PL214039B1 - Sposób wytwarzania zwiazku pochodnego dibenzo[b,f]azepiny - Google Patents
Sposób wytwarzania zwiazku pochodnego dibenzo[b,f]azepinyInfo
- Publication number
- PL214039B1 PL214039B1 PL356404A PL35640401A PL214039B1 PL 214039 B1 PL214039 B1 PL 214039B1 PL 356404 A PL356404 A PL 356404A PL 35640401 A PL35640401 A PL 35640401A PL 214039 B1 PL214039 B1 PL 214039B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dibenzo
- azepine
- mmol
- Prior art date
Links
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- HGSNBXIEYYOPGR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-oxo-6h-benzo[b][1]benzazepine-11-carboxylate Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)OC)C2=CC=CC=C21 HGSNBXIEYYOPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 azepine derivative compound Chemical class 0.000 description 4
- KUNLJAIXGWRPFX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxybenzo[b][1]benzazepine-11-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C2=CC=CC=C2N(C(=O)OC)C2=CC=CC=C21 KUNLJAIXGWRPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- WAEMHISTVIYWOY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylanilino)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O WAEMHISTVIYWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOSNMUNJYZVVFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(n-methoxycarbonylanilino)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(CC(O)=O)C=1N(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 GOSNMUNJYZVVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHZWXLOSIGIGZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-11h-benzo[b][1]benzazepine Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 ZKHZWXLOSIGIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CJDWRGVEXAAQRB-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-n-(2-methylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)N(C)C)C=1N(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1C CJDWRGVEXAAQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUXIEEHOZUFLSY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(2-methylanilino)benzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1C TUXIEEHOZUFLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWPNVXATCSXTBK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 OWPNVXATCSXTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZOFBKQWNPKDK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxybenzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 PIZOFBKQWNPKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UUQIOVISLPOBIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethoxybenzo[b][1]benzazepine-11-carboxylate Chemical compound CCOC1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)OC)C2=CC=CC=C12 UUQIOVISLPOBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku pochodnego dibenzo[b,f]azepiny. Związki pochodne wytworzone sposobem według wynalazku są użyteczne jako półprodukty do otrzymywania farmaceutyków.
Związek o wzorze I jest użytecznym materiałem wyjściowymi dla farmaceutyku okskarbazepiny (Tripeptal®) o wzorze IV (patrz niżej), użytecznego jako środek przeciwdrgawkowy, np. w leczeniu epilepsji.
Podstawniki w związku o wzorze I oznaczają: R3 oznacza (Ci_4)alkil, a R2 oznacza (Ci_4)alkil.
Okskarbazepina może być otrzymana ze związku o wzorze I, na przykład według poniższego schematu reakcyjnego
Reakcje a, b i c można przeprowadzać według znanych procedur, na przykład jak ujawniono w przykładzie, etapy f do h.
W sposobie wytwarzania związku o wzorze I, związek o wzorze V
w którym R2 jest zdefiniowany jak powyżej, jest poddawany reakcji ze związkiem o wzorze R^H lub (R^^CH, gdzie R3 jest zdefiniowany jak powyżej.
Reakcja może być przeprowadzona znanym sposobem, np. tak jak ujawniono w przykładzie, w etapach d, d' i d.
PL 214 039 Β1
Nowy związek o wzorze V można otrzymać drogą zamknięcia pierścienia w związku o wzorze VI lub VII
VI
VIX przy czym R2 jest zdefiniowany jak powyżej, a R3 i R4 niezależnie oznaczają (Ci_4)alkil.
Zamknięcie pierścienia w związku o wzorze VI jest korzystnie przeprowadzane w środowisku kwaśnym, np. tak jak ujawniono w przykładzie w etapie c2. Jeśli uzyskany związek o wzorze V jest syntetyzowany w celu otrzymania związku o wzorze I, to korzystnie nie jest wydzielany, ale poddawany reakcji in situ, do związku o wzorze I, np. jak ujawniono w przykładzie, w etapie e.
Cyklizacja prowadzi do związków o wzorze V, a nie do 5-członowego laktamu o wzorze VIII
VIII z rozszczepieniem -COOR2 czego należałoby się spodziewać na podstawie J.W. Schulenberg, et al., J. Amer. Chem. Soc., 82, 2035 (1960), w świetle elektronoakceptorowego charakteru grupy -COOR2.
Zamknięcie pierścienia w związku o wzorze VII jest korzystnie przeprowadzane w środowisku silnie alkalicznym, np. jak ujawniono w przykładzie w etapie C1.
Związek o wzorze VI, jak również związek o wzorze VII, w których R2 nie oznacza tert-butylu, jeśli R3 i R4 oba oznaczają izopropyl, są również nowe.
Związek o wzorze VI można otrzymać w reakcji związku o wzorze VIII w środowisku silnie zasadowym ze związkiem o wzorze X-COOR2, przy czym R2 jest zdefiniowany jak powyżej i X oznacza chlor lub metoksyl. Reakcja może być przeprowadzana w typowy sposób, np. tak jak ujawniono w przykładzie w etapie a2.
Nowe związki o wzorze VII można otrzymać w reakcji związku o wzorze IX
IX w którym R3 i R4 są zdefiniowane jak powyżej, ze związkiem o wzorze CI-COOR2, gdzie R2 jest zdefiniowany jak powyżej, ale nie oznacza tert-butylu jeśli oba R3 i R4 oznaczają izopropyl. Reakcja może być przeprowadzana w konwencjonalny sposób, np. jak w przykładzie w etapie b.
PL 214 039 Β1
Związki o wzorze IX są również nowe i można je otrzymać w reakcji związku o wzorze X
ze związkiem o wzorze R3-NH-R4, gdzie R3 i R4 są zdefiniowane jak powyżej, konwencjonalnym sposobem, np. jak w przykładzie w etapie a1.
Materiały wyjściowe o wzorach VIII i X są znane.
Przedmiotem wynalazku jest udoskonalony sposób wytwarzania związku pochodnego dibenzo[b,f]azepiny o wzorze III przez karbamoilowanie związku o wzorze II z użyciem cyjanianu metalu. Sposób karbamoilowania tego związku ujawniono w opisie WO 96/21649.
Sposób według wynalazku wytwarzania związku pochodnego dibenzo[b,f]azepiny o wzorze III
w którym R3 oznacza (Ci_4)alkil, przez karbamoilowanie związku o wzorze II,
II w którym R3 oznacza (Ci_4)alkil, z cyjanianem metalu, polega na tym, że reakcję przeprowadza się z użyciem kwasu octowego, w obecności znaczącego nadmiaru cyjanianu metalu wynoszącego przynajmniej 0,2 równoważnika i bez dodatkowego rozpuszczalnika.
Korzystnie stosuje się nadmiar cyjanianu wynoszący od 0,2 do 0,5 równoważnika.
W znanym sposobie według opisu WO 96/21649 stosuje się cyjaniany metali w obecności kwasów mineralnych lub stosunkowo silnych kwasów karboksylowych oraz rozpuszczalnik.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że to karbamoilowanie może być przeprowadzone w łagodnych warunkach, z użyciem kwasu octowego. Silny kwas i dodatkowy rozpuszczalnik nie są wymagane. Ze względu na stosunkowo małą trwałość związków o wzorze II, pominięcie silnego kwasu jest szczególnie korzystne. W rezultacie również wydajność została znacznie poprawiona.
A zatem niniejszy wynalazek dostarcza szczególnie korzystnego sposobu wytwarzania związku o wzorze III drogą karbamoilowania związku o wzorze II za pomocą cyjanianu metalu, która to reakcja jest przeprowadzana z użyciem kwasu octowego w obecności znaczącego nadmiaru cyjanianu metalu, a bez dodatkowego rozpuszczalnika.
Cyjanianem metalu jest korzystnie cyjanian sodu lub potasu. „Znaczący nadmiar cyjanianu metalu oznacza co najmniej 0,2 równoważnika, korzystnie od 0,2 do 0,5 równoważnika. Nadmiar ten jest niezbędny do przeprowadzenia reakcji z ulepszoną wydajnością, w porównaniu ze znanym sposobem karbamoilowania. Reakcję można przeprowadzić tak, jak ujawniono w przykładzie w etapie g.
Poniższe przykłady ilustrują kolejne etapy wytwarzania okskarbazepiny, gdzie jednym z etapów jest, będący przedmiotem wynalazku, sposób wytwarzania związku o wzorze III.
PL 214 039 Β1 a1) N,N-Dimetylo-2-o-toliloamino-benzamid
Kwas 2-o-toliloamino-benzoesowy (101 g, 0,444 mola) zawieszono w toluenie (800 ml) i ogrzewano do 58°C. Dodano roztwór chlorku tionylu (57,6 g, 0,484 mola, 1,1 równoważnika) w toluenie (100 ml) w ciągu 20 minut. Mieszaninę powoli ogrzewano do 82°C (1 godzina) i zatężono w próżni. Do pozostałości po odparowaniu dodano toluen (800 ml) i roztwór zatężono w próżni. Surowy chlorek kwasowy rozpuszczono w toluenie (500 ml) i roztwór ochłodzono do 3°C. W trakcie 45 minut dodawano roztwór dimetyloaminy (61,3 ml wodnego 40% roztworu, 1,1 równoważnika), wodorotlenek sodu (77 g 30% wodnego roztworu, 1,3 równoważnika) i wodę (240 ml). Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 30 minut w 3°C, po czym ogrzano do 30°C. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną ekstrahowano toluenem (100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie wodą (200 ml), odparowano do sucha i odgazowano w próżni w trakcie 1 godziny (30 mbar, 60°C). Otrzymano produkt w postaci oleju, który zestalał się podczas przechowywania (104,7 g, wydajność 93,5%). Tak otrzymany tytułowy związek można przekrystalizować z cykloheksanu.
b) Ester metylowy kwasu (2-dimetylokarbamoilo-fenylo)-o-tolilo-karbaminowego
N,N-dimetylo-2-o-toliloamino-benzamid (104,7 g, 0,412 mola, 1 równoważnik) rozpuszczono w toluenie (800 ml) i ochłodzono do -8°C. Powoli dodawano roztwór n-butylolitu w heksanie (257 ml 1,6M roztworu, 1 równoważnik) tak, aby utrzymywać temperaturę poniżej 0°C (1 godzina). Otrzymaną pomarańczową zawiesinę mieszano przez 30 minut w -8°C, a następnie w trakcie 30 minut dodano chloromrówczan metylu (42,8 g, 1,1 równoważnika). Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w 5°C, po czym dodano kwaśny węglan sodowy (500 ml nasyconego wodnego roztworu). Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną ekstrahowano toluenem (200 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie wodą (200 ml), odparowano do sucha i odgazowywano w próżni przez 1 godzinę (30 mbar, 60°C). Surowy związek (133,8 g) rozpuszczono w octanie etylu (240 ml) w 50°C i dodano heksan (990 ml). Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do 25°C (30 minut), aż zacznie się krystalizacja. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w 25°C, ochłodzono do 3°C i mieszano kolejne 4 godziny w tej temperaturze. Po odsączeniu, ciało stałe przemyto zimnym heksanem i suszono w próżni przez 16 godzin (50°C, 50 mbar). Otrzymano tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (98,0 g, całkowita wydajność z kwasu 2-o-toliloamino-benzoesowego 70,5%).
C1) Ester metylowy kwasu 10-okso-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego
Diizopropyloaminę (11,66 g, 0,115 mola, 1,1 równoważnika) rozpuszczono w THF (150 ml) i roztwór ochłodzono do -10°C. Powoli dodawano roztwór n-butylolitu w heksanie (72 ml 1,6M roztworu, 1,2 równoważnika) tak, aby utrzymać temperaturę poniżej 0°C (40 minut). Do otrzymanego roztworu, w trakcie 45 minut, dodawano roztwór estru metylowego kwasu (2-dimetylokarbamoilo-fenylo)-o-tolilo-karbaminowego (30,2 g, 0,096 mola, 1 równoważnik) w THF (80 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w -5°C, a następnie dodano wody (30 ml). Mieszaninę zatężono pod próżnią, a do oleistej pozostałości dodano wodę (220 ml) i octan etylu (220 ml). Fazy energicznie wymieszano, a następnie pozostawiono do rozdzielenia się. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem kwasu siarkowego (300 ml, 1M roztwór) i dwukrotnie wodą (300 ml). Warstwę organiczną odparowano do sucha i otrzymano 23,0 g (wydajność 89,5%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego oleju zestalającego się podczas przechowywania.
a2) Kwas [2-(metoksykarbonylo-fenyloamino)fenylo]octowy
Mieszaninę 1-fenylo-1,3-dihydroindol-2-onu (80 g, 382 mmola), wodorotlenku sodu (16,06 g, 402 mmola) i tetrahydrofuranu (113 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną (67°C) przez 5 godzin. Roztwór rozcieńczono następną porcją tetrahydrofuranu (169 ml) i ochłodzono do -10°C. W tej temperaturze dodano 20% roztwór butylolitu w cykloheksanie (122,3 g, 382 mmola), następnie węglan dimetylu (51,7 g, 573 mmola). Roztwór mieszano w -10°C przez 2 godziny. Dodano stężony kwas solny (38 ml) i wodę (125 ml), i rozpuszczalniki organiczne oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dodaniu toluenu (345 ml) do zawiesiny, skorygowano pH fazy wodnej do 1,5 stosując kwas solny (34 ml). Po rozdzieleniu faz w 75°C, fazę organiczną przemyto porcją wody (120 ml), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostawiono do krystalizacji w 0°C uzyskując 81,2 g czystego tytułowego związku (75%).
d) Ester metylowy kwasu 10-metoksy-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego
Surowy ester metylowy kwasu 10-okso-10,11-dihydro-dibenzo-[b,f]azepino-5-karboksylowego (22,3 g, 0,083 mola, 1 równoważnik) rozpuszczono w metanolu (112 ml) w 50°C. Dodano katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego (0,445 mg), następnie ortomrówczan trimetylu (11,5 ml, 1,25 równoważnika). Mieszaninę pozostawiono do przereagowania na 5 godzin i rozpoczęto oddestylowywa
PL 214 039 Β1 nie metanolu. Nieprzerwanie dodawano świeży metanol zastępując oddestylowany. Po oddestylowaniu 100 ml metanolu mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do 25°C na 1 godzinę. Następnie zawiesinę ochłodzono do 3°C w trakcie 20 minut, mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę i przesączono. Ciało stałe przemyto zimnym metanolem i suszono w próżni przez 15 godzin (50°C, 50 mbarów). Otrzymano czysty tytułowy związek w postaci jasnożółtego proszku (18,02 g, wydajność, 80,8%).
c2) Ester metylowy kwasu 10-okso-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego
Mieszaninę kwasu [2-(metoksykarbonylo-fenyloamino-fenylo]octowego (16 g, 55,5 mmola) i kwasu polifosforowego (29 g, 167 mmola w przeliczeniu na P2O5) ogrzewano w 100°C przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami wodę (41 ml) w 85-100°C, mieszając i chłodząc. W 65°C dodano toluen (41 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Rozdzielono dwie warstwy i przemyto. Warstwę organiczną zatężono i pozostawiono do krystalizacji w 0°C uzyskując 12 g czystego tytułowego związku (80%).
d') Ester metylowy kwasu 10-metoksy-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego
Zawiesinę estru metylowego kwasu 10-okso-10,11-dihydro-di-benzo[b,f]azepino-5-karboksylowego (15 g, 56 mmola) w metanolu (75 ml) ogrzewano w 60°C i dodano katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego (0,123 g, 1,1 mmola). Po dodaniu ortomrówczanu trimetylu (6,25 g, 58,9 mmola), roztwór mieszano w 60-70°C przez 4 godziny. Podczas reakcji produkt strącał się w postaci białych kryształów. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i wysuszono uzyskując 15,5 g czystego tytułowego związku (98%).
d) Ester metylowy kwasu 10-etoksy-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego
Zawiesinę estru metylowego kwasu 10-okso-10,11-dihydro-di-benzo[b,f]azepino-5-karboksylowego (15 g, 56 mmola) w etanolu (75 ml) ogrzewano w 60°C i dodano katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego (0,213 g, 1,1 mmola). Po dodaniu ortomrówczanu trietylu (8,73 g, 58,9 mmola) roztwór mieszano w 60-70°C przez 4 godziny. Podczas reakcji produkt strącał się w postaci białych kryształów. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i wysuszono uzyskując 16,0 g czystego tytułowego związku (97%).
e) Ester metylowy kwasu 10-metoksy-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego
Mieszaninę kwasu [2-(metoksykarbonylo-fenyloamino)-fenylo]-octowego (16 g, 55,5 mmola) i kwasu fosforowego (29 g, 167 mmola w przeliczeniu na P2O5) ogrzewano w 100°C przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej mieszając dodano kroplami metanol (50 ml) w 65°C. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przemyto metanolem (40 ml). Białe kryształy wysuszono uzyskując 12,2 g czystego tytułowego związku (80%).
f) 10-Metoksy-5H-dibenzo[b,f]azepina
Mieszaninę estru metylowego kwasu 10-metoksy-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego (19 g, 67,5 mmola), poli(glikolu etylenowego)200 (20 ml) i 50% roztworu wodorotlenku sodu (13 ml, 246 mmola) ogrzewano w 100°C przez 4 godziny. Dodano wodę (30 ml), zawiesinę ochłodzono do 20°C i przesączono. Placek filtracyjny przemyto wodą i wysuszono w 60°C/30 mbar dostarczając 14,7 g czystego tytułowego związku (98%).
g) Amid kwasu 10-metoksy-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego
Kwas octowy (150 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 10-metoksy-5H-dibenzo[b,fjazepiny (25,0 g, 112 mmola) i NaOCN (9,25 g, 142 mmola) w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Po 7 godzinach mieszania otrzymano żółtą zawiesinę tytułowego związku (> 95% związku według pola powierzchni na podstawie HPLC) użyto do syntezy amidu kwasu 10-okso-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego. Tytułowy związek można wydzielić przez dodanie 1N NaOH do pH > 8, a następnie przez ekstrakcję toluenem. Po wysuszeniu połączonych warstw organicznych i zatężeniu w próżni otrzymano tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (wydajność >75%).
h) Amid kwasu 10-okso-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego
Do mieszaniny w kwasie octowym otrzymanej w g) dodano wodę (12,5 ml, 694 mmola) i 100% H2SO4 (ok. 7,5 ml, 140 mmola) aż do uzyskania pH <1. Po 17 godzinnym mieszaniu dodano wodę (275 ml). Osad związku tytułowego odsączono i wysuszono w próżni (całkowita wydajność wychodząc z 10-metoksy-5H-dibenzo[b,f]azepiny wynosi >78%).
PL 214 039 Β1
Zastrzeżenia patentowe
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania związku pochodnego dibenzo[b,f]azepiny o wzorze III w którym Rt oznacza (C1.4)alkil, przez karbamoilowanie związku o wzorze II, w którym R3 oznacza (C1_4)alkil, z cyjanianem metalu, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się z użyciem kwasu octowego, w obecności znaczącego nadmiaru cyjanianu metalu wynoszącego przynajmniej 0,2 równoważnika i bez dodatkowego rozpuszczalnika.
2. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że nadmiar cyjanianu metalu wynosi od 0,2 do 0,5 równoważnika.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0002740.9A GB0002740D0 (en) | 2000-02-07 | 2000-02-07 | Organic compounds |
| PCT/EP2001/001330 WO2001056992A2 (en) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | Dibenzo (b,f) azepine intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356404A1 PL356404A1 (pl) | 2004-06-28 |
| PL214039B1 true PL214039B1 (pl) | 2013-06-28 |
Family
ID=9885081
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL392476A PL217225B1 (pl) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | Związki pochodne dibenzo[b, f]azepiny oraz sposoby ich otrzymywania |
| PL356404A PL214039B1 (pl) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | Sposób wytwarzania zwiazku pochodnego dibenzo[b,f]azepiny |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL392476A PL217225B1 (pl) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | Związki pochodne dibenzo[b, f]azepiny oraz sposoby ich otrzymywania |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7112673B2 (pl) |
| EP (2) | EP1265868B1 (pl) |
| JP (1) | JP4859322B2 (pl) |
| KR (5) | KR101216285B1 (pl) |
| CN (2) | CN100455572C (pl) |
| AR (2) | AR029442A1 (pl) |
| AT (2) | ATE505459T1 (pl) |
| AU (1) | AU767724B2 (pl) |
| BR (1) | BR0107922A (pl) |
| CA (3) | CA2395601C (pl) |
| CO (1) | CO5271705A1 (pl) |
| CY (1) | CY1111567T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301572B6 (pl) |
| DE (2) | DE60144456D1 (pl) |
| DK (1) | DK2067772T3 (pl) |
| ES (2) | ES2363490T3 (pl) |
| GB (1) | GB0002740D0 (pl) |
| HU (1) | HU229420B1 (pl) |
| IL (3) | IL150613A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02007629A (pl) |
| MY (1) | MY136474A (pl) |
| NO (1) | NO324949B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ520329A (pl) |
| PE (1) | PE20011078A1 (pl) |
| PL (2) | PL217225B1 (pl) |
| PT (2) | PT2067772E (pl) |
| RU (1) | RU2303591C2 (pl) |
| SI (1) | SI2067772T1 (pl) |
| SK (1) | SK287217B6 (pl) |
| TR (1) | TR200201655T2 (pl) |
| TW (1) | TWI284638B (pl) |
| WO (1) | WO2001056992A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200206219B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2407173C (en) | 2001-10-09 | 2009-09-29 | Max India Limited | Process for the preparation of 10-methoxycarbamazepine |
| EP1302464A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-16 | Max India Limited | Process for preparation of 10-methoxycarbamazepine |
| WO2003106414A2 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Method of preparing a 5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| ITMI20040452A1 (it) | 2004-03-09 | 2004-06-09 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo per la preparazione di oxcarbazepina |
| EP1928454B1 (en) | 2005-05-10 | 2014-09-24 | Intermune, Inc. | Pyridone derivatives for modulating stress-activated protein kinase system |
| ATE496623T1 (de) * | 2006-04-26 | 2011-02-15 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Oxcarbazepin-zubereitungen für kontrollierte freisetzung mit sigmoidalem freisetzungsprofil |
| US20090082335A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxcarbazepine |
| MX2010012848A (es) | 2008-06-03 | 2011-03-01 | Intermune Inc | Compuestos y metodos para tratar trastornos inflamatorios y fibroticos. |
| US20150232426A1 (en) | 2012-09-26 | 2015-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| JP6863742B2 (ja) * | 2013-09-11 | 2021-04-21 | ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・チューレーン・エデュケーショナル・ファンド | 新規アントラニルアミドとその使用 |
| CN106459042B (zh) | 2014-04-02 | 2019-06-28 | 英特穆恩公司 | 抗纤维化吡啶酮类 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847374A (en) * | 1987-01-27 | 1989-07-11 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of N,N-(Dibenzohexatrienylene)ureas |
| DE4305502A1 (de) * | 1993-02-23 | 1994-08-25 | Basf Ag | Ortho-substituierte 2-Methoxyiminophenylessigsäuremethylamide |
| IT1272897B (it) * | 1995-01-13 | 1997-07-01 | I F C Iniziative Finanziaarie | Processo per la produzione di 10-oxo-10,11-diidro-sh- -dibenz(b,f) azepin-5-carbossiammide |
| US6355680B1 (en) * | 1996-02-20 | 2002-03-12 | Exocell, Inc. | Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies |
| IT1283594B1 (it) * | 1996-04-12 | 1998-04-22 | Trifarma Srl | Derivati della 5h-dibenz- (b,f)-azepin-5-carbossiammide, loro preparazione e uso come sostanze ad azione medicinale |
| ATE344791T1 (de) * | 1997-07-01 | 2006-11-15 | Warner Lambert Co | 2-(4-brom or 4-iod phenylamino)benzoesäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren |
| US6048856A (en) | 1997-12-17 | 2000-04-11 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
-
2000
- 2000-02-07 GB GBGB0002740.9A patent/GB0002740D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-05 AR ARP010100515A patent/AR029442A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-05 PE PE2001000121A patent/PE20011078A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-06 CO CO01008602A patent/CO5271705A1/es active IP Right Grant
- 2001-02-06 MY MYPI20010513A patent/MY136474A/en unknown
- 2001-02-07 SK SK1126-2002A patent/SK287217B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 EP EP01915203A patent/EP1265868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 KR KR1020107000738A patent/KR101216285B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 RU RU2002123334/04A patent/RU2303591C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 CA CA002395601A patent/CA2395601C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 SI SI200130996T patent/SI2067772T1/sl unknown
- 2001-02-07 HU HU0300243A patent/HU229420B1/hu unknown
- 2001-02-07 AT AT09153375T patent/ATE505459T1/de active
- 2001-02-07 KR KR1020097019039A patent/KR100966209B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 CA CA2639210A patent/CA2639210C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 AU AU42373/01A patent/AU767724B2/en not_active Ceased
- 2001-02-07 IL IL15061301A patent/IL150613A0/xx unknown
- 2001-02-07 CN CNB2005100853024A patent/CN100455572C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 WO PCT/EP2001/001330 patent/WO2001056992A2/en not_active Ceased
- 2001-02-07 KR KR1020077029687A patent/KR100931753B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 TR TR2002/01655T patent/TR200201655T2/xx unknown
- 2001-02-07 EP EP09153375A patent/EP2067772B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 US US10/182,980 patent/US7112673B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 DE DE60144456T patent/DE60144456D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 AT AT01915203T patent/ATE427938T1/de active
- 2001-02-07 ES ES09153375T patent/ES2363490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 ES ES01915203T patent/ES2324900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 BR BR0107922-0A patent/BR0107922A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 CZ CZ20022676A patent/CZ301572B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 DE DE60138271T patent/DE60138271D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 KR KR1020087027467A patent/KR20080103608A/ko not_active Ceased
- 2001-02-07 MX MXPA02007629A patent/MXPA02007629A/es active IP Right Grant
- 2001-02-07 CA CA2724295A patent/CA2724295C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 PT PT09153375T patent/PT2067772E/pt unknown
- 2001-02-07 PL PL392476A patent/PL217225B1/pl unknown
- 2001-02-07 NZ NZ520329A patent/NZ520329A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 PL PL356404A patent/PL214039B1/pl unknown
- 2001-02-07 DK DK09153375.2T patent/DK2067772T3/da active
- 2001-02-07 JP JP2001556842A patent/JP4859322B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 KR KR1020027010123A patent/KR20020071033A/ko not_active Ceased
- 2001-02-07 CN CNB018035302A patent/CN1244563C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 PT PT01915203T patent/PT1265868E/pt unknown
- 2001-02-09 TW TW090102908A patent/TWI284638B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-04 IL IL150613A patent/IL150613A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-26 NO NO20023575A patent/NO324949B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 ZA ZA200206219A patent/ZA200206219B/en unknown
-
2007
- 2007-12-17 IL IL188183A patent/IL188183A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-01 AR ARP100104442A patent/AR079237A2/es unknown
-
2011
- 2011-06-16 CY CY20111100572T patent/CY1111567T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL188183A (en) | Intermediates of Dibenzo (F, B) Azpine | |
| WO2016115962A1 (zh) | 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法 | |
| EP1833798B1 (en) | A process for the preparation of (s)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide | |
| HK1052501B (en) | Preparation of dibenzo[b,f]azepine intermediates | |
| CA2268775C (en) | Process for the preparation of phtalide | |
| EP0990637A1 (en) | Process for producing ketoprofen and 5-benzoyl-3-methyl-2-indolinone |