PL217225B1 - Związki pochodne dibenzo[b, f]azepiny oraz sposoby ich otrzymywania - Google Patents

Związki pochodne dibenzo[b, f]azepiny oraz sposoby ich otrzymywania

Info

Publication number
PL217225B1
PL217225B1 PL392476A PL39247601A PL217225B1 PL 217225 B1 PL217225 B1 PL 217225B1 PL 392476 A PL392476 A PL 392476A PL 39247601 A PL39247601 A PL 39247601A PL 217225 B1 PL217225 B1 PL 217225B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
dibenzo
azepine
phenyl
Prior art date
Application number
PL392476A
Other languages
English (en)
Other versions
PL392476A1 (pl
Inventor
Peter Funfschilling
Daniel Kaufmann
Olivier Lohse
Ulrich Beutler
Werner Zaugg
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9885081&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL217225(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL392476A1 publication Critical patent/PL392476A1/pl
Publication of PL217225B1 publication Critical patent/PL217225B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków pochodnych dibenzo[b,f]azepiny oraz sposobów ich otrzymywania. Związki według wynalazku są użyteczne jako półprodukty do otrzymywania farmaceutyków.
Wynalazek dotyczy związku pochodnego dibenzo[b,f]azepiny o wzorze V, w którym R2 oznacza (C1-4)alkil lub fenyl.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze V, który obejmuje zamknięcie pierścienia w związku o wzorze VI
w którym R2 oznacza (C1-4)alkil lub fenyl.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze I
w którym R1 oznacza (C1-4)alkil a R2 oznacza (C1-4)alkil lub fenyl.
Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania związku o wzorze I, który obejmuje poddanie reakcji związku o wzorze V ze związkiem o wzorze R1OH lub ze związkiem (R1O)3CH, w których R1 oznacza (C1-4)alkil.
Wynalazkiem jest również związek o wzorze VI
w którym R2 oznacza (C1-4)alkil lub fenyl.
PL 217 225 B1
Wynalazkiem jest także sposób wytwarzania związku o wzorze VI, który obejmuje poddanie reakcji związku o wzorze VIII
w warunkach silnie zasadowych ze związkiem o wzorze X-COOR2, w którym R2 oznacza (C1-4)alkil lub fenyl a X oznacza chlor lub metoksyl.
Związki o wzorze I są użytecznymi materiałami wyjściowymi dla farmaceutyku oksakarbazepiny (Tripeptal®) o wzorze IV (patrz niżej), użytecznego jako środek przeciwdrgawkowy, np. w leczeniu epilepsji.
Reakcja otrzymywania związku o wzorze I może być przeprowadzona znanym sposobem, np. tak jak ujawniono w przykładzie, w etapach d, d' i d.
Oksakarbazepina może być otrzymana ze związków o wzorze I, na przykład według poniższego schematu reakcyjnego
Reakcje a, b i c można przeprowadzać według znanych procedur, na przykład jak ujawniono w przykładzie, etapy f do h.
Związki o wzorze V, wcześniej nie zostały ujawnione w literaturze, stanowią wraz ze sposobem ich wytwarzania przedmiot niniejszego wynalazku.
PL 217 225 B1
Według wynalazku, związki o wzorze V można otrzymać drogą zamknięcia pierścienia w związku o wzorze VI
w którym R2 jest zdefiniowany jak powyżej.
Zamknięcie pierścienia w związku o wzorze VI jest dogodnie prowadzone w środowisku kwaśnym, np. tak jak ujawniono w przykładzie w etapie c2. Jeśli uzyskany związek o wzorze V jest syntetyzowany w celu otrzymania związku o wzorze I, to korzystnie nie jest wydzielany, ale poddawany reakcji in situ, do związku o wzorze I, np. jak ujawniono w przykładzie, w etapie e. Nieoczekiwanie stwierdzono, że ta cyklizacja prowadzi do związków o wzorze V.
Związki o wzorze VI są również nowe, jak również sposób ich wytwarzania, i stanowią część niniejszego wynalazku.
Według wynalazku, związki o wzorze VI można otrzymać w reakcji związku o wzorze VIII w środowisku silnie zasadowym ze związkiem o wzorze X-COOR2, przy czym R2 jest zdefiniowany jak powyżej i X oznacza chlor lub metoksyl. Reakcja może być przeprowadzana w typowy sposób, np. tak jak ujawniono w przykładzie w etapie a2.
Związki o wzorze VIII, stosowane w tej reakcji, są znane.
W niniejszym opisie ujawniono udoskonalony sposób wytwarzania związków o wzorze III drogą karbamoilowania związku o wzorze II. Karbamoilowanie związku o wzorze II, w którym R oznacza metyl, ujawniono w WO 96/21649. Według tego ujawnienia, stosuje się cyjaniany metali w obecności kwasów mineralnych lub stosunkowo silnych kwasów karboksylowych jako rozpuszczalniki. Stwierdzono, że to karbamoilowanie może być również dokonane w łagodnych warunkach, z użyciem kwasu octowego. Silny kwas i dodatkowy rozpuszczalnik nie są wymagane. Ze względu na stosunkowo małą trwałość związków o wzorze II, pominięcie silnego kwasu jest szczególnie korzystne. W rezultacie i wydajność została znacznie poprawiona. Wytwarzanie związku o wzorze III drogą karbamoilowania związku o wzorze II za pomocą cyjanianu metalu przeprowadza się z użyciem kwasu octowego w obecności znaczącego nadmiaru cyjanianu metalu, a bez dodatkowego rozpuszczalnika. Cyjanianem metalu może być cyjanian sodu lub potasu. „Znaczący nadmiar cyjanianu metalu oznacza co najmniej 0,2 równoważnika, lepiej od 0,2 do 0,5 równoważnika. Nadmiar ten jest niezbędny do przeprowadzenia reakcji z wyższą wydajnością, w porównaniu ze znanym sposobem karbamoilowania.
P r z y k ł a d a1) N,N-Dimetylo-2-o-toliloamino-benzamid
Kwas 2-o-toliloaminobenzoesowy (101 g, 0,444 mola) zawieszono w toluenie (800 ml) i ogrzewano do 58°C. Dodano roztwór chlorku tionylu (57,6 g, 0,484 mola, 1,1 równoważnika) w toluenie (100 ml) w ciągu 20 minut. Mieszaninę powoli ogrzewano do 82°C (1 godzina) i zatężono w próżni. Do pozostałości po odparowaniu dodano toluen (800 ml) i roztwór zatężono w próżni. Surowy chlorek kwasowy rozpuszczono w toluenie (500 ml) i roztwór ochłodzono do 3°C. W trakcie 45 minut dodawano roztwór dimetyloaminy (61,3 ml wodnego 40% roztworu, 1,1 równoważnika), wodorotlenek sodu (77 g 30% wodnego roztworu, 1,3 równoważnika) i wodę (240 ml). Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 30 minut w 3°C, po czym ogrzano do 30°C. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną ekstrahowano toluenem (100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie wodą (200 ml), odparowano do sucha i odgazowano w próżni w trakcie 1 godziny (30 mbar, 60°C). Otrzymano produkt w postaci oleju, który zestalał się podczas przechowywania (104,7 g, wydajność 93,5%). Tak otrzymany tytułowy związek można przekrystalizować z cykloheksanu.
b) Ester metylowy kwasu (2-dimetylokarbamoilo-fenylo)-o-tolilo-karbaminowego
N,N-dimetylo-2-o-toliloamino-benzamid (104,7 g, 0,412 mola, 1 równoważnik) rozpuszczono w toluenie (800 ml) i ochłodzono do -8°C. Powoli dodawano roztwór n-butylolitu w heksanie (257 ml 1,6 M roztworu, 1 równoważnik) tak, aby utrzymywać temperaturę poniżej 0°C (1 godzina). Otrzymaną
PL 217 225 B1 pomarańczową zawiesinę mieszano przez 30 minut w -8°C, a następnie w trakcie 30 minut dodano chloromrówczan metylu (42,8 g, 1,1 równoważnika). Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w 5°C, po czym dodano kwaśny węglan sodowy (500 ml nasyconego wodnego roztworu). Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną ekstrahowano toluenem (200 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie wodą (200 ml), odparowano do sucha i odgazowywano w próżni przez 1 godzinę (30 mbar, 60°C). Surowy związek (133,8 g) rozpuszczono w octanie etylu (240 ml) w 50°C i dodano heksan (990 ml). Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do 25°C (30 minut), aż zacznie się krystalizacja. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w 25°C, ochłodzono do 3°C i mieszano kolejne 4 godziny w tej temperaturze. Po odsączeniu, ciało stałe przemyto zimnym heksanem i suszono w próżni przez 16 godzin (50°C, 50 mbar). Otrzymano tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (98,0 g, całkowita wydajność z kwasu 2-o-toliloamino-benzoesowego 70,5%).
C1) Ester metylowy kwasu 10-okso-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego Diizopropyloaminę (11,66 g, 0,115 mola, 1,1 równoważnika) rozpuszczono w THF (150 ml) i roztwór ochłodzono do -10°C. Powoli dodawano roztwór n-butylolitu w heksanie (72 ml 1,6 M roztworu, 1,2 równoważnika) tak, aby utrzymać temperaturę poniżej 0°C (40 minut). Do otrzymanego roztworu, w trakcie 45 minut, dodawano roztwór estru metylowego kwasu (2-dimetylokarbamoilo-fenylo)-o-tolilo-karbaminowego (30,2 g, 0,096 mola, 1 równoważnik) w THF (80 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w -5°C, przed dodaniem wody (30 ml). Mieszaninę zatężono pod próżnią, a do oleistej pozostałości dodano wodę (220 ml) i octan etylu (220 ml). Fazy energicznie wymieszano, a następnie pozostawiono do rozdzielenia się. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem kwasu siarkowego (300 ml, 1 M roztwór) i dwukrotnie wodą (300 ml). Warstwę organiczną odparowano do sucha i otrzymano 23,0 g (wydajność 89,5%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego oleju zestalającego się podczas przechowywania.
a2) Kwas [2-(metoksykarbonylo-fenyloamino)fenylo]octowy
Mieszaninę 1-fenylo-1,3-dihydroindol-2-onu (80 g, 382 mmola), wodorotlenku sodu (16,06 g,
402 mmola) i tetrahydrofuranu (113 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną (67°C) przez 5 godzin. Roztwór rozcieńczono następną porcją tetrahydrofuranu (169 ml) i ochłodzono do -10°C. W tej temperaturze dodano 20% roztwór butylolitu w cykloheksanie (122,3 g, 382 mmola), następnie węglan dimetylu (51,7 g, 573 mmola). Roztwór mieszano w -10°C przez 2 godziny. Dodano stężony kwas solny (38 ml) i wodę (125 ml), i rozpuszczalniki organiczne oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dodaniu toluenu (345 ml) do zawiesiny, skorygowano pH fazy wodnej do 1,5 stosując kwas solny (34 ml). Po rozdzieleniu faz w 75°C, fazę organiczną przemyto porcją wody (120 ml), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostawiono do krystalizacji w 0°C uzyskując 81,2 g czystego tytułowego związku (75%).
d) Ester metylowy kwasu 10-metoksy-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego
Surowy ester metylowy kwasu 10-okso-10,11-dihydro-dibenzo-[b,f]azepino-5-karboksylowego (22,3 g, 0,083 mola, 1 równoważnik) rozpuszczono w metanolu (112 ml) w 50°C. Dodano katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego (0,445 mg), następnie ortomrówczan trimetylu (11,5 ml, 1,25 równoważnika). Mieszaninę pozostawiono do przereagowania na 5 godzin i rozpoczęto oddestylowywanie metanolu. Nieprzerwanie dodawano świeży metanol zastępując oddestylowany. Po oddestylowaniu 100 ml metanolu mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do 25°C na 1 godzinę. Następnie zawiesinę ochłodzono do 3°C w trakcie 20 minut, mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę i przesączono. Ciało stałe przemyto zimnym metanolem i suszono w próżni przez 15 godzin (50°C, 50 mbarów). Otrzymano czysty tytułowy związek w postaci jasnożółtego proszku (18,02 g, wydajność, 80,8%).
c2) Ester metylowy kwasu 10-okso-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego Mieszaninę kwasu [2-(metoksykarbonylo-fenyloamino-fenylo]octowego (16 g, 55,5 mmola) i kwasu polifosforowego (29 g, 167 mmola w przeliczeniu na P2O5) ogrzewano w 100°C przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami wodę (41 ml) w 85-100°C, mieszając i chłodząc. W 65°C dodano toluen (41 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Rozdzielono dwie warstwy i przemyto. Warstwę organiczną zatężono i pozostawiono do krystalizacji w 0°C uzyskując 12 g czystego tytułowego związku (80%).
d') Ester metylowy kwasu 10-metoksy-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego
Zawiesinę estru metylowego kwasu 10-okso-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego (15 g, 56 mmola) w metanolu (75 ml) ogrzewano w 60°C i dodano katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego (0,123 g, 1,1 mmola). Po dodaniu ortomrówczanu trimetylu (6,25 g, 58,9 mmo6
PL 217 225 B1 la), roztwór mieszano w 60-70°C przez 4 godziny. Podczas reakcji produkt strącał się w postaci białych kryształów. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i wysuszono uzyskując 15,5 g czystego tytułowego związku (98%).
d) Ester metylowy kwasu 10-etoksy-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego
Zawiesinę estru metylowego kwasu 10-okso-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego (15 g, 56 mmola) w etanolu (75 ml) ogrzewano w 60°C i dodano katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego (0,213 g, 1,1 mmola). Po dodaniu ortomrówczanu trietylu (8,73 g, 58,9 mmola) roztwór mieszano w 60-70°C przez 4 godziny. Podczas reakcji produkt strącał się w postaci białych kryształów. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i wysuszono uzyskując 16,0 g czystego tytułowego związku (97%).
e) Ester metylowy kwasu 10-metoksy-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego
Mieszaninę kwasu [2-(metoksykarbonylo-fenyloamino)-fenylo]-octowego (16 g, 55,5 mmola) i kwasu fosforowego (29 g, 167 mmola w przeliczeniu na P2O5) ogrzewano w 100°C przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej mieszając dodano kroplami metanol (50 ml) w 65°C. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przemyto metanolem (40 ml). Białe kryształy wysuszono uzyskując 12,2 g czystego tytułowego związku (80%).
f) 10-Metoksy-5H-dibenzo[b,f]azepina
Mieszaninę estru metylowego kwasu 10-metoksy-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyIowego (19 g, 67,5 mmola), poli(glikolu etylenowego) 200 (20 ml) i 50% roztworu wodorotlenku sodu (13 ml, 246 mmola) ogrzewano w 100°C przez 4 godziny. Dodano wodę (30 ml), zawiesinę ochłodzono do 20°C i przesączono. Placek filtracyjny przemyto wodą i wysuszono w 60°C/30 mbar dostarczając 14,7 g czystego tytułowego związku (98%).
g) Amid kwasu 10-metoksy-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego
Kwas octowy (150 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 10-metoksy-5H-dibenzo-[b,f]azepiny (25,0 g, 112 mmola) i NaOCN (9,25 g, 142 mmola) w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Po 7 godzinach mieszania otrzymano żółtą zawiesinę tytułowego związku (>95% związku według pola powierzchni na podstawie HPLC) użyto do syntezy amidu kwasu 10-okso-10,11-dihydrodibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego. Tytułowy związek można wydzielić przez dodanie 1 N NaOH do pH >8, a następnie przez ekstrakcję toluenem. Po wysuszeniu połączonych warstw organicznych i zatężeniu w próżni otrzymano tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (wydajność >75%).
h) Amid kwasu 10-okso-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego
Do mieszaniny w kwasie octowym otrzymanej w g) dodano wodę (12,5 ml, 694 mmola) i 100%
H2SO4 (ok. 7,5 ml, 140 mmola) aż do uzyskania pH<1. Po 17 godzinnym mieszaniu dodano wodę (275 ml). Osad związku tytułowego odsączono i wysuszono w próżni (całkowita wydajność wychodząc z 10-metoksy-5H-dibenzo[b,f]azepiny wynosi >78%),

Claims (6)

1. Związek pochodny dibenzo[b,f]azepiny o wzorze V ,O w którym R2 oznacza (C1-4)alkil lub fenyl.
2. Sposób wytwarzania związku o wzorze V, określonego w zastrz. 1, który obejmuje zamknięcie pierścienia w związku o wzorze VI
PL 217 225 B1 w którym R2 oznacza (C1-4)alkil lub fenyl.
3. Związek o wzorze I w którym R1 oznacza (C1-4)alkil a R2 oznacza (C1-4)alkil lub fenyl.
4. Sposób wytwarzania związku o wzorze I, określonego w zastrz. 3, który obejmuje poddanie reakcji związku o wzorze V, określonego w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze R1OH lub ze związkiem (R1O)3CH, w których R1 oznacza (C1-4)alkil.
5. Związek o wzorze VI w którym R2 oznacza (C1-4)alkil lub fenyl.
6. Sposób wytwarzania związku o wzorze VI, określonego w zastrz. 5, który obejmuje poddanie reakcji związku o wzorze VIII w warunkach silnie zasadowych ze związkiem o wzorze X-COOR2, w którym R2 oznacza (C1-4)-alkil lub fenyl a X oznacza chlor lub metoksyl.
PL392476A 2000-02-07 2001-02-07 Związki pochodne dibenzo[b, f]azepiny oraz sposoby ich otrzymywania PL217225B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0002740.9A GB0002740D0 (en) 2000-02-07 2000-02-07 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL392476A1 PL392476A1 (pl) 2010-11-22
PL217225B1 true PL217225B1 (pl) 2014-06-30

Family

ID=9885081

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL392476A PL217225B1 (pl) 2000-02-07 2001-02-07 Związki pochodne dibenzo[b, f]azepiny oraz sposoby ich otrzymywania
PL356404A PL214039B1 (pl) 2000-02-07 2001-02-07 Sposób wytwarzania zwiazku pochodnego dibenzo[b,f]azepiny

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356404A PL214039B1 (pl) 2000-02-07 2001-02-07 Sposób wytwarzania zwiazku pochodnego dibenzo[b,f]azepiny

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7112673B2 (pl)
EP (2) EP2067772B1 (pl)
JP (1) JP4859322B2 (pl)
KR (5) KR101216285B1 (pl)
CN (2) CN100455572C (pl)
AR (2) AR029442A1 (pl)
AT (2) ATE427938T1 (pl)
AU (1) AU767724B2 (pl)
BR (1) BR0107922A (pl)
CA (3) CA2639210C (pl)
CO (1) CO5271705A1 (pl)
CY (1) CY1111567T1 (pl)
CZ (1) CZ301572B6 (pl)
DE (2) DE60138271D1 (pl)
DK (1) DK2067772T3 (pl)
ES (2) ES2363490T3 (pl)
GB (1) GB0002740D0 (pl)
HK (1) HK1052501A1 (pl)
HU (1) HU229420B1 (pl)
IL (3) IL150613A0 (pl)
MX (1) MXPA02007629A (pl)
MY (1) MY136474A (pl)
NO (1) NO324949B1 (pl)
NZ (1) NZ520329A (pl)
PE (1) PE20011078A1 (pl)
PL (2) PL217225B1 (pl)
PT (2) PT2067772E (pl)
RU (1) RU2303591C2 (pl)
SI (1) SI2067772T1 (pl)
SK (1) SK287217B6 (pl)
TR (1) TR200201655T2 (pl)
TW (1) TWI284638B (pl)
WO (1) WO2001056992A2 (pl)
ZA (1) ZA200206219B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1302464A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-16 Max India Limited Process for preparation of 10-methoxycarbamazepine
US6670472B2 (en) 2001-10-09 2003-12-30 Max India Limited Process for the preparation of 10-methoxycarbamazepine
CA2486560A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Method of preparing a 5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide
ITMI20040452A1 (it) 2004-03-09 2004-06-09 Clariant Lsm Italia Spa Processo per la preparazione di oxcarbazepina
RS53599B1 (en) 2005-05-10 2015-02-27 Intermune, Inc. PIRIDON DERIVATIVES FOR STRESS MODULATION OF ACTIVATED PROTEIN KINASE SYSTEMS
MX2008013675A (es) * 2006-04-26 2009-03-06 Supernus Pharmaceuticals Inc Preparaciones de liberacion controlada de oxcarbacepina que tienen perfil de liberacion sigmoidal.
US20090082335A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched oxcarbazepine
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
WO2014049550A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
AU2014318748B2 (en) * 2013-09-11 2019-02-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Novel anthranilic amides and the use thereof
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4847374A (en) * 1987-01-27 1989-07-11 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of N,N-(Dibenzohexatrienylene)ureas
IT1272897B (it) * 1995-01-13 1997-07-01 I F C Iniziative Finanziaarie Processo per la produzione di 10-oxo-10,11-diidro-sh- -dibenz(b,f) azepin-5-carbossiammide
US6355680B1 (en) * 1996-02-20 2002-03-12 Exocell, Inc. Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies
IT1283594B1 (it) * 1996-04-12 1998-04-22 Trifarma Srl Derivati della 5h-dibenz- (b,f)-azepin-5-carbossiammide, loro preparazione e uso come sostanze ad azione medicinale
ATE344791T1 (de) * 1997-07-01 2006-11-15 Warner Lambert Co 2-(4-brom or 4-iod phenylamino)benzoesäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren
US6048856A (en) * 1997-12-17 2000-04-11 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR101216285B1 (ko) 2012-12-28
US20030032800A1 (en) 2003-02-13
CA2639210A1 (en) 2001-08-09
PL356404A1 (pl) 2004-06-28
AU4237301A (en) 2001-08-14
CZ301572B6 (cs) 2010-04-21
EP1265868B1 (en) 2009-04-08
SK287217B6 (sk) 2010-03-08
CA2724295A1 (en) 2001-08-09
CA2639210C (en) 2011-05-03
ES2324900T3 (es) 2009-08-19
ZA200206219B (en) 2003-04-04
PT2067772E (pt) 2011-07-13
BR0107922A (pt) 2002-10-22
US7112673B2 (en) 2006-09-26
DE60138271D1 (de) 2009-05-20
KR20080003016A (ko) 2008-01-04
AU767724B2 (en) 2003-11-20
KR100931753B1 (ko) 2009-12-14
ATE427938T1 (de) 2009-04-15
IL188183A (en) 2011-02-28
PL392476A1 (pl) 2010-11-22
HUP0300243A2 (hu) 2003-06-28
EP2067772A2 (en) 2009-06-10
HU229420B1 (en) 2013-12-30
GB0002740D0 (en) 2000-03-29
HK1052501A1 (en) 2003-09-19
AR029442A1 (es) 2003-06-25
SI2067772T1 (sl) 2011-08-31
EP2067772B1 (en) 2011-04-13
RU2002123334A (ru) 2004-01-10
CO5271705A1 (es) 2003-04-30
ES2363490T3 (es) 2011-08-05
CY1111567T1 (el) 2015-10-07
WO2001056992A2 (en) 2001-08-09
RU2303591C2 (ru) 2007-07-27
HUP0300243A3 (en) 2005-07-28
SK11262002A3 (sk) 2003-02-04
NO20023575D0 (no) 2002-07-26
AR079237A2 (es) 2012-01-04
WO2001056992A3 (en) 2002-01-24
TWI284638B (en) 2007-08-01
CN1244563C (zh) 2006-03-08
CZ20022676A3 (cs) 2002-11-13
DE60144456D1 (de) 2011-05-26
PE20011078A1 (es) 2001-11-16
MXPA02007629A (es) 2002-12-13
KR20090102882A (ko) 2009-09-30
CN1394204A (zh) 2003-01-29
EP2067772A3 (en) 2009-08-19
NO324949B1 (no) 2008-01-14
EP1265868A2 (en) 2002-12-18
CA2395601C (en) 2010-01-05
JP4859322B2 (ja) 2012-01-25
KR20100018069A (ko) 2010-02-16
IL150613A (en) 2010-05-17
CA2724295C (en) 2011-07-26
TR200201655T2 (tr) 2002-11-21
KR20020071033A (ko) 2002-09-11
PT1265868E (pt) 2009-07-15
CN100455572C (zh) 2009-01-28
CA2395601A1 (en) 2001-08-09
KR20080103608A (ko) 2008-11-27
IL150613A0 (en) 2003-02-12
JP2003521536A (ja) 2003-07-15
MY136474A (en) 2008-10-31
CN1721409A (zh) 2006-01-18
KR100966209B1 (ko) 2010-06-25
PL214039B1 (pl) 2013-06-28
DK2067772T3 (da) 2011-07-18
NO20023575L (no) 2002-07-26
ATE505459T1 (de) 2011-04-15
NZ520329A (en) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL188183A (en) Intermediates of Dibenzo (F, B) Azpine
BG107478A (bg) Метод за кристализация на лозартан калий
US7858780B2 (en) Process for the preparation of (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz (b,f)azepine-5-carboxamide
CA2455526C (en) Kinetic resolution of a intermediate useful in the production of benazepril and analogues thereof
CA2268775C (en) Process for the preparation of phtalide
EP0990637A1 (en) Process for producing ketoprofen and 5-benzoyl-3-methyl-2-indolinone