CZ20022676A3

CZ20022676A3 - Způsob přípravy dibenzo[b,f]azepinových derivátů, tyto deriváty a meziprodukty těchto způsobů

Info

Publication number: CZ20022676A3
Application number: CZ20022676A
Authority: CZ
Inventors: Peter Fünfschilling; Daniel Kaufmann; Olivier Lohse; Ulrich Beutler; Werner Zaugg
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-02-07
Filing date: 2001-02-07
Publication date: 2002-11-13
Also published as: KR101216285B1; US20030032800A1; CA2639210A1; PL356404A1; AU4237301A; CZ301572B6; EP1265868B1; SK287217B6; CA2724295A1; CA2639210C; ES2324900T3; ZA200206219B; PT2067772E; BR0107922A; US7112673B2; DE60138271D1; KR20080003016A; AU767724B2; KR100931753B1; ATE427938T1

Description

Způsoby přípravy dibenzo[b,f]azepinových derivátů, tyto deriváty a meziprodukty těchto způsobů

Oblas t_te chn iky

Vynález se týká nových derivátů dibenzo[b,fj azepinu a jejich přípravy. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako meziprodukty pro výrobu léčiv.

Vynález se především týká sloučenin obecného vzorce I

/1/, ve kterém R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl.

Dosavadní_stav_techni ky

Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodným výchozím materiálem pro výrobu léčiva oxkarbazepin /Trileptal^ vzorce IV /viz níže/, používaného proti křečím, například při léčení epilepsie.

Podstata-Zí^álezu

Oxkarbazepin se může připravovat ze sloučenin obecného vzorce I, například podle následujícího reakčního schématu:

karbamoylace ->

N i

H ·· ·· ·· ·· • · · · ···· • * · · · · · • · · · · · · ·· ♦ · ······

IV

Reakce a, b a c lze realizovat známými postupy, například, tak, jak je popsáno v příkladu provedení, stupně f až h.

Při dalším možném provedení se vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kdy sloučenina obecného vzorce V

ve kterém R značí totéž co výše, reaguje se sloučeninou obecného vzorce R^OH nebo /R^O/^CH, kde R^ značí totéž, co výše. Re akóe se může realizovat známým způsobem, například tak, jak je popsáno v příkladu provedení, stupně d, ďa ď*.

Sloučeniny obecného vzorce V nebyly dosud v literatuře popsány a jsou tedy i součástí tohoto vynálezu, včetně způsobu jejich přípravy.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce V mohou rovněž při právovat uzávěrem kruhu u sloučenin obecného vzorce VI nebo VII

/VI/

4 444· ·· ·· • 44 4··· ·

4444 4 444 4 • · 444 44 ··· ·· 4 4444 4 • 4 444 44 44

ve kterých. R² značí totéž, co výše a R^ a R⁴, nezávisle na sobě, značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku..

Uzávěr kruhu u sloučeniny obecného vzorce VI se s výhodou provádí za kyselých podmínek, jak je to například popsáno v příkladu provedení, stupeň c2. Když se získaná sloučenina obecného vzorce V používá k přípravě sloučeniny obecného vzorce I, tak se s výho dou neizoluje, ale převádí se in_situ ve sloučeninu obecného vzorce I, jak je například popsáno v příkladu provedení, stupeň

S překvapením bylo zjištěno, že zmíněná cyklizace vede ke slouče ninám obecného vzorce V a ne k pětičlenému laktamu vzorce VIII

J. W.. Schulenberg se sp., J. Am. přihlédnutím k vlastnosti skupiny o

/VIII/, by se dalo předpokládat /viz Chem. Soc. 81, 2035, 1960/ s -COOR^ odnímat elektrony.

Cyklizace sloučenin obecného vzorce VII se s výhodou provádí za silně alkalických podmínek, jak například popsáno v příkladu pro vedení, stupeň cl.

• ft ftftftft • ft • ··· ·· ftft ·· ftft ► · · · · · · « ► · ftft ftft «

Sloučeniny obecného vzorce VI a rovněž sloučeniny obecného vzorce VII,fede R² není terč,-butylová skupina, když R^ a R^ značí iso propylovou skupinu, jsou také nové a tedy součástí tohoto vynálezu a také způsobů, přípravy.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce VI mohou připravovat reakcí sloučeniny vzorce VIII za silně bazických podmínek se sloučeninou obecného vzorce X-COOR², ve kterém R² značí totéž, co výše a X značí atom chloru nebo methoxylovou skupinu. Reakci lze uskutečnit za obvyklých podmínek, jak je například popsáno v příkladu provedení, stupeň a2.

Podle tohoto vynálezu lze rovněž připravovat sloučeniny obecného vzorce VII, a to reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

/IX/,

4 ve kterém R a R značí totéž, co výše, se sloučeninou obecného vzorce Cl-COOR², ve kterém R² značí totéž, co výše, ale nikoliv terč.-butylovou skupinu, když R^ i R^ značí isopropylovou skupinu. Reakci lze provádět obvyklým způsobem, jak je například popsá no v příkladu provedení, stupeň b.

Sloučeniny obecného vzorce IX jsou také nové a jsou součástí toho to vynálezu. Lze je připravovat reakcí sloučeniny vzorce X

se sloučeninou obecného vzorce R^-NH-R^, ve kterém R^ a R^ značí • 9 9999 ·· tt ·· 99 • · · 9 · 9 9 9 9 9 9 • 9999 9 9 99 99 9 •9 9 9 ··· 99

- 5 totéž, co výše, obvyklým způsobem, jak je například popsáno v příkladu provedení, stupeň al. Výchozí sloučeniny vzorců VIII a X jsou známé.

Z dalšího hlediska se vynález týká zlepšeného způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce III karbamoylací sloučenin obecného vzorce II. KahOTo/lace’slcu&nin ctecného vzorce II, h3e R je neth/kxá skupina, je pcpsána ve wo 96/21649. Podle tohoto sdělení se používají kyanáty kovů za přítomnosti minerálních kyselin nebo relativné silných karboxylový ch kyselin a rozpouštědel.

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že zmíněné karbamoylace lze též dosáhnout za mírných podmínek, a to s použitím kyseliny octové. Přítomnost silné kyseliny a dalšího rozpouštědla není potřebná. S přihlédnutím k poměrně nízké stabilitě sloučenin obecného vzorce II, je nepřítomnost silné kyseliny zvláště výhodná. Důsledkem toho je významně lepší výtěžek.

Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce III karbamoylací sloučeniny obecného vzorce II kyanátem kovu, přičemž reakce probíhá v prostředí kyseliny octové, za přítomnosti značného přebytku kyanátu kovu a bez dalšího rozpouštědla. Kyanát kovu je s výhodou kyanát sodný nebo draselný. Značným přebytkem kyanátu kovu se rozumí nejméně 0,2 ekvivalentu, s výhodou 0,2 až 0,5 ekvivalentu. Takový přebytek je základní podmínkou pro reakci s vyšším výtěžkem ve srovnání se známým způsobem karbamoylace. Reakce se může provádět tak, jak je například popsáno v příkladu provedení, stupeň g.

Následující příklad provedení vynález blíže ilustruje, ale nijak neomezuje.

• φ φφφφ ·· φφ • · · φ · φ φ φ φ φφφ φφφφ • · φφφ φφ · • · φ φφφφ ·· φφφ φφ Φ·

- 6 Příklad „provedení „vynálezu a1/ N ,N-dimethyl-2-o-tolylaminobenzamid

V 800 ml toluenu se suspenduje 101 g /0,444 mol/ kyseliny 2-o-tolylaminobenzoové a suspenze se zahřívá na teplotu 58 °C. V průběhu 20 min se přidá roztok 57,6 g /0,484, 1,1 ekv,/ thionylchloridu ve 100 ml toluenu. Směs se pomalu zahřívá po dobu 1 h na teplotu 82 °C a odpaří ve vakuu. K odparku se přidá 800 ml toluenu a roztok se odpaří ve vakuu. Surový chlorid kyseliny se rozpustí v 500 ml toluenu a roztok se ochladí na teplotu 5 °C. V průběhu 45 min se přidá 61,3 ml vodného 40$ roztoku dimethylaminu /1,1 ekv./, 77 g 30$ vodného roztoku hydroxidu sodného /1,3 ekv./ a 240 ml vody. Získaná suspenze se míchá po dobu 30 min při teplotě 3 °C a potom se ohřeje na teplotu 30 °C. Ráze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 ml toluenu. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí 200 ml vody, odpaří se k suchu a odplyňují po dobu 1 h, za tlaku 3 kPa, při teplotě 60° C. Získá se produkt ve formě oleje, který stáním ztuhne. Výtěžek 104,7 g, tj. 93,5 jk'. Takto získanou titulní sloučeninu lze popřípadě překrystalovat z cyklohexanu.

b/ Methylester kyseliny /2-dimethylkarbamoylfenyl/-0-tolylkarbamové

V 800 ml toluenu se rozpustí 104,7 g /0,412 mol, 1 ekv./ N,N-dimethyl-2-o-tolylaminobenzamidu a roztok se ochladí na teplotu -8° C. Přidává se 257 ml roztoku n-butyllithia /1,6 Μ, 1 ekv./ v hexanu tak pomalu, aby se teplota udržela pod 0 °C /1 h/. Takto získaná oranžová suspenze se míchá po dobu 30 min při teplotě -8° C a v průběhu 30 min se přidá 42,8 g /1,1 ekv./ methylchlorformiátu. Suspenze se míchá po dobu 1 h při teplotě 5 °C před při· dáním 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Páže se oddělí a vodná fáze se extrahuje 200 ml toluenu. Spojené organické fáze se promyjí 2x 200 ml vody, odpaří se k suchu a odplyňují ve vakuu /3 kPa/ po dobu 1 h, při teplotě 60 °C.

• · ··· · • · · ···· · · 9 ·· ♦·· 99 99 99 9999

- Ί 153,8 g surového produktu se rozpustí ve 240 ml ethylacetátu při teplotě 50 °C a přidá se 990 ml hexanu. Roztok se po dobu 30 min nechá vychladnout na teplotu 25 °C, kdy začíná krystalizace. Suspenze se míchá po dobu 1 h při teplotě 25 °C, ochladí se na teplotu 3 °C a míchá se další 4 h při této teplotě. Po filtraci se pevná látka promyje studeným hexanem a suší ve vakuu /5 kPa/ po dobu 16 h při teplotě 50 °C. Titulní sloučenina se získá jako světležlutá pevná látka ve výtěžku 98,0 g, tj. 70,5 #, vztaženo na kyselinu 2-o-tolylaminobenzoovou.

c1/ Methylester kyseliny 10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo£b,f}azepin ‘ -5-karboxylové

11,66 g /0,115 mol, 1,2 ekv./ diisopropylaminu se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu a roztok se oohladí na teplotu -10 °C.

Ro dobu 40 min. se paralu přidává 72 ml 1,6 M (1,2 dw.) roztoku n-butyllithia v hexanu tak, aby se teplota udržela pod 0 °C. K získanému roztoku se v průběhu 45 min přidává roztok 30,2 g /0,096 mol, 1 ekv,/ methylesteru kyseliny /2-dimethylkarbamoylfenyl/-o-tolylkarbamové v 80 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 h při teplo tě -5 °c, než se přidá 30 ml vody. Směs se zahustí ve vakuu a k olejovitému odparku se přidá 200 ml vody a 220 ml ethylacetátu. Směs se před oddělením fází rychle míchá. Organická fáze se promyje 300 ml vodného roztoku kyseliny sírové /1 M/ a 2x 300 ml vo dy. Organická fáze se odpaří k suchu a získá se 23,0 g /výtěžek

89,5 F titulní sloučeniny ve formě oranžového oleje, který stáním ztuhne.

a2/ Kyselina [2-/methoxykarbonylfenylamino/-fenyl] -octová

Směs 80 g /382 mmol/ l-fenyl-l,3-dihydroindol-2-onu, 16,06 g /402 mmol/ hydroxidu sodného a 113 ml tetrahydrofuranu se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 67 °C po dobu 5 h. Roztok se zředí přídavkem 169 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -10 °C. Přidá se 20# roztok 122,3 g /382 mmol/ butyllithia v cyklohexanu při uvedené teplotě a dále 51,7 g /573 mmol/ dimethyl99 9999 99 99 ·· ·· ·*· 9 9 9 9 9 9 9 9 • J ··· 9 9 «· 99 « ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 ·♦ *** ·· 99 99 9999 karbonátu. Potom se roztok míchá při teplotě -10 °C po dobu 2 h. Přidá se 38 ial koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 124 ml vody a organická rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku .

K suspenzi se přidá 345 ml toluenu a pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 1,5 přídavkem 34ml kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení fází při teplotě 75 °C se organická fáze promyje 120 ml vody, zahustí za sníženého tlaku a neohá krystalovat při teplotě 0 °C; získá se 81,2 g čisté titulní sloučeniny /výtěžek 75 $/·

d./ Methylester kyseliny 10-methoxydibenzo[b,fJ azepin-5-karboxylové

22,3 g /0,083 mol, 1 ekv./ surového methylesteru kyseliny 10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]azepin-5“karboxylové se rozpustí ve 112 ml methanolu při teplotě 50 °C. Přidá se katalytické množství /0,445 mg/ kyseliny p-toluensulfonové a ještě 11-,5 ml /1,25 ekv./ trimethylorthoformiátu. Směs se nechá reagovat po dobu 5 h, než se methanol může oddestilovat. Přidává se čerstvý methanol, který nahradí destilát. Když se oddestiluje 100 ml methanolu, reakční směs se nechá po dobu 1 h chladnout na teplotu 25 °C. Suspenze se dále chladí po dobu 20 min na teplotu 3 °C, při této teplotě se míchá po dobu lha zfiltruje. Pevná látka se promyje studeným methanolem a suší se při teplotě 50 °C ve vakuu /5 kPa/ po dobu 15 h. Čistá titulní sloučenina se získá jako světležlutý prášek v množství 18,02 g /výtěžek 80,8 5^.

c2/ Methylester kyseliny 10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,fJazepin-5 -karb oxylové

Směs 16 g /55,5 mmol/ kyseliny [2-/methoxykarbonylf enylamino/-fenylj-octové a 29 g /jako 167 mmol oxidu fosforečného/ kyseliny polyfosforečné se zahřívá na teplotu 100 °C po. dobu 4 h. K reakční směsi se přikape při teplotě 85 až 100 °C 41 ml vody za míchání a chlazení. Při teplotě 65 °C se přidá 41 ml toluenu a směs se míchá po dobu 30 min. Páže se oddělí a promyjí. Organické fáze se odpaří a nechají krystalovat při teplotě 0 °C; získá se 12 g čisté titulní sloučeniny /výtěžek 80

-9 fcfc fcfc·· • fcfc fc fcfcfcfc • fc fc • · fc • fc fcfcfc fcfc • · • · fc fc • · • fc fcfc • · • fc • fcfc fc · • fc fc fc • fc ♦ * · • · • fc • · • fcfcfc d'/ Methylester kyseliny 10-methoxydibenzo[b,f]azepin-5-karboxylové

Suspenze 15 g /56 mmol/ methylesteru kyseliny 10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo(b,fj azepin-5-karboxyloyé v 75 ml methanolu se zahřeje na teplotu 60 °C a přidá se katalytické množství /0,213 g,

1,1 mmol/ kyseliny p-toluensulfonové. Po přídavku 6,25 g /58,9 mmol/]trimethylorthoformiátu se roztok míchá při teplotě 60 až 70 °C po dobu 4 h. V průběhu reakce se produkt vylučuje jako bílé krystaly. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a vysuší. Výtěžek 15,5 g čisté titulní sloučeniny /98 11.

d'*/ Methylester kyseliny 10-ethoxydibenzo[b,f]azepin-5-karboxylové

Suspenze 15 g /56 mmol/ methylesteru kyseliny 10-oxo-10-ll-dihydrodibenzo{b,fjazepin-5-karboxylové v 75 ml ethanolu se zahřeje na teplotu 60 °C a přidá se katalytické množství /0,213 g, ljl mmol/ kyseliny p-toluensulfonové. Po přídavku 8,73 g /58,9 mmol/ triethylorthoformiátu se roztok míchá při teplotě 60 až 70 °C po dobu 4 h. V průběhu této reakce se vylučuje produkt!jako bíle' krystaly. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a vysuší. Získá se 16,0 g čisté titulní sloučeniny /výtěžek 97 11.

e/ Methylester kyseliny 10-methoxydibenzo{jb,f^ azepin-5-karboxylové

Směs 16 g /55,5 mmol/ kyseliny {2-/methoxykarbonylfenylamino/-fenyí]-octové se 29 g kyseliny polyfosforečné /167 mmol jako oxid fosforečný/ se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 h. K reakční směsi se za míchání přikape při teplotě 65 °C 50 ml methanolu. Získaná suspenze se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a pro myje 40 ml methanolu. Bílé krystaly se vysuší a získá se 12,2 g čisté titulní sloučeniny /výtěžek 80 11.

-ΙΟΓ/ 10-methoxy-5H-dibenzo jb,fj azepin

Směs 19 g /67,5 mmol/ methylesteru kyseliny 10-methoxydibenzo[b,fj azepin-5-karboxylové, 20 ml póly/ethylenglykolu/200 a 15 ml 50% roztoku hydroxidu sodného /246 mmol/, se zahřívá po dobu 4 h na teplotu 100 °C. Přidá se 30 ml vody a suspenze se ochladí na teplotu 20 °C a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší při teplotě 60 * C a tlaku 3 kPa. Získá se 14,7 g /98 %/ čisté titulní sloučeniny.

g/ Amid kyseliny 10-methoxydibenzo[b,fjazepin-5-karboxylové ^2O^methoxy-5H-dibenz o [b ,fjaz e pinu K míchané směsi 25,0 g /112 mmolT) a 9,25 g /142 mmol/ kyanatanu sodného se v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti přikape 150 ml kyseliny octové. Po míchání po dobu 7 h se vzniklá žlutá suspenze titulní sloučeniny />95% plocha sloučeniny při HPLC/ použije k syntéze amidu kyseliny 10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,fJazepin-5-karboxylové. Titulní sloučenina se může izolovat přídavkem 1M hydroxidu sodného na pS >: 8 a následnou extrakcí toluenem. Sušením směsi organických vrstev a odpařením va vakuu se získá titulní sloučenina jako světležlutá pevná látka /výtěžek > 75 %/.

h/ Amid kyseliny 10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,fJazepin-5-karboxylové

Ke směsi kyseliny octové jako v g/ se přidá 12,5 ml /694 mmol/ vody a asi 7,5 ml /140 mmol/ 100% kyseliny sírové až k dosažení pHr^l. Po míchání po dobu 17 h se přidá 275 ml vody. Vysrážená titulní sloučenina se odfitruje a vysuší ve vakuu. Celkový výtěžek, vztažený na výchozí lO-methoxy-SH-dibenzoft^ffazepin, je

%.

PTůmyšlová„využitelnost

Vynález zhospodárňuje výrobu léčiva oxkarbazepinu více způsoby, s použitím nových výchozích sloučenin.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III ve kterém R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje karbamoylaci sloučeniny obecného vzorce II /11/, ve kterém R^ značí totéž, co výše, kyanátem kovu, přičemž.se re akce realizuje s použitím kyseliny octové, za podstatného přebytku kyanatanu kovu a bez dalšího rozpouštědla.
2. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V o

ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, vyznačující se tím, že se uzavírá kruh ve sloučenině obecného vzorce VI ve kterém R značí toté z co vyse.
3. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V podle nároku 2, vyznačující se tím, že se uzavírá kruh ve slou čenině obecného vzorce VII /VII/,

2 3 4.

ve kterém R značí totéž, co v nároku 2 a R a R, nezávisle na sobě, značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
4. Sloučenina obecného vzorce V, jak je definována v nároku 2.
5. Sloučenina obecného vzorce I

1 2 ve kterém R značí.totéž, co v nároku 1 a R značí totéž, co v nároku 2.

»« ·«·· * · • ···

- 13 • « · ·

9 9 99

9 9 9 9 9

9 9 9 · ♦ · ·· • · • ·

9 9 9

9 9

9 9

9999
6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v nároku 5,vyznačující se tím, že reaguje sloučenina obecného vzorce V, uvedená v nároku 2, se sloučeninou oΣ 1 Ť becného vzorce R OH ci /RO/^CH, ve kterém R značí totéž, co v nároku 1.
7. Sloučenina obecného vzorce VI ve kterém R značí totéž, co v nároku 2
8. Způsob přípravy sloučeniny obecnéhouvzorce VI uvedené v nároku 7,vyznačující se tím, že reaguje sloučenina vzorce VIII /VIII/, za silně bázických podmínek se sloučeninou obecného vzorce 2 2

X-COOR , ve kterém R značí totéž, co v nároku 2 a X značí atom chloru nebo methoxylovou skupinu.
9. Sloučenina obecného vzorce VII »4 400«

0 0 • 0 00 • 0 0 • 0 ·«»

0* 0·

0 4 0

0 4·«

0 0 0 • 0 β 0 «0 00

0« 00 0 » » 0

0 4 4 • 04 • 0 « •0 0440 /VII/,

2 3 &.

ve kterém R značí totéž, co v nároku 2 a R -a R značí totéž, co v nároku 3, s tím rozdílem, že R^ je jiný než terč.-butylová 3 4.

skupina, když R i R značí isopropylovou skupinu.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VII uvedené v ná roku 9, vyznačující se t í m , že reaguje slouče nina obecného vzorce IX /ix/, ve kterém 7? a R^ značí totéž, co v nároku 9, se sloučeninou obecného vzorce CICOOR^, ve kterém R^ značí totéž, co v nároku 2, ale je jiný než terč.-butylová skupina, když R* i R^ značí isopropylovou skupinu.

ve kterém R^ a R^ značí totéž, co v nároku 9 /ix/, »4 • « • ·*» e

• ·

- 15 99 • · 9 • 9 999

9 9 9 · ·· 4«

9 9 9 9

9 9 ♦ • ♦ · 4 9999
12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IX uvedené v nároku 11,vyznačující se tím, že reaguje sloučenina vzorce X se sloučeninou obecného vzorce R^-NH-R^^-, ve kterém R^ a R^ značí totéž, co v nároku 9.