CZ301572B6 - Zpusob prípravy dibenzo[b,f]azepinového derivátu - Google Patents
Zpusob prípravy dibenzo[b,f]azepinového derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301572B6 CZ301572B6 CZ20022676A CZ20022676A CZ301572B6 CZ 301572 B6 CZ301572 B6 CZ 301572B6 CZ 20022676 A CZ20022676 A CZ 20022676A CZ 20022676 A CZ20022676 A CZ 20022676A CZ 301572 B6 CZ301572 B6 CZ 301572B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dibenzo
- azepine
- azepine derivative
- derivative
- mmol
- Prior art date
Links
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 9
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- KUNLJAIXGWRPFX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxybenzo[b][1]benzazepine-11-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C2=CC=CC=C2N(C(=O)OC)C2=CC=CC=C21 KUNLJAIXGWRPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGSNBXIEYYOPGR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-oxo-6h-benzo[b][1]benzazepine-11-carboxylate Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)OC)C2=CC=CC=C21 HGSNBXIEYYOPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHZWXLOSIGIGZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-11h-benzo[b][1]benzazepine Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 ZKHZWXLOSIGIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- GOSNMUNJYZVVFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(n-methoxycarbonylanilino)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(CC(O)=O)C=1N(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 GOSNMUNJYZVVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- CJDWRGVEXAAQRB-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-n-(2-methylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)N(C)C)C=1N(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1C CJDWRGVEXAAQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OWPNVXATCSXTBK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 OWPNVXATCSXTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHKYYUQQYARDIU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C)=CC=C3NC2=C1 PHKYYUQQYARDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 Methoxycarbonylphenylamino Chemical group 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- UUQIOVISLPOBIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethoxybenzo[b][1]benzazepine-11-carboxylate Chemical compound CCOC1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)OC)C2=CC=CC=C12 UUQIOVISLPOBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Predmetem rešení je zpusob prípravy dibenzo[b,f]azepinového derivátu obecného vzorce III, ve kterém R.sub.1.n. znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylací dibenzo[b,f]azepinového derivátu obecného vzorce II, ve kterém R.sub.1.n. má výše uvedený význam, kyanátem kovu, jehož podstata spocívá v tom, že se reakce provádí za použití kyseliny octové v prítomnosti podstatného prebytku kyanátu kovu cinícího alespon 0,2 ekvivalentu a v neprítomnosti dodatecného rozpouštedla.
Description
Způsob přípravy dibenzoíb,flazepinového derivátu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů dibenzo[b,ť]azepinu, které jsou použitelné jako meziprodukty pro výrobu léčiv proti křečím, například při léčení epilepsie, nebo které jsou samotné takovými léčivy.
Dosavadní stav techniky
Uvedené deriváty dibenzo[b,f]azepinu se až dosud vyrábějí karbamoylací dibenzo[b,f]azeplnového derivátu obecného vzorce II
Taková karbamoylace dibenzo[b,flazepínu, ve kterém Rt znamená methylovou skupinu, je popsána v přihlášce WO 96/21649, přičemž se při ní používají kyanáty kovů v přítomnosti minerálko nich kyselin nebo poměrně silných karboxylových kyselin a rozpouštědel.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že uvedenou karbamoylací je rovněž možné provést za mírnějších podmínek, a to za použití kyseliny octové. Přítomnost silné kyseliny a dalšího rozpouštědla již není zapotřebí. Vzhledem k poměrně nízké stabilitě dibenzo[b,f]azepinových sloučenin obec25 ného vzorce II je nepřítomnost silné kyseliny obzvláště výhodná. V důsledku toho se dosáhne významné vyššího výtěžku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy dibenzo[b,f]azepinového derivátu obecného vzorce ΙΠ
ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylací dibenzo[b,f]azepinového derivátu obecného vzorce II
-1CZ 301572 B6
ve kterém Ri má výše uvedený význam, kyanátem kovu, jehož podstata spočívá v tom, že se reakce provádí za použití kyseliny octové v přítomnosti podstatného přebytku kyanátu kovu činí5 čího alespoň 0,2 ekvivalentu a v nepřítomnosti dodatečného rozpouštědla.
Výhodně podstatný přebytek kyanátu kovu činí 0,2 až 0,5 ekvivalentu.
Způsob podle vynálezu dále zahrnuje hydrolýzu dibenzo[b,f]azepinového derivátu obecného to vzorce III za vzniku dibenzo[b,f]azepinového derivátu vzorce IV
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy dibenzo[b,f]azepinového derivátu vzorce IV
hydrolýzou dibenzo[b,f]azepinového derivátu obecného vzorce III
-2ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jehož podstata spočívá v tom, že se dibenzo[b,f|azepinový derivát obecného vzorce III připraví výše definovaným způsobem.
Následující příklad provedení ilustruje způsob podle vynálezu, aniž by ho jakkoliv omezoval.
Příklady provedení vynálezu io a 1 / Ν,Ν-dimethy 1-2-o-toly laminobenzamid
V 800 ml toluenu se suspenduje 101 g /0,444 mol/ kyseliny 2-o-tolyIaminobenzoové a suspenze se zahřívá na teplotu 58 °C. V průběhu 20 min se přidá roztok 57,6 g /0,484 mol, 1,1 ekv./ thionylchloridu ve 100 ml toluenu. Směs se pomalu zahřívá po dobu 1 h na teplotu 82 ĎC a odpaří ve vakuu. K odparku se přidá 800 ml toluenu a roztok se odpaří ve vakuu. Surový chlorid kyseliny se rozpustí v 500 ml toluenu a roztok se ochladí na teplotu 3 °C. V průběhu 45 min se přidá 61,3 ml vodného 40% roztoku dimethylaminu /1,1 ekv./, 77 g 30% vodného roztoku hydroxidu sodného /1,3 ekv./ a 240 ml vody. Získaná suspenze se míchá po dobu 30 min při teplotě 3 °C a potom se ohřeje na teplotu 30 °Č. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 ml toluenu. Spo20 jené organické fáze se dvakrát promyjí 200 ml vody, odpaří se k suchu a odplyňují po dobu 1 h, za tlaku 3 kPa, při teplotě 60 °C. Získá se produkt ve formě oleje, který stáním ztuhne. Výtěžek 104,7 g, tj. 93,5%. Takto získanou titulní sloučeninu lze popřípadě překrystalovat z cyklohexanu.
b/ Methylester kyseliny /2-dimethylkarbamoylfenyl-o-tolylkarbamové
V 800 ml toluenu se rozpustí 104,7 g /0,412 mol, 1 ekv./ N,N-dimethyl-2-0-toIylaminobenzamidu a roztok se ochladí na teplotu 8 °C. Přidává se 251 ml roztoku n-butyllithia /1,6M, 1 ekv,/ v hexanu tak pomalu, aby se teplota udržela pod 0 °C /1 h/. Takto získaná oranžová suspenze se míchá po dobu 30 min při teplotě 8 °C a v průběhu 30 min se přidá 42,8 g /1,1 ekv./ methylchlorformiátu. Suspenze se míchá po dobu 1 h při teplotě 5 °C před přidáním 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 200 ml toluenu. Spojené organické fáze se promyjí 2x 200 ml vody, odpaří se k suchu a odplyňují ve vakuu /3 kPa/ po dobu 1 h, při teplotě 60 °C. 133,8 g surového produktu se rozpustí ve 240 ml ethyl35 acetátu při teplotě 50 ŮC a přidá se 990 ml hexanu. Roztok se po dobu 30 min nechá vychladnout na teplotu 25 °C, kdy začíná krystalizace. Suspenze se míchá po dobu 1 h pri teplotě 25 °C, ochladí se na teplotu 3 °C a míchá se další 4 h při této teplotě. Po filtraci se pevná látka promyje studeným hexanem a suší ve vakuu /5 kPa/ po dobu 16 h při teplotě 50 °C. Titulní sloučenina se získá jako světležlutá pevná látka ve výtěžku 98,0 g, tj. 70,5 %, vztaženo na kyselinu 2-o-tolyl40 aminobenzoovou.
cl/ Methylester kyseliny 10-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-karboxylové
11,66 g /0,115 mol, 1,2 ekv./ diisopropylaminu se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na teplotu -10 °C. Po dobu 40 min se pomalu přidává 72 ml 1,6M (1,2 ekv.) roztoku n-butyllithia v hexanu tak, aby se teplota udržela pod 0 °C. K získanému roztoku se v průběhu 45 min přidává roztok 30,2 g /0,096 mol, 1 ekv,/ methylesteru kyseliny /2-dimethyíkarbamoy 1fenyl/-o-tolylkarbamové v 80 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 h pri teplotě -5 °C, než se přidá 30 ml vody. Směs se zahustí ve vakuu a k olejovitému odparku se přidá 200 ml vody so a 220 ml ethylacetátu. Směs se před oddělením fází rychle míchá. Organická fáze se promyje 300 ml vodného roztoku kyseliny sírové /ÍM/ a 2x300 ml vody. Organická fáze se odpaří k suchu a získá se 23,0 g /výtěžek 89,5 %/ titulní sloučeniny ve formě oranžového oleje, který stáním ztuhne.
-3CZ 301572 B6 a2/ Kyselina [2-/methoxykarbonylfenylamino/fenyl]octová
Směs 80 g /382 mmol/ 1-fenyl-l,3-dihydroindol-2-onu, 16,06 g /402 mmol/ hydroxidu sodného a 113 ml tetrahydrofuranu se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 67 °C po dobu 5 h. Roztok se zředí přídavkem 169 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -10 °C. Přidá se 20% roztok 122,3 g /382 mmol/ butyllithia v cyklohexanu při uvedené teplotě a dále 51,7 g /573 mmol/ dimethylkarbonátu. Potom se roztok míchá při teplotě -10 °C po dobu 2 h. Přidá se 38 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 124 ml vody a organická rozpouštědla se oddesio ti tují za sníženého tlaku. K suspenzi se přidá 345 ml toluenu a pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 1,5 přídavkem 34 ml kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení fází při teplotě 75 °C se organická fáze promyje 120 ml vody, zahustí za sníženého tlaku a nechá krystalovat při teplotě 0 °C;
získá se 81,2 g čisté titulní sloučeniny /výtěžek 75 %/.
is d/ Methylester kyseliny 10-methoxydibenzo[b,f]azepin-5-karboxylové
22,3 g /0,083 mol, 1 ekv./ surového methylesteru kyseliny 10-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,fjazepin-5-karboxylové se rozpustí ve 112 ml methanolu při teplotě 50 °C. Přidá se katalytické množství /0,445 mg/ kyseliny £-toluensulfonové a ještě 11,5 ml /1,25 ekv./ trimethylortho20 formiátu. Směs se nechá reagovat po dobu 5 h, než se methanol může oddestilovat. Přidává se čerstvý methanol, který nahradí destilát. Když se oddestiluje 100 ml methanolu, reakční směs se nechá po dobu 1 h chladnout na teplotu 25 °C. Suspenze se dále chladí po dobu 20 min na teplotu 3 °C, při této teplotě se míchá po dobu 1 h a zfiltruje. Pevná látka se promyje studeným methanolem a suší se při teplotě 50 °C ve vakuu /5 kPa/ po dobu 15 h. Čistá titulní sloučenina se získá jako světležlutý prášek v množství 18,02 g /výtěžek 80,8 %/.
c2/ Methylester kyseliny 10-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-karboxylové
Směs 16 g /55,5 mmol/ kyseliny [2-/methoxykarbonyI feny lam i no/fenyl] octové a 29 g /jako
1 67 mmol oxidu fosforečného/ kyseliny polyfosforečné se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 h.
K reakční směsi se přikape při teplotě 85 až 100 °C 41 ml vody za míchání a chlazení. Při teplotě 65 °C se přidá 41 ml toluenu a směs se míchá po dobu 30 min. Fáze se oddělí a promyjí. Organické fáze se odpaří a nechají krystalovat při teplotě 0 °C; získá se 12 g čisté titulní sloučeniny /výtěžek 80 %/.
d7 Methylester kyseliny 10-methoxydibenzo [b,f]azepin-5-karboxylové
Suspenze 15 g /56 mmol/ methylesteru kyseliny 10-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]azepin-5karboxylové v 75 ml methanolu se zahřeje na teplotu 60 °C a přidá se katalytické množství /0,213 g, 1,1 mmol/ kyseliny ^-toluensulfonové. Po přídavku 6,25 g /58,9 mmol/ trimethylorthoformiátu se roztok míchá při teplotě 60 až 70 °C po dobu 4 h. V průběhu reakce se produkt vylučuje jako bílé krystaly. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a vysuší. Výtěžek 15,5 g Čisté titulní sloučeniny /98 %/.
ď'/ Methylester kyseliny 10-ethoxydibenzo[b,f]azepin-5-karboxylové
Suspenze 15 g /56 mmol/ methylesteru kyseliny 10-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]azepin-5karboxylové v 75 ml ethanolu se zahřeje na teplotu 60 °C a přidá se katalytické množství /0,213 g, 1,1 mmol/ kyseliny 2-toluensulfonové, Po přídavku 8,73 g /58,9 mmol/ triethylortho50 formiátu se roztok míchá při teplotě 60 až 70 °C po dobu 4 h. V průběhu této reakce se vylučuje produkt jako bílé krystaly. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a vysuší. Získá se 16,0 g čisté titulní sloučeniny /výtěžek 97 %/.
-4CZ 301572 B6 e/ Methylester kyseliny 10-methoxydibenzo[b,f|azepin-5-karboxylové
Směs 16 g /55,5 mmol/ kyseliny [2-/methoxykarbonylfenylamino/fenyl]octové se 29 g kyseliny polyfosforeČné /167 mmol jako oxid fosforečný/ se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4h. K reakční směsi se za míchání přikape při teplotě 65 °C 50 ml methanolu. Získaná suspenze se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a promyje 40 ml methanolu. Bílé krystaly se vysuší a získá se 12,2 g čisté titulní sloučeniny /výtěžek 80 %/, io f/ 10-methoxy-5H-dibenzo[b,f]azepin
Směs 19 g /67,5 mmol/ methylesteru kyseliny 10-methoxydibenzo[b,f]azepin-5-karboxylové, 20 ml poly/ethylenglykolu/200 a 13 ml 50% roztoku hydroxidu sodného /246 mmol/, se zahřívá po dobu 4 h na teplotu 100 °C. Přidá se 30 ml vody a suspenze se ochladí na, teplotu 20 °C a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší při teplotě 60 °C a tlaku 3 kPa. Získá se 14,7 g /98 %/ čisté titulní sloučeniny.
g/ Amid kyseliny 10-methoxydibenzo[b,f3azepin-5-karboxylové
K míchané směsi 25,0 g /112 mmol/ 10-methoxy-5H-dibenzo[b,f]azepinu a 9,25 g /142 mmol/ kyanatanu sodného se v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti přikape 150 ml kyseliny octové. Po míchání po dobu 7 h se vzniklá žlutá suspenze titulní sloučeniny />95% plocha sloučeniny při HPLC/ použije k syntéze amidu kyseliny 10-oxo-10,1 l-dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-karboxylové. Titulní sloučenina se může izolovat přídavkem ÍM hydroxidu sodného na pH > 8 a násled25 nou extrakcí toluenem. Sušením směsi organických vrstev a odpařením ve vakuu se získá titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka /výtěžek > 75 %/. h/ Amid kyseliny 10-oxo-10,l l-dihydrodÍbenzo[b,f)azepin-5-karboxylové
Ke směsi kyseliny octové jako v g/ se přidá 12,5 ml /694 mmol/ vody a asi 7,5 ml /140 mmol/ 100% kyseliny sírové až k dosažení pH 1. Po míchání po dobu 17 h se přidá 275 ml vody. Vysrážená titulní sloučenina se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Celkový výtěžek, vztažený na výchozí 10-methoxy-5H-dibenzo[b,f]azepin, je> 78 %.
Průmyslová využitelnost
Vynález zhospodárňuje výrobu léčiva oxkarbazepinu více způsoby, s použitím nových výchozích sloučenin.
Claims (4)
1. Způsob přípravy dibenzo[b,fjazepínového derivátu obecného vzorce III (lil), ve kterém Rt znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylací dibenzo[b,f]azepinového derivátu obecného vzorce Π
H ve kterém R] má výše uvedený význam, kyanátem kovu, vyznačený tím, že se reakce provádí za použití kyseliny octové v přítomnosti podstatného přebytku kyanátu kovu Činícího alespoň 0,
2 ekvivalentu a v nepřítomnosti dodatečného rozpouštědla.
20 2* Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že podstatný přebytek kyanátu kovu činí
0,2 až 0,5 ekvivalentu.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že dále zahrnuje hydrolýzu dibenzo[b,f]azepinového derivátu obecného vzorce III za vzniku dibenzo[b,f]azepinového deri25 vátu vzorce ÍV
NH, (IV).
4. Způsob přípravy dibenzo[b,f]azepinového derivátu vzorce IV
-6CL JU13/Z BO hydrolýzou dibenzo[b,f]azepinového derivátu obecného vzorce III ve kterém R) znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4uhlíkové atomy, vyznačený tím, že se dibenzo[b,ť]azepinový derivát obecného vzorce III připraví způsobem podle nároku 1 nebo 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0002740.9A GB0002740D0 (en) | 2000-02-07 | 2000-02-07 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022676A3 CZ20022676A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CZ301572B6 true CZ301572B6 (cs) | 2010-04-21 |
Family
ID=9885081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022676A CZ301572B6 (cs) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | Zpusob prípravy dibenzo[b,f]azepinového derivátu |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7112673B2 (cs) |
| EP (2) | EP2067772B1 (cs) |
| JP (1) | JP4859322B2 (cs) |
| KR (5) | KR100931753B1 (cs) |
| CN (2) | CN100455572C (cs) |
| AR (2) | AR029442A1 (cs) |
| AT (2) | ATE427938T1 (cs) |
| AU (1) | AU767724B2 (cs) |
| BR (1) | BR0107922A (cs) |
| CA (3) | CA2639210C (cs) |
| CO (1) | CO5271705A1 (cs) |
| CY (1) | CY1111567T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301572B6 (cs) |
| DE (2) | DE60138271D1 (cs) |
| DK (1) | DK2067772T3 (cs) |
| ES (2) | ES2324900T3 (cs) |
| GB (1) | GB0002740D0 (cs) |
| HU (1) | HU229420B1 (cs) |
| IL (3) | IL150613A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02007629A (cs) |
| MY (1) | MY136474A (cs) |
| NO (1) | NO324949B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ520329A (cs) |
| PE (1) | PE20011078A1 (cs) |
| PL (2) | PL214039B1 (cs) |
| PT (2) | PT2067772E (cs) |
| RU (1) | RU2303591C2 (cs) |
| SI (1) | SI2067772T1 (cs) |
| SK (1) | SK287217B6 (cs) |
| TR (1) | TR200201655T2 (cs) |
| TW (1) | TWI284638B (cs) |
| WO (1) | WO2001056992A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200206219B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1302464A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-16 | Max India Limited | Process for preparation of 10-methoxycarbamazepine |
| CA2407173C (en) | 2001-10-09 | 2009-09-29 | Max India Limited | Process for the preparation of 10-methoxycarbamazepine |
| EP1513816A4 (en) * | 2002-06-14 | 2009-12-16 | Taro Pharmaceuticals Usa Inc | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 5H-DIBENZ (B, F) AZEPINE-5-CARBOXAMIDE |
| ITMI20040452A1 (it) | 2004-03-09 | 2004-06-09 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo per la preparazione di oxcarbazepina |
| MX2007014114A (es) | 2005-05-10 | 2008-03-14 | Intermune Inc | Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres. |
| US7722898B2 (en) * | 2006-04-26 | 2010-05-25 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release preparations containing oxcarbazepine and derivatives thereof |
| US20090082335A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxcarbazepine |
| WO2009149188A1 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| WO2014049550A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| CA2923835C (en) | 2013-09-11 | 2022-11-29 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Novel anthranilic amides and the use thereof |
| RU2692485C2 (ru) | 2014-04-02 | 2019-06-25 | Интермьюн, Инк. | Противофиброзные пиридиноны |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847374A (en) * | 1987-01-27 | 1989-07-11 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of N,N-(Dibenzohexatrienylene)ureas |
| WO1996021649A1 (en) * | 1995-01-13 | 1996-07-18 | Trifarma, S.R.L. | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 10-OXO-10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZ(b,f)AZEPIN-5-CARBOXAMIDE |
| WO1997038978A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Trifarma S.R.L. | Anticonvulsant (10,11-dihydro) 10-oxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamides |
| WO2001003684A2 (en) * | 1999-07-08 | 2001-01-18 | Exocell, Inc. | Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4305502A1 (de) * | 1993-02-23 | 1994-08-25 | Basf Ag | Ortho-substituierte 2-Methoxyiminophenylessigsäuremethylamide |
| CA2290509A1 (en) * | 1997-07-01 | 1999-01-14 | Warner-Lambert Company | 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors |
| US6048856A (en) | 1997-12-17 | 2000-04-11 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
-
2000
- 2000-02-07 GB GBGB0002740.9A patent/GB0002740D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-05 PE PE2001000121A patent/PE20011078A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-05 AR ARP010100515A patent/AR029442A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-06 CO CO01008602A patent/CO5271705A1/es active IP Right Grant
- 2001-02-06 MY MYPI20010513A patent/MY136474A/en unknown
- 2001-02-07 TR TR2002/01655T patent/TR200201655T2/xx unknown
- 2001-02-07 AU AU42373/01A patent/AU767724B2/en not_active Ceased
- 2001-02-07 DE DE60138271T patent/DE60138271D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 PL PL356404A patent/PL214039B1/pl unknown
- 2001-02-07 WO PCT/EP2001/001330 patent/WO2001056992A2/en active Application Filing
- 2001-02-07 CA CA2639210A patent/CA2639210C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 IL IL15061301A patent/IL150613A0/xx unknown
- 2001-02-07 SI SI200130996T patent/SI2067772T1/sl unknown
- 2001-02-07 PT PT09153375T patent/PT2067772E/pt unknown
- 2001-02-07 EP EP09153375A patent/EP2067772B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 DE DE60144456T patent/DE60144456D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 KR KR1020077029687A patent/KR100931753B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 HU HU0300243A patent/HU229420B1/hu unknown
- 2001-02-07 CN CNB2005100853024A patent/CN100455572C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 KR KR1020027010123A patent/KR20020071033A/ko not_active Ceased
- 2001-02-07 RU RU2002123334/04A patent/RU2303591C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 AT AT01915203T patent/ATE427938T1/de active
- 2001-02-07 CZ CZ20022676A patent/CZ301572B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 ES ES01915203T patent/ES2324900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 CN CNB018035302A patent/CN1244563C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 ES ES09153375T patent/ES2363490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 JP JP2001556842A patent/JP4859322B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 KR KR1020087027467A patent/KR20080103608A/ko not_active Ceased
- 2001-02-07 CA CA002395601A patent/CA2395601C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 PT PT01915203T patent/PT1265868E/pt unknown
- 2001-02-07 AT AT09153375T patent/ATE505459T1/de active
- 2001-02-07 MX MXPA02007629A patent/MXPA02007629A/es active IP Right Grant
- 2001-02-07 CA CA2724295A patent/CA2724295C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 BR BR0107922-0A patent/BR0107922A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 PL PL392476A patent/PL217225B1/pl unknown
- 2001-02-07 KR KR1020107000738A patent/KR101216285B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 DK DK09153375.2T patent/DK2067772T3/da active
- 2001-02-07 US US10/182,980 patent/US7112673B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 SK SK1126-2002A patent/SK287217B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 NZ NZ520329A patent/NZ520329A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 KR KR1020097019039A patent/KR100966209B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 EP EP01915203A patent/EP1265868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 TW TW090102908A patent/TWI284638B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-04 IL IL150613A patent/IL150613A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-26 NO NO20023575A patent/NO324949B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 ZA ZA200206219A patent/ZA200206219B/en unknown
-
2007
- 2007-12-17 IL IL188183A patent/IL188183A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-01 AR ARP100104442A patent/AR079237A2/es unknown
-
2011
- 2011-06-16 CY CY20111100572T patent/CY1111567T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847374A (en) * | 1987-01-27 | 1989-07-11 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of N,N-(Dibenzohexatrienylene)ureas |
| WO1996021649A1 (en) * | 1995-01-13 | 1996-07-18 | Trifarma, S.R.L. | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 10-OXO-10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZ(b,f)AZEPIN-5-CARBOXAMIDE |
| WO1997038978A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Trifarma S.R.L. | Anticonvulsant (10,11-dihydro) 10-oxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamides |
| WO2001003684A2 (en) * | 1999-07-08 | 2001-01-18 | Exocell, Inc. | Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Macneil S. L. et al.:"Directed ortho and remote metalation cross coupling connections. Buchwald-Hartwig synthesis of 2-carbamoyl diarylamines." Synlett, 1998, vol. 4, str. 419-421 (str. 420, schÚma 3) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL188183A (en) | Intermediates of Dibenzo (F, B) Azpine | |
| CA2589147C (en) | A process for the preparation of (s)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz (b,f) azepine-5-carboxyamide | |
| EP0370366A2 (en) | Resolution process for benzazepine intermediates | |
| CA2268775C (en) | Process for the preparation of phtalide | |
| SU500747A3 (ru) | Способ получени производных борнанаминов | |
| HK1052501B (en) | Preparation of dibenzo[b,f]azepine intermediates | |
| EP0808835A1 (en) | Process for the preparation of optically active compounds | |
| HU189946B (en) | Process for preparing substituted 2-imino-3,4,6,7-tetrahydro-/4h/-pyrimido/6,1-a/isoquinolin4-one derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190207 |