TWI284638B - Dibenzo[b,f]azepine derivatives and their preparation - Google Patents

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TWI284638B TW090102908A TW90102908A TWI284638B TW I284638 B TWI284638 B TW I284638B TW 090102908 A TW090102908 A TW 090102908A TW 90102908 A TW90102908 A TW 90102908A TW I284638 B TWI284638 B TW I284638B
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Description

1284638 五、發明說明（1) 本發明係關於新穎二苯并[b， f ]吖庵m , 法。本發明該化合物可作為製備藥劑之中間物。-^ 更特定言之，本發明係提供該下式I化合物
I ccb 其中Ri為（)烷基，而r2為（q_4 )烷基 因 該式I化合物為該式IV(見下文）醫藥歐ϋ (Trileptal®-)之有用起始物質，其可 / 「庚一 癇之抗痙攣劑。 乍為〜療，例如，癲 例如，可以根據以下反應流程自該式[化合物製備歐卡 波吖庚因：
胺甲醯基化作用
II
水解
C w ΝΗ2 ο人 NH2 III ιν 可根據已知程序（例如，如實例步驟f至h所述）進行反應 a ，b 及 c 〇 •‘一-
第5頁 1284638 五、發明說明（2) 本發明另一方面係提供一種製備式I化合物之方法，其 中係使下式V化合物
(其中R2如上述定義）與式Ri〇H或（Ri〇)3CH化合物（其中K如 上述定義）反應。 可以以已知方法（例如，如·實例步驟d，&及y所述）進 行該反應。-- 該式V化合物從未曾在該文獻資料描述過，且其亦係為 本發明，以及其製法之一部份。 /' / 根據本發明，可經由下式VI或¥1 !化合物之環閉合製備 該式V化合物 口 、
VII 其中R2如上述定義，且匕與K獨立為（C14)烷美。 該式VI化合物之環閉合適合於酸性條件卞° y步驟。2所述=若所形成該式 式I化合物而製成，則較佳未經新析，但是呵如，伟
1284638 五、發明說明（3) 該實例步驟e所述’於原位置與式I化合物反應。 頃驚訝地發現該環化作用可產生式V化合物'但是並未 如自 J. W. Schulenberg 等人，在 j. Amer.s〇c. U，2305 ( 1 960 )中關於該-Coot基團之吸電子性質之描述 所預期產生該-C00R2分裂之下式VIII 5-員内酿胺
VIII _ 該式vn化-合物之環閉合適合於強驗性條件下（例如，如 該實例步驟c 1中所述）進行。 該式VI化合物以及該式VII化合物Γ发a上。 丙基時，r2並非第三-丁基)亦為;：以，t異太 發明，以及其製法之一部份。、化。物’且其亦為本 根據本發明’可以於強驗性條件下，使該式¥111化合 與式X-C00R2化合物如上述定義，而χ為氯或甲氧基）反 應以製備該式VI化合物。可以以習用方法（例如，如該 例步驟a2所述）進行該反應。 人 Φ 亦根據本發明，可經由使下式I X化合物
IX
1284638 五、發明說明（4) -- (其中Ra與比如上述定義）與式cl_c〇〇R2化合物如上述定 義，但是當A與&皆為異丙基時，則&不是第三—丁基）反 應以製備該式VI I化合物。可以以習用方法（例如，如該實 例步驟b中所述）進行該反應。 該式IX化合物亦為新穎化合物，且為本發明之一部份。 其製法為以習用方法（例如，如該實例步驟。所述）使下式 X化合物
irCHi X 與式A-NH-&化合物（1?3與1如上述定義）反應。 該式VI11與X起始物質係已知。 本發明又另一方面係提供一種經由式IΪ化合物之胺甲醯 基化反應以製備該式111化合物之改良方法。該式[丨化合 物（其中R為甲基）之胺甲醯反應在W096/21649中有描述。 根據本揭示内容，係在無機酸或相當強之缓酸及溶劑存 在下，使用金屬氰酸鹽。
現在頃驚訝地發現亦可以於溫和條件下使用醋酸完成該 胺甲醯基化反應。強酸及額外溶劑之存在並不需要。鐘於 該式11化合物相當低安定性之事實，不含強酸尤其有利。' 因此可明顯改良該產率。 因此，本發明係提供一種經由式11化合物與金屬氰酸略 之胺甲醢基化反應琢製備式I 11化合物之·‘方—法、，其中係在
1284638 五、發明說明（5) 實質過量之金屬氰酸鹽存在下，於不含其它溶劑之情況下 使用醋酸進行該反應。 該金屬氰酸鹽較佳為氰酸納或氰酸鉀。金肩氰酸鹽之 π實質上過量"係意指至少〇 · 2當量，較佳為〇 · 2至〇 · 5當 量。與該已知胺曱醢基化反應方法比較’此種過量要求為 進行該反應以獲得改良產率之基本條件。可例如’如在該 實例步驟g中所述之方法進行該反應。 以下實例說明本發明。 實例
a 1 ) N，N-二甲基- 2 -鄰-曱苯基胺基-苯醢胺ΓΧ人）
使2-鄰-曱苯基胺基-苯曱酸（101克，〇· 444莫耳）懸浮在 甲苯（ 8 0 0毫升）中，並加熱至58 °C。在20分鐘内添加亞硫 醯氣（57· 6克，0· 484莫耳，1· 1當量）之甲苯（1〇〇毫升）溶 液。使該混合物緩慢經加熱至82 °C ( 1小時）並利用真空濃 縮。添加甲苯（8 0 0毫升）至該蒸發殘留物内，並使該溶液 經真空濃縮《使該粗醯基氣溶解在甲苯（5 〇 〇毫升）中，然 後使該溶液冷卻至3 °C。以4 5分鐘添加二甲基胺（61·3毫升 4 0%水溶液，1· 1當量），氫氧化鈉（77克3〇%水溶液，丨· 3當 量）及水（ 240毫升）。於3 °C下攪拌所獲得.懸浮體30分鐘，田 然後熱至30 C。分離各相，並以甲苯（1〇〇毫升）萃取水 性相。以水（2 0 0毫升）洗滌該化合有機相兩次，蒸發至乾 燥，並利用真空脫氣1小時（3毫巴，6(rc)。獲得呈^油狀之 產物（104· 7克，93· 5%產率），其一旦靜置時可固化\最 後，可以使如此獲得之標題化合物耷環己烷吶進行再晶化
1284638
丁土鋰之己烷溶液（72毫升16莫耳濃度溶液，12當量）以 ^持該溫度在〇°C以下（40分鐘）。以45分鐘添加（2—二甲基 胺甲酿基-笨基）—鄰—甲苯基—胺基曱酸甲酯（3〇· 2克， 〇.〇。96莫耳，1當量）之THF(8〇毫升）溶液至所獲得該溶液 ;$ ◦下祝拌该反應混合物1小時，然後經由添加水 〇毫、升）中止反應。使該混合物經真空濃縮，並添加水 ( 220毫升）及醋酸乙酯（22〇毫升）至該油狀殘留物内。快速 ，拌该相，然後使其分離，以硫酸水溶液（3 0 0毫升1莫耳 濃度溶液）洗滌該有機相，並以水（3〇〇毫升）洗滌兩次、。使 該有機相蒸發至乾燥，並產生23· 〇克（8 9· 5%產率）如橘色 油之該標題化合物’其一旦靜置時可固化。 a2) 羰基-笨基-胺基）-笨基卜酷醅dp
使1-本基-1,3 -二氫_ϋ引D朵-2_酮（80克，382毫莫耳），氫 氧化鈉（16· 06克，402毫莫耳）及四氫呋喃（113毫升）之混 合物加熱至回流（67。〇費時5小時。使該溶液經另一份: 氫咲喃（1 6 9宅升）稀釋，並.冷却至—1 〇 t。於該溫度下先後 添加2 0% 丁基鐘之環己烷（122· 3克，382毫莫耳）溶&液及碳 酸二曱酯（51· 7克，573毫莫耳）。其後，於η 〇它下授拌該 溶液2小時。添加濃鹽酸（38毫升）及水（1 25毫升），並於減 壓下蒸鶴出泫有機溶劑。添加甲苯（3 4 5毫升）至該懸浮體 後，使用鹽酸（34毫升）調整該水相之ΡΗ至1· 5。於75 °c 下，使相分離後，以另一份水（120毫升）洗滌該有機相， 於減壓下濃縮，並於0 °C下使其晶化以產，生名氕2克純標題
1284638 五、發明說明（10) f ) 10-曱氣基-5H-二笨并「b，f 1 使10-曱氧基-二苯并[b，f]吖庚因一 5 —羧酸甲酯（19克， 67·5毫莫耳）’聚（乙二醇）200(20毫升）及氫氧化鈉溶液 50%(13毫升，246毫莫耳）之混合物加熱至1〇〇 i費時4小 時。添加水（3 0毫升）’並使該懸浮體冷却至2 〇 ，然後過 滤。以水洗條該滤餅’並於6 0 °C / 3 0毫巴下乾燥，產生 14. 7克純標題化合物（98%)。 m g ) 一甲乳基一一本弁[b，flD丫庚因一 5-藉酸醯胺 於室溫在氮氣氛下一滴滴添加醋酸（15〇毫升）至1〇—曱氧 基-5H-二苯并[b，f]吖庚因（25.0克，112毫莫耳）及Na0CN (9 · 2 5克，1 4 2宅莫耳）之擾拌混合物内。攪拌7小時後，使 用所形成該標題化合物之黃色懸浮體（經由HpLC測定， >95%該化合物面積）以合成1〇—氧基卜二氫_二苯并 [b，f]吖庚因-5-叛酸醯胺。可經由添加1當量濃度“。^使 pH ^ 8，繼而經甲苯萃取以.離析該標題化合物。使該化合 有機層乾燥，並利用真空濃縮，產生該如淺黃色固體之標 丨_ 題化合物（產率^75%)。 h) 10-氧基-10.11-二氤: 庚因- 5 -羧酸醯f - ! k «— λ 丨 /穴 ~ q EKl EJai 添加水（12.5毫升，694毫莫耳）及1〇0%112如4(約75毫 升，140毫莫耳）至g)所獲得該醋酸混合物 為止。攪拌17小時後，添加臺斗γ 町1 交添加水C以5 φ升）。-過濾該沉澱標
1284638 五、發明說明（11) 題化合物，並利用真空（自10 -甲氧基_5H-二苯并[b, f]吖 庚因開始反應產生之總產率278%)。
第15頁 1284638
第16頁

Claims (1)

  1. 六、申請專利範圍 1 . 一種製備下式I I I化合物之方法
    N— Η
    人A 煩請委員明示：々案侈正後是否變更原實質内f (其中I為（(^_4)烷基），其包括於實質上過量金屬氰酸鹽存 在下，在不含其它溶劑之情況下使下式I I化合物 0-R-
    (其中Ri如上述定義）與金屬氰酸鹽進行胺甲醯基化反應， 其中係使用醋酸以進行該反應。 2. 一種製備下式V化合物之方法 V (其中烷基或苯基），其包括使下式VI化合物
    1284638 _案號 90102908_年月日_修正 六、申請專利範圍 法 方 之 物 合 化 包 其
    其中R2如根據申請專利範圍第2項之定義，且R3及R4獨立為 (Ch )烧基。 4. 一種如申請專利範圍第2項所定義之式V化合物。 5 . 一種下式I化合物，
    _ 其中匕如根據申請專利範圍第1項之定義，且R2如申請專利
    O:\68\68828-930720.ptc 第18頁 1284638 案號 90102908 _Ά 曰 修正 六、申請專利範圍 範圍第2項之定義。 6. 一種製備如申請專利範圍第5項之式I化合物之方 法，其包括使如申請專利範圍第2項之式V化合物與式匕0 Η 或（RiOhCH化合物反應，其中匕如申請專利範圍第1項之定 義0 一種下式V I化合物
    VI 其中R2如申請專利範圍第2項之定義。 8. 一種製備如申請專利範圍第7項之式V I化合物之方 法，其包括於強鹼性條件下使下式V I I I化合物
    VIII 與式X-C00R2化合物反應，其中R2如申請專利範圍第2項之 定義，且X為氯或甲氧基。 9 · 一種下式V I I化合物，
    O:\68\68828-930720.ptc 第19頁 1284638 _案號901Q2908_年 月 六、申請專利範圍 曰 修正
    VII 其中R2如申請專利範圍第2項之定義，而R3與R4如申請專利 範圍第3項之定義，其前提為當R3與1?4皆為異丙基時，R2並 非第三-丁基。 10. 一種製備根據申請專利範圍第9項之式V I I化合物之 方法，其包括使下式I X化合物 R, R4 、N〆
    (其中R3與1如申請專利範圍第9項之定義）與式C1C00R2化 合物反應，其中R2如申請專利範圍第2項之定義，但是當R3 與1?4皆為異丙基時，R2並非第三-丁基。 11. 一種下式I X化合物，
    O:\68\68828-930720.ptc 第20頁 1284638
    O:\68\68828-930720.ptc 第21頁
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