MXPA02007629A - Intermediario de dibenzo (b, f) azepina.. - Google Patents
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Abstract
La invencion se refiere a nuevos procesos para la preparacion del producto farmaceutico oxcarbazepina, asi como a intermediarios novedosos preparados mediante, o utilizados para, dichos procesos, y a la preparacion de estos intermediarios.
Description
ISTEBRMEDI&R?QS DE DIBlí O (Urf) AZEtlNA
La presente invención se refiere a novedosos deriva-idos de dibenzo [b, f] azepina, y a su preparación. Los compuestos de la invención son útiles como intermediarios para la preparación de productos farmacéuticos. De una manera más particular, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I :
en donde Rx es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ,
15 y R2 es alquilo (de l a 4 átomos de carbono) o fenilo. Los compuestos de la fórmula I son materiales de partida útiles para la oxcarbazepina farmacéutica (Trileptal®) de la fórmula IV (ver más adelante) , útil como anticonvulsionante, por ejemplo, en el tratamiento de epilepsia. atLa oxcarbazepina se puede preparar a partir de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
II
III IV Las reacciones a, b, y e se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos, por ejemplo como se describe en el Ejemplo, pasos f a h. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la producción de los compuestos de la fórmula I, en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V:
en donde R2 es como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula RiOH ó (R?O)3CH, siendo Rx como se define anteriormente. La reacción se puede efectuar de una manera conocida, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo, pasos d, d? y d" . Los compuestos de la fórmula V nunca se han descrito en la literatura, y también son parte de la presente invención, así como un proceso para su producción.
De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula V se pueden preparar mediante cierre de anillo de un compuesto de la fórmula VI ó VII:
VI
en donde R2 es como se define anteriormente, y R3 y R son independientemente alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) . El cierre de anillo del compuesto ' la fórmula VI se realiza adecuadamente bajo condiciones acidas, por ejemplo como se describe en el Ejemplo, paso c2. Si el compuesto resultante de la fórmula V se prepara para la preparación de un compuesto de la fórmula I, de preferencia no se aisla, sino que se hace reaccionar in si tu para obtener un compuesto de la fórmula I, por ejemplo como se describe en el Ejemplo, paso e. / De una manera sorprendente, se ha encontrado que esta ciclación conduce a los compuestos de la fórmula V, y no a la lactama de 5 miembros de la fórmula VIII:
VIII
con disociación del -COOR2, como sería esperado por J.W. Schulenberg y colaboradores, J. Amer. Chem. Soc. 82 , 2035 (1960) en vista del carácter de retiro de electrones del grupo -COOR2. El cierre de anillo del compuesto de la fórmula VII se realiza adecuadamente bajo condiciones fuertemente alcalinas, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo, paso cl. Los compuestos de la fórmula VI, así como los compuestos de la fórmula VII, en donde R2 no es butilo terciario cuando R3 y R son ambos isopropilo, también son novedosos, y son parte de la presente invención, así como los procesos para su producción. De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula VI se pueden preparar mediante la reacción del compuesto de la fórmula VIII bajo condiciones básicas fuertes, con un compuesto de la fórmula X-COOR2, siendo R2 como se define anteriormente, y siendo X cloro o metoxilo. La reacción se puede efectuar de una manera convencional, por ejemplo como se describe en el Ejemplo, paso a2. También de acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula VII se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IX:
IX
en donde R3 y R4 son como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula C1-C00R2, siendo R2 como se define anteriormente, pero no butilo terciario cuando R3 y R4 sean ambos isopropilo. La reacción se puede efectuar de una manera convencional, por ejemplo como se describe en el Ejemplo, paso b. Los compuestos de la fórmula IX también son novedosos y son parte de la presente invención. Se pueden preparar mediante la reacción del compuesto de la fórmula X:
con un compuesto de la fórmula R3-NH-R4, siendo R3 y R4 como se definen anteriormente, de una manera convencional, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo, paso al. Los materiales de partida de las fórmulas VIII y X son conocidos . En todavía un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso mejorado para la producción de los compuestos de la fórmula III mediante la carbamoilación de un compuesto de la fórmula II. La carbamoilación del compuesto de la fórmula II, en donde R es metilo, se describe en la Publicación ínter-
Üacional Número WO 96/21649. De acuerdo con esta divulgación,, se utilizan cianatos de metales en la presencia de ácidos minerales o ácidos carboxílicos relativamente fuertes y un solvente. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que esta carbamoilación también se puede lograr bajo condiciones suaves, utilizando ácido acético. No se requiere de la presencia de un ácido fuerte y un solvente adicional . En vista de la estabilidad relativamente baja de los compuestos de la fórmula II, la ausencia de un ácido fuerte es particularmente conveniente. Como una consecuencia, se mejora significativamente el rendimiento. De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula III, mediante la carbamoilación de un compuesto de la fórmula II con un cianato de metal, en donde la reacción se efectúa utilizando ácido acético, en la presencia de un exceso sustancial de cianato de metal, y en ausencia de un solvente adicio¬
Bl cianato de metal de preferencia es cianato de sodio o de potasio. Un "exceso sustancial" del cianato de metal significa cuando menos 0.2 equivalentes, de preferencia de 0.2 a 0.5 equivalentes. Este exceso es una condición esencial para que tenga lugar la reacción con el rendimiento mejorado, comparándose con el proceso de carbamoilación conocido. La reacción
?#* se puede efectuar, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo, paso g.
El siguiente ejemplo ilustra la invención.
Ejemplo al) ,N-dime il-2-o- olilamino-benzamida Se suspende ácido 2-o-tolilamino-benzoico (101 gramos, 0.444 moles) en tolueno (800 mililitros), y se calienta a 58°C. Se agrega una solución de cloruro de tionilo (57.6 gramos, 0.484 moles, 1.1 equivalentes) en tolueno (100 mililitros) dentro de 20 minutos. La mezcla se calienta lentamente a 82°C (1 hora), y se concentra al vacío. Se agrega tolueno (800 mililitros) al residuo de la evaporación, y la solución de concentra al vacío. El cloruro de ácido crudo se disuelve en tolueno (500 mililitros), y la solución se enfría hasta 3°C. Se agrega una solución de dimetilamina (61.3 mililitros de una solución acuosa al 40 por ciento, 1.1 equivalentes), hidróxido de sodio (77 gramos de una solución acuosa al 30 por ciento, 1.3 equivalentes), y agua (240 mililitros) en 45 minutos. La suspensión obtenida se agita durante 30 minutos a 3°C, y luego se calienta a 30°C. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con tolueno (100 mililitros). Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con agua (200 mililitros), se evaporan a sequedad, y se desgasifican al vacío durante 1 hora (30 mbar,
ß?°C) . El producto se obtiene como un aceite que se solidifica al reposar (104.7 gramos, rendimiento del 93.5 por ciento). Eventualmente, el compuesto del título así obtenido se puede recristalizar a partir de ciciohexano.
b) Metiléster del ácido (2 -dimetilcarbamoil-fenjl) -o- il-carbámico La N,N-dimetil-2-o-tolilamino-benzamida (104.7 gramos, 0.412 moles, 1 equivalente) se disuelve en tolueno (800 mililitros) , y se enfría hasta -8°C. Se agrega lentamente una solución de n-butil-litio en hexano (257 mililitros de una solución 1.6 M, 1 equivalente) con el objeto de mantener la temperatura debajo de 0°C (1 hora) . La suspensión anaranjada así obtenida se agita durante 30 minutos a -8°C, y se agrega cloroformiato de metilo (42.8 gramos, 1.1 equivalentes) en 30 minutos. La suspensión se agita durante 1 hora a 5°C antes de apagarse con bicarbonato de sodio (500 mililitros de una solución acuosa saturada) . Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con tolueno (200 mililitros) . Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con agua (200 mililitros) , se evaporan a sequedad, y se desgasifican al vacío durante 1 hora (30 mbar, 60°C) . El compuesto crudo (133.8 gramos) se disuelve en acetato de etilo (240 mililitros) a 50°C, y se agrega hexano (990 mililitros) . La solución se deja enfriar hasta 25°C (30 minutos) , mediante lo cual se inicia la cristalización. La
suspensión se agita durante 1 hora a 25°C, se enfría a 3°C, y se agita durante otras 4 horas a esta temperatura. Después de la filtración, el sólido se lava con hexano frío, y se seca al vacío durante 16 horas (50°C, 50 mbar) . El compuesto del título se obtiene como un sólido ligeramente amarillo (98.0 gramos, rendimiento global del 70.5 por ciento a partir del ácido 2-o-tolilamino-benzoico) .
cl) Metiléster del ácido 10-oxo-lO, 11-dihidro-dibenzo [b,f] zepin-5-carboxilico Se disuelve di-isopropilamina (11.66 gramos, 0.115 moles, 1.2 equivalentes) en tetrahidrofurano (150 mililitros), y la solución se enfría hasta -10°C. Se agrega lentamente una solución de n-butil-litio en hexano (72 mililitros de una solución 1.6 , 1.2 equivalentes) con el objeto de mantener la temperatura debajo de 0°C (40 minutos) . Se agrega una solución de mefiléster del ácido 2-dimetilcarbamoil-fenil) -o-tolil-carbámico (30.2 gramos, 0.096 moles, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (80 mililitros) en 45 minutos a la solución obtenida. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -5°C antes de apagarse mediante la adición de agua (30 mililitros) . La mezcla se concentra al vacío, y se agregan agua (220 mililitros) y acetato de etilo (220 mililitros) al residuo oleoso. Las fases se agitan rápidamente antes de dejarlas separarse. La fase orgánica se lava con ácido sulfúrico acuoso (300 mililitros de
. La fase orgátjica se evapora a sequedad y suministra 23.0 gramos (rendimiento del 89.5 por ciento) del compuesto del título como un aceite anaranjado que se solidifica al reposar.
a2) Acido {2 - (metFXicarbonjl-£enil«a»in?) -fenil] -acético Una mezcla de 1-fenil-l, 3-dihidro-indol-2-ona (80 gramos, 382 milimoles), hidróxido de sodio (16.06 gramos, «402 milimoles) , y tetrahidrofurano (113 mililitros) , se calienta a aíeflujo <67°C) durante 5 horas. La solución se diluye con otra porción de tetrahidrofurano (169 mililitros) , y se enfría a -10°C. Se agrega una solución al 20 por ciento de butil-litio en ciciohexano (122.3 gramos, 382 milimoles) a esta temperatura, seguida por carbonato de dimetilo (51.7 gramos, 573 milimoles) . Después, la solución se agita a -10°C durante 2 horas. Se agregan ácido clorhídrico concentrado (38 mililitros) y agua (125 mililitros) , y los solventes orgánicos se destilan a presión reducida. Después de la adición de tolueno (345 mililitros) a la suspensión, se ajusta el pH de la fase de agua a 1.5, utilizando ácido clorhídrico (34 mililitros). Después de la separación de fases a 75°C, la fase orgánica se lava con otra porción de agua (120 mililitros) , se concentra a presión, deducida, y se deja cristalizar a 0°C, para dar 81.2 gramos del "Compuesto del título puro (75 por ciento) .
d) Metiléster del ácido 10-metoxi-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxílico El metiléster del ácido 10-oxo-lO, 11-dihidro-dibenzo [b, f] -azepin-5-carboxílico crudo (22.3 gramos, 0.083 moles, 1 equivalente) se disuelve en metanol (112 mililitros) a 50°C. Se agrega una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (0.445 miligramos), seguido por ortoformato de trimetilo (11.5 mililitros, 1.25 equivalentes). La mezcla se deja reaccionar durante 5 horas antes de permitir que se destile el metanol. Se agrega metanol fresco continuamente para reemplazar el destilado. Cuando se han destilado 100 mililitros de metanol, la mezcla se deja enfriar a 25°C en 1 hora. La suspensión se enfría adicionalmente a 3°C en 20 minutos, se agita a esta temperatura durante 1 hora, y se filtra. El sólido se lava con metanol frío y se seca al vacío durante 15 horas (50°C, 50 mbar) . Se obtiene el compuesto del título puro como un polvo amarillo claro (18.02 gramos, rendimiento del 80.8 por ciento) .
c2) Metiléster del ácido 10-Oxo-lO , 11-di xdro-dibenzo [b , f] -azepin-5-carboxílico Una mezcla del ácido [2- (metoxicarbonil-fenil-amino) -fenil] acético (16 gramos, 55.5 milimoles), y ácido polifosfórico (29 gramos, 167 milimoles en términos de P2Os) , se calienta a 100°C durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se le agrega
por goteo agua (41 mililitros) a 85-100°C con agitación y enfriamiento. A 65°C, se agrega tolueno (41 mililitros) , y la mezcla se agita durante 30 minutos. Las dos fases se separan y se lavan. Las fases orgánicas se concentran y se dejan cristalizar a 0°C, para producir 12 gramos del compuesto del título puro (80 por ciento).
d' ) Metiléster del ácido 10-metoxi-dibenzo[b, ]azepJn"5-carboxílico Una suspensión del metiléster del ácido 10-oxo-lO, 11-dihidro-dibenzo [b, f] azepin-5-carboxílico (15 gramos, 56 milimoles) en metanol (75 mililitros) se calienta a 60°C, y se agrega una cantidad catalítica del ácido p-toluensulfónico (0.213 gramos, 1.1 milimoles). Después de la adición de ortofor ato de trimetilo (6.25 gramos, 58.9 milimoles), la solución de agita a 60-70°C durante 4 horas. Durante esta reacción, el producto se precipita como cristales blancos . La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se seca, para dar 15.5 gramos del compuesto del título puro (98 por ciento) .
d") Metiléster del ácido 10-etoxi-dibenzo[b,f] azepin-5-carboxilico Una suspensión del metiléster del ácido 10-oxo-lO, 11-dihidro-dibenzo [b, f] azepin-5-carboxílico (15 gramos, 56 milimoles) en etanol (75 mililitros), se calienta a 60°C, y se agrega
cantidad catalítica del ácido p-toluensulfónico (0.213 gramos, 1.1 milimoles). Después de la adición de ortofor ato de trietilo (8.73 gramos, 58.9 milimoles), la solución se agita a 60-70°C durante 4 horas. Durante esta reacción, el producto se precipita como cristales blancos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se seca, para dar 16.0 gramos del compuesto del título puro (97 por ciento) .
e) Metiléster del ácido 10-metoxi-dibenzo[b,f] azepin-5- carboxil co Una mezcla del ácido [2- (metoxicarbonil-fenil- a mo) fenil] acético (16 gramos, 55.5 milimoles), y ácido poli- fosfórico (29 gramos, 167 milimoles en términos de P205) se calienta a 100°C durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se le agrega por goteo metanol (50 mililitros) a 65°C con agitación. La suspensión resultante se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se lava con metanol (40 mililitros). Los cristales blancos se secan para dar 12.2 gramos del compuesto del título puro (80 por ciento).
) 10-metoxi-5H-dibenzo [b, f] azepina Una mezcla del metiléster del ácido 10-metoxi- dibenzo [b, f] azepin-5-carboxílico (19 gramos, 67.5 milimoles), poli (etilenglicol) 200 (20 mililitros), y una solución de hidróxido de sodio al 50 por ciento (13 mililitros, 246 milimo-
les), se calienta a 100°C durante 4 horas. Se agrega agua (30 mililitros), y la suspensión se enfría a 20°C y se filtra. La torta del filtro se lava con agua y se seca a 60°C/30 mbar, para dar 14.7 gramos del compuesto del título puro (98 por ciento) .
g) Amida del ácido 10-metoxi-dibenzo [b,f] azepxn-5-carboxil co Se agrega por goteo ácido acético (150 mililitros) a una mezcla agitada de 10-metoxi-5H-dibenzo [b, f] azepina (25.0 gramos, 112 milimoles) y NaOCN (9.25 gramos, 142 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar durante 7 horas, la suspensión amarilla resultante del compuesto del título (>95 por ciento de área del compuesto mediante HPLC) se utiliza para la síntesis de la amida del ácido 10-oxo-lO, 11-dihidro-dibenzo [b, f] azepin-5-carboxílíco . El compuesto del título se puede aislar mediante la adición de NaOH 1 N, a un pH >8, seguida por extracción con tolueno. El secado de las capas orgánicas combinadas y la concentración al vacío producen el compuesto del título como un sólido amarillo claro (rendimiento >75 por ciento) .
h) . Amida del ácido 10-oxo-lO , 11-dihidro-dibenzo
[ , £] azepin-5-carboxilico A la mezcla del ácido acético obtenida en g) , se le
agrega agua (12.5 mililitros, 694 milimoles), y H2S04 al 100 por ciento (aproximadamente 7.5 mililitros, 140 milimoles), hasta que se alcance un pH <1. Después de agitar durante 17 horas, se agrega agua (275 mililitros) . El compuesto del título precipitado se filtra y se seca al vacío (rendimiento global empezando a partir de 10-metox?-5H-dibenzo [b, f] azepina >78 por ciento) .
Claims (12)
1. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula III: lll en donde Ri es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , mediante carbamoilación de un compuesto de la fórmula II: en donde Ri es como se define anteriormente, con un cianato de metal, en donde la reacción se efectúa utilizando ácido acético, en la presencia de un exceso sustancial de cianato de metal, y en ausencia de un solvente adicional.
2. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula V: t i m L ááéá en donde R2 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o fenilo, el cual comprende el cierre de anillo de un compuesto de la fórmula VI : VI en donde R2 es como se define anteriormente
3. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula V de acuerdo con la reivindicación 2, el cual comprende el cierre de anillo de un compuesto de la fórmula VII: en donde R2 es como se define en la reivindicación 2, y R3 y R4 son independientemente alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) .
4. Un compuesto de la fórmula V como se define en la reivindicación 2.
5. Un compuesto de la fórmula I : ' en donde Ri es como se define en la reivindicación 1 , y R2 es como se define en la reivindicación 2.
6. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 5, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V como se define en la reivindicación 2, con un compuesto de la fórmula RiOH ó (R?O)3CH, en donde Ri es como se define en la reivindicación 1.
7. Un compuesto de la fórmula VI: vi en donde R es como se define en la reivindicación 2.
8. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula VI como se define en la reivindicación 7, el cual comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII: Ü^¿IÍ ^^É LlA bajo condiciones básicas fuertes, con un compuesto de la fórmula X-COOR2, en donde R2 es como se define en la reivindicación 2, y X es cloro o metoxilo.
9. Un compuesto de la fórmula VII: en donde R2 es como se define en la reivindicación 2, y R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 3, en el entendido de que R2 no sea butilo terciario cuando R3 y R4 sean ambos isopropilo.
10. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula VII como se define en la reivindicación 9, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX: IX -*# en donde R3 y R4 son como se definen en la reivindica*^ ción 9, con un compuesto de la fórmula C1COOR2, en donde R2 es como se define en la reivindicación 2 pero no butilo terciario, cuando R3 y R4 son ambos isopropilo.
11. Un compuesto de la fórmula IX: en donde R3 y R4 son como se definen en la reivindica- ción 9.
12. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula IX como se define en la reivindicación 11, el cual comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula X: ,ap-: con un compuesto de la fórmula R3-NH-R , siendo R3 y R como se definen en la reivindicación 9.
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