ES2324900T3 - Preparacion de productos intermedios de dibenzo(b,f)-azepina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula** ver fórmula** en la que R 1 es alquilo (C 1-4), mediante la carbamoilación de un compuesto de la fórmula ** ver fórmula** en la que R1 es como se define para la fórmula III, con un cianato metálico, caracterizado porque la reacción se efectúa usando ácido acético, en presencia de un exceso sustancial del cianato metálico y en ausencia de un disolvente adicional, siendo dicho exceso sustancial del cianato metálico un exceso de al menos 0,2 equivalentes.
Description
Preparación de productos intermedios de
dibenzo[b,f]-azepina.
La presente invención se refiere a la
preparación de derivados de dibenzo[b,f]azepina de las
fórmulas III y IV.
Los compuestos preparados de acuerdo con la
invención son útiles como productos intermedios para la preparación
de productos farmacéuticos.
Los compuestos de la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es alquilo
(C_{1-4}) y R_{2} es alquilo
(C_{1-4}) o fenilo, son materiales de partida
útiles para el ingrediente activo farmacéutico oxcarbazepina
(Trileptal®) de la fórmula IV (véase posteriormente), útiles como
anticonvulsivos, por ejemplo en el tratamiento de la
epilepsia.
La oxcarbazepina puede prepararse a partir del
compuesto de la fórmula I, por ejemplo de acuerdo con el siguiente
esquema de reacción:
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\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones a, b y c pueden llevarse a cabo
de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo como los
descritos en el Ejemplo de Referencia f y los Ejemplos g y h.
\newpage
En un procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula I, un compuesto de la fórmula
en la que R_{2} es como se define
anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
R_{1}OH o (R_{1}O)_{3}CH, siendo R_{1} como se define
anteriormente.
La reacción puede efectuarse de manera conocida,
por ejemplo como se describe en los Ejemplos de Referencia d, d' y
d''.
Los compuestos de la fórmula V nunca se han
descrito en la bibliografía y pueden prepararse mediante el cierre
de anillo de un compuesto de la fórmula VI o VII,
en las que R_{2} es como se
define anteriormente y R_{3} y R_{4}, independientemente, son
alquilo
(C_{1-4}).
El cierre de anillo del compuesto de la fórmula
VI se lleva a cabo adecuadamente bajo condiciones ácidas, por
ejemplo según se describe en el Ejemplo de Referencia c2. Si el
compuesto de la fórmula V resultante se prepara para la preparación
de un compuesto de la fórmula I, preferiblemente no se aísla, sino
que se hace reaccionar in situ hasta compuestos de la fórmula
I, por ejemplo según se describe en el Ejemplo de Referencia e. Esta
ciclación conduce a compuestos de la fórmula V y no a la lactama de
5 miembros de la fórmula
con separación del -COOR_{2},
como se esperaría de J. W. Schulenberg et al., J. Amer. Chem.
Soc. 82, 2035 (1960) en vista del carácter ávido de electrones del
grupo
-COOR_{2}.
El cierre del anillo del compuesto de la fórmula
VII se lleva a cabo adecuadamente bajo condiciones fuertemente
alcalinas, por ejemplo según se describe en el Ejemplo de Referencia
c1.
Los compuestos de la fórmula VI, así como los
compuestos de la fórmula VII, en los que R_{2} no es
terc-butilo cuando R_{3} y R_{4} son ambos
isopropilo son nuevos.
Los compuestos de la fórmula VI pueden
prepararse mediante la reacción del compuesto de la fórmula bajo
condiciones básicas fuertes con un compuesto de la fórmula
X-COOR_{2}, siendo R_{2} como se define
anteriormente y siendo X cloro o metoxi. La reacción puede
efectuarse de manera convencional, por ejemplo según se describe en
el Ejemplo de Referencia a2.
Los nuevos compuestos de la fórmula VII pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula
en la que R_{3} y R_{4} son
como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula
Cl-COOR_{2}, siendo R_{2} como se define
anteriormente pero no terc-butilo cuando R_{3} y
R_{4} son ambos isopropilo. La reacción puede efectuarse de manera
convencional, por ejemplo según se describe en el Ejemplo de
Referencia
b.
Los compuestos de la fórmula IX son nuevos y
pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula
R_{3}-NH-R_{4}, siendo R_{3} y
R_{4} como se definen anteriormente, de manera convencional, por
ejemplo según se describe en el Ejemplo de Referencia
a1.
Los materiales de partida de las fórmulas VIII y
X son conocidos.
La invención proporciona un procedimiento
mejorado para la preparación de los compuestos de la fórmula III
mediante la carbamoilación de un compuesto de la fórmula II. La
carbamoilación del compuesto de la fórmula II en la que R es metilo
se describe en WO 96/21649. De acuerdo con esta descripción, se usan
un cianato metálico en presencia de ácidos minerales o ácidos
carboxílicos relativamente fuertes y un disolvente.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que
esta carbamoilación también puede alcanzarse bajo condiciones
suaves, usando ácido acético. No se requiere la presencia de un
ácido fuerte y un disolvente adicional. En vista de la estabilidad
relativamente baja de los compuestos de la fórmula II, la ausencia
de un ácido fuerte es particularmente ventajosa. Como consecuencia,
el rendimiento se mejora significativamente.
De acuerdo con esto, la invención proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula III
mediante la carbamoilación de un compuesto de la fórmula II con un
cianato metálico, por el que la reacción se efectúa usando ácido
acético, en presencia de un exceso sustancial del cianato metálico
en ausencia de un disolvente adicional.
El cianato metálico es preferiblemente cianato
sódico o potásico. "Exceso sustancial" del cianato metálico
significa al menos 0,2 equivalentes, preferiblemente de 0,2 a 0,5
equivalentes. Tal exceso es una condición esencial para que la
reacción tenga lugar con un rendimiento mejorado en comparación con
el procedimiento de carbamoilación conocido. La reacción puede
efectuarse, por ejemplo, según se describe en el Ejemplo g.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Ejemplos de referencia a1) a
f)
Ácido
2-o-tolilaminobenzoico (101 g, 0,444
mol) se suspende en tolueno (800 ml) y se calienta hasta 58ºC. Una
solución de cloruro de tionilo (57,6 g, 0,484 mol, 1,1 eq.) en
tolueno (100 ml) se añade en menos de 20 min. La mezcla se calienta
lentamente hasta 82ºC (1 hora) y se concentra a vacío. Se añade
tolueno (800 ml) al residuo de evaporación y la solución se
concentra a vacío. El cloruro de ácido en bruto se disuelve en
tolueno (500 ml) y la solución se enfría hasta 3ºC. Una solución de
dimetilamina (61,3 ml de una solución acuosa al 40%, 1,1 eq.),
hidróxido sódico (77 g de una solución acuosa al 30%, 1,3 eq.) y
agua (240 ml) se añade en 45 min. La suspensión obtenida se agita
durante 30 min. a 3ºC y a continuación se calienta hasta 30ºC. Las
fases se separan y la fase acuosa se extrae con tolueno (100 ml).
Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con agua (200 ml),
se evaporan hasta sequedad y se desgasifican a vacío durante 1 hora
(30 mbar, 60ºC). El producto se obtiene como un aceite que
solidifica al reposar (104,7 g, 93,5% de rendimiento). Finalmente,
el compuesto del título así obtenido puede recristalizarse en
ciclohexano.
N,N-Dimetil-2-o-tolilaminobenzamida
(104,7 g, 0,412 mol, 1 eq.) se disuelve en tolueno (800 ml) y se
enfría hasta -8ºC. Una solución de
n-butil-litio en hexano (257 ml de
una solución 1,6 M, 1 eq.) se añade lentamente para mantener la
temperatura por debajo de 0ºC (1 hora). La suspensión naranja así
obtenida se agita durante 30 min a -8ºC y se añade cloroformiato de
metilo (42,8 g, 1,1 eq.) en 30 min. La suspensión se agita durante 1
hora a 5ºC antes de extinguir con bicarbonato sódico (500 ml de una
solución acuosa saturada). Las fases se separan y la fase acuosa se
extrae con tolueno (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan
dos veces con agua (200 ml), se evapora hasta sequedad y se
desgasifica a vacío durante 1 hora (30 mbar, 60ºC). El compuesto en
bruto (133,8 g) se disuelve en acetato de etilo (240 ml) a 50ºC y se
añade hexano (990 ml). Se deja que la solución se enfríe hasta 25ºC
(30 min) con lo que comienza la cristalización. La suspensión se
agita durante 1 hora a 25ºC, se enfría hasta 3ºC y se agita otras 4
horas a esta temperatura. Después de la nitración, el sólido se lava
con hexano frío y se seca a vacío durante 16 horas (50ºC, 50 mbar).
El compuesto del título se obtiene como un sólido ligeramente
amarillo (98,0 g, 70,5% de rendimiento global a partir de ácido
2-o-tolilamino-benzoico).
Se disuelve diisopropilamina (11,66 g, 0,115
mol, 1,2 eq.) en THF (150 ml) y la solución se enfría hasta -10ºC.
Una solución de n-butil-litio en
hexano (72 ml de una solución 1,6 M, 1,2 eq.) se añade lentamente
para mantener la temperatura por debajo de 0ºC (40 min). Una
solución de éster metílico de ácido
(2-dimetilcarbamoilfenil)-o-tolilcarbámico
(30,2 g, 0,096 mol, 1 eq.) en THF (80 ml) se añade en 45 min. a la
solución obtenida. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a
-5ºC antes de extinguir mediante la adición de agua (30 ml). La
mezcla se concentra a vacío y se añaden agua (220 ml) y acetato de
etilo (220 ml) al residuo oleoso. Las fases se agitan rápidamente
antes de dejar que se separen. La fase orgánica se lava con ácido
sulfúrico acuoso (300 ml de solución 1 M) y dos veces con agua (300
ml). La fase orgánica se evapora hasta sequedad y aporta 23,0 g
(89,5% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite
naranja que solidifica al reposar.
Una mezcla de
1-fenil-1,3-hidroindol-2-ona
(80 g, 382 mmol), hidróxido sódico (16,06 g, 402 mmol) y
tetrahidrofurano (113 ml) se calienta hasta reflujo (67ºC) durante 5
horas. La solución se diluye con otra porción de tetrahidrofurano
(169 ml) y se enfría hasta -10ºC. Una solución al 20% de
butil-litio en ciclohexano (122,3 g, 382 mmol) se
añade a esta temperatura, seguido por carbonato de dimetilo (51,7 g,
573 mmol). Posteriormente, la solución se agita a -10ºC durante 2
horas. Se añaden ácido clorhídrico concentrado (38 ml) y agua (125
ml) y los disolventes orgánicos se retiran por destilación a presión
reducida. Después de la adición de tolueno (345 ml) a la suspensión,
el pH de la fase acuosa se ajusta hasta 1,5 usando ácido clorhídrico
(34 ml). Después de la separación de fases a 75ºC, la fase orgánica
se lava con otra porción de agua (120 ml), se concentra a presión
reducida y se deja cristalizar a 0ºC para dar 81,2 g del compuesto
del título puro (75%).
Éster metílico de ácido
10-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepino-5-carboxílico
en bruto (22,3 g, 0,083 mol, 1 eq.) se disuelve en metanol (112 ml)
a 50ºC. Se añade una cantidad catalítica de ácido
p-toluenosulfónico (0,445 mg), seguido por
ortoformiato de trimetilo (11-5 ml, 1,25 eq.). La
mezcla se deja reaccionar durante 5 horas antes de dejar que el
metanol se retire por destilación. Se añade continuamente metanol
reciente para reemplazar al destilado. Cuando se han destilado 100
ml de metanol, el dispositivo se deja enfriar hasta 25ºC en 1 hora.
La suspensión se enfría adicionalmente hasta 3ºC en 20 minutos, se
agita a esta temperatura durante 1 hora y se filtra. El sólido se
lava con metanol frío y se seca a vacío durante 15 horas (50ºC, 50
mbar). El compuesto del título puro se obtiene como un polvo
amarillo claro (18,02 g, 80,8% de rendimiento).
Una mezcla de ácido
[2-(metoxicarbonilfenilamino)-fenil]-acético
(16 g, 55,5 mmol) y ácido polifosfórico (29 g, 167 mmol en términos
de P_{2}O_{5}) se calienta hasta 100ºC durante 4 horas. Se añade
agua (41 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a
85-100ºC con agitación y enfriamiento. A 65ºC, se
añade tolueno (41 ml) y la mezcla se agita durante 30 min. Las dos
fases se separan y se lavan. Las fases orgánicas se concentran y se
dejan cristalizar a 0ºC para dar 12 g de compuesto del título puro
(80%).
Una suspensión de éster metílico de ácido
10-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepino-5-carboxílico
(15 g, 56 mmol) en metanol (75 ml) se calienta hasta 60ºC y se añade
una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico
(0,213 g, 1,1 mmol). Después de la adición de ortoformiato de
trimetilo (6,25 g, 58,9 mmol), la solución se agita a
60-70ºC durante 4 horas. Durante esta reacción, el
producto precipita como cristales blancos. La mezcla se enfría hasta
temperatura ambiente, se filtra y se seca para dar un rendimiento de
15,5 g de compuesto del título puro (98%).
Una suspensión de éster metílico de ácido
10-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepino-5-carboxílico
(15 g, 56 mmol) en etanol (75 ml) se calienta hasta 60ºC y se añade
una cantidad de ácido p-toluenosulfónico (0,213 g,
1,1 mmol). Después de la adición de ortoformiato de trietilo (8,73
g, 58,9 mmol), la solución se agita a 60-70ºC a lo
largo de 4 horas. Durante esta reacción el producto precipita como
cristales blancos. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente,
se filtra y se seca para dar 16,0 g del compuesto del título puro
(97%).
Una mezcla de ácido
[2-(metoxicarbonilfenilamino)-fenil]-acético
(16 g, 55,5 mmol) y ácido polifosfórico (29 g, 167 mmol en términos
de P_{2}O_{5}) se calienta hasta 100ºC durante 4 horas. Se añade
gota a gota metanol (50 ml) a la mezcla de reacción a 65ºC con
agitación. La suspensión resultante se enfría hasta temperatura
ambiente, se filtra y se lava con metanol (40 ml). Los cristales
blancos se secan para dar 12,2 g de compuesto del título puro
(80%).
Una mezcla de éster metílico de ácido
10-metoxidibenzo[b,f]azepino-5-carboxílico
(19 g, 67,5 mmol), poli(etilenglicol) 200 (20 ml) y solución
de hidróxido sódico al 50% (13 ml, 246 mmol) se calienta hasta 100ºC
durante 4 horas. Se añade agua (30 ml) y la suspensión se enfría
hasta 20ºC y se filtra. La torta filtrante se lava con agua y se
seca a 60ºC/30 mbar para dar 14,7 g de compuesto del título puro
(98%).
Se añade gota a gota ácido acético (150 ml) a
una mezcla agitada de
10-metoxi-5H-dibenzo[b,f]azepina
(25,0 g, 112 mmol) y NaOCN (9,25 g, 142 mmol) bajo una atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar durante 7 horas,
la suspensión amarilla resultante del compuesto del título (> 95%
del área del compuesto mediante HPLC) se usa para la síntesis de
amida de ácido
10-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepino-5-carboxílico.
El compuesto del título puede aislarse añadiendo NaOH 1 N hasta un
pH de \geq 8, seguido por extracción con tolueno. El secado de las
capas orgánicas combinadas y la concentración a vacío dan el
compuesto del título como un sólido amarillo claro (rendimiento
\geq 75%).
A la mezcla de ácido acético obtenida bajo g) se
añade agua (12,5 ml, 694 mmol) y H_{2}SO_{4} al 100% (alrededor
de 7,5 ml, 140 mmol) hasta que se alcanza un pH de \leq 1. Después
de agitar durante 17 horas, se añade agua (275 ml). El compuesto del
título precipitado se filtra y se seca a vacío (rendimiento global,
partiendo de
10-metoxi-5H-dibenzo[b,f]azepina,
\geq 78%).
Claims (6)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} es alquilo (C_{1-4}),
mediante la carbamoilación de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es como se define
para la fórmula III, con un cianato metálico, caracterizado
porque la reacción se efectúa usando ácido acético, en presencia de
un exceso sustancial del cianato metálico y en ausencia de un
disolvente adicional, siendo dicho exceso sustancial del cianato
metálico un exceso de al menos 0,2
equivalentes.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque el exceso sustancial
del cianato metálico es un exceso de 0,2 a 0,5 equivalentes.
3. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mediante la hidrólisis de un
compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es alquilo
(C_{1-4}), caracterizado porque el
compuesto de la fórmula III se prepara mediante un procedimiento de
acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación
2.
\newpage
4. El uso de un compuesto como el definido en la
reivindicación 1 de la fórmula II, para la preparación de un
compuesto como el definido en la reivindicación 1 de la fórmula III
mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la
reivindicación 2.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 de la fórmula II, para la preparación de un
compuesto como el definido en la reivindicación 3 de la fórmula IV
mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 de la fórmula III, para la preparación de un
compuesto como el definido en la reivindicación 3 de la fórmula IV
mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3.
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