebieha v prostredí kyseliny octovej za prítomnosti značného prebytku kyanátu kovu a bez ďalšieho rozpúšťadla.
Kyanátom kovu je výhodne kyanát sodný alebo draselný. Značným prebytkom kyanátu kovu sa rozumie najmenej 0,2 ekvivalentu, výhodne 0,2 až 0,5 ekvivalentu. Takýto prebytok je základnou podmienkou pre reakciu s vyšším výťažkom v porovnaní so známym spôsobom karbamoylácie. Reakcia sa môže uskutočňovať tak, ako je napríklad opísané v príklade uskutočnenia, stupeň g.
Nasledujúci príklad uskutočnenia tento vynález bližšie ilustruje, ale nijako neobmedzuje.
Príklady uskutočnenia vynálezu a 1) N, /V-Dimety 1-2-o-tolylaminobenzamid
V 800 ml toluénu sa rozsuspenduje 101 g (0,444 mol) kyseliny 2-o-tolylaminobcnzoovej a suspenzia sa zahrieva na teplotu 58 °C. V priebehu 20 minút sa pridá roztok 57,6 g (0,484 mol, 1,1 ekv.) tionylchloridu v 100 ml toluénu. Zmes sa pomaly zahrieva počas 1 hodiny na teplotu 82 °C a odparí sa za vákua. K zvyšku po odparení sa pridá 800 ml toluénu a roztok sa odparí za vákua. Surový chlorid kyseliny sa rozpustí v 500 ml toluénu a roztok sa ochladí na teplotu 3 °C. V priebehu 45 minút sa pridá 61,3 ml vodného 40 % roztoku dimetylamínu (1,1 ekv.), 77 g 30 % vodného roztoku hydroxidu sodného (1,3 ekv.) a 240 ml vody. Získaná suspenzia sa mieša počas 30 minút pri teplote 3 °C a potom sa ohreje na teplotu 30 °C. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje so 100 ml toluénu. Spojené organické fázy sa dvakrát premyjú s 200 ml vody, odparia sa do sucha a odplyňujú asi 1 hodinu pri tlaku 3 kPa a pri teplote 60 °C. Získa sa produkt vo forme oleja, ktorý státím vytuhne. Výťažok 104,7 g, t. j. 93,5 %. Takto získanú zlúčeninu uvedenú v názve je možné prípadne ešte prekryštalizovať z cyklohexánu.
b) Metylester kyseliny (2-dimetylkarbamoylfenyl)-o-tolylkarbámovej
V 800 ml toluénu sa rozpustí 104,7 g (0,412 mol, 1 ekv.) XMdimetyl-2-o-tolylaminobenzamidu a roztok sa ochladí na teplotu -8 °C. Pridáva sa 257 ml roztoku n-butyllítia (1,6 M, 1 ekv.) v hexáne tak pomaly, aby sa teplota udržala pod 0 °C (1 hodina). Takto získaná oranžová suspenzia sa mieša počas 30 minút pri teplote -8 °C a v priebehu 30 minút sa pridá 42,8 g (1,1 ekv.) metylchlórformiátu. Suspenzia sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 5 °C, potom sa pridá 500 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje s 200 ml toluénu. Spojené organické fázy sa premyjú 2x s 200 ml vody, odparia sa do sucha a odplynia za vákua (3 kPa) počas 1 hodiny pri teplote 60 °C.
133,8 g surového produktu sa rozpustí v 240 ml etylacetátu pri teplote 50 °C a pridá sa 990 ml hexánu. Roztok sa počas 30 minút nechá vychladnúť na teplotu 25 °C, keď už začína kryštalizácia. Suspenzia sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 25 °C, ochladí sa na teplotu 3 °C a mieša sa ďalšie 4 hodiny pri tejto teplote. Po filtrácii sa pevná látka premyje studeným hexánom a suší sa za vákua (5 kPa) počas 16 hodín pri teplote 50 °C. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme svetložltej pevnej látky s výťažkom 98,0 g, t. j. 70,5 %, vzhľadom na kyselinu 2-o-tolylaminobenzoovú.
cl) Metylester kyseliny 10-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej
11,66 g (0,115 mol, 1,2 ekv.) diizopropylamínu sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu a roztok sa ochladí na teplotu -10 °C. Počas 40 minút sa pomaly pridáva 72 ml 1,6 M (1,2 ekv.) roztoku π-butyllítia v hexáne tak, aby sa teplota udržala pod 0 °C. K získanému roztoku sa v priebehu 45 min. pridáva roztok 30,2 g (0,096 mol, 1 ekv.) metylesteru kysliny(2-dimetylkarbamoylfenyl)-o-tolylkarbámovej v 80 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -5 °C a potom sa pridá 30 ml vody. Zmes sa zahustí za vákua a k olejovitému odparku sa pridá 200 ml vody a 220 ml etylacetátu. Zmes sa pred oddelením fáz rýchlo mieša. Organická fáza sa premyje s 300 ml vodného roztoku kyseliny sírovej (IM) a 2x s 300 ml vody. Organická fáza sa odparí dosucha a získa sa 23,0 g (výťažok 89,5 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oranžového oleja, ktorý státím vytuhne.
a2) Kyselina [2-(metoxykarbonylfenylamino)-fenyl]-octová
Zmes 80 g (382 mmol) l-fenyl-l,3-dihydroindol-2-ónu, 16,06 g (402 mmol) hydroxidu sodného a 113 ml tetrahydrofuránu sa zahrieva pod spätným chladičom na teplotu 67 °C počas 5 hodín. Roztok sa zriedi prídavkom 169 ml tetrahydrofuránu a ochladí sa na teplotu -10 °C. Pridá sa 20 % roztok 122,3 g (382 mmol) butyllítia v cyklohexáne pri uvedenej teplote a ďalej 51,7 g (573 mmol) dimetylkarbonátu. Potom sa roztok mieša pri teplote -10 °C počas 2 hodín. Pridá sa 38 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 124 ml vody a organické rozpúšťadlá sa oddestilujú za zníženého tlaku.
K suspenzii sa pridá 345 ml toluénu a pH vodnej fázy sa nastaví na hodnotu 1,5 prídavkom 34 ml kyseliny chlorovodíkovej. Po oddelení fáz pri teplote 75 °C sa organická fáza premyje so 120 ml vody, zahustí sa za zníženého tlaku a nechá sa kryštalizovať pri teplote 0 °C. Získa sa 81,2 g čistej zlúčeniny uvedenej v názve (výťažok 75 %).
d) Metylester kyseliny 10-metoxydibenzo[b,f|azepin-5-karboxylovej
22,3 g (0,083 mol, 1 ekv.) surového metylesteru kyseliny 10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej sa rozpustí v 112 ml metanolu pri teplote 50 °C. Pridá sa katalytické množstvo (0,445 mg) kyseliny p-toluénsulfónovej a ešte 11,5 ml (1,25 ekv.) trimetylortoformiátu. Zmes sa nechá reagovať počas 5 hodín, kým sa môže aj metanol oddestilovať. Pridáva sa čerstvý metanol, ktorý nahradí destilát. Keď sa oddestiluje 100 ml metanolu, reakčná zmes sa nechá počas 1 hodiny vychladnúť na teplotu 25 °C. Suspenzia sa ďalej chladí počas 20 minút na teplotu 3 °C, pri tejto teplote sa mieša počas 1 hodiny a prefiltruje sa. Pevná látka sa premyje studeným metanolom a suší sa pri tejto teplote 50 °C za vákua (5 kPa) počas 15 hodín. Čistá zlúčenina uvedená v názve sa ziska vo forme svetložltého prášku v množstve 18,02 g (výťažok 80,8 %). c2) Metylester kyseliny 10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,f|azepín-5-karboxylovej
Zmes 16 g (55,5 mmol) kyseliny [2-(metoxykarbonylfenylamino)-fenyl]octovej a 29 g (ako 167 mmol oxidu fosforečného) kyseliny polyfosforečnej sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 4 hodín. K reakčnej zmesi sa po kvapkách pridá pri teplote 85 až 100 °C 41 ml vody za stáleho miešania a chladenia. Pri teplote 65 °C sa pridá 41 ml toluénu a zmes sa mieša počas 30 minút. Fázy sa oddelia a premyjú. Organické fázy sa odparia a nechajú kryštalizovať pri teplote 0 °C. Získa sa 12 g čistej zlúčeniny uvedenej v názve (výťažok 80 %). ď) Metylester kyseliny 10-metoxydibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej
Suspenzia 15 g (56 mmol) metylesteru kyseliny 10-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej v 75 ml metanolu sa zahreje na teplotu 60 °C a pridá sa katalytické množstvo (0,213 g, 1,1 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej. Po prídavku 6,25 g (58,9 mmol) trimetylortoformiátu sa roztok mieša pri teplote 60 až 70 °C počas 4 hodín. V priebehu reakcie sa produkt vylučuje ako biele kryštály. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a vysuší sa na výťažok 15,5 g čistej zlúčeniny uvedenej v názve (98 %). ď') Metylester kyseliny 10-etoxydibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej
Suspenzia 15 g (56 mmol) metylesteru kyseliny 10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej v 75 ml etanolu sa zahreje na teplotu 60 °C a pridá sa katalytické množstvo (0,213 g, 1,1 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej. Po prídavku 8,73 g (58,9 mmol) trimetylortoformiátu sa roztok mieša pri teplote 60 až 70 °C počas 4 hodín. V priebehu tejto reakcie sa produkt vylučuje ako biele kryštály. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a vysuší sa na výťažok 16,0 g čistej zlúčeniny uvedenej v názve (97 %).
e) Metylester kyseliny 10-metoxydibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej
Suspenzia 16 g (55,5 mmol) kyseliny [2-(metoxykarbonylfenylamino)-fenyl]octovej sa s 29 g kyseliny polyfosforečnej (167 mmol ako oxid fosforečný) zahrieva na teplotu 100 °C počas 4 hodín. K reakčnej zmesi sa za stáleho miešania po kvapkách pridá pri teplote 65 °C 50 ml metanolu. Získaná suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a premyje so 40 ml metanolu. Biele kryštály sa sušia a získa sa 12,2 g čistej zlúčeniny uvedenej v názve (80 %).
f) 10-Metoxy-5H-dibenzo[b,f]azepín
Zmes 19 g (67,5 mmol) metylesteru kyseliny 10-metoxydibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej, 20 ml polyctylénglykolu, 200 a 13 ml 50 % roztoku hydroxidu sodného (246 mmol) sa zahrieva počas 4 hodín na teplotu 100 °C. Pridá sa 30 ml vody a suspenzia sa ochladí na teplotu 20 °C a prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje s vodou a vysuší sa pri teplote 60 °C a tlaku 3 kPa. Získa sa 14,7 g (98 %) čistej zlúčeniny uvedenej v názve.
g) Amid kyseliny 10-metoxydibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej
K zmesi 25,0 g (112 mmol) 10-metoxy-5H-dibenzo[b,f|azepinu a 9,25 g (142 mmol) kyanatanu sodného sa za miešania v atmosfére dusíka a pri teplote miestnosti po kvapkách pridá 150 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša 7 hodín, pričom vznikne žltá suspenzia zlúčeniny uvedenej v názve (>95 % plocha zlúčeniny pri HPLC), ktorá sa použije na syntézu amidu kyseliny 10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo [b,f]azepín-5-karboxylovej. Zlúčenina uvedená v názve sa môže izolovať prídavkom IM hydroxidu sodného na pH >8 a následnou extrakciou toluénom. Sušením zmesi organických vrstiev a odparením za vákua sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltej pevnej látky (výťažok >75 %).
h) Amid kyseliny 10-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej
Ku zmesi kyseliny octovej ako v g sa pridá 12,5 ml (694 mmol) vody a asi 7,5 ml (140 mmol) 100 % kyseliny sírovej až do dosiahnutia pH <1. Zmes sa mieša 17 hodín, potom sa pridá 275 ml vody. Vyzrážaná zlúčenina uvedená v názve sa odfiltruje a vysuší za vákua. Celkový výťažok, vztiahnutý na východiskový 10-metoxy-5H-dibenzo[b,f]azepin, je >78 %.
Priemyselná využiteľnosť
Vynález zvyšuje hospodárnosť výroby liečiva oxkarbazepínu a to viacerými spôsobmi, s použitím nových východiskových zlúčenín.

Claims (4)

1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (111) (III), v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu s vzorca (II) až 4 atómami uhlíka, karbamoyláciou zlúčeniny všeobecného (II),
SK 287217 Β6 v ktorom R1 znamená to isté, ako je to tu už uvedené, kyanátom kovu, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje použitím kyseliny octovej, s podstatným nadbytkom kyanátu kovu a bez ďalšieho rozpúšťadla.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že podstatný nadbytok kyanátu kovu je 5 nadbytok najmenej 0,2 ekvivalenty.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že podstatný nadbytok kyanátu kovu je nadbytok 0,2 až 0,5 ekvivalentov.
4. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (IV) hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (III), kde R1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, vyznačujúci sa tým, že 15 zlúčenina všeobecného vzorca (III) je pripravená spôsobom podľa niektorého z nárokov 1 až 3.
SK1126-2002A 2000-02-07 2001-02-07 Spôsoby prípravy dibenzo[b,f]azepínových derivátov SK287217B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0002740.9A GB0002740D0 (en) 2000-02-07 2000-02-07 Organic compounds
PCT/EP2001/001330 WO2001056992A2 (en) 2000-02-07 2001-02-07 Dibenzo (b,f) azepine intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11262002A3 SK11262002A3 (sk) 2003-02-04
SK287217B6 true SK287217B6 (sk) 2010-03-08

Family

ID=9885081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1126-2002A SK287217B6 (sk) 2000-02-07 2001-02-07 Spôsoby prípravy dibenzo[b,f]azepínových derivátov

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7112673B2 (sk)
EP (2) EP2067772B1 (sk)
JP (1) JP4859322B2 (sk)
KR (5) KR101216285B1 (sk)
CN (2) CN100455572C (sk)
AR (2) AR029442A1 (sk)
AT (2) ATE427938T1 (sk)
AU (1) AU767724B2 (sk)
BR (1) BR0107922A (sk)
CA (3) CA2639210C (sk)
CO (1) CO5271705A1 (sk)
CY (1) CY1111567T1 (sk)
CZ (1) CZ301572B6 (sk)
DE (2) DE60138271D1 (sk)
DK (1) DK2067772T3 (sk)
ES (2) ES2363490T3 (sk)
GB (1) GB0002740D0 (sk)
HK (1) HK1052501A1 (sk)
HU (1) HU229420B1 (sk)
IL (3) IL150613A0 (sk)
MX (1) MXPA02007629A (sk)
MY (1) MY136474A (sk)
NO (1) NO324949B1 (sk)
NZ (1) NZ520329A (sk)
PE (1) PE20011078A1 (sk)
PL (2) PL217225B1 (sk)
PT (2) PT2067772E (sk)
RU (1) RU2303591C2 (sk)
SI (1) SI2067772T1 (sk)
SK (1) SK287217B6 (sk)
TR (1) TR200201655T2 (sk)
TW (1) TWI284638B (sk)
WO (1) WO2001056992A2 (sk)
ZA (1) ZA200206219B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1302464A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-16 Max India Limited Process for preparation of 10-methoxycarbamazepine
US6670472B2 (en) 2001-10-09 2003-12-30 Max India Limited Process for the preparation of 10-methoxycarbamazepine
CA2486560A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Method of preparing a 5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide
ITMI20040452A1 (it) 2004-03-09 2004-06-09 Clariant Lsm Italia Spa Processo per la preparazione di oxcarbazepina
RS53599B1 (en) 2005-05-10 2015-02-27 Intermune, Inc. PIRIDON DERIVATIVES FOR STRESS MODULATION OF ACTIVATED PROTEIN KINASE SYSTEMS
MX2008013675A (es) * 2006-04-26 2009-03-06 Supernus Pharmaceuticals Inc Preparaciones de liberacion controlada de oxcarbacepina que tienen perfil de liberacion sigmoidal.
US20090082335A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched oxcarbazepine
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
WO2014049550A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
AU2014318748B2 (en) * 2013-09-11 2019-02-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Novel anthranilic amides and the use thereof
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4847374A (en) * 1987-01-27 1989-07-11 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of N,N-(Dibenzohexatrienylene)ureas
IT1272897B (it) * 1995-01-13 1997-07-01 I F C Iniziative Finanziaarie Processo per la produzione di 10-oxo-10,11-diidro-sh- -dibenz(b,f) azepin-5-carbossiammide
US6355680B1 (en) * 1996-02-20 2002-03-12 Exocell, Inc. Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies
IT1283594B1 (it) * 1996-04-12 1998-04-22 Trifarma Srl Derivati della 5h-dibenz- (b,f)-azepin-5-carbossiammide, loro preparazione e uso come sostanze ad azione medicinale
ATE344791T1 (de) * 1997-07-01 2006-11-15 Warner Lambert Co 2-(4-brom or 4-iod phenylamino)benzoesäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren
US6048856A (en) * 1997-12-17 2000-04-11 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR101216285B1 (ko) 2012-12-28
US20030032800A1 (en) 2003-02-13
CA2639210A1 (en) 2001-08-09
PL356404A1 (en) 2004-06-28
AU4237301A (en) 2001-08-14
CZ301572B6 (cs) 2010-04-21
EP1265868B1 (en) 2009-04-08
CA2724295A1 (en) 2001-08-09
CA2639210C (en) 2011-05-03
ES2324900T3 (es) 2009-08-19
ZA200206219B (en) 2003-04-04
PT2067772E (pt) 2011-07-13
BR0107922A (pt) 2002-10-22
US7112673B2 (en) 2006-09-26
DE60138271D1 (de) 2009-05-20
KR20080003016A (ko) 2008-01-04
AU767724B2 (en) 2003-11-20
KR100931753B1 (ko) 2009-12-14
ATE427938T1 (de) 2009-04-15
PL217225B1 (pl) 2014-06-30
IL188183A (en) 2011-02-28
PL392476A1 (pl) 2010-11-22
HUP0300243A2 (hu) 2003-06-28
EP2067772A2 (en) 2009-06-10
HU229420B1 (en) 2013-12-30
GB0002740D0 (en) 2000-03-29
HK1052501A1 (en) 2003-09-19
AR029442A1 (es) 2003-06-25
SI2067772T1 (sl) 2011-08-31
EP2067772B1 (en) 2011-04-13
RU2002123334A (ru) 2004-01-10
CO5271705A1 (es) 2003-04-30
ES2363490T3 (es) 2011-08-05
CY1111567T1 (el) 2015-10-07
WO2001056992A2 (en) 2001-08-09
RU2303591C2 (ru) 2007-07-27
HUP0300243A3 (en) 2005-07-28
SK11262002A3 (sk) 2003-02-04
NO20023575D0 (no) 2002-07-26
AR079237A2 (es) 2012-01-04
WO2001056992A3 (en) 2002-01-24
TWI284638B (en) 2007-08-01
CN1244563C (zh) 2006-03-08
CZ20022676A3 (cs) 2002-11-13
DE60144456D1 (de) 2011-05-26
PE20011078A1 (es) 2001-11-16
MXPA02007629A (es) 2002-12-13
KR20090102882A (ko) 2009-09-30
CN1394204A (zh) 2003-01-29
EP2067772A3 (en) 2009-08-19
NO324949B1 (no) 2008-01-14
EP1265868A2 (en) 2002-12-18
CA2395601C (en) 2010-01-05
JP4859322B2 (ja) 2012-01-25
KR20100018069A (ko) 2010-02-16
IL150613A (en) 2010-05-17
CA2724295C (en) 2011-07-26
TR200201655T2 (tr) 2002-11-21
KR20020071033A (ko) 2002-09-11
PT1265868E (pt) 2009-07-15
CN100455572C (zh) 2009-01-28
CA2395601A1 (en) 2001-08-09
KR20080103608A (ko) 2008-11-27
IL150613A0 (en) 2003-02-12
JP2003521536A (ja) 2003-07-15
MY136474A (en) 2008-10-31
CN1721409A (zh) 2006-01-18
KR100966209B1 (ko) 2010-06-25
PL214039B1 (pl) 2013-06-28
DK2067772T3 (da) 2011-07-18
NO20023575L (no) 2002-07-26
ATE505459T1 (de) 2011-04-15
NZ520329A (en) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL188183A (en) Intermediates of Dibenzo (F, B) Azpine
CA2764425C (en) Trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl] (2-methyl-2h-tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimethyl-1h-1-benzazepin-1-yl]methyl]-cyclohexanecarboxylic acid
IL189161A (en) Process for preparing a 2-nitro-2&#39;-carboxy-diphenylsulfide derivative
US6680388B2 (en) Method for preparing substituted 5-amino-N-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides
WO2009139001A2 (en) An improved process for the preparation of oxcarbazepine
HU219707B (hu) 2-es Helyzetben szubsztituált 2-imidazolin-5-on származékok és eljárás az előállításukra
EP0370366A2 (en) Resolution process for benzazepine intermediates
WO2011121602A1 (en) Process for preparation of dibenzothiazepinone compounds
US20040229958A1 (en) Synthesis of N-methyl-N-phenylaminoacrolein

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20190207