MX2008013675A - Preparaciones de liberacion controlada de oxcarbacepina que tienen perfil de liberacion sigmoidal. - Google Patents

Abstract

Se describen preparaciones de liberación controlada de oxcarbacepina y derivados de las mismas para administración de una vez al día. Las composiciones inventivas comprenden agentes mejoradores de solubilidad y/o liberación para proporcionar perfiles de liberación de fármaco personalizados, de preferencia perfiles de liberación sigmoidal. También se describen métodos de tratamiento que comprenden las composiciones inventivas.

Description

PREPARACIONES DE LIBERACION CONTROLADA DE OXCARBACEPINA QUE TIENE PERFIL DE LIBERACIÓN SIGMOIDAL Referencia Cruzada a las Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/794,837, presentada el 26 de abril de 2006, las descripciones de las cuales se incorporan en su totalidad en la presente para referencia.

Campo de la Invención La presente invención se dirige a preparaciones de liberación controlada de oxcarbacepina y derivados de la misma para administración de una vez al día.

Antecedentes de la Invención La oxcarbacepina pertenece a la clase de fármacos de benzodiacepina y está registrada a nivel mundial como un fármaco antiepiléptico. La oxcarbacepina está admitida como complemento o monoterapia para el tratamiento de ataques parciales y ataques toniclónicos generalizados en adultos y niños. Una formulación de oxcarbacepina de liberación inmediata (IR) se encuentra actualmente en el mercado bajo la marca registrada Trileptal y se administra dos veces al día para controlar ataques epilépticos. Tales composiciones de liberación inmediata proporcionan el fármaco al paciente de una manera que resulta en un rápido incremento de la concentración de fármaco en el plasma seguido por una rápida disminución. El marcado incremento en la concentración de fármaco puede resultar en efectos secundarios, y hacer necesaria la administración múltiple diaria del fármaco para mantener un nivel terapéutico de fármaco en el cuerpo. La necesidad de una dosificación de liberación controlada de los fármacos que se toman crónicamente tales como oxcarbacepina y derivados es evidente por si misma. El cumplimiento del paciente mejora mucho con las formas de dosificación de liberación controlada (CR) que se toman, por ejemplo, una vez al día. También, hay ventajas clínicas significativas tales como mejor eficacia terapéutica, así como efectos secundarios reducidos con formas de dosificación de liberación controlada. La oxcarbacepina y sus derivados que se contemplan en esta invención son muy poco solubles en agua. Debido a su escasa solubilidad, su liberación de una dosificación de liberación sostenida es más bien incompleta. Mientras que la liberación in vitro de oxcarbacepina depende del método de disolución, incluyendo los medios de disolución utilizados, se ha encontrado a través del modelado de silicio que la liberación de oxcarbacepina in vivo de una dosificación de liberación sostenida es relativamente baja. Esto resulta en biodisponibilidad reducida del fármaco, lo que hace la forma de dosificación inefectiva al proporcionar una concentración terapéuticamente efectiva en el cuerpo. Esto plantea un serio reto para el desarrollo exitoso de formas de dosificación de liberación sostenida para oxcarbacepina y sus derivados. El índice de liberación de fármaco de una forma de dosificación tiene un impacto significativo en la utilidad terapéutica del fármaco y sus efectos secundarios . Por lo tanto, los perfiles de liberación de fármaco deben personalizarse para satisfacer las necesidades terapéuticas del paciente. Un ejemplo de un perfil de liberación personalizado es el que muestra un patrón de liberación sigmoidal, caracterizado por una lenta liberación inicial seguida de una rápida liberación, seguida luego de una lenta liberación, hasta que todo el fármaco se ha liberado de la forma de dosificación. Las formas de dosificación de liberación sostenida para oxcarbacepina y derivados se han descrito en la técnica. Por ejemplo, Katzhendler et al. (Patente Norteamericana No. 6,296,873) describen sistemas de aplicación de liberación sostenida para oxcarbacepina y sus derivados. Katzhendler et al., enseñan que un perfil de liberación de orden cero se logra para oxcarbacepina y derivados a través de la utilización de polímeros hidrófilos e hidrófobos. La liberación (constante) de orden cero se logró utilizando hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de alto peso molecular junto con algunos excipientes hidrófobos opcionales. Shah et al. (Solicitud de Patente Norteamericana 20020169145) enseñan un proceso similar. Franke et al. (Solicitud de Patente Norteamericana 20040142033) describen formulaciones de liberación sostenida de oxcarbacepina que se caracterizan por la liberación de 55%-85% del fármaco en 15 minutos, y hasta 95% en 30 minutos. De acuerdo con los autores, tales perfiles de liberación proporcionan una liberación sostenida adecuada para lograr una administración de oxcarbacepina de una vez al día. Sin embargo, la solubilidad y biodisponibilidad del fármaco a partir de estas preparaciones mejoradas son adecuadas para la administración de una vez al día. La técnica anterior no explica cómo hacer preparaciones de oxcarbacepina y sus derivados caracterizadas por perfiles de liberación sigmoidal.

Compendio de la Invención Es un objetivo de esta invención proporcionar formulaciones de liberación controlada de oxcarbacepina para la administración de una vez al día. La composición de esta invención se administra una vez al día y aún así satisface la necesidad terapéutica del paciente. Es otro objetivo de esta invención mejorar la biodisponibilidad de oxcarbacepina y derivados de la misma. Es aún otro objetivo de esta invención satisfacer la necesidad terapéutica del paciente sin causar "picos" en la concentración de fármaco en la sangre que puedan ocasionar toxicidad. Es aún otro objetivo de esta invención mantener la concentración del fármaco en la sangre dentro de la ventana terapéutica. Es aún otro objetivo de la invención minimizar la fluctuación entre Cmax y Cmin que es típica en muchas preparaciones de liberación inmediata y sostenida . Muchos, si no es que todos, de estos objetivos pueden lograrse en esta invención a través de formulaciones que comprenden agentes intensificadores de solubilidad y agentes que promotores de liberación, y se caracterizan por perfiles de liberación que satisfacen el requerimiento para administración de una vez al día. Los objetivos también pueden lograrse a través de la combinación de una multiplicidad de unidades con diferentes perfiles de liberación en una unidad de dosificación. Las minipíldoras/gránulos/tabletas, que pueden mezclarse en una cierta proporción, proporcionan una forma de dosificación que cumple los objetivos terapéuticos mencionados en lo anterior. Esta invención también se relaciona con tabletas de capas múltiples. Las tabletas de capas múltiples pueden prepararse con cada capa liberando el fármaco a un grado diferente del grado de liberación de otra capa. En las tabletas de capas múltiples, cada tableta puede o no revestirse.

Todas las ventajas que surgen a partir de la administración de una vez al día de un fármaco se aplican a las composiciones de esta invención. Algunas de las ventajas específicas de esta invención pueden ser: fluctuación reducida entre Cmax y Cmin durante el curso del tratamiento y, por tanto, mejor perfil terapéutico, efectos secundarios reducidos, mejor cumplimiento del paciente, ' y mejor biodisponibilidad del fármaco.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra los perfiles de disolución para las tres formulaciones ejemplares de oxcarbacepina (CR-F, CR-M, y CR-S) que no contienen un intensificador de solubilidad/liberación. Los perfiles muestran una liberación que no es de orden cero con una etiqueta. Los T80 (tiempo para que 80% de la dosis se libere in vitro) para formulaciones de CR-F, CR-M y CR-S fueron de 2 Hrs, 5 Hrs, y 11 Hrs, respectivamente. Se utilizó el Aparato II USP a 60 RPM. El medio de disolución fue 1% de SLS en agua. La Figura 2 muestra los perfiles farmacocinéticos (PK) humanos con respecto a la oxcarbacepina para las tres formulaciones ejemplares de liberación controlada del ejemplo l contra un producto de referencia de liberación inmediata (Trileptal de 600mg) . La fuerza de cada formulación es de 600 mg de oxcarbacepina por tableta.

La Figura 3 muestra los perfiles PK con respecto del metabolismo de la oxcarbacepina (MHD) para las tres formulaciones ejemplares de liberación controlada del ejemplo 1 contra un producto de referencia de liberación inmediata (Trileptal de 600mg) . La fuerza de cada formulación es de 600mg de oxcarbacepina por tableta. La Figura 4 muestra los resultados de solubilidad de oxcarbacepina con excipientes seleccionados. La Figura 5 muestra los perfiles de disolución de las formulaciones CR de oxcarbacepina con un intensificador -de solubilidad (CRe) , sin intensificador de solubilidad (CR) y una "formulación rápida" (CR-F) desarrolladas en el Ejemplo 1. El tiempo para disolver 80% del fármaco (T80) para CRe, CR, y CR-F son 5-6 Hrs, 8 Hrs, y 1.5 Hrs, respectivamente. La Figura 6 muestra los perfiles de disolución para las formulaciones de oxcarbacepina rápidas (CRe-F) , medias (CRe-M) , y lentas (CRe-S) que contienen intensificadores de solubilidad/liberación. Los T80 para las CRe-F, CRe-M y CRe-S son 1.5 Hrs, 5 Hrs, y 8 Hrs, respectivamente. Se utilizó el Aparato II USP a 60 RPM. El medio de disolución fue 1% de SLS en agua . La Figura 7 muestra los perfiles farmacocinéticos caninos con respecto a la oxcarbacepina, comparando la formulación mejorada (CRe) con las formulaciones no mejoradas que contienen oxcarbacepina (CR y CR-F) .

La Figura 8 muestra los perfiles farmacocinéticos caninos con respecto al MHD, comparando la formulación mejorada (CRe) con las formulaciones no mejoradas que contienen oxcarbacepina (CR y CR-F) . La Figura 9 muestra los perfiles PK mostrados en la Figura 8 en un perfil PK previsto en silicio para un IR de 300mg de dos veces al día. La Figura 10 muestra perfiles PK previstos en silicio para varios perfiles de liberación in vitro. La Figura 11 muestra los perfiles de liberación in vivo previstos en silicio para los sistemas de la Figura 10. La Figura 12 muestra perfiles humanos de concentración de plasma contra tiempo con respecto a MHD de las tres formulaciones CR de Oxcarbacepina en el Ejemplo 4 (CRe-F, CRe-M, CRe-S) y Trileptal18 como un control IR, con dosificación BID. La Figura 13 muestra perfiles humanos de concentración de plasma contra tiempo con respecto a las formulaciones CR de Oxcarbacepina en el Ejemplo 4 (CRe-F, CRe-M, CRe-S) y Trileptal8 como, un control IR, con dosificación BID. La Figura 14 muestra los perfiles de plasma en estado constante previstos en silicio para las tres formulaciones ejemplares (CRe-F, CRe-M, CRe-S) descritas en el Ejemplo 4.

Descripción Detallada de la Invención Es objetivo de esta invención proporcionar formulaciones adecuadas de liberación controlada de oxcarbacepina para la administración de una vez al día. Es un objetivo adicional de esta invención incorporar una combinación de excipientes intensificadores de solubilidad y/o agentes promotores de liberación en las formulaciones para mejorar la biodisponibilidad de la oxcarbacepina y sus derivados. Se hace referencia a tales composiciones como formulaciones mejoradas. La oxcarbacepina se formuló para proporcionar perfiles de liberación caracterizados por una liberación lenta inicialmente , seguidos de una liberación rápida y luego seguidos de otro periodo de liberación lenta. Tal perfil de liberación se conoce como sigmoidal por aquellos con experiencia en la técnica. Las formulaciones de oxcarbacepina con perfiles de liberación sigmoidal se examinaron en estudios farmacocinéticas (PK) humanos. Con base en los datos humanos, se hicieron mejoras a las formulaciones mediante la incorporación de intensificadores de solubilidad y/o excipientes promotores de liberación (tales formulaciones se conocen como formulaciones mejoradas) . Se examinaron las formulaciones mejoradas en modelos caninos y, sorprendentemente, se encontró que proporcionan un incremento importante en la biodisponibilidad de oxcarbacepina, en comparación con las formulaciones que no contienen excipientes intensificadores de solubilidad/liberación. La incorporación de agentes intensificadores de solubilidad en las formulaciones que contienen fármacos poco solubles tales como la oxcarbacepina tienen un efecto profundo sobre la solubilidad in vivo y, por tanto, sobre la biodisponibilidad de los fármacos. El mejoramiento de la solubilidad de la oxcarbacepina resulta en un incremento en su biodisponibilidad y, por tanto, en un mejor desempeño terapéutico del fármaco. Se contempla en esta invención, una combinación de solubilidad y promotores de liberación. Los agentes promotores de liberación preferibles son los polímeros dependientes de pH, también conocidos como polímeros entéricos. Estos materiales son bien conocidos para aquellos con experiencia en la técnica y exhiben solubilidad dependiente de pH, de modo que se disuelven en valores de pH mayores de aproximadamente 4.0, mientras que permanecen insolubles en valores inferiores de 4.0. Los solubilizadores funcionan al incrementar la solubilidad acuosa, de un fármaco poco soluble. Cuando una formulación que contiene el polímero entérico y el solubilizador se expone a un medio acuoso de pH mayor de 4.0, el polímero entérico se disuelve rápidamente, dejando una estructura porosa, lo que resulta en una superficie de contacto incrementada entre el medio acuoso y el fármaco poco soluble. Esta área de superficie incrementada mejora la eficiencia del solubilizador o solubilizadores , y, por tanto, el índice general de solubilidad y liberación del fármaco se mejora en un punto donde impacta la disponibilidad del fármaco para pacientes de absorción sistemática. Los excipientes que funcionan como intensificadores de solubilidad pueden ser tensoactivos iónicos y no iónicos, agentes complejos, polímeros hidrófilos, modificadores de pH, tales como agentes de acidificación y alcalinización, así como moléculas que incrementan la solubilidad del fármaco poco soluble a través de la trampa molecular. Diversos intensificadores de solubilidad pueden utilizarse simultáneamente. Todos los polímeros entéricos que permanecen intactos en valores de pH menores de aproximadamente 4.0 y se disuelven en valores de pH mayores de 4.0, de preferencia mayores de aproximadamente 5.0, de mayor preferencia, aproximadamente 6.0, se consideran útiles como agentes promotores de liberación para esta invención. Los polímeros entéricos adecuados sensibles a pH, incluyen ftalato-acetato de celulosa, succinato-acetato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de etilhidroxicelulosa, ftalato de polivinilacetato, acetato de polivinilbutirato, copolímero de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolímero de estireno-monoéster maleico, copolímero de acrilato de metilo-ácido metacrílico, copolímero de metacrilato-ácido metacrílico-acrilato de octilo, etc. Estos pueden utilizarse ya sea solos o en combinación, o junto con los polímeros distintos a los mencionados en lo anterior. Los polímeros entéricos preferidos son los copolímeros de ácido metacrílico farmacéuticamente aceptables. Estos copolímeros son polímeros aniónicos a base de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, de preferencia tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 135000. Una proporción de grupos libres de carboxilo a grupos carboxilo metil-esterificados en estos polímeros puede variar, por ejemplo, desde 1:1 hasta 1:3, por ejemplo, aproximadamente 1:1 ó 1:2. Tales polímeros se venden bajo la marca registrada Eudragit™, tal como la serie de Eudragit L, por ejemplo, Eudragit L 12.5™, Eudragit L 12.5P™, Eudragit L 100™, Eudragit L 100-55™, Eudragit L-30D™, Eudragit L-30 D-55™, la serie de Eudragit S™, por ejemplo, Eudragit S 12.5™, Eudragit S 12.5P™, Eudragit S100™. Los promotores de liberación no se limitan a polímeros dependientes de pH. Otras moléculas hidrófilas que se disuelven rápidamente y se filtran a partir de la forma de dosificación dejando una estructura porosa también pueden utilizarse para el mismo propósito. El agente promotor de liberación puede incorporarse en una cantidad desde 10% hasta 90%, de preferencia de 20% hasta 80% y más preferiblemente desde 30% hasta 70% según el peso de la unidad de dosificación. El agente puede incorporarse en la formulación ya sea antes o después de la granulación. El agente promotor de liberación puede agregarse a la formulación ya sea como un material seco, o puede dispersarse o disolverse en un solvente apropiado, y dispersarse durante la granulación. Los solubilizadores preferidos en esta invención incluyen agentes tensoactivos tales como docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, Tweens® y Spans (monoésteres de sorbitan PEO modificados y ásteres de sorbitan de ácidos grasos), copolímeros de poli (óxido de etileno) -óxido de polipropileno-poli (óxido de etíleno) en bloque (también conocidos como Pluronics™) ; agentes complejos tales como polivinilpirrolidona de bajo peso molecular e hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular; las moléculas que ayudan a la solubilidad mediante entrampamiento molecular tales como las ciclodextrinas , y agentes modificadores de pH, incluyendo agentes de- acidificación tales como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, y ácido clorhídrico; y agentes alcalinizantes tales como la meglumina y el hidróxido de sodio. Típicamente, los agentes de solubilización constituyen desde 1% hasta 80% en peso, de preferencia desde 1% hasta 60%, más preferiblemente desde 1% hasta 50%, de la forma de dosificación y pueden incorporarse en una variedad de formas. Pueden incorporarse en la formulación antes de la granulación en forma seca o líquida. También pueden agregarse a la formulación después de que el resto de los materiales se granula o, de otro modo, se procesa. Durante la granulación, los solubilizadores pueden rociarse como soluciones con o sin un aglutinante. Esta invención también contempla formulaciones de liberación controlada que comprenden oxcarbacepina que liberan el fármaco en grados variables en el tracto GI . También es un objetivo de la invención diseñar un sistema de liberación del fármaco para liberar fármacos en un grado bajo temprano, seguido de un grado relativamente incrementado. Es otro objetivo de esta invención proporcionar un perfil de liberación de fármacos que se caracteriza por una liberación inmediata seguida de una liberación modificada, tales como liberación extendida (XR) o liberación retardada (DR) . Estos tipos de perfiles de liberación aseguran que el Cmax (concentración máxima del fármaco en sangre/plasma) se mantenga dentro de la ventana terapéutica mientras extiende el mantenimiento de un nivel efectivo de fármaco en el cuerpo. La meta de está invención es desarrollar una liberación controlada de una composición farmacéutica de oxcarbacepina que proporciona niveles sanguíneos en estado constante de MHD, un metabolismo activo de oxcarbacepina, a una concentración de aproximadamente 2 g/ml hasta aproximadamente 10µg/ml. En la modalidad preferida, los niveles sanguíneos Cmax de MHD en estado constante caen en el margen de aproximadamente 6 g/ml hasta aproximadamente 10 pg/ml, y los niveles Cmin de MHD caen en el margen de aproximadamente 2 g/ml hasta aproximadamente 5 pg/ml . La reducida fluctuación entre Cmax y Cmin durante el curso del tratamiento resulta en un mejor perfil terapéutico, efectos secundarios reducidos, mejor- cumplimiento del paciente, y biodisponibilidad del fármaco. El patrón deseado de liberación de fármacos que contempla esta invención se logra utilizando polímeros "matriz" que se hidratan y se dilatan en medios acuosos, tales como fluidos biológicos. Conforme estos polímeros se dilatan, forman una estructura matriz homogénea que mantiene su forma durante la liberación del fármaco y funciona como un portador para el fármaco, los intensificadores de solubilidad y/o promotores de liberación. La fase inicial de hidratación del polímero matriz resulta en la liberación lenta del fármaco (fase latente) . Una vez que el polímero se hidrató y dilató por completo, la porosidad de la matriz se incrementa debido a la filtración de los promotores de liberación dependientes de pH, y el fármaco se libera a un grado más rápido. La proporción de liberación del fármaco entonces se vuelve constante, y es una función de la difusión de fármaco a través del gel polimérico hidratado. Así, la curva de liberación contra el tiempo se caracteriza por tener por lo menos dos pendientes: una pendiente para la fase retardada, en donde el índice de liberación del fármaco es bajo y una segunda pendiente, en donde la liberación del fármaco es más rápida. La curva de -la parte elevada de la curva de liberación contra el tiempo puede personalizarse para igualar la velocidad a la que el fármaco se elimina del cuerpo. Un perfil de liberación deseado puede lograrse al utilizar polímeros dilatables únicamente o en combinación con aglutinantes, tales como polímeros formadores de gel y polímeros formadores de red. Los polímeros formadores de matriz que se dilatan con el agua útiles para la presente invención se seleccionan de un grupo que comprende polímeros celulósicos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxietilcelulosa (HEC) , metilcelulosa (MC) , celulosa en polvo, tal como celulosa microcristalina, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa, sal de calcio o carboximetilcelulosa, y etilcelulosa; alginatos, gomas tales como goma de guar y goma xantano; derivados de ácidos poliacrílieos reticulados tales como Carbómeros (también conocidos como Carbopol™) disponibles en varios grados de peso molecular de Noveon Inc. (Cinncinatti , Ohio) ; carragenina polivinilpirrolidona y sus derivados, tales como crospovidona ; óxidos de polietileno y alcohol polivinílico . Los polímeros dilatables preferidos son los compuestos celulósicos, de los cuales, la HPMC es el más preferido . El polímero dilatable puede incorporarse en la formulación en proporción desde 1% hasta 50% según el peso, preferiblemente desde 5% hasta 40% según el peso, más preferiblemente desde 5% hasta 20% según el peso. Los polímeros dilatables y aglutinantes pueden incorporarse en la formulación ya sea antes o después de la granulación. Los polímeros también pueden dispersarse en solventes orgánicos o hidro-alcoholes y rociarse durante la granulación. Es aún otro aspecto de esta invención preparar formulaciones de oxcarbacepina que combinan "unidades" múltiples de liberación modificada, cada "unidad" se prepara de acuerdo a cualquiera o más de las formas de dosificación mencionadas en lo anterior, para proporcionar un perfil de liberación personalizado. Las unidades de liberación modificada comprenden minipíldoras/gránulos/tabletas , etc., cada uno con perfiles de liberación únicos, que pueden mezclarse en una cierta proporción para proporcionar una forma de dosificación que cumpla con los objetivos terapéuticos mencionados en lo anterior. Alternativamente, unidades múltiples de liberación modificada pueden formarse dentro de tabletas de capas múltiples. Las tabletas de capas múltiples pueden prepararse con cada capa liberando el compuesto activo a una velocidad diferente a la velocidad de liberación del ingrediente activo de otra capa. En las tabletas de capas múltiples, cada capa puede opcionalmente estar revestida con un polímero o polímeros de liberación controlada. La combinación de formas de dosificación puede exhibir perfiles de liberación que comprenden cualquiera/todas las combinaciones posibles de formulaciones de liberación inmediata (IR), liberación retardada (DR) , y liberación extendida (XR) . Las píldoras/gránulos/tabletas o cada capa de una tableta sencilla puede recubrirse opcionalmente. Varios excipientes hidrófobos pueden utilizarse para modificar el grado de hidratación de la unidad de dosificación cuando se exponen a agua o a medios acuosos. Estos excipientes retardan la humectación de la unidad de dosificación y, por tanto, modifican la liberación del agente activo. Los excipientes hidrófobos apropiados para esta invención se representan por, pero sin limitarse a, monoesterato de glicerilo, mezclas de monoesterato de glicerilo y monopalmitato de glicerilo (Myvaplex, Eastman Fine Chemical Company) , glicerilmonooleato , una mezcla de mono, di y tri -glicéridos (ATMUL 84S) , glicerilmonolaurato , behenato de glicerilo, parafina, cera blanca, ácidos carboxílicos de cadena larga, esteres de ácido carboxílico de cadena larga y alcoholes de ácido carboxílico de cadena larga.

Ejemplos de ácidos saturados de cadena lineal, útiles con la invención, son ácido n-dodecanoico, ácido n-tetradecanoico, ácido n-hexadecanoico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido araquidico, ácido behénico, ácido montánico y ácido melisico. También son útiles los ácidos monocarboxílieos de cadena lineal monoolefínicos no saturados. Ejemplo de estos son el ácido oléico, ácido gadoleico y ácido erúcico. También son útiles los ácidos monocarboxílieos de cadena lineal no saturados (poliolefínicos ) , tales como el ácido linolénico, ácido araquidónico y ácido behenólico. Los ácidos ramificados útiles incluyen, por ejemplo, ácido diacetiltartárico . Ejemplos de ésteres de ácido carboxílico de cadena larga incluyen, pero sin limitarse a: monoestearatos de glicerilo; monopalmitatos de glicerilo; mezclas de monoestearato de glicerilo y monopalmitato de glicerilo (Myvaplex 600, Eastman Fine Chemical Company) ; monolinoleato de glicerilo, monooleato de glicerilo, mezclas de monopalmitato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo y monolinoleato de glicerilo (Myrevol 18-92, Eastman Fine Chemical Company); monolinoleato de glicerilo, monogadoleato de glicerilo; mezclas de monopalmitato de glicerilo; monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo y monogadoleato de glicerilo (Myverol 18-99, Eastman Fine Chemical Company) ; glicéridos acetilados tales como monoglicéridos acetilados destilados (Myvacet 5-07, 7-07 y 9-45, Eastman Fine Chemical Company) ; mezclas de monoésteres de propilenglicol , monoglicéridos destilados, estearoil lactilato de sodio y dióxido de silicio (Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company) ; mezclas de monoésteres de propilenglicol, monoglicéridos destilados, estearoil lactilato de sodio y dióxido de silicio (Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company) ; Succinato de d-alfa tocoferol polietilenglicol 1000 (Vitamina E TPGS , Eastman Fine Chemical Company); mezclas de ésteres de mono- y diglicérido, tales como Atmul (Humko Chemical División of Witco Chemical) ; estearoil lactilato de calcio, mono y diglicéridos etoxilados; mono y diglicéridos lactados; éster de ácido carboxílico lactilado de glicerol y propilenglicol; esteres lactílicos de ácidos carboxílicos de cadena larga; esteres de poliglicerol de ácidos carboxílicos de cadena larga, mono y diésteres de propilenglicol de ácidos carboxílicos de cadena larga, estearoil lactilato de sodio, monoestearato de sorbitan; monooleato de sorbitan, otros ésteres de sorbitan de ácidos carboxílicos de cadena larga; monoglicéridos succinilados ; monoglicerilcitrato de estearilo, heptanoato de estearilo, cetil ésteres de ceras; octanoato de cetearilo; ésteres de colesterol/lavosterol de 10 a 30 átomos de carbono; y esteres de ácido carboxílico de cadena larga de sacarosa. Además, las ceras pueden ser útiles solas o preferiblemente en combinación con los materiales enumerados en lo anterior. Ejemplos de estos son la cera blanca, parafina y cera de carnauba. Los fármacos, polímeros, y otros excipientes típicamente se combinan y se granulan mediante granulación húmeda utilizando un fluido de granulación. Sin embargo, también pueden utilizarse otros métodos para la formación de gránulos tales como el briqueteado, y la compresión con rodillos para fabricar gránulos tipo matriz. También pueden hacerse tabletas tipo matriz mediante compresión directa. En la granulación húmeda, los fluidos de granulación típicos son: agua, una mezcla de agua y alcohol, alcohol anhidro. Los gránulos húmedos pueden hacerse en cualquier dispositivo de granulación tales como mezcladores, granuladores de alto esfuerzo cortante y granuladores de lecho fluidizado. Los gránulos pueden secarse en un equipo de secado apropiado, tales como secadores de lecho fluidizado, hornos, secadores de microondas, etc. Los gránulos también pueden secarse con aire. Los gránulos secos pueden triturarse utilizando un dispositivo de trituración apropiado para lograr una distribución particular del tamaño de las partículas. Los gránulos pueden utilizarse para rellenar cápsulas, o mezclarse con otros excipientes e introducirse en tabletas en una prensa de tabletas . Los granulos también pueden empacarse en saquitos para su aplicación espolvoreada. Otros excipientes para ayudar en la formación de tabletas son bien conocidos para aquellos con experiencia en la técnica e incluyen estearato de magnesio, talco, carbosilo, etc. Opcionalmente , los gránulos y las tabletas pueden revestirse para modificar aún más los grados de liberación. Además, las formulaciones también pueden contener colorantes de manera opcional . Opcionalmente, aunque de preferencia, la composición de las tabletas puede contener uno o más lubricantes, los cuales pueden agregarse para asegurar el tableteó adecuado. Ejemplos no limitantes de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico, polietilenglicol , leucina, behenato de glicerilo, estearilfumarato de sodio, aceites vegetales hidrogenados, y otras ceras, incluyendo, pero sin limitarse a, cera de abejas, cera de carnauba, alcohol cetílico, estearato de glicerilo, palmitato de glicerilo, y alcohol estearílico. Típicamente, cuando el lubricante está presente, se incluye en una cantidad de aproximadamente 0.1% en peso hasta aproximadamente 20% en peso de la composición, de manera preferible de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10% en peso, y de manera más preferible, aproximadamente de 0.3 hasta 3.0% en peso . La dosificación de oxcarbacepina puede formularse en tabletas, granulos y pildoras. Los pasos involucrados en la fabricación de estas formas de dosificación son bien conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. En resumen, las tabletas pueden comprimirse a partir de una mezcla directamente comprimible que contiene los gránulos activos o preformados. Las tabletas pueden o no revestirse. Opcionalmente , el revestimiento puede impartir una modificación de la liberación. Los gránulos pueden hacerse mediante granulación de alto esfuerzo cortante o procesamiento de lecho fluidizado. Los gránulos pueden o no revestirse. Las pildoras pueden fabricarse mediante la distribución en capas del fármaco en portadores inertes tales como esferas de azúcar. Las pildoras también pueden fabricarse mediante un proceso de extrusión/esferonización . Estas pildoras pueden o no revestirse. Las pildoras y los gránulos revestidos pueden introducirse en cápsulas. Las formulaciones de esta invención también pueden hacerse en forma de pildoras, que pueden introducirse en cápsulas o despacharse en saquitos para su aplicación espolvoreada. Cada pildora está compuesta del fármaco, un polímero o polímeros dilatables y otros excipientes que ayudan en el proceso. Las pildoras pueden prepararse en una de las muchas formas conocidas para aquellos con experiencia en la técnica. Estas incluyen, por ejemplo, la extrusión/esferonización y la compresión con rodillos (briqueteado) . En la técnica de extrusión/esferonización, el fármaco se mezcla con un polímero o polímeros dilatables, tales como polímeros celulósicos y otros excipientes. La mezcla se granula luego en un granulador de alto esfuerzo cortante. La masa húmeda se pasa luego a través de una extrusora y se esferoniza utilizando un esferonizador . Las pildoras se secan luego en un horno o un procesador de lecho fluidizado. Las pildoras secas se procesan aún más o se encapsulan sin procesarlas aún más. A menos de que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que los comúnmente entendidos por alguien con experiencia ordinaria en la técnica a la que esta invención pertenece. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan en su totalidad para referencia. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo las definiciones, predominará. Además, los materiales, métodos, y ejemplos son meramente ilustrativos y no se pretende que sean limitantes. Ahora, la invención se describirá en particularidad con los siguientes ejemplos ilustrativos; sin embargo, no se pretende que el alcance de la presente invención esté, y no estará, limitado a las modalidades ejemplificadas en lo siguiente.

Ej emplos Ejemplo 1. Formulaciones de oxcarbacepina con perfiles de liberación sigmoidal . La Tabla 1 proporciona la composición de la fórmula de las preparaciones de oxcarbacepina de liberación controlada con perfiles de liberación sigmoidal. Los granulos se prepararon mediante granulación de alto esfuerzo cortante utilizando etanol anhidro como el líquido de granulación. Todos los ingredientes, excepto el estearato de magnesio, se cambiaron en un granulador de alto esfuerzo cortante de 65/10M de VG. Los polvos secos se mezclan al accionar la cuchilla durante 3 minutos, tiempo tras el cual el etanol anhidro se roció en la mezcla revolvente a un grado de rociado de aproximadamente 40-60gm/min. Después de aproximadamente un minuto de aspersión, el seccionador en los 65/10M de VG se activó y se puso en marcha en toda la aspersión. Una vez que se completó la granulación, la granulación se descargó del granulador de alto esfuerzo cortante VG, se esparció sobre una bandeja apropiada, y se colocó en un horno para secarse a 40°C durante 24 Hrs . Alternativamente, los gránulos pueden secarse utilizando un procesador de lecho fluidizado. Los gránulos secos se seleccionaron a través de un tamiz de 18 mallas. Los granulos tamizados se mezclaron con estearato de magnesio en una proporción de 99.5% de gránulos y 0.5% de estearato de magnesio. La mezcla se tableteó después en una prensa rotatoria de tabletas.

*Sustraidos durante el proceso La Figura 1 muestra los perfiles de disolución de las tres formulaciones CR ejemplares de oxcarbacepina (CR-F, CR-M, y CR-S) . Los perfiles exhibieron una liberación que no es de orden cero.

Ejemplo 2. Evaluación Farmacocinética Humana de formulaciones CR de Oxcarbacepina del Ejemplo 1. Se evaluaron las tres formulaciones del Ejemplo 1 en humanos para obtener información farmacocinética. Se utilizó una tableta de liberación inmediata (Trileptal de 600mg) como una referencia de control. Las formulaciones se examinaron en un estudio cruzado, único y aleatorio en voluntarios humanos sanos. Las muestras sanguíneas se analizaron tanto para la molécula madre oxcarbacepina, como para su metabolito (el monohidroxi derivado, MHD) . La Tabla 2 proporciona los parámetros PK promedio para MHD. Los perfiles PK se muestran en las Figuras 2 y 3.

Ejemplo 3. Selección de intensificadores de solubilidad. La solubilidad de la oxcarbacepina en la presencia de excipientes se evaluó de la siguiente manera: Los excipientes se disolvieron en un tampón de fosfato para hacer soluciones con las concentraciones mostradas en la Tabla 3. Un gramo de oxcarbacepina se mezcló luego con 19 gr de la solución excipiente. La mezcla se hizo oscilar durante la noche a temperatura ambiente y luego se filtró utilizando un filtro de 0.22 µt?. Los filtrados se analizaron mediante HPLC. Los resultados de solubilidad se dan en la Tabla 3 y la Figura 4.

Ejemplo 4. Formulación de formas de dosificación mejoradas. Las Tablas 4 y 5 proporcionan la composición de la formulación que contiene agentes intensificadores de solubilidad y liberación. Los gránulos se fabricaron mediante granulación de alto esfuerzo cortante utilizando agua como el líquido de granulación. Todos los ingredientes, excepto el estearato de magnesio, se cargaron en un granulador de alto esfuerzo cortante de 65/10M de VG. Los polvos secos se mezclaron al accionar la cuchilla durante 3 minutos, tiempo en el cual se roció agua sobre la mezcla revolvente a un grado de aspersión de aproximadamente 40-60gm/min. Después de un minuto de aspersión, el seccionador en los 65/10M de VG se activó y se puso en marcha en toda la aspersión. Una vez que se completó la granulación, la granulación se descargó del granulador de alto esfuerzo cortante VG, se esparció sobre una bandeja apropiada, y se colocó en un horno para secarse a 40°C durante 24 Hrs . Alternativamente, los gránulos pueden secarse utilizando un procesador de lecho fluidizado. Los gránulos secos se seleccionaron a través de un tamiz de 18 mallas. Los gránulos filtrados con el tamiz se mezclaron con estearato de magnesio en una proporción de 99.5% de gránulos y 0.5% de estearato de magnesio. La mezcla resultante se tableteó en una prensa rotatoria de tabletas. Los perfiles de disolución para estas formulaciones se muestran en las Figuras 5 y 6. Tabla 4: Composición en Porcentaje de Prototipos Mejorados (CRe-M) y No Mejorados (CR) Formulación %PD0294-005 %PD0294-008 Mej orada No Mejorada Oxcarbacepina 60 60 Prosolv SMCC50 10 25 PVP K25 5 5 HPMC K4M premium 10 10 SLS 5 0 Eudragit L100-55 10 0 Estearato de Magnesio 0.5 0.5 Tabla 5: Composición en Porcentaje para las tres formulaciones mejoradas ejemplares: CRe-F, CRe-M y CRe-S.

Formulación ¦%PD0294-046 %PD0294-051 %PD0294-054 CRe-F CRe-M CRe-S Oxcarbacepina 60 60 60 Prosolv SMCC50 15 10 5 PVP K25 5 5 5 HPMC K4M premium 5 10 15 SLS 5 5 5 Eudragit L100-55 10 10 10 Estearato de 0.5 0.5 0.5 Magnesio Ejemplo 5. Estudios PK caninos sobre formulaciones del Ejemplo 4, la Tabla 4 y el Ejemplo 1. (SLI530CR-F) Seis perros raza beagle recibieron dosis por vía oral con las formulaciones en el orden proporcionado en la Tabla 6. La sangre se extrajo durante un periodo de 24 Hr y las muestras sanguíneas se analizaron mediante HPLC. Se utilizó un análisis no dividido de los datos para generar Tmax, Cmax, AUCiast y AUCinf . La biodisponibilidad relativa se calculó en Excel utilizando el AUCias y el AUCinf para la formulación CRf como el control. Los perfiles PK para oxcarbacepina y 10-hidroxicarbacepina se dan en las Figuras 7 Y 8. Tabla 6. Prototipos probados en perros Fase Artículo de Prueba # de Lote de Dosis SLX (mg) 1 Oxcarbacepina CR PD0294-024A 600 2 Oxcarbacepina CRe PD0294-024B 600 3 Oxcarbacepina CR-F B04032 600 Tabla 7. Perfiles farmacocinéticos caninos para formulaciones de control de oxcarbacepina mejoradas y no mejoradas Prototipos CR No Mejorada CR Mejorada CR Rápida (CR) (CRe-M) (CR-F) PD0294-024A PD0294-024B B04032 Tmax 1.5 1.8 1.7 riax 1.20 1.72 0.7 AUCiast 3.44 7.98 3.41 AUCinf 3.74 11.09 4.01 Reí BAlast 101% 234% 100% Reí BAinf 93% 276% 100% Ejemplo 6. Modelado en silicio de varios perfiles de liberación de oxcarbacepina XR. Se llevó a cabo el modelado en silicio para varios sistemas hipotéticos. Los resultados se muestran en las Figuras 9-11.

Ejemplo 7. Evaluación Farmacocinética Humana de las formulaciones CR de Oxcarbacepina mejoradas del Ejemplo 4. Los tres prototipos mejorados de solubilidad del Ejemplo 4 se evaluaron en humanos para obtener información farmacocinética. Se utilizó una BID dada de tabletas de liberación inmediata (Trileptal de 300 mg) . Las formulaciones se examinaron en un estudio cruzado, único y aleatorio en voluntarios humanos sanos. Las muestras de sangre se analizaron tanto para la molécula madre oxcarbacepina, como para su metabolito (el monohidroxi derivado, MHD) .

La Tabla 8 proporciona los parámetros PK promedio para MHD. Los perfiles PK se muestran en las Figuras 12 y 13. Tabla 8. Parámetros Farmacocinéticos de las tres formulaciones ejemplares mejoradas de solubilidad en el Ejemplo 4 y Trileptal™ Parámetros PK CRe-F CRe-M CRe-S Trileptal™ Rápida Media Lenta BID Tmax (Hr) 9 11 14 16 Cmax (ug/mL) 5.32 5.14 4.40 6.23 AUCiast (Hr* ug/mL) 160.3 161.3 148.9 167.1 Rel BA 96% 97% 89% 100%

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una formulación farmacéutica para administración de una vez al día de oxcarbacepina que comprenden una oxcarbacepina, por lo menos un agente intensificador de solubilidad y por lo menos un agente promotor de liberación. 2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dichos agentes intensificadores de solubilidad se seleccionan de un grupo que comprende agentes tensoactivos , agentes complejos, agentes de entrampamiento molecular, agentes modificadores de pH, y agentes promotores de hidratación. 3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 2, en donde dichos agentes intensificadores de solubilidad se seleccionan de un grupo que comprende docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, monoésteres de sorbitán modificados de óxido de polietileno (PEO), esteres de sorbitán de ácidos grasos, y copolímeros en bloque de oxido de polietileno-oxido de polipropileno (oxido de poli (etileno) ) . 4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde tales agentes promotores de liberación comprenden polímeros dependientes de pH. 5. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que adicionalmente comprende un polímero formador de matriz seleccionado de un grupo que comprende polímeros dilatables y polímeros formadores de gel. 6. La formulación farmacéutica de la reivindicación 5, en donde dicho polímero adicional se selecciona de un grupo que comprende polímeros celulósicos, alginatos, gomas, derivados de ácidos poliacrílieos reticulados, carragenina; polivinilpirrolidona y sus derivados; óxidos de polietileno; y alcohol polivinílico . 7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 4, en donde el polímero dependiente de pH permanece intacto en valores por debajo de 4 , y se disuelve en valores de pH de más de 4. 8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 7, en donde el polímero dependiente de pH se disuelve en valores de pH de más de 5. 9. La formulación farmacéutica de la reivindicación 7 , en donde el polímero dependiente de pH se disuelve en valores de pH de más de 6. 10. La formulación farmacéutica de la reivindicación 4, en donde dichos polímeros dependientes de pH se seleccionan de un grupo que comprende ftalato-acetato de celulosa, succinato-acetato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de etilhidroxicelulosa, ftalato de polivinilacetato, acetato de polivinilbutirato, copolímero de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolímero de estireno-monoéster maleico, y copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico. 11. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la cantidad de agente promotor de liberación puede ser desde 10% hasta 90% según el peso, y la cantidad de agente solubilizante puede ser desde 1% hasta 80% según el peso de una forma de dosificación. 12. La formulación farmacéutica de la reivindicación 11, en donde la cantidad de agente promotor de liberación puede ser desde 30% hasta 70% según el peso, y la cantidad de agente solubilizante puede ser desde 1% hasta 50% según el peso de una forma de dosificación. 13. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la cantidad de oxcarbacepina es efectiva para producir un nivel sanguíneo de estado constante de derivado monohidroxi de oxcarbacepina en el margen de aproximadamente 2 pg/ml hasta aproximadamente 10 pg/ml . 1 . La formulación farmacéutica de la reivindicación 13, efectiva al minimizar las fluctuaciones entre Cmin y Cmax del derivado monohidroxi de la oxcarbacepina. 15. La formulación farmacéutica de la reivindicación 14, en donde los niveles Cmax de MHD están en el margen de aproximadamente 6 pg/ml hasta aproximadamente • 10 pg/ml y los niveles de Cmin de MHD está en el margen de aproximadamente 2 pg/ml hasta aproximadamente 5 pg/ml. 16. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, la cual proporciona grados variables de liberación de oxcarbacepina en el tracto gastrointestinal. 17. La formulación farmacéutica de la reivindicación 16, la cual proporciona un grado bajo de liberación de oxcarbacepina seguido de un grado incrementado . 18. La formulación farmacéutica de la reivindicación 16, la cual proporciona el modo inicial de liberación inmediata de oxcarbacepina seguido de un modo de liberación modificado. 19. La formulación farmacéutica de la reivindicación 18, en donde tal modo de liberación modificado se selecciona de un grupo que comprende un modo de liberación retardada, un modo de liberación extendida, y una combinación de cualquier número de modos de liberación retardada y extendida, de los cuales cada uno se caracteriza por un grado de liberación diferente. 20. La formulación farmacéutica de la reivindicación 16, la cual combina múltiples unidades con modos de liberación modificada en una unidad de dosificación . 21. La formulación farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dichos modos de liberación modificada se seleccionan de un grupo que comprende un modo de liberación retardada, un modo de liberación extendida, y una combinación de cualquier número de modos de liberación retardada y extendida, cada uno se caracteriza por un grado de liberación diferente. 22. La formulación farmacéutica de la reivindicación 21, en donde tales unidades están en la forma de (mini) ildoras , (mini) granulos , (mini) tabletas y capas. 23. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 en la forma de pildoras, tabletas, gránulos o cápsulas .